Verfahren zur Herstellung von 1,28-Methylensteroiden
Im Schweizer Patent Nr. 481 981 wurde unter anderem ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,2-Methylen- steroide der Formel
EMI1.1
worin X die Oxogruppe oder die Gruppe
EMI1.2
<tb> <SEP> ,H <SEP> , <SEP> H
<tb> <SEP> bzw.
<tb>
\ <SEP> OH <SEP> OAcyl
<tb> <SEP> bzw.y
<tb> <SEP> OH <SEP> OAeyl
<tb> Y die Gruppe
EMI1.3
<tb> <SEP> ,R <SEP> ,R
<tb> ( <SEP> iw.
<tb>
<SEP> OH
<tb> <SEP> OH <SEP> OAcyl
<tb> wobei R Alkyl oder Alkinyl ist, und Z Wasserstoff oder
Methyl bedeuten, vorgeschlagen, welches dadurch gekenn zeichnet ist dass man an entsprechende bl-3iS-Hydroxy- steroide aktives Methylen anlagert.
Es wurde nun gefunden, dass man bei den oben ge nannten Verbindungen den Substituenten R, unter Um ständen sogar mit Vorteil, auch nach der Methylenanla gerung in das Molekül einführen kann, wenn man von solchen Verfahrensprodukten der genannten Patentschrift ausgeht, die in der 17-Stellung eine Ketogruppe besitzen.
Mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion wird in die
17-Stellung eine Alkyl- oder Alkinylgruppe eingeführt und anschliessend gegebenenfalls eine so eingeführte Alki nylgruppe hydriert. Da diese Alkinylgruppe statt bis zur
Alkylgruppe gewünschtenfalls auch nur bis zur Alkenylgruppe hydriert werden kann, liefert das erfindungsgemäs- se Verfahren einen Weg zu den Alkenylverbindungen, die nach dem Verfahren des obengenannten Patents nicht zugänglich sind, da die Alkenylgruppe mit dem aktiven Methylen ebenfalls reagiert.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 1,21l3-Methylensteroiden der Formel
EMI1.4
worin X die Oxogruppe oder die Gruppe
EMI2.1
ist, Y die Gruppe
EMI2.2
bedeutet, in welcher R niederes Alkyl oder Alkinyl ist und Z Wasserstoff oder Methyl bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in 1,20-Methylensteroiden der Formel
EMI2.3
worin X und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben, durch eine metallorganische Reaktion eine 17a-ständige Alkyl- oder Alkinylgruppe, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz einer 3-Ketogruppe, einführt. Gewünsch tenfalls wird danach eine Alkinylgruppe zur Alkyl- oder Alkenylgruppe reduziert und veresterte Hydroxygruppen können verseift oder freie Hydroxygruppen mit Säuren oder deren reaktionsfähigen Säurederivaten verestert werden.
Freie 3-Hydroxygruppen können zu 3-Ketogruppen oxydiert werden.
Unter einer metallorganischen Reaktion wird in diesem Zusammenhang insbesondere die Grignardierung in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit einem Grignardreagenz der allgemeinen Formel R-Mg-Hal, wobei R die obengenannte Bedeutung hat und Hal Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, bedeutet, umsetzt.
Als weitere äquivalente Reaktionen zur Einführung von R kommen insbesondere die Umsetzungen mit den Alkalimetallalkylen und -alkinyliden in Betracht.
Zur Grignardierung von 3-Ketoverbindungen wird die 3-Ketogruppe intermediär, zweckmässigerweise durch Ketalisierung, geschützt.
Bei den oben angegebenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen handelt es sich gewöhnlich um die in der Steroid chemie gebräuchlichen Gruppen. Bevorzugte Alkyl-Alkenyl- bzw. Alkinylgruppen sind insbesondere Gruppen mit bis zu vier C-Atomen.
Unter den Acylresten sollen unter anderem die Reste folgender Säuren verstanden werden: gesättigte und ungesättigte, aliphatische und aromatische, geradkettige und verzweigte, unsubstituierte und substituierte Monou. Dicarbonsäuren wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, But tersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Cyclopentylpropionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Mono- und Dichloressigsäure, weiterhin anorganische Säuren, wie z.B. Schwefel- und Phosphorsäure.
Beispiel 1 a) Zur Herstellung der Ausgangsverbindung 1,2ss-Me- thylen-5x-androstan-3p-ol-17-on wird die 3ssständige Hy d roxygruppe des 1,2,8-Methylen-5Ex-androstan-33,17,iB-diol- -17-acetats mit Dihydropyran veräthert. Die 17-Acetoxygruppe des so erhaltenen Tetrahydropyranyläthers wird dann mit Kaliumcarbonat und Wasser in Methanol verseift, worauf man die freigesetzte 17,i-Hydroxygruppe mit Chromsäure in Pyridin zur 17-Ketogruppe oxydiert und anschliessend die Tetrahydropyranylgruppe sauer abspaltet.
b) Zur gekühlten Grignardlösung, hergestellt aus 2,24 mg Magnesiumspänen in 25 ml absolutem Äther und 5,8 ml Methyljodid in 16,2 ml absolutem Äther, werden 2,3 g 1 ,2-Methylen-Sa-androstan-38-ol- 17-on in 70 ml absolutem Benzol zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird unter Aussenkühlung mit Eis vorsichtig konzentrierte wässrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt, mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung wird der Rückstand aus Diisopropyl äther umkristallisiert. Man erhält 1,65 g 1,2-Methylen- -17α-methyl-5α-androstan-3ss,17ss-diol vom Schmelzpunkt 205 bis 2070C.
Beispiel 2 a) Zur gekühlten Grignardlösung, hergestellt aus 885 mg Magnesiumspänen in 10 ml absolutem Äther und 2,28 ml Methyljodid in 6,2 ml absolutem Äther, werden 705 mg 1 ,2-Methylen-5a-androstan-3, 1 7-dion-3-äthylen- ketal (aus 1,2ss-Methylen-5α-androstan-17ss-ol-3-on, F.
195,0 - 195,50C (Diisopropyläther), und Äthylenglykol u.
anschliessende Oxydation) in 35 ml absolutem Benzol zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 495 mg 1,2,3-Methylen-17a-methyl-Sx- -androstan-17ss-ol-3-on-3-äthylenketal von Schmelzpunkt 199.5 bis 220,50C (Diisopropyläther).
b) 495 mg des so erhaltenen 1 .2-Methylen-17a-me- thyl-5α-androstan-17ss-ol-3-on-3-äthylenketals werden zur Ketalspaltung in 70 ml Methanol mit 7 ml 8 volumprozentiger Schwefelsäure 35 Minuten unter Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionslösung wird auf ein Viertel des Ausgangsvolumens eingeengt, mit Eiswasser verdünnt, vorsichtig mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Abdampfen des Methylenchlorids wird der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 380 mg 1,2,8-Methylen-17x-methy]-5x-androstan-17S- -ol-3-on.
UV. swo9 = 376 t (Methanol) = = 490
Beispiel 3
400 mg nach Beispiel 2 hergestelltes 1,2ss-Methylen- -17J-methyl-5a-androstan-17-ol-3-on werden mit 2 ml Acetanhydrid und 2 ml absolutem Pyridin 3 Stunden auf 130 bis 1400C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gefällt und der Niederschlag mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Eindampfen der mit Kohle behandelten Methylenchloridphase erhält man 310 mg 1,2,3-Methylen-17sc-methyl-5z.- -androstan-17p-ol-3-on- l7-acetat
Beispiel 4
Das gekühlte Grignardreagenz aus 6,08 g Magnesiumspänen in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran und 19 ml Äthylbromid in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu 90 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben, durch das vorher 20 Minuten Acetylen durchgeleitet worden ist.
Dabei steigt die Temperatur auf 450C an. Es wird weiter Acetylen eingeleitet, bis die Temperatur wieder fällt. Dann werden 3,1 g 1,2ss-Methylen-5α-androstan-3,17-dion-3- -äthylenketal in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Während des Zutropfens wird immer noch Acetylen eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff und unter Rühren 21 Stunden im 700C heissen Ölbad erhitzt. Danach wird unter Aussenkühlung mit Eis konzentrierte wässrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach dem Neutralwaschen, Trocknen und Eindampfen der organischen Phase wird der Rückstand über Silicagel chromatographiert.
Durch Eluieren mit Tetrachlorkohlenstoff-Methylenchlorid (2:1) erhält man 1,6 g 1,2ss-Methylen-17α- -äthinyl-5a-androstan- 17ss-ol-3 1 7-ol-3-on-3-äthylenketal.
Analog Beispiel 2 wird 1,0 1,2,-Methylen-17a-äthi- nyl-5α-androstan-17ss-ol-3-on-äthylenketal der Ketalspaltung unterworfen. Man erhält 735 mg 1,2q3-Methylen-17a- -äthinyl-5c-androstan- 17p-ol-3-an vom Schmelzpunkt 189 bis 1900C (Diisopropyläther).
UV: peos = 3600 1 (Methanol) = 49,0 1
Beispiel 5 a) 370,5 mg nach Beispiel 4 hergestelltes 1,2u,3-Methy- len-la-äthinyl-5cc-androstan-17:p - ol - 3-on-3-äthylenketal werden in 30 ml Pyridin mit 60 mg 5%igem Palladium Kohle-Katalysator bis zur Aufnahme von 1 m Mol Wasserstoff hydriert. Es wird dann vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherphase wird mit 2 n Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 265 mg 1,2ss- -Methylen-17α-vinyl-5α-androstan-17ss-ol-3-on- 3-äthylenketal.
b) Analog Beispiel 2 werden 265 mg 1,2ss-Methylen- - 17, - vinyl - 5α-androstan-17ss-ol-3-on-3-äthylenketal der Ketalspaltung unterworfen. Man erhält 150 mg 1,2p-Me- thylen-17α-vinyl-5α-androstan-17ss-ol-3-on.
c) 250 mg nach Beispiel 4 hergestelltes 1,2p-Methy- len-17α-äthinyl-5α-androstan-17ss-ol-3-on werden in 30 ml Pyridin mit 60 mg 5% Pd/C-Katalysator bis zur Aufnahme von 1 Milliäquivalent Wasserstoff hydriert. Man erhält 212 mg 1,2P-Methylen-17a -vinyl-5os-androstan- -17;ss-ol-3-on vom Schmelzpunkt 171 bis 1720C (Diisopropyläther).
Beispiel 6
500 mg nach Beispiel 4 hergestelltes 1,2k-Methylen- -17α-äthinyl-5α-androstan-17ss-ol-3-on werden in 150 ml Benzol mit 120 mg 5%igem Pd/C-Katalysator bis zur Aufnahme von 2 Millimolen Wasserstoff hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 415 mg 1,2ss-Methylen-17α-äthyl-5α-androstan-17ss-ol - 3 - on vom Schmelzpunkt 182,5 bis 193,50C.
UV = das = 3270 1 Methanol 275 = 42,2
Beispiel 7
400 mg nach Beispiel 4 hergestelltes 1,20-Methylen- -17α-äthinyl-5α-androstan-17ss-ol-3-on werden analog Bei spiel 3 acetyliert. Nach Chromatographie und Umkristallisation erhält man 325 mg 1,2ss-Methylen-17α-äthinyl-5α- -androstan-17;P-ol-3-on-17-acetat mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183,50C (Pentan).
Beispiel 8 a) Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird die 3ssständige Hydroxylgruppe des 1,2p-Methylen-19-nor-50c- -androstan-3ss,17ss-diol-17-acetats mit Dihydropyran ver äthert. Die 17-Acetoxygmppe des so erhaltenen Tetrahydropyranyläthers wird dann mit Kaliumcarbonat und Wasser in Methanol verseift, worauf man die freigesetzte 17ss-Hydroxylgruppe mit Chromsäure in Pyridin zur 17 Ketogruppe oxydiert und anschliessend die Tetrahydro pyranyläthergruppe sauer spaltet. Man erhält 1,2h-Methy- len-19-nor-5α-androstan-3ss-ol-17-on vom Schmelzpunkt 164 bis 1 650C (Diisopropyläther-Pentan).
b) Zur gekühlten Grignardlösung, hergestellt aus 1,67 g Magnesiumspänen in 15 ml absolutem Äther, und 5 ml Methyljodid in 10 ml absolutem Äther werden 500 mg des wie vorstehend hergestellten 1,2, > -Methylen- -19-nor-5a-androstan-3.P-ol-17-ons in 35 ml absolutem Benzol zugetropft und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung wird der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 370 mg 1,2ss-Methylen-17α-methyl-19-nor-5α-androstan- -3f3,17-diol vom Schmelzpunkt 200,5 bis 201.50C.
Beispiel 9
Aus der Lösung von 500 mg 1,2B-Methylen-l 7a-me- thyl-19-nor-501-androstan-3P,17,P-diql (hergestellt nach Beispiel 8) und 8 ml Cyclohexanon in 38 mi absolutem Toluol wird durch azeotrope Destillation das Wasser entfernt. Dann gibt man in ca. 15 Minuten 0,44 g Aluminiumisopropylat in 4,4 ml absolutem Toluol gelöst hinzu und lässt noch 1 Stunde abdestillieren. Die nach dem Erkalten mit Benzol verdünnte Reaktionslösung wird mit verdünnter Schwefelsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschliessend mit Wasserdampf destilliert. Das in der wässrigen Phase ausgefallene Produkt wird mit Äther extrahiert.
Man erhält nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen des Ätherextraktes und Umkristallisation des Rückstandes aus Diisopropyläther 380 mg 1-2p-Methylen-170C-methyl-19- -nor-5-ondrostan-173-ol-3-on vom Schmelzpunkt 1820 bis 1830C.