DE1002352C2

DE1002352C2 - Verfahren zur Herstellung von 16ª‡, 20ª‡-Dihydroxysteroiden

Info

Publication number: DE1002352C2
Application number: DE1955F0018419
Authority: DE
Inventors: Bruno Camerino; Alberto Vercellone
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1954-09-15
Filing date: 1955-09-14
Publication date: 1957-07-18
Also published as: GB773751A; DE1002352B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1 002 ANMELDETAG:

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGE S CHRIFT:

AUSGABE DER PATENTSCHRIFT:

DBP 1002352 kl. 12 ο 25/05

INTERNAT. KL. C 07 C 14. SEPTEMBER 1955

14. FEBRUAR 1957 18. JULI 1957

stimmt oberein mit auslegeschrift

1 002 352 (F 18419 IV b /12 o)

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Reduktion von 16, 17-Epoxy-20-ketosteroiden zu 16a, 20a-Dihydroxysteroiden durch Einwirkung eines Alkalimetalls und eines Alkohols, insbesondere von Natrium und Äthanol.

Es ist bekannt, daß 16,17-Epoxy-20-ketosteroide durch Einwirkung eines Metallhydrides oder einer halogenierten Säure und nachfolgende Dehalogenierung zu 17a-Hydroxy-20-ketosteroiden reduziert werden können.

E.S wurde nun überraschenderweise gefunden, daß, ίο wenn man ein 16, 17-Epoxy-20-ketosteroid mit einem Alkalimetall und einem Alkohol umsetzt (z. B. mit Natrium und Äthanol), man das entsprechende 16a, 20a-Dihydroxysteroid in guten Ausbeuten erhält. Diese Reaktion stellt die erste allgemeine Synthese von 16a, 20a-Dihydroxysteroiden in einem einzigen Arbeitsgang und mit überraschender stereochemischer Spezifität (Abwesenheit von Stereoisomeren) aus den entsprechenden Epoxyketonen dar. Die 16a, 20a-Dihydroxysteroide haben für den Stoffwechsel der suprarenalen Geschwülste Bedeutung und sind Zwischenprodukte für die Synthese der Nebennierenrindenhormone.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1
5-Pregnen-3|8,16a, 20a-triol (I)

CH₃

Verfahren zur Herstellung von a, 20a-Dihydroxysteroiden

Patentiert für:
Farmaceutici Italia S. Α., Mailand (Italien)

Beanspruchte Priorität:
Italien vom 15. September ,1954

Bruno Camerino und Alberto Vercellone,

Mailand (Italien),
sind als Erfinder genannt worden

CH,

HO

1 g 16, ^-Epoxy-S-pregnen-ß/S-ol^O-on, Schmelzpunkt 189 bis 190°; [α]*⁸ = +2° (in Chloroform), wird in 100 cm³ wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 5 g Natriummetall 45 Minuten beim Siedepunkt des Alkohols behandelt. Nach dem Abkühlen werden 100 cm³ Wasser zugesetzt, und es wird wiederholt mit Äthyläcetat extrahiert. Die Extrakte werden bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der aus Alkohol umkristallisierte Rückstand liefert etwa 500 mg 5-Pregnen-3/5, 16a, 20a-triol, Schmelzpunkt 240 bis 243°; \aß = — 81° ± 4° (in Dioxan); Schmelzpunkt nach der Literatur: 245 bis 247° (korrigiert).

Zur Bestätigung der angegebenen Struktur wurden folgende Derivate hergestellt:

HO-!

5-Pregnen-3ß, 16a, 20a-triol-triacetat

0,5 g 5-Pregnen-3/?, 16a, 20a-triol wurden 16 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 550 mg Nadeln, welche bei bis 178° schmelzen; [α]* = —95° ± 4° (in Chloroform); Schmelzpunkt nach der Literatur: 178 bis 180° (korrigiert); [α]*⁶ = —101° (in Alkohol).

5-Pregnen-3jg, 16a, 20a-triol-16, 20-diacetat

g 5-Pregnen-3/S, 16a, 20a-triol-triacetat in 100 cm³ Methanol wurden mit 1 g Kaliumbicarbonat in 10 cm³ Wasser 30 Minuten im Wasserbad gekocht und verseift. Man gewann 1,9 g Diacetat; Schmelzpunkt 183 bis 185°;

709 593/354

.[α]* = —97° ± 3° (in Chloroform); Schmelzpunkt nach der Literatur: 185,5 bis 187,5° (korrigiert).

4-Pregnen-16a, 20a-diol-3-on-diacetat

1 g 5-Pregnen-3/S, 16a, 20a-triol-16, 20-diacetat wurde in 75 cm³ Toluol und 15 cm³ Cyclohexen durch Zusatz von 550 mg Aluminiumisopropylat oxydiert, das in cm³ Toluol gelöst und unter Rückfluß 1 Stunde erwärmt wurde. Man erhielt 400 mg Kristalle, die bei bis 157° schmelzen; [a]² _D ^s = —6° ±3° (in Chloroform). X_max = 240 ταμ; ε = 16 100.

Nach der Literatur: Schmelzpunkt 160 bis 162° (korrigiert); l_max = 240 ταμ; ε = 17 000.

Beispiel 2 5-Pregnen-3/?, 16a, 20a, 21-tetrol-tetraacetat (II)

CH₂OCOCH₃

CHoCOO-I

CH₃COO-

CH₂OCOCH₃
HC-OCOCH₃

-OCOCH₃

1 g 16, 17-Epoxy-5-pregnen-3)3, 21-diol-20-on-3, 21-diacetat, Schmelzpunkt 170 bis 175°; [af_D ^a = +10° (in Chloroform), wurde in 100 cm³ wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 5 g Natriummetall behandelt; dabei wurde der Alkohol im Sieden gehalten. Nach dem Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Äthyläcetat wurden die Extrakte bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureanhydrid und Pyridin 1 Stunde auf dem Wasserbad acetyliert, dabei wurde die Reaktionsmischung vor Feuchtigkeit geschützt; dann wird Eis zugegeben, und nach 2stündigem Stehenlassen wird der Niederschlag mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit verdünnten Säuren, verdünntem Alkali und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.

Der Rückstand lieferte nach Umkristallisieren aus Äther das Tetraacetat (-II); Schmelzpunkt 244 bis 247°. Analyse für C₂₉H₄₂O₈:

Berechnet.... C 67,16 %; H 8,16 °/₀;

gefunden C 67,45 %, H 8,25%.

Durch Verseifung des Tetraacetats (II) erhält man das 5-Pregnen-3,e, 16a, 20a, 21-tetrol.

Analyse für C₂₁H₃₄O₄:

Berechnet.... C 71,96%, H 9,78%;
gefunden..... C 71,78%, H 9,85%.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 16a, 2Oa-Dihydroxysteroiden bzw. von deren Acetaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 16, 17-Epoxy-20-ketosteroid mit einem Alkalimetall in einem wasserfreien Alkohol reduziert und das Reduktionsprodukt gegebenenfalls anschließend acetyliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetall Natrium und als Alkohol wasserfreies Äthanol verwendet.