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Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-steroiden der Pregnan-und
Androstanreihe Es wurde gefunden, daß bei der Enolacylierung eines 6ß-Chlor- oder
6ß-Brom-7a-hydroxy-3-ketod4-steroids das Halogen aus der 6-Stellung in die 2-Stellung
wandert. Gleichzeitig wird bei dieser Reaktion die 7-ständige Hydroxylgruppe abgespalten
unter Bildung einer 6(7)-ständigen Doppelbindung.
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Ein so gebildetes 2-Halogen-3-acyloxy-A 2>4,s_steroid kann unter üblichen
Bedingungen verseift werden, wobei das zugehörige 2a-Halogen-3-keto-A4,11-steroid
erhalten wird.
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Das Verfahren nach der Erfindung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
Hal = Cl oder Br Ac = eine Acylgruppe Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend
ein Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-steroiden, das darin besteht, daß man
in an sich bekannter Weise ein 6ß-Chlor- oder 6ß-Brom-7a-hydroxy-3-keto-44-steroid,
das im Ring C und/oder D ungesättigt sowie, außer in 2-Stellung, substituiert sein
kann, einer Enolacylierung unterwirft, vorzugsweise unter Verwendung von Essigsäureanhydrid-Acetylchlorid,
und das dabei erhaltene 2-Halogen-3-acyloxy-A 2,4,s_steroid gegebenenfalls zu dem
entsprechenden 2a-Halogen-3-keto-d4,s-steroid sauer verseift.
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Als Enolacylierungsmittel eignet sich besonders ein Gemisch aus einem
niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid und einem niederen aliphatischen Carbonsäurehalogenid,
vorzugsweise einem Carbonsäurechlorid. Zweckmäßig wird die Enolacylierung mit einem
Gemisch von Essigsäureanhydrid und Acetylchlorid durchgeführt. Dabei empfiehlt es
sich, geringe Mengen einer organischen Base, wie Pyridin, zuzusetzen. Die Umsetzung
wird unter Erwärmen vorgenommen. Es ist nicht notwendig, ein Lösungsmittel zuzusetzen,
da das für die Enolacylierung angewendete Acylierungsgemisch selbst als Lösungsmittel
fungiert. Bei dieser Enolacylierung können eventuell im Steroid vorhandene Hydroxylgruppen
ebenfalls acyhert werden. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches kann man den
erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, wie
Methanol, umkristallisieren. Man erhält das zugehörige 2-Halogen-3-acyloxy-d 2.4,s-steroid.
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Eine Reaktion dieser Art ist in der Literatur bisher nicht beschrieben
worden. Es war auch für den Fachmann überraschend und nicht vorherzusehen, daß bei
der erfindungsgemäßen Enolacylierung ein in 6-Stellung befindliches Halogenatom
in die 2-Stellung wandert. Die Erfindung zeigt somit ein völlig neues Verfahren
zur Herstellung von 2-Halogen-steroiden auf.
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Die erhaltenen 3-Acyloxy-steroide können nach an sich bekannten Methoden
sauer verseift werden. Dabei bildet sich die ursprünglich vorhandene 3-Ketogruppe
zurück. Gut geeignet als Verseifungsmittel ist z. B. eine Lösung von Chlorwasserstoff'
in Methanol. Bei dieser Verseifung können weitere acylierte Hydroxylgruppen des
Steroids ebenfalls verseift werden.
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Die neue Reaktion ist allgemein anwendbar. Als bevorzugte Endprodukte
werden nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren z. B. Steroide der
folgenden allgemeinen Formeln erhalten:
R,. = H, H; =CH, oder H,
CH,
X = H, H; =O; H, OH oder H, OAcyl Y = H oder
ein Halogenatom, vorzugsweise F oder Cl Z = Cl oder Br sowie deren 3-Enolacylate.
| R1 = H, H; =CH, oder H,CH3 |
| R2 = H, niedere Alkyl-, Alkinyl- oder Alkenyl- |
| grappe |
| R3 = H oder CH3 |
| R¢ = H, niedere Alkyl- oder Acylgruppe |
| X = H, H; =O; H, OH oder H,OAcyl |
| Y = H oder ein Halogenatom, vorzugsweise F |
| oder C1 |
| Z=Cloder Br |
sowie deren 3-Enolacylate. Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
2-Halogen-steroide können als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln
verwendet werden. In einzelnen Fällen sind die Substanzen selbst physiologisch wirksam
und können, je nachdem welcher Steroidklasse sie angehören, auf den verschiedenen
Indikationsgebieten in der Humanmedizin eingesetzt werden. Beispiel 1 a) 2,5g 6ß-Chlor-4-pregnen-3,20-dion-7a,17x-diol
werden in 40m1 Essigsäureanhydrid zusammen mit 16 ml Acetylchlorid und 1,6 ml Pyridin
3 Stunden auf 100°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt
und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das reine 2-Chlor-2,4,6-pregnatrien-20-on-3,17a-diol-diacetat
schmilzt bei 262 bis 263'C; (X)D -83° (Dioxan); Amax 308 m#L, E'11 399.
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b) 1,4 g 2-Chlor-2,4,6-pregnatrien-20-on-3,17oc-dioldiacetat werden
in 190 ml Dioxan und 190 ml Methanol gelöst, mit 4,8 ml 35%igem Chlorwasserstoff
in Methanol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird
das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt und aus Methanol
umkristallisiert. Das reine 2a-Chlor-4,6-pregnadien-3,20-dion-17a-ol-acetat schmilzt
bei 210 bis 212°C; Amax 285,5mp.,Ei m 677; (a)D -f-56° (Dioxan).
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Beispiel 2 a) Analog Beispiel 1, a) wird aus 6ß-Brom-4-pregnen-3,20-dion-7a,17a-diol-17-acetat
das 2-Brom-2,4,6-pregnatrien-20-on-3,17a-diol-diacetat dargestellt. F. 225 bis 226°C;
(X)D -101° (Dioxan); Amax 308 m#t, EI 11 372.
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b) Analog Beispiel 1, b) wird aus 2-Brom-2,4,6-pregnatrien-20-on-3,17a-diol-diacetat
das 2ca-Brom-4,6-pregnadien-3,20-dion-17a-ol-acetat dargestellt. F. 210 bis 211
°C; Am"., 286m#t E' 1','m 558; (X)D +59° (Dioxan). Beispiel 3 a) Analog Beispiel
1, a) wird aus 6ß-Chlor-4-androsten-3-on-7a,17ß-diol-17-propionat das 2-Chlor-2,4,6-androstatrien-3,17ß-diol-3-acetat-17-propionat
hergestellt. F. 156 bis 158°C; Amax 307 mit, El"". 413; (X)D -50° (Dioxan).
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b) Analog Beispiel 1, b) wird aus 2-Chlor-2,4,6-androstatrien-3,17ß-diol-3-acetat-17-propionat
das 2a- Chlor- 4,6 - androstadien- 3 - on-17ß- ol-propionat hergestellt. F. 110
bis 111 ° C; Amax 286 m#t, Ei! 689. Beispiel 4 a) Analog Beispiel 1, a) wird
aus 6ß-Chlor-4-androsten-3-on-7a-ol-17-on das 2-Chlor-2,4,6-androstatrien-3-ol-17-on-acetat
hergestellt. F. 184 bis 187°C; Amax 308 m#t, El l 478; (a)D -f-23° (Dioxan).
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b) Analog Beispiel 1, b) wird aus 2-Chlor-2,4,6-androstatrien-3-ol-17-on-acetat
das 2a-Chlor-4,6-androstadien-3,17-dion hergestellt. F. 219 bis 220°C; Amax 284,5
mft, Eil 828; (X)D -f-207° (Dioxan). Beispiel 5 a) Analog Beispiel 1,a) wird
aus 6ß-Chlor-17ocmethyl - 4 - androsten - 3 - an - 7a, 17ß - diol -17ß - acetat
das 2 - Chlor -17a- methyl -2,4,6-androstatrien - 3,17ßdiol-diacetat hergestellt.
F. 145 bis 146°C; Ar..
308 m#t,Ei ä 404; (a)D -43° (Dioxan).
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b) Analog Beispiel 1, b) wird aus 2-Chlor-17amethyl-2,4,6-androstatrien-3,17ß-diol-diacetat
das 2a-Chlor-17oc-methyl-4,6-androstaäien- 3 - on-17ßol-acetat hergestellt. F. 163
bis 164°C, Amax 285,5 m#t, EM". 719; (a)D -f-116° (Dioxan).