Verfahren zur Herstellung eines Laetons. Es wurde gefunden, dass man zu Lactonen gelangen kann, wenn man gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 Wasserstoffatome und/oder beliebige organische, beispielsweise alipha- tische, cycloaliphatische oder aromatische Reste, die auch unter sich durch eine Brücke verbunden sein können, X ein Halogenatom, Y,
. bis Y3 Wasserstoffatome und/oder Alkyl- reste bedeuten und worin n einen der Werte 0 und 1 annehmen kann, mit Metallen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels be handelt, die entstandene Organometall-Ver- bindung mit verdünnter Säure zersetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls einer Wasserabspaltung und/oder einer Hydrolyse unterwirft. Die Ausgangsstoffe sind demnach mit a- oder p-halogenierten Fettsäuren, wie z. B.
Chlor-, Brom- oder Jod-Essigsäuren, -Propion- säuren, -Buttersäuren, -Valeriansäuren, ver- esterte getole bezw. Oxyaldehyde. Sie können in an sich bekannter Weise zum Beispiel durch Umsetzung von Diazoketonen mit den genannten Fettsäuren oder durch Veresterung der getole bezw. der Oxyaldehyde mit den <RTI
ID="0001.0037"> halogenierten Fettsäuren leicht hergestellt werden. Dazu geeignete Diazoketone sind z. B. Diazo-aceton, 3-Diazo-butanon-(2), Diazo- aceto-benzol oder -cyclohexan, p-Oxy-diazo- aceto-benzol oder -cyclohexan, 3'-Diazo-aceto- 4-oxy-a,p-diäthylstilben, 4'-Diazo-aceto-4-oxy- a,p-diäthylstilben, 4'Diazo-aceto-4-oxy-a,
ss-di- äthyl-dihydrostilben, Diazo-campher, Diazo- epi-campher, d5.s-3-Oxy-21-diazo-pregnen-20- on, Diazo-progesteron, d5-e-3-Oxy-23-diazo- nor-cholen-22-on, d56-3-Oxy-25-dia.zo-26,27- bisnor-cholesten-24-on, 21-Diazo-allo-pregnan- 3-01-20-on, 21-Diazo-pregnan-3-ol-20-on,
J511 - 3-Oxy-21-methyl-21-diazo-pregnen-20-on, fer ner entsprechende Ester oder Äther und weiterhin zum Beispiel in den Stellungen 7, 12 oder 14 substituierte, beispielsweise hydroxylierte Derivate. Wie die genannten Verbindungen zeigen, können die Ausga.ngs ä stoffe die veresterte Ketolgruppierung zum Beispiel als Substituenten direkt an einem Koblenstf-,tfring oder an einer an einem Kohlen- stoffrittg befiiuilicheu Seitenkette aufweisen.
Nachstehendes Formelschema veranschau licht naeli der heutigen Erkenntnis den Be- aktionsverlauf des Verfahrens sowie einer Herstellungsmethode für die Ausgangsstoffe:
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wobei Ri, R2, Yi bis Y3 und n die bereits erwähnte Bedeutung haben und Me ein Me tallatom darstellt.
Als Verfahrensprodukte erhält man somit Verbindungen mit 5- oder 6gliedrigem ge sättigtem und hydroxyliertem Lactonring oder ungesättigtem Lactonring. Aus den Verbin dungen mit 6gliedrigem hydroxyliertem Lae- tonring können bei der Wasserabspaltung ausser Verbindungen mit dem oben aufge zeichneten 13,r-ungesättigten Lactonring auch solche mit einer r,ö- oder a,13-ständigen Dop pelbindung erhalten werden.
Die Kondensation wird in an sich be kannter Weise nach Art der Reformatzky- Reaktion mittels Metallen, wie Zink oder Magnesium, in einem geeigneten inerten Lö sungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Dioxan oder Äther, und anschliessender Behandlung mit verdünnter Säure ausgeführt. Bereits während der Kondensationsreaktion findet im allgemeinen eine partielle Wasserabspaltung statt. Man erhält dann Gemische, die ent weder getrennt oder als solche weiter verar beitet werden können.
Hierauf unterwirft man gegebenenfalls das Kondensationsprodukt einer der bekannten -Methoden zur Abspaltung von Wasser, wovon die Destillation bezw. Sublima tion unter vermindertem Druck sich als be sonders geeignet erwiesen hat, gegebenenfalls nach Vermischen mit oberflächenaktiven Stof fen, wie Aluininitttnoxyd, Silicagel, Aktivkohle, Fullererde, oder auch mit wasserfreien Salzen, wie z.
B. Kupfersulfat. Das entstandene Re aktionsprodukt kann man zwecks Isolierung reiner Verbindungen den üblichen Trennungs verfahren, wie zum Beispiel der fraktionierten Kristallisation oder der cliromographischen Adsorptionsanalyse, unterwerfen.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung eines Lactons der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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3 wobei X eine durch Hydrolyse in eine Hydroxyl- gruppe umwandelbare Gruppe und Y ein Halogenatom bedeutet, mit Metallen in Ge genwart eines inerten Lösungsmittels behan delt, die entstandene Organometall-Verbindung mit verdünnter Säure versetzt und das Re aktionsprodukt einer Wasserabspaltung und Hydrolyse unterwirft.
Das auf diese Weise erhaltene neue Lacton, das 45,6i20,22-3,21-Dioxy-norcholadien-säure- lacton vom F. 258-260 , ist mit der gemäss Patent Nr. 234780 hergestellten Verbindung identisch. Es soll therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukt zur Her stellung therapeutisch verwendbarer Verbin- 5 dungen dienen.
<I>\</I> Beispiel <I>1:</I> 2,0 g Q15,6 - 3 -Acetoxy- 21 - bromacetoxy- pregDen-20-on der Formel
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(dargestellt zum Beispiel aus d-5 6-3-Acetoxy- 21-diazo-pregnen-20-on durch Umsetzung mit Bromessigsäure) werden in 20 cm' absolutem Benzol gelöst und die Lösung mit 1,56 g Zinkflittern unter Rückfluss gekocht, bis das Zink fast ganz gelöst ist.
Man engt die Benzollösung vorsichtig ein, versetzt den Rück stand mit absolutem Äthylalkohol und filtriert die Lösung vom Zinkschlamm ab. Die alko holische Lösung wird in eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen und das ausgefällte Re aktionsprodukt in Äther aufgenommen. Die alkoholhaltige Ätherschicht wird mit viel Wasser gewaschen; dabei fällt die Haupt menge des Reaktionsproduktes als weisses Pulver aus und wird durch Filtration abge trennt. Dieses in Äther relativ schwer lös liche Produkt kann durch Kristallisation aus Eisessig oder absolutem Alkohol gereinigt werden.
Es schmilzt dann bei 239 und stellt das d'-3-Acetoxy-20,21-dioxy-norcholen-säure- lacton der Formel
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dar. Die Wasserabspaltung zum entsprechenden ungesättigten Lacton erfolgt zum Beispiel, wie sich zeigte leicht, durch Erhitzen auf 240 im Vakuum. Auch beim längeren Kochen mit Acetanhydrid entsteht das ungesättigte Lacton, nämlich das 45,ss2o,22-3-Acetoxy-21- oxy-norcholadien-säure-lacton vom F. 173 bis 174 .
Durch saure Verseifung gewinnt man das ,/5,6,20,22 - 3 21- dioxy - norcholadien - säure- lacton vom F.258-260 . Es kommt ihm nachstehende Formel zu:
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<I>Beispiel 2:</I> 4 g d'-3-Acetoxy-21-bromacetoxy-pregnen- 20-onund 6 g Zinkflitter werden im Hochvakuum getrocknet. Dann fügt man 40 cm3 Dioxan hinzu.
Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig erwärmt und kurze Zeit unter Rückfluss er hitzt. Nun fügt man 2 cm' abs. Alkohol hinzu und kocht noch 1 Stunde auf dem Wasserbad. Dann werden 30 cms der Lösung abdestilliert, der Kolbeninhalt in 80 Cm' abs. Alkohol gelöst und vom Zinkrückstand ab- filtriert. Das klare Filtrat wird im Vakuum auf etwa 40 cm3 eingeengt und in einem Scheide trichter mit Äther und verdünnter Salzsäure versetzt.
Nach kurzem Schütteln scheidet sich aus der Ätherlösung in Form von ziem lich groben Körnern ein gelblicher Nieder schlag ab. Er wird abfiltriert, mit Äther bis zum Verschwinden der gelben Farbe, dann mit verdünnter Salzsäure und Wasser ge waschen und schliesslich im Vakuum getrock net. Dieses Reaktionsprodukt wird nun mit Acetanhydrid in Pyridin 2 Stunden auf 60 erwärmt.
Die Lösung wird dann eingedampft und der Rückstand unter Verwendung einer mit Benzol bereiteten Säule aus 60 g Alu miniumoxyd chromatographiert. Bei der Elu- tion mit Äther erhält man das bei 173-174 schmelzende Lacton der d5.B;2n,22-3_Acetoxy- 21-oxy-norcholadien-säure, das anschliessend zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Lacton vom F. 258-260 hydrolysiert wird.