CH623338A5

CH623338A5 -

Info

Publication number: CH623338A5
Application number: CH726276A
Authority: CH
Inventors: Ulrich Dr Kerb; Rudolf Prof Dr Wiechert; Otto Dr Engelfried
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1975-06-11
Filing date: 1976-06-09
Publication date: 1981-05-29
Also published as: JPS51149259A; NL7606136A; FR2314198B1; FR2314198A1; GB1554950A; HU173283B; DE2526372C2; DK137929C; US4097678A; DE2526372A1; DK260876A; DD125083A5; DK137929B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von

/\9(n)-5a-D-Homo-20-ketopregnenen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 2. Verfahren zur Hêrstellung von /^9(11)-5a-D-Homo-20- /\afll'-5«-D-Homo-20-ketopregnenen der allgemeinen For-

ketopregnenen der allgemeinen Formel T

mei I

50

(T).

55

60

worin

R' Wasserstoff,

Ri Wasserstoff oder Methyl und

Ra Methyl oder Äthyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 herstellt und in so erhaltenen Verbindungen die

65

(I),

worin R Acyl,

Ri Wasserstoff oder Methyl und

R2 Methyl oder Äthyl bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3ß-Hydroxy-5«-D-homo-20-ketopregnane der all-

3

623 338

gemeinen Formel II

CH.

C=0

dl),

10

15

20

worin Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit m-Jodbenzoesäure unter Inversion der 3-Hydroxygruppe ver-estert, den erhaltenen 3a-Jodbenzoylsteroidester in Gegenwart von Jodbenzoldichlorid bestrahlt, und mit einem Silbersalz behandelt.

Ferner wurde ein Verfahren zur Herstelllung von 5a-D-Homo-20-ketopregnenen der allgemeinen Formel I'

CHÄ 25

C=0

30

(I').

' ..

RO

worin

R' Wasserstoff

Ri Wasserstoff oder Methyl und

Ra Methyl oder Äthyl bedeuten, gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wie weiter oben beschrieben, herstellt und in so erhaltenen Verbindungen die 3a-m-Jodbenzoylgruppe abspaltet.

Schlussendlich wurde ein Verfahren zur Herstellung von /\91 u) -15 a-D-Homo-20-ketopregnenen der allgemeinen Formel I"

CH

c=o

35

40

45

50

55

(I"),

RO

worin R Acyl,

Ri Wasserstoff oder Methyl und

60

65

R2 Methyl oder Äthyl bedeuten, gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I', wie weiter oben beschrieben, herstellt und die so erhaltenen Verbindungen mit der letztlich gewünschten Säure verestert.

Unter Acyl sind insbesondere solche organischen Reste zu verstehen, die sich von niederen Alkansäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und von aromatischen Carbonsäuren ableiten. Genannt sei beispielsweise der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl- und der m-Jodbenzoylrest.

"Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Substanzen.

Aus den Arbeiten von Breslow et al., z. B. J. Amer.

Chem. Soc. 96 (1974) 1973, ibid. 96 (1974) 6791, ist bekannt, dass man bei in 3a-Stellung veresterten Steroiden der Pregnanreihe mit Dichlorjodbenzol unter Lichteinfluss die tertiären Kohlenstoffatome C5, Cg und C14 chlorieren und anschliessend Chlorwasserstoff unter Ausbildung einer Doppelbildung wieder abspalten kann.

Dieses Verfahren hat jedoch beispielsweise den Nachteil, dass es allein auf solche Steroide anwendbar ist, die keine freien Carbonylgruppen, wie 20-Ketopregnane, aufweisen.

Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens werden selektiv 9«-Chlor-D-homo-20-ketopregnane erhalten, aus denen sofort anschliessend mit einem Silbersalz in an sich bekannter Weise Chlorwasserstoff unter Ausbildung der ^uriij-Doppelbildung abgespalten wird.

Es war durchaus überraschend, dass die Chlorierung selektiv in 9-Stellung erfolgt, da aus dem US PS 2.681.353 bekannt war, dass Dichlorjodbenzol mit 20-Ketopregnanen quantitativ zu 21-Chlor-20-ketopregnanen führt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist ein mehrstufiges Verfahren, das jedoch soweit zweckmässig ohne Isolierung bzw. Aufarbeitung der Reaktionsprodukte nach den einzelnen Reaktionsstufen durchgeführt wird.

In der ersten Reaktionsstufe wird die 3/?-Hydroxygrappe des Ausgangssteroids der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise invertiert und zweckmässigerweise gleichzeitig verestert.

Die 3/?-Hydroxy-Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden der Isomerisierung in die 3a-Form überführt.

Beispielsweise kann man* das 3a-Hydroxy-D-homo-19-nor-5a-pregnan-20-on über die Zwischenstufe des 3/3-Mesyl-oxy- oder des 3/?-TosyIoxy-20-ketosteroids, das mit Lithium-acetat in der Wärme und anschliessend mit Kalilauge behandelt wird, aus dem entsprechenden 3/5-Hydroxy-D-homo-19-nor-5 a-pregnan-20-on herstellen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der 3/j->3a-Isomerisie-rung der 3-Hydroxygruppe unter gleichzeitiger Veresterung besteht darin, dass man z. B. 3/?-Hydroxy-D-homo-5a-preg-nan-20-on in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Triaryl- oder Tialkylphosphin, wie Triphenyl- oder Tributyl-phosphin, in Gegenwart von Azodicarbonsäurediäthylester und der gewünschten Säure, wie z. B. m-Jodbenzoesäure, zum 3«-m-Jodbenzoyl-D-homo-5«-pregnan-20-on umsetzt. Geeignete Lösungsmittel sind alle solche, die gegenüber den Reaktanten inert sind, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Di-oxan.

In der zweiten Reaktionsstufe wird das so erhaltene 3a-Acyl-oxy-D-homo-20-ketopregnan mit Dichlorjodbenzol (Phenyljodiddichlorid) in einem Lösungsmittel photochemisch halogeniert. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die nicht von dem verwendeten Halogenierungsmittel angegriffen werden, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B.

623 338

4

Methylenchlorid oder Chloroform, und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Chlorbenzol und Toluol, die gegebenenfalls auch als Mischung untereinander verwendet werden können. Zweckmässig ist eine Einleitung von Gas, wie Stickstoff oder Argon, während der Reaktion. 5

In der dritten Reaktionsstufe wird die erhaltene 9a-Halo-genverbindung mit einem Silbersalz, wie beispielsweise Sil-berperchlorat, -nitrat oder -acetat in homogener Phase behandelt, wobei das Chlor als unlösliches Silberchlorid abgespalten wird und ausfällt. Um in homogener Phase arbeiten io zu können, sind als Lösungsmittel solche geeignet, in denen sich das Silbersalz löst, wie z. B. Aceton, Essigsäure und Wasser bzw. deren Gemische untereinander.

Gegebenenfalls kann sich hieran eine vierte Reaktionsstufe anschliessen, bei der die 3a-Acyloxygruppe in an sich 15 bekannter Weise abgespalten wird. Besonders geeignet ist die alkalische Verseifung mit methanolischer Kalilauge.

Gegebenenfalls kann sich hieran eine fünfte Reaktionsstufe anschliessen, bei der die freie 3«-Hydroxygruppe mit der letztlich gewünschten Säure in an sich bekannter Weise 20 verestert wird. Eine bevorzugte Methode ist die Reaktion mit einem reaktionsfähigen Säurederivat in Gegenwart eines basischen Reagenzes, wie z. B. die Umsetzung mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart von Pyridin.

Herstellung des Ausgangsmaterials 25

Die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung verwendeten 3/j-Hydroxy-D-homo- 19-nor-steroide können wie folgt hergestellt werden:

Es wird in an sich bekannter Weise 3/j-Hydroxy-östran-17-on äthinyliert (DT PS 1.096.354; J. Organ. Chem. 25 30 (1960) 1674), US PS 3.084.173). Das so erhaltene 3/3.17/?-Dihydroxy-17a-äthinyl-östran wird dann in an sich bekannter Weise in das entsprechende 16-Dehydrosteroid überführt (DT OS 1.593.521). Nach Einführung der 1'7-Pregnan- 35 Seitenkette nach an sich bekannten Methoden, (Helv. 26 (1943) 1004; DT OS 1.668.688) erhält man das A16"19-Nor-20-ketopregnan, das z. B. nach der Methode von Corey (E. J. Corey und M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 867; ibid. 84 (1962) 3782) zu dem entsprechenden 16a-17-Methylensteroid umgesetzt wird. Aus dem gesättigten 16a-17-Methylensteroid wird dann in an sich bekannter Weise durch Ringerweiterung das ^"-ungesättigte D-Homo-19-nor-steroid hergestellt (DT OS 1.135.903).

1,1 g 3/3-Hydroxy-D-homo-19-nor-5a-pregn-17-en-20-on werden in 80 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 0,25 g Palladium auf Kohle (5%ig) bis zur Aufnahme von ImMol Wasserstoff je mMol Substanz hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und giesst in Eiswasser. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Sili-cagel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 0,86 g 3/?-Hydroxy-D-homo-19-nor-5a-pregnan-20-on, das bei 170—172 °C schmilzt. 55

In analoger Weise wird aus 3/?-Hydroxy-18-methyl-östran-17-on über die Zwischenstufe des 3/j-Hydroxy- 16a. 17-methy-len-18-methyl-19-nor-5a-pregnan-20-on durch Ringerweiterung und Hydrierung der "-Doppelbindung des 3/j-Hydro-xy-18-methyl-D-homo-19-nor-5a-pregnan-20-on hergestellt.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren erläutern.

Beispiel 1

7,5 g 3/S-Hydroxy-D-homo-5a-pregnan-20-on werden in 140 ml Tetrahydrofuran gelöst, 12,5 g Triphenylphosphin und 8,2 g m-Jodbenzoesäure hinzugegeben und unter Rühren mit 7,1 ml Azodicarbonsäurediäthylester zugetropft. Die Reaktionslösung wird 20 Minuten nachgerührt und in 11 Eiswasser eingegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält 13,5 g amorphes 3«-m-Jodbenzoyloxy-D-homo-5ec-pregnan-20-on.

13,5 g 3a-Jodbenzoyloxy-D-homo-5a-pregnan-20-on werden in 2400 ml Methylenchlorid gelöst, 8,4 g frisch hergestelltes Jodbenzoldichlorid eingetragen und unter Einleiten von Argon mit drei 300 Watt Comptalux-Lampen 10 Minuten bestrahlt. Anschliessend wird die Lösung im Vakuum eingeengt, in 1500 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 15,3 g Silberperchlorat in 50 ml Wasser versetzt und 15 Minuten gerührt. Anschliessend wird das ausgefallene Silberchlorid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Natrium-chlorid-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Das so erhaltene, rohe 3a-Jodbenzoyloxy-D-homo-5a-pregn-9(ll)-en-20-on wird in 500 ml Methanol mit 3 g Kaliumhydroxid 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Neutralisation mit 4 ml Eisessig wird die Lösung eingedampft, in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie und Umkristallisation aus Aceton-Hexan werden 4,9 g 3a-Hydroxy-D-homo-5a-pregn-9(ll)-en-20-on vom Schmelzpunkt 159—160 °C erhalten.

Beispiel 2

3,1 g 3a-Hydroxy-D-homo-5a-pregn-9(ll)-en-20-on werden in 10 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid gelöst, 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, in Eiswasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan werden 2,9 g 3a-Acetoxy-D-homo-5a-pregn-9(ll)-en-20-on vom Schmelzpunkt 138—139 °C erhalten.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3.1 3a-Hydroxy-D-homo-19-nor-5a-pregn-9(ll)-en-20-on; Schmelzpunkt 142,5—144 °C; aus 3/3-Hydroxy-D-homo-19-nor-5a-pregnan-20-on.

3.2 3 a-Hydroxy-18 -methyl-D-homo- 19-nor-5 a-pregn-9(ll)-en-20-on; Schmelzpunkt 123—125 °C (Aceton-Hexan); aus 3/?-Hydroxy-18-methyl-D-homo-19-nor-5a-pregnan-20-on.

M

Claims

623 338

2

PATENTANSPRÜCHE 3a-m-Jodbenzoylgruppe abspaltet.

1. Verfahren zur Herstellung von A9(11)-5a-D-Homo-20- 3. Verfahren zur Herstellung von /\9fn)-5a-D-Homo-20-

ketopregnenen der allgemeinen Formel I ketopregnenen der allgemeinen Formel I"

CH,

10

(I)

RO

worin R Acyl,

Ri Wasserstoff oder Methyl und

Ro Methyl oder Äthyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 3/j-Hydroxy-5a-D-homo-20-ketopregnane der allgemeinen Formel II

15

20

30

(II),

35

(I"),

worin R Acyl,

Ri Wasserstoff oder Methyl und

R2 Methyl oder Äthyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I' gemäss 25 Anspruch 2 herstellt und die so erhaltenen Verbindungen mit der letztlich gewünschten Säure verestert.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3a-Hydroxy-D-homo-5a-pregn-9(ll)-en-20-on herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3a-Hydroxy-D-homo-19-nor-5a-pregn-9(ll)-en-20-on herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3a-Hydroxy-18-methyl-D-homo-19-nor-5a-pregn-9(ll)-en-20-on herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 3a-Acetoxy-D-homo-5a-pregn-9(ll)-en-20-on herstellt.

worin Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit m-Jodbenzoesäure unter Inversion der 3-Hydroxygruppe verestert, den erhaltenen 3a-Jodbenzoylsteroidester in Gegenwart von Jodbenzoldichlorid bestrahlt, und mit einem Silbersalz behandelt.

40