DE1470102A1

DE1470102A1 - 2-Hydroxymethyl-5-nitroimidazole und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1470102A1
Application number: DE19641470102
Authority: DE
Inventors: Janos Kollonitsch
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1963-11-27
Filing date: 1964-11-11
Publication date: 1969-05-29
Also published as: GB1081263A; NL6413814A; CH475257A; BR6464789D0; US3290328A

Description

DR DIETER MORF ' * Telefon 483225und 486415

_ " Telegramme ι Chemlndut München

Patentanwälte

H70102

17. Dezeeber 196Θ 8961 (H 63 080)

P 14 70 102. 1 Neue Unterlagen

MERCK & CO., XNC. Rahway, New Jersey 07065, V. St. A. i

2-Hydroxymethyl-5-nitroimidaz<ole und Verfahren zu deren Herstellung

Es ist aus der Patentschrift 882 702 bekannt, N-Vlnylimidasol, das in 2-Stellung ein Wasserstoffatom enthält, mit Formaldehyd im wässrigen oder alkoholischen Medium zu 2-Hydroxyraethyl-N-vinylimidazol umzusetzen.

Orindloy und Pyman (Journ. Chem. Soc. 1927* Seiten J128 bi^i 5136) haben auch sohon erfolglos versucht, l-Methyl-5-nitrpiraidazol sowie 5-Nitrolmldazol mit Pormaldehyd im geschlossenen Qefäes umzusetzen»

Gegenstand der Erfindung sind 2-Hydroxymethyl-5-nltrolmldasole der Formel .

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In der B einen niedrigen Alkylrest oder einen !teat -bedeutet« worin η ein· Zahl von 1 bis 3 und X ein Wasserstoff -atOM oder einen niedrigen Alkanoylrest darstellen.

Die neuen Verbindungen »erden erhalten, indem nan ein 5-Nitroiaidasol der Formel

in der R die obige Bedeutung hat, mit Formaldehyd bei erhöh* ter Temperatur in praktisch wasserfreiem Di-niedrig-alkylsulfoxyd ale Reaktionsmedium umsetzt.

I *

Zn den obigen Formeln bedeutet R beispielsweise Methyl« Äthyl, Propyl, Xsopropyl oder Butyl. X bedeutet beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Butyryl. Weitere Beispiele für R sind daher Hyj droxymethyl, fl-Hydroxyäthyl, ß-Acetoxyäthyl, ß-Propionoxyäthyl, * o-HydroxyHthyl oder a-Acetoxypropy1.

Di-»ethyleulfoxyd ist das bevorzugte Lösungsmittel, doch können auoh andere Dij-niedrig-alkylsulfoxyde, beispielsweise Dißthylsulfoxyd oder pipropylsulfoxyd, verwendet werden. Die Menge an verwendeten Di-niedrig-alkylsulfoxyd ist nicht kritisöh, doch wird eine auereichende Menge verwendet, um sowohl das in 1-stellung substituierte 5-Nitroimidazol als auoh den Formaldehyd zu lösen. I» allgemeinen wird sumindest 1 Gewiohtsteil Di-niedrig-

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alkylBulfoxyd je Qewichtstell 1-substituiertes 5-Nitroimidazol verwendet. Qrüseere Mengen können ohne Irgendeine nach» teilige Wirkung verwendet werden

Beste Ergebnisse werden bei den erflndungsgemässen Verfahren erzielt, wenn das Reaktionsmedium praktlsoh wasserfrei getialten wird, doch sind absolut wasserfreie Bedingungen nicht not- ■ wendig. Ss ist zweokm&ssig, dass die Menge an Wasser bei der Reaktion nioht grosser als etwa 5 Gew.£ der Oesamtreaktionsmasee ist. Das Verfahren wird bei erhöhten Temperaturen von zumindest etwa 75 ⁰C durchgeführt. Temperaturen im Bereich von 75 biß 150 ⁰C liefern gute Ergebnisse, und unter bevorzugten Be- " dingungen werden erfindungsgemUss Temperaturen von etwa 90 bis 130 ⁰C angewendet. Die Reaktion wird normalerweise wegen der Flüchtigkeit der Reaktionskomponenten in einem geschlossenen System durchgeführt. Für optimale Ausbeuten wird die Reaktion 15 bis 30 Stunden und vorzugsweise 20 bis 26 Stunden bei Temperaturen im Bereich von 90 bis X50 ⁰C durchgeführt.

Das !-substituierte 5-Nltroimida7,ol und der Formaldehyd können in äquiraoleren Mengen umgesetzt werden, doch wird bei. einer bevorzugten Aueführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens ein überschuss an Formaldehyd verwendet. Es können bis zu δ Mol Formaldehyd je Mol 1-substituiertes 5-Mitroimide.i:ol mit gu- ' tesa Erfolg verwendet werden; im allgemeinen ist es bovorzugt, 2 bis 5 Mol Formaldehyd Je Mol Nlfcroimidazol zu verenden.

De? Formaldehyd kann als solcher zu dem Di-niedrig-elkylsulfoxyd isugeaeben werden, oder es Irann Paraformaldehyd als Quelle für Formal <3cfc;/d verwendet «erden., wofcsi der Aldehyd dann direkt in äev. Hefilctionsnäediian erzeugt wird. Wässrige, beispielsweise 35- bis 40-£i§e Forraaluehydlostingen sind nicht geeignet, da sie

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grosso Mengen Wasser enthalten und.das Verfahren selbst in Dimethylsulfoxyd nioht zufriedenstellend verläuft, «renn erhebliche Mengen Wasser vorhanden sind.

Typlsohe Beispiele für die erflndungsgemgssen Verbindungen, die sich erfindungsgeraäse leicht herstellen lassen, eind 1-Methyl-2-hydroxyrae thyl-5-nl troimidazol, 1 -Äthyl-2-hydroxy-niethyl-5-nltroimidazol, l-(ß-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5~nitroimldazol und l-iß-AcetoacyäthylVS-hydroxyinethyl-S-nitroimidazol,

~ Die erfindungsgemässen Imidazole besitzen Wirksamkeit gegen die r Paraeitenerkrankung Histotnoniasis, eine Erkrankung von Truthühnern. Bei Verwendung für diesen Zweck werden die Verbindungen den Vögeln im Trinkwasser oder Futter verabreicht. Die Verbindungen sind ferner gegen eine andere Parasitenerkrankung, neulich Trichoraoniasis, wertvoll· Auseerdem sind die Verbindungen Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte tron in 1-Stellung substituierten 5-Kitroimldazol-2-earboxa»iden·

Die Ausgangsmaterialien für die erfindungegemässen Verbindungen sind im allgemeinen in der Literatur beschrieben. Diejenigen, die nicht namentlich beschrieben sind, lassen sich leicht nach bekannten Methoden aus bekannten chemischen Verbindungen herstellen..

Beispiel 1

l-Methyl-g-hydroxyiBethyl-5-nitroimidazol

27#9 g l-Methyl-5-nitrolmidazol und 30,1 g Paraformaldehyd wer« den zu 15^ »1 Dimethylsulfoxyd zugegeben, und die erhaltene Lösung wird In eine» rait'ülas ausgekleideten Rohr eingeschlossen. Die Lösung wird 24 Stunden bei 110 ⁰C unter Schütteln er-

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hitzt. Die Masse wird dann aus dem Reaktionagefäss entfernt und das Dimethylsulfoxyd durch Destillation bei 53 bis 56 ⁰C/ 2 mm abgetrennt. Der Rückstand wird dreimal mit Je 150 ml heissera Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. 1-Methyl-2-hydroxyraethyl-5-nitroimidasol kristallisiert aus und wird abfiltriert. Man erhalt 2? g Produkt vom P · 112 bis 114,5 ⁰C.

Arbeitet man nach dieser Verfahrensweise unter Verwendung von

31 g 1-Äthyl-5-nitroimidazol als Ausgangsmaterial, so erhält

man l-Äthyl^-hydroxymethyl-S-nitroimldazol. *

Beispiel 2

1 - (ß-Acetoxy&thyl) -2»hydr oxymethyl-5-nifcrolmldazol

1#4 g l-(Ö-Acetoxyäthyl)-5_?nltroimldazol, 1,05 S Paraforraaldehyd und 5 ml Dimethylsulfoxyd werden in ein blasrohr eingebracht. Das Rohr wird verschlossen und 24 Stunden bei 110 ⁰C erhitzt* Dann wird das Gemisch herausgenommen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 5 ml heissem Hexan extrahiert. Das hexanunlösliohe Material wird in etwa 10 ml .Benzol gelöst. Die Benzollösung wird auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt und Hexan wird langsam zugegeben, um die Kristallisation von l-(ß-Aoetoxyäthyi)-2-hydroxyraethyl- | 5-nltroimidazol in Gang zu setzen. Das so erhaltene Produkt wird durch Filtrieren gewönnen und an der Luft getrocknet; P ■ 88 bis 90 ⁰G, Ausbeute: 81 & der Theorie.

l-Cß-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol (P - 118 bis 120 ⁰C) erhält man durch Wiederholung des obigen Vereuohs > unter Verwendung von l-(ß-Hydroxyäthyl)»5«rnitroimidazol als Ausgangematerial·

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

Merck 4 Co., Inc. 896I (H 63 O8O)

Patentansprüche

1. 2-Hydroxymethyl-5-nitroiroidazole der allgemeinen Formel

ONI! UCH₂OH

ι ' St

O₂N-I!^ U-

in der R einen niedrigen Alkylrest oder einen Rest -(CHg)_nOX bedeutet, worin η eine Zahl von 1 bis 3 und X ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkanoylrest darstellen.

S ♦ 1· (ß-Aoetoxyäthyl) -2*hydroxymethyl°5°nitrolmidazol » 3. l-(fi-Hydroxyfithyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol,

■4. Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyraethyl-5-nitroimidazolen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Nitrolmidazol der Formel

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,jeue

in der R die obige Bedeutung hat, mit Formaldehyd bei erhöhter Temperatur in praktisch wasserfreiem Di-niedrigalkylsulfoxyd als Reaktionsmedium umsetzt.

5· Verfahren nach Anspruoh 4, dadurch gekennzeichnet» dass man die Reaktion bei einer Temperatur von zumindest 90 ⁰C durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 4 und/oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in praktisch wasserfreiem Dimethylsulfoxyd als Reaktionsmedium arbeitet.

7· Arzneimittelwirkstoff, bestehend aus einer Verbindung gemäes Ansprüchen 1 bis 3.

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