DE3205388C2 - - Google Patents
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- DE3205388C2 DE3205388C2 DE19823205388 DE3205388A DE3205388C2 DE 3205388 C2 DE3205388 C2 DE 3205388C2 DE 19823205388 DE19823205388 DE 19823205388 DE 3205388 A DE3205388 A DE 3205388A DE 3205388 C2 DE3205388 C2 DE 3205388C2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Verschiedene ω-Indol-3-yl-alkanole kommen in natürlichen
Substanzen vor und eignen sich als Ausgangsmaterial zur
Herstellung von verschiedenen Indolderivaten, Indol
alkaloiden und Arzneistoffen.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von ω-Indol-
3-yl-alkanolen bekannt. Verschiedene bekannte Ver
fahren, bei denen die Indolsynthese nach Fischer zur
Anwendung kommt, sind nachstehend aufgeführt.
- 1. Ein Gemisch eines Salzes eines substituierten Phenylhydrazins mit Salzsäure und Dihydrofuran wird über einen langen Zeitraum hinweg in Wasser, das Dioxan ent hält, erwärmt; vgl. Khim, Geterotsikl. Soedin., 1972, Nr. 2, 1366-1367.
- 2. Ein Gemisch aus einem substituierten Phenylhydrazin und 2-Hydroxytetrahydrofuran wird unter Rückfluß in Benzol erwärmt, wobei das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation aus dem Gemisch entfernt wird. Das erhaltene Kondensationsprodukt wird einer Hitzezer setzung unter vermindertem Druck bei erhöhter Temperatur unterzogen; vgl. Khim, Geterotsikl., Soedin., 1972, Nr. 8, 1083-1084.
- 3. Ein Gemisch aus einem substituierten Phenylhydrazin und α-Formyl-γ-butyrolacton wird in einem wäßrigen Alkohol in Gegenwart von Chlorwasserstoff über einen langen Zeitraum hinweg erhitzt; vgl. Khim, Geterotsikl. Soedin., Nr. 1, 90-91.
Die vorerwähnten Verfahren haben den Nachteil, daß lange Reaktionszeiten
erforderlich sind, die Reaktionsabläufe kompliziert sind oder einige der Ausgangs
materialien nicht leicht zugänglich sind. Aus diesem Grunde eignen sich diese
bekannten Verfahren nicht in zufriedenstellender Weise für eine großtechnische
Durchführung.
Weitere bekannte Verfahren sind wie folgt:
- 4. Die Herstellung von Homotryptophol erfolgt durch Umsetzung eines HCl- oder H₃PO₄-Salzes eines Arylhydrazins mit Dihydropyran in einem Lösungsmittel gemisch aus Dioxan und Wasser. Zur vollständigen Umsetzung wird eine Reaktionszeit von 3 Stunden benötigt (Chemical Abstracts, Bd. 74, 1971, 12933 x).
- 5. Zur Herstellung vom Homotryptophol wird ein Phenylhydrazin-CHl-Salz mit 2,3 Dihydropyran in Aceton umgesetzt (Chemical Abstracts, Bd. 75, 1971, 76512 n).
- 6. Die Herstellung von Tryptophol erfolgt durch Umsetzung eines HCl- oder H₃PO₄-Salzes eines Phenylhydrazins mit Dihydrofuran in einem Lösungsmittel gemisch aus Dioxan und Wasser. Die Umsetzungszeit beträgt 6 Stunden (Chemical Abstracts, Bd. 78, 1973, 43192 s).
Diese Verfahren führen allerdings zu einer vergleichsweise geringen Ausbeute am
Endprodukt, wozu auf die Vergleichstabelle am Schluß vorliegender Beschreibung
hingewiesen wird.
Durch die Erfindung wird die Aufgabe gelöst, ein rasch in einer einzigen Reak
tionsstufe ablaufendes Verfahren zur Herstellung von ω-Indol-3-yl-alkanolen zur
Verfügung zu stellen. Dabei sollen als Ausgangsprodukte leicht zugängliche
Materialien eingesetzt werden und zufriedenstellende Ausbeuten des Endprodukts
erhalten werden.
Der niedere Alkylrest im Rahmen von R₄ weist vorzugsweise 1 bis 6 Kohlen
stoffatome auf. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,
Pentyl- und Hexylgruppe.
Der niedere Alkylrest im Rahmen von R₅ weist vorzugsweise 1 bis 3 Kohlen
stoffatome auf. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl- und Propylgruppe.
Die Umsetzung zwischen dem Phenylhydrazin und Oxacycloalkan-2-ol wird in
einem Lösungsmittel durchgeführt, das mindestens einen aliphatischen Alkohol
enthält. Bei dem aliphatischen Alkohol kann es sich um einwertige aliphatische
Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanole und Butanole, zweiwertige alipha
tische Alkohole, wie Äthylenglykol und Propylenglykol, aliphatische Ätheralkohole,
wie Äthylenglykolmethyläther und Äthylenglykolmonoäthyläther, sowie um
Gemische von mindestens einer der vorerwähnten Verbindungen mit Wasser
handeln. Das Lösungsmittel kann unter Brücksichtigung der Eigenschaften des
herzustellenden ω-Indol-3-yl-alkanols ausgewählt werden. Das Gewichtsverhältnis
des aliphatischen Alkohols zu Wasser beträgt vorzugsweise 1 : 10 oder mehr.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird das Phenylhydrazin vorzugsweise in einer
Menge von 1 Mol oder mehr, vorzugsweise von 1,1 bis 3,0 Mol, pro 1 Mol des
Oxacycloalkan-2-ols verwendet. Es ist wichtig, daß die Umsetzung des Phenylhy
drazins mit dem Oxacycloalkan-2-ol in Gegenwart einer solchen Menge einer
starken Säure durchgeführt wird, die zur Umwandlung von zumindest einem Teil
des Phenylhydrazins in ein Salz mit dieser starken Säure ausreicht, wobei der
umzuwandelnde Anteil des Phenylhydrazins mindestens 1 Mol pro 1 Mol des
eingesetzten Oxacycloalkan-2-ols beträgt.
Als starke Säure kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und/oder
Toluolsulfonsäure in Frage, die zur Bildung
von Salzen mit den Phenylhydrazinen der allgemeinen Formel II
in der Lage sind.
Wird das Phenylhydrazin in einer Menge von mehr als
1 Mol pro 1 Mol des Oxacycloalkan-2-ols verwendet, beträgt
das Molverhältnis von Phenylhydrazin in Form des Salzes
mit der starken Säure zum Rest des Phenylhydrazins, das
nicht in der Salzform vorliegt, 2 oder mehr. Das nicht
in Form des Salzes mit der starken Säure vorliegende
Phenylhydrazin kann in Form der freien Base oder in Form
eines Salzes mit einer schwachen Säure, beispielsweise
Essigsäure, vorliegen.
Durch die Anwesenheit der starken Säure werden im Reak
tionsgemisch saure Bedingungen aufrecht erhalten, die
zur Umsetzung des Phenylhydrazins mit dem Oxacycloalkan-
2-ol wesentlich sind.
Vorzugsweise liegt die Menge der am Reaktionsgemisch
zuzusetzenden starken Säure nicht über der Menge, die
erforderlich ist, das gesamte Phenylhydrazin im Reak
tionsgemisch in das Salz mit dieser starken Säure über
zuführen.
Der Grund, warum die Reaktion zwischen dem Phenylhydrazin
und dem Oxacycloalkan-2-ol in Gegenwart der
speziellen Menge der starken Säure gefördert wird, ist bis
jetzt noch nicht vollständig klar. Es wurde jedoch fest
gestellt, daß bei Vorliegen der starken Säure im
Reaktionsgemisch in einer Menge, die über die zur
Umwandlung des gesamten Phenylhydrazins im Reaktionsgemisch
in das Salz mit der starken Säure erforderliche
Menge hinausgeht, das Oxacycloalkan-2-ol, bei dem es
sich um eine Art von intramolekularem Acetal handelt,
zersetzt wird und das Zersetzungsprodukt einer Poly
merisation oder Kondensationspolymerisation unterliegt,
so daß die Ausbeute an gewünschtem Produkt, nämlich
ω-Indol-3-yl-alkanol (Tryptophol), abnimmt. Liegen im
Reaktionsgemisch basische Bedingungen vor, so erfolgt
keine Umsetzung zwischen dem Phenylhydrazin und dem
Oxacycloalkan-2-ol. Nur wenn die starke Säure in der
speziellen Menge, die zur Umwandlung von mindestens
1 Mol des Phenylhydrazins pro 1 Mol des Oxacycloalkan-
2-ols zum entsprechenden Salz im Reaktionsgemisch
erforderlich ist, verwendet wird, wobei die Menge, die
zum vollständigen Ablauf der Umwandlung des gesamten
Phenylhydrazins erforderlich ist, nicht überschritten
wird, kann das Phenylhydrazin direkt mit dem Oxacyclo
alkan-2-ol unter Bildung eines Indolrings und unter Ver
hinderung von unerwünschten Nebenreaktionen kondensiert
werden.
Die Umsetzung zwischen dem Phenylhydrazin und dem
Oxacycloalkan-2-ol wird bei Temperaturen von
70 bis 170°C so lange durchgeführt, wie es zur Beendigung
der Umsetzung erforderlich ist. Im allgemeinen
betragen die Reaktionszeiten 30 Minuten oder mehr, bei
spielsweise 30 Minuten bis mehrere Stunden. Wird die
Umsetzung bei Temperaturen unter 70°C durchgeführt, so
ergibt sich eine unzufriedenstellend niedrige Reaktions
geschwindigkeit. Die Reaktionsgeschwindigkeit erreicht
bei Temperaturen von etwa 170°C ihr Maximum. Deshalb
bewirken Reaktionstemperaturen von mehr als 170°C keine
Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit.
Im erfindungsgemäßen Verfahren kann die Umsetzung so
durchgeführt werden, daß das Phenylhydrazin und das
Oxacycloalkan-2-ol getrennt in bestimmten Mengen des
Lösungsmittels gelöst werden, worauf eine
dieser Lösungen der anderen Lösung zugetropft wird,
wobei die Temperatur des Gemisches auf der gewünschten Höhe
gehalten wird.
Gemäß einer anderen Ausführungsform werden das Phenyl
hydrazin und das Oxacycloalkan-2-ol zusammen im
Lösungsmittel gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf die
gewünschte Temperatur erwärmt.
Das erhaltene Produkt, nämlich das ω-Indol-3-yl-alkanol
kann nach üblichen Isolationsverfahren aus dem
Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise wird das
Reaktionsgemisch mit Wasser und sodann mit einem wasser
unlöslichen organischen Lösungsmittel, beispielsweise
Chloroform, vermischt, um das Reaktionsprodukt mit dem
organischen Lösungsmittel zu extrahieren. Der erhaltene
Extrakt wird zur Entfernung des organischen Lösungs
mittels destilliert. Der Destillationsrückstand wird
unter vermindertem Druck destilliert oder einer Um
kristallisation unterzogen, wodurch man ein gereinigtes
Reaktionsprodukt erhält.
Die Art des ω-Indol-3-yl-alkanols hängt von den zur
Umsetzung gebrachten Phenylhydrazinen und den Oxacyclo
alkan-2-olen ab. Beispiele für erfindungsgemäß erhältliche
ω-Indol-3-yl-alkanole sind 2-(Indol-3-yl)-äthanol,
das üblicherweise als Tryptophol bezeichnet wird,
4-Methyltryptophol, 5-Methyltryptophol, 6-Methyltryptophol,
7-Methyltryptophol, 5-Chlortryptophol, 7-Chlortrypto
phol, 5-Bromtryptophol, N-Methyltryptophol, N-Phenyl
tryptophol, N-Benzyltryptophol, 5-Methoxytryptophol,
5-Benzyloxytryptophol, 3-(Indol-3-yl)-propanol und
3-(Indol-3-yl)-butanol.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Bei den in den
Beispielen angegebenen prozentualen Ausbeuten an erhaltenem
Produkt handelt es sich um das prozentuale Ver
hältnis von tatsächlich erhaltenem Produkt zur theoretischen
Ausbeute, berechnet aufgrund der Menge an einge
setztem Oxacycloalkan-2-ol.
Eine Lösung von 2,17 g (15 mMol) Chlorwasserstoffsäure
salz von Phenylhydrazin in 50 ml Äthylenglykolmonomethyl
äther wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur
der Lösung des Phenylhydrazinsalzes 123°C erreicht hat,
wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 1,02 g
(10 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 20 mg Äthylen
glykolmonomethyläther zugetropft. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur im Bereich
von 122 bis 124°C gehalten wird. Nach beendeter Umsetzung
wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt.
Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser
vermischt und sodann 2mal mit je 100 ml Chloroform
extrahiert. Die beiden Chloroformextrakte werden vereinigt
und mit Wasser gewaschen, bis die wäßrige Phase neutral
reagiert. Der gewaschene Extrakt wird unter vermindertem
Druck zur Entfernung von Chloroform destilliert. Der
erhaltene braune, ölige Destillationsrückstand wird
unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält Trypto
phol als Destillatfraktion bei einer Temperatur von
167 bis 173°C und einem Druck von 2 Torr. Die Ausbeute
beträgt 1,32 g, entsprechend 82 Prozent d. Th. Das er
haltene Tryptophol weist einen F. von 56°C auf.
Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber die in
Tabelle I angegebenen starken Säuren, Oxacycloalkan-2-
ole und Lösungsmittel. Die prozentualen Ausbeuten an
gebildetem Tryptophol sind ebenfalls in Tabelle I ange
geben.
Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber eine
Lösung von 2,89 g (20 mMol) Phenylhydrazin-hydrochlorid
in 50 ml n-Propanol und eine Lösung von 1,02 g (10 mMol)
2-Methoxytetrahydrofuran in 20 ml n-Propanol. Das
gebildete Tryptophol wird als Destillatfraktion bei einer
Destillationstemperatur von 160 bis 165°C und einem
Druck von 0,5 Torr erhalten. Die Produktausbeute beträgt
0,84 g, entsprechend einer prozentualen Ausbeute von
52 Prozent d. Th. Der F. beträgt 57°C.
Man verfährt wie in Beispiel 9, verwendet aber 12,5 mMol
Phenylhydrazin-hydrochlorid. Die prozentuale Ausbeute
an gebildetem Tryptophol beträgt 40 Prozent.
Eine Lösung von 8,50 g (58,8 mMol) Phenylhydrazin-hydro
chlorid in 175 ml Äthylenglykol-monomethyläther wird
unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung
des Phenylhydrazinsalzes 120°C erreicht hat, wird inner
halb von 30 Minuten eine Lösung von 5,02 g (39,2 mMol)
2-Methoxy-4-methyltetrahydropyran in 25 ml Äthylenglykol
monomethyläther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird
1 Stunde unter Rühren am Sieden gehalten. Nach beendeter
Umsetzung wird die Hälfte des Lösungsmittels abdestilliert.
Der Rückstand wird auf Raumtemperatur gekühlt,
mit 50 ml Wasser vermischt und sodann 2mal mit je 100 ml
Chloroform extrahiert. Die beiden Chloroformextrakte
werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die
wäßrige Phase neutral reagiert.
Der gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von Chloro
form unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene
braune, ölige Destillationsrückstand wird unter vermin
dertem Druck destilliert. Man erhält 3-(Indol-3-yl)-
butanol als Destillatfraktion bei einer Destillations
temperatur von 182°C bis 185°C und einem Druck von 0,5
Torr. Die Ausbeute beträgt 5,19 g (70 Prozent d. Th.).
Die Verbindung ist bei Raumtemperatur flüssig.
Man verfährt wie in Beispiel 11, verwendet aber 4,55 g
(39,2 mMol) 2-Methoxytetrahydropyran anstelle von
2-Methoxy-4-methyltetrahydrofuran.
Das gebildete 3-(Indol-3-yl)-propanol wird als Destillat
fraktion bei einer Destillationstemperatur von 162 bis
166°C und einem Druck von 0,5 Torr erhalten. Die Ausbeute
beträgt 6,04 g (88 Prozent d. Th.). Die Verbindung ist
bei Raumtemperatur flüssig.
Man verfährt wie in Beispiel 11, geht aber gemäß den
folgenden Angaben vor.
Eine Lösung eines Phenylhydrazin-hydrochlorids, dessen Ringsubstituent
und Menge in Tabelle II angegeben sind, in 300 ml Äthylen
glykolmonomethyläther wird unter Rühren auf die Siede
temperatur erwärmt. Diese Lösung wird innerhalb von
30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 5,10 g
(50 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 20 ml Äthylenglykol
monomethyläther versetzt, wobei das erhaltene Reaktions
gemisch am Sieden gehalten wird. Die Umsetzung wird
1 Stunde unter fortgesetztem Sieden durchgeführt. Das in
Tabelle II angegebene Produkt erhält man als Destillat
fraktion bei der ebenfalls in Tabelle II angegebenen
Destillationstemperatur und einem Druck von 0,5 Torr.
Die prozentuale Ausbeute und der Schmelzpunkt sind eben
falls in Tabelle II aufgeführt.
Eine Lösung eines N-substituierten 1-Phenylhydrazin-
hydrochlorids, dessen Art und Menge in Tabelle III ange
geben sind, in 470 ml Äthylenglykolmonomethyläther wird
unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung
123°C erreicht hat, wird innerhalb von 30 Minuten eine
Lösung von 8,16 g (80 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran in
30 ml Äthylenglykolmonomethyläther zugetropft. Das
erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei der Siede
temperatur gerührt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Volumen des Reaktions
gemisches durch Abdestillieren eines Teils des Lösungs
mittels auf ein 1/4 des ursprünglichen Volumens eingeengt.
Das der Destillation unterzogene Reaktionsgemisch wird
mit 100 ml Wasser vermischt und sodann 2mal mit je 150 ml
Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt
und mit Wasser gewaschen, bis die wäßrige Phase neutral
reagiert. Der gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von
Chloroform unter vermindertem Druck destilliert. Der
Destillationsrückstand wird zur Isolation des in Tabelle III
angegebenen Produkts weiter destilliert. Das
Produkt wird als Destillatfraktion bei den in Tabelle III
angegebenen Temperaturen und Drücken erhalten. Die
prozentuale Ausbeute ist ebenfalls in Tabelle III aufge
führt.
Eine Lösung von 2,26 g (9 mMol) p-Benzyloxyphenylhydrazin-
hydrochlorid in 40 ml Äthanol wird unter Rühren
erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung 76°C erreicht
hat, wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 0,61 g
(6 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 20 ml Äthanol zu
getropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 76 bis
78°C unter Rühren erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird
das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt und
sodann 2mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die
Extrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis
die wäßrige Phase neutral reagiert. Der gewaschene
Extrakt wird zur Entfernung von Chloroform unter vermindertem
Druck destilliert. Der erhaltene ölige, braune
Destillationsrückstand wird der Säulenchromatographie
unterzogen. Man erhält 0,71 g (44 Prozent d. Th.) 5-Benzyl
oxytryptophol vom F. 93 bis 93,5°C.
Eine Lösung von 21,6 g (0,15 Mol) Phenylhydrazin-hydro
chlorid und 3,24 g (0,03 Mol) Phenylhydrazin in einem
Lösungsmittel aus 90 ml Wasser und 90 ml n-Propanol wird
unter Rühren auf 90°C erwärmt. Bei einer Temperatur von
90°C wird innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 12,3 g
(0,12 Mol) 2-Methoxytetrahydrofuran in einem aus 20 ml
Wasser und 20 ml n-Propanol bestehenden Lösungsmittel
zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei der
Siedetemperatur gerührt.
Nach beendeter Umsetzung wird die Hälfte des Lösungs
mittels destillativ aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
Das verbleibende Reaktionsgemisch wird 2mal mit je 70 ml
Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt
und mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird
zur Entfernung von Chloroform unter vermindertem Druck
destilliert. Der erhaltene ölige, braune Destillations
rückstand wird destilliert. Das gebildete Tryptophol wird
als Destillatfraktion bei einer Temperatur von 175 bis
178°C und einem Druck von 2 Torr in einer Menge von 14,5 g
(74 Prozent d. Th.) erhalten. Es weist einen F. von 56°C
auf.
Eine Lösung von 24,5 g (0,17 Mol) Phenylhydrazin-hydro
chlorid und 1,09 g (0,01 Mol) Phenylhydrazin in einem
Lösungsmittelgemisch aus 40 ml Wasser und 120 ml Äthylen
glykol wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur
der Lösung 108°C erreicht hat, wird innerhalb von 1½ Stunden
eine Lösung von 2,3 g (0,12 Mol) 2-Methoxytetra
hydrofuran in 25 ml Äthylenglykol zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf den Siede
punkt erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reak
tionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit 300 ml
Wasser vermischt. Das Gemisch wird 3mal mit je 200 ml
Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit
Wasser gewaschen und sodann zur Entfernung von Chloro
form unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene
ölige, braune Destillationsrückstand wird unter vermin
dertem Druck destilliert. Das gebildete Tryptophol wird
als Destillatfraktion bei einer Temperatur von 173 bis
178°C und einem Druck von 1,5 bis 2,5 Torr erhalten.
Die Ausbeute beträgt 11,2 g (58 Prozent d. Th.).
Man verfährt wie in Beispiel 22, verwendet aber Phenyl
hydrazin-hydrochlorid und Phenylhydrazin in Mengen von
10,1 g (0,07 Mol) bzw. 12,0 g (0,11 Mol). Somit beträgt
die Menge an Phenylhydrazin-hydrochlorid weniger als
1 Mol pro 1 Mol 2-Methoxytetrahydrofuran.
Im gebildeten Reaktionsgemisch läßt sich kein Trypto
phol feststellen. Dünnschichtchromatographisch läßt
sich bestätigen, daß das Reaktionsgemisch eine Verbin
dung enthält, bei der es sich vermutlich um ein Hydrazon
handelt.
Eine Lösung von 6,51 g (45 mMol) Phenylhydrazin-hydro
chlorid in 150 ml Äthylenglykolmonomethyläther wird
unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung
des Phenylhydrazinsalzes 123°C erreicht hat, wird inner
halb von 30 Minuten eine Lösung von 3,45 g (15 mMol)
2,2′-(Butylendioxy)-ditetrahydrofuran in 30 ml Äthylen
glykolmonomethyläther zugetropft. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 122 bis 124°C
gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktions
gemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Das gekühlte Reak
tionsgemisch wird mit 200 ml Wasser versetzt und sodann
2mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die beiden
Chloroformextrakte werden vereinigt und mit Wasser
gewaschen, bis die wäßrige Phase neutral reagiert. Der
gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von Chloroform
unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene
braune, ölige Destillationsrückstand wird unter vermin
dertem Druck destilliert. Man erhält Tryptophol als
Destillatfraktion bei einer Temperatur von 168 bis 173°C
und einem Druck von 2 Torr. Die Ausbeute beträgt 4,4 g
(91 Prozent d. Th.). Der F. beträgt 55°C.
Eine Lösung von 6,51 g (45 mMol) Phenylhydrazin-hydro
chlorid in 150 ml Äthylenglykolmonomethyläther wird
unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung
des Phenylhydrazinsalzes 123°C erreicht hat, wird eine
Lösung von 3,45 g (15 mMol) 2,2′-(Äthylendioxy)-ditetra
hydropyran in 30 ml Äthylenglykolmonomethyläther innerhalb von 1 Stunde zuge
tropft. Das Reaktionsgemisch wird sodann 2 Stunden bei einer Temperatur von
122 bis 124°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur gekühlt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser
vermischt und sodann 2mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die beiden
Chloroformextrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wäßrige
Phase neutral reagiert. Der gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von Chloro
form unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene braune, ölige Destilla
tionsrückstand wird unter verminderten Druck destilliert. Man erhält 4,9 g
(93 Prozent d. Th.) 3-(Indol-3-yl)-propan-1-ol als Destillatfraktion bei einer
Temperatur von 181 bis 185°C und einem Druck von 1 Torr.
Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber anstelle von 2-Methoxytetra
hydrofuran 1,46 g (10 mMol) 2-Methoxäthoxytetrahydrofuran. Das gebildete
Tryptophol wird als Destillatfraktion bei einer Temperatur von 192 bis 197°C und
einem Druck von 5 Torr erhalten. Die Ausbeute beträgt 6,04 g (77 Prozent d. Th.)
und der F. 56°C.
In der nachstehenden Vergleichstabelle sind die Ausbeuten an den Endprodukten,
die entsprechend der eingangs erwähnten bekannten Verfahren 4. bis 6. herge
stellt wurden, den Ausbeuten an den gleichen Endprodukten gegenübergestellt, die
erfindungsgemäß hergestellt wurden:
Die Vergleichstabelle zeigt, daß das erfindungsgemäße Verfahren bei sämtlichen
Verbindungen, für die Vergleichswerte vorliegen, zu wesentlich höheren
Ausbeuten führt. Lediglich die letzte Verbindung dieser Tabelle, nämlich N-Methyl
homotryptophol, wird gemäß den bekannten Verfahren 4. und 5. in Ausbeuten
erhalten, die mit den im allgemeinen erzielten Ausbeuten des erfindungsgemäßen
Verfahrens vergleichbar sind. Bisher liegen keine Angaben vor, in welcher Aus
beute diese Verbindung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren anfällt. Jedoch
ist zu vermuten, daß auch hier das erfindungsgemäße Verfahren zu höheren
Ausbeuten und kürzeren Reaktionszeiten führt.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von ω-Indol-3-yl-alkanolen
der allgemeinen Formel I
in derR₁ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Benzylgruppe oder
Phenylgruppe bedeutet,
R₂ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine
Benzyloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet,
R₃ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeutet und
n den Wert 0 oder 1 hat,
durch Umsetzung eines Phenylhydrazins der allgemeinen Formel II in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, mit mindestens einem Oxacycloalkan in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure, wobei die starke Säure in einer solchen Menge vorliegt, die erforderlich ist, um mindestens 1 Mol des Phenyl hydrazins pro 1 Mol des Oxacycloalkans im Reaktions gemisch in ein Salz mit der starken Säure überzuführen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxacycloalkan ein Oxacycloalkan-2-ol der allgemeinen Formeln IIIa, IIIb oder IIIc verwendet, in denen
R₃ und n die vorstehende Bedeutung haben, R₄ einen niederen Alkylrest bedeutet,
R₅ einen niederen Alkylrest bedeutet und k eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 ist, und daß man die Umsetzung in einem aliphatischen Alkohol oder einem Gemisch aus mindestens einem aliphatischen Alkohol und Wasser als Lösungsmittel bei Temperaturen von 70 bis 170°C durchführt.
n den Wert 0 oder 1 hat,
durch Umsetzung eines Phenylhydrazins der allgemeinen Formel II in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, mit mindestens einem Oxacycloalkan in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure, wobei die starke Säure in einer solchen Menge vorliegt, die erforderlich ist, um mindestens 1 Mol des Phenyl hydrazins pro 1 Mol des Oxacycloalkans im Reaktions gemisch in ein Salz mit der starken Säure überzuführen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxacycloalkan ein Oxacycloalkan-2-ol der allgemeinen Formeln IIIa, IIIb oder IIIc verwendet, in denen
R₃ und n die vorstehende Bedeutung haben, R₄ einen niederen Alkylrest bedeutet,
R₅ einen niederen Alkylrest bedeutet und k eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 ist, und daß man die Umsetzung in einem aliphatischen Alkohol oder einem Gemisch aus mindestens einem aliphatischen Alkohol und Wasser als Lösungsmittel bei Temperaturen von 70 bis 170°C durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als niederer Alkyl
rest im Rahmen von R₄ der allgemeinen Formel IIIa ein Rest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen vorliegt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylrest im
Rahmen von R₅ der allgemeinen Formel IIIb ein Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoff
atomen vorliegt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als starke Säure
Salzsäure, Schwefelsäure und/oder p-Toluolsulfonsäure vorliegt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxacycloalkan
ring im Oxacycloalkan-2-ol ein Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring
vorliegt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylhydrazin
der allgemeinen Formel II in einer Menge von 1,1 bis 3,0 Mol pro 1 Mol des
Oxacycloalkan-2-ols verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis des
Phenylhydrazins in Form des Salzes mit der starken Säure zum Rest des
Phenylhydrazins, das nicht als Salz mit der starken Säure vorliegt, 2 oder
mehr beträgt.
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