DE3205388C2

DE3205388C2 -

Info

Publication number: DE3205388C2
Application number: DE19823205388
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Kawagoe Saitama Jp Takanashi; Masaaki Sayama Saitama Jp Kubo
Original assignee: KAWAKEN FINE CHEMICALS CO Ltd TOKIO/TOKYO JP
Current assignee: KAWAKEN FINE CHEMICALS CO Ltd TOKIO/TOKYO JP
Priority date: 1981-02-19
Filing date: 1982-02-16
Publication date: 1988-10-06
Also published as: FR2499987B1; JPH0148267B2; BE892145A; FR2499987A1; JPS57139065A; DE3205388A1; HU186036B; CH648018A5

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Verschiedene ω-Indol-3-yl-alkanole kommen in natürlichen Substanzen vor und eignen sich als Ausgangsmaterial zur Herstellung von verschiedenen Indolderivaten, Indol alkaloiden und Arzneistoffen.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von ω-Indol- 3-yl-alkanolen bekannt. Verschiedene bekannte Ver fahren, bei denen die Indolsynthese nach Fischer zur Anwendung kommt, sind nachstehend aufgeführt.

1. Ein Gemisch eines Salzes eines substituierten Phenylhydrazins mit Salzsäure und Dihydrofuran wird über einen langen Zeitraum hinweg in Wasser, das Dioxan ent hält, erwärmt; vgl. Khim, Geterotsikl. Soedin., 1972, Nr. 2, 1366-1367.
2. Ein Gemisch aus einem substituierten Phenylhydrazin und 2-Hydroxytetrahydrofuran wird unter Rückfluß in Benzol erwärmt, wobei das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation aus dem Gemisch entfernt wird. Das erhaltene Kondensationsprodukt wird einer Hitzezer setzung unter vermindertem Druck bei erhöhter Temperatur unterzogen; vgl. Khim, Geterotsikl., Soedin., 1972, Nr. 8, 1083-1084.
3. Ein Gemisch aus einem substituierten Phenylhydrazin und α-Formyl-γ-butyrolacton wird in einem wäßrigen Alkohol in Gegenwart von Chlorwasserstoff über einen langen Zeitraum hinweg erhitzt; vgl. Khim, Geterotsikl. Soedin., Nr. 1, 90-91.

Die vorerwähnten Verfahren haben den Nachteil, daß lange Reaktionszeiten erforderlich sind, die Reaktionsabläufe kompliziert sind oder einige der Ausgangs materialien nicht leicht zugänglich sind. Aus diesem Grunde eignen sich diese bekannten Verfahren nicht in zufriedenstellender Weise für eine großtechnische Durchführung.

Weitere bekannte Verfahren sind wie folgt:

4. Die Herstellung von Homotryptophol erfolgt durch Umsetzung eines HCl- oder H₃PO₄-Salzes eines Arylhydrazins mit Dihydropyran in einem Lösungsmittel gemisch aus Dioxan und Wasser. Zur vollständigen Umsetzung wird eine Reaktionszeit von 3 Stunden benötigt (Chemical Abstracts, Bd. 74, 1971, 12933 x).
5. Zur Herstellung vom Homotryptophol wird ein Phenylhydrazin-CHl-Salz mit 2,3 Dihydropyran in Aceton umgesetzt (Chemical Abstracts, Bd. 75, 1971, 76512 n).
6. Die Herstellung von Tryptophol erfolgt durch Umsetzung eines HCl- oder H₃PO₄-Salzes eines Phenylhydrazins mit Dihydrofuran in einem Lösungsmittel gemisch aus Dioxan und Wasser. Die Umsetzungszeit beträgt 6 Stunden (Chemical Abstracts, Bd. 78, 1973, 43192 s).

Diese Verfahren führen allerdings zu einer vergleichsweise geringen Ausbeute am Endprodukt, wozu auf die Vergleichstabelle am Schluß vorliegender Beschreibung hingewiesen wird.

Durch die Erfindung wird die Aufgabe gelöst, ein rasch in einer einzigen Reak tionsstufe ablaufendes Verfahren zur Herstellung von ω-Indol-3-yl-alkanolen zur Verfügung zu stellen. Dabei sollen als Ausgangsprodukte leicht zugängliche Materialien eingesetzt werden und zufriedenstellende Ausbeuten des Endprodukts erhalten werden.

Der niedere Alkylrest im Rahmen von R₄ weist vorzugsweise 1 bis 6 Kohlen stoffatome auf. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe.

Der niedere Alkylrest im Rahmen von R₅ weist vorzugsweise 1 bis 3 Kohlen stoffatome auf. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl- und Propylgruppe.

Die Umsetzung zwischen dem Phenylhydrazin und Oxacycloalkan-2-ol wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, das mindestens einen aliphatischen Alkohol enthält. Bei dem aliphatischen Alkohol kann es sich um einwertige aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanole und Butanole, zweiwertige alipha tische Alkohole, wie Äthylenglykol und Propylenglykol, aliphatische Ätheralkohole, wie Äthylenglykolmethyläther und Äthylenglykolmonoäthyläther, sowie um Gemische von mindestens einer der vorerwähnten Verbindungen mit Wasser handeln. Das Lösungsmittel kann unter Brücksichtigung der Eigenschaften des herzustellenden ω-Indol-3-yl-alkanols ausgewählt werden. Das Gewichtsverhältnis des aliphatischen Alkohols zu Wasser beträgt vorzugsweise 1 : 10 oder mehr.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird das Phenylhydrazin vorzugsweise in einer Menge von 1 Mol oder mehr, vorzugsweise von 1,1 bis 3,0 Mol, pro 1 Mol des Oxacycloalkan-2-ols verwendet. Es ist wichtig, daß die Umsetzung des Phenylhy drazins mit dem Oxacycloalkan-2-ol in Gegenwart einer solchen Menge einer starken Säure durchgeführt wird, die zur Umwandlung von zumindest einem Teil des Phenylhydrazins in ein Salz mit dieser starken Säure ausreicht, wobei der umzuwandelnde Anteil des Phenylhydrazins mindestens 1 Mol pro 1 Mol des eingesetzten Oxacycloalkan-2-ols beträgt.

Als starke Säure kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und/oder Toluolsulfonsäure in Frage, die zur Bildung von Salzen mit den Phenylhydrazinen der allgemeinen Formel II in der Lage sind.

Wird das Phenylhydrazin in einer Menge von mehr als 1 Mol pro 1 Mol des Oxacycloalkan-2-ols verwendet, beträgt das Molverhältnis von Phenylhydrazin in Form des Salzes mit der starken Säure zum Rest des Phenylhydrazins, das nicht in der Salzform vorliegt, 2 oder mehr. Das nicht in Form des Salzes mit der starken Säure vorliegende Phenylhydrazin kann in Form der freien Base oder in Form eines Salzes mit einer schwachen Säure, beispielsweise Essigsäure, vorliegen.

Durch die Anwesenheit der starken Säure werden im Reak tionsgemisch saure Bedingungen aufrecht erhalten, die zur Umsetzung des Phenylhydrazins mit dem Oxacycloalkan- 2-ol wesentlich sind.

Vorzugsweise liegt die Menge der am Reaktionsgemisch zuzusetzenden starken Säure nicht über der Menge, die erforderlich ist, das gesamte Phenylhydrazin im Reak tionsgemisch in das Salz mit dieser starken Säure über zuführen.

Der Grund, warum die Reaktion zwischen dem Phenylhydrazin und dem Oxacycloalkan-2-ol in Gegenwart der speziellen Menge der starken Säure gefördert wird, ist bis jetzt noch nicht vollständig klar. Es wurde jedoch fest gestellt, daß bei Vorliegen der starken Säure im Reaktionsgemisch in einer Menge, die über die zur Umwandlung des gesamten Phenylhydrazins im Reaktionsgemisch in das Salz mit der starken Säure erforderliche Menge hinausgeht, das Oxacycloalkan-2-ol, bei dem es sich um eine Art von intramolekularem Acetal handelt, zersetzt wird und das Zersetzungsprodukt einer Poly merisation oder Kondensationspolymerisation unterliegt, so daß die Ausbeute an gewünschtem Produkt, nämlich ω-Indol-3-yl-alkanol (Tryptophol), abnimmt. Liegen im Reaktionsgemisch basische Bedingungen vor, so erfolgt keine Umsetzung zwischen dem Phenylhydrazin und dem Oxacycloalkan-2-ol. Nur wenn die starke Säure in der speziellen Menge, die zur Umwandlung von mindestens 1 Mol des Phenylhydrazins pro 1 Mol des Oxacycloalkan- 2-ols zum entsprechenden Salz im Reaktionsgemisch erforderlich ist, verwendet wird, wobei die Menge, die zum vollständigen Ablauf der Umwandlung des gesamten Phenylhydrazins erforderlich ist, nicht überschritten wird, kann das Phenylhydrazin direkt mit dem Oxacyclo alkan-2-ol unter Bildung eines Indolrings und unter Ver hinderung von unerwünschten Nebenreaktionen kondensiert werden.

Die Umsetzung zwischen dem Phenylhydrazin und dem Oxacycloalkan-2-ol wird bei Temperaturen von 70 bis 170°C so lange durchgeführt, wie es zur Beendigung der Umsetzung erforderlich ist. Im allgemeinen betragen die Reaktionszeiten 30 Minuten oder mehr, bei spielsweise 30 Minuten bis mehrere Stunden. Wird die Umsetzung bei Temperaturen unter 70°C durchgeführt, so ergibt sich eine unzufriedenstellend niedrige Reaktions geschwindigkeit. Die Reaktionsgeschwindigkeit erreicht bei Temperaturen von etwa 170°C ihr Maximum. Deshalb bewirken Reaktionstemperaturen von mehr als 170°C keine Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit.

Im erfindungsgemäßen Verfahren kann die Umsetzung so durchgeführt werden, daß das Phenylhydrazin und das Oxacycloalkan-2-ol getrennt in bestimmten Mengen des Lösungsmittels gelöst werden, worauf eine dieser Lösungen der anderen Lösung zugetropft wird, wobei die Temperatur des Gemisches auf der gewünschten Höhe gehalten wird.

Gemäß einer anderen Ausführungsform werden das Phenyl hydrazin und das Oxacycloalkan-2-ol zusammen im Lösungsmittel gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf die gewünschte Temperatur erwärmt.

Das erhaltene Produkt, nämlich das ω-Indol-3-yl-alkanol kann nach üblichen Isolationsverfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und sodann mit einem wasser unlöslichen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, vermischt, um das Reaktionsprodukt mit dem organischen Lösungsmittel zu extrahieren. Der erhaltene Extrakt wird zur Entfernung des organischen Lösungs mittels destilliert. Der Destillationsrückstand wird unter vermindertem Druck destilliert oder einer Um kristallisation unterzogen, wodurch man ein gereinigtes Reaktionsprodukt erhält.

Die Art des ω-Indol-3-yl-alkanols hängt von den zur Umsetzung gebrachten Phenylhydrazinen und den Oxacyclo alkan-2-olen ab. Beispiele für erfindungsgemäß erhältliche ω-Indol-3-yl-alkanole sind 2-(Indol-3-yl)-äthanol, das üblicherweise als Tryptophol bezeichnet wird, 4-Methyltryptophol, 5-Methyltryptophol, 6-Methyltryptophol, 7-Methyltryptophol, 5-Chlortryptophol, 7-Chlortrypto phol, 5-Bromtryptophol, N-Methyltryptophol, N-Phenyl tryptophol, N-Benzyltryptophol, 5-Methoxytryptophol, 5-Benzyloxytryptophol, 3-(Indol-3-yl)-propanol und 3-(Indol-3-yl)-butanol.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Bei den in den Beispielen angegebenen prozentualen Ausbeuten an erhaltenem Produkt handelt es sich um das prozentuale Ver hältnis von tatsächlich erhaltenem Produkt zur theoretischen Ausbeute, berechnet aufgrund der Menge an einge setztem Oxacycloalkan-2-ol.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,17 g (15 mMol) Chlorwasserstoffsäure salz von Phenylhydrazin in 50 ml Äthylenglykolmonomethyl äther wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung des Phenylhydrazinsalzes 123°C erreicht hat, wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 1,02 g (10 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 20 mg Äthylen glykolmonomethyläther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur im Bereich von 122 bis 124°C gehalten wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser vermischt und sodann 2mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die beiden Chloroformextrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wäßrige Phase neutral reagiert. Der gewaschene Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Entfernung von Chloroform destilliert. Der erhaltene braune, ölige Destillationsrückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält Trypto phol als Destillatfraktion bei einer Temperatur von 167 bis 173°C und einem Druck von 2 Torr. Die Ausbeute beträgt 1,32 g, entsprechend 82 Prozent d. Th. Das er haltene Tryptophol weist einen F. von 56°C auf.

Beispiele 2 bis 8

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber die in Tabelle I angegebenen starken Säuren, Oxacycloalkan-2- ole und Lösungsmittel. Die prozentualen Ausbeuten an gebildetem Tryptophol sind ebenfalls in Tabelle I ange geben.

Tabelle I

Beispiel 9

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber eine Lösung von 2,89 g (20 mMol) Phenylhydrazin-hydrochlorid in 50 ml n-Propanol und eine Lösung von 1,02 g (10 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 20 ml n-Propanol. Das gebildete Tryptophol wird als Destillatfraktion bei einer Destillationstemperatur von 160 bis 165°C und einem Druck von 0,5 Torr erhalten. Die Produktausbeute beträgt 0,84 g, entsprechend einer prozentualen Ausbeute von 52 Prozent d. Th. Der F. beträgt 57°C.

Beispiel 10

Man verfährt wie in Beispiel 9, verwendet aber 12,5 mMol Phenylhydrazin-hydrochlorid. Die prozentuale Ausbeute an gebildetem Tryptophol beträgt 40 Prozent.

Beispiel 11

Eine Lösung von 8,50 g (58,8 mMol) Phenylhydrazin-hydro chlorid in 175 ml Äthylenglykol-monomethyläther wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung des Phenylhydrazinsalzes 120°C erreicht hat, wird inner halb von 30 Minuten eine Lösung von 5,02 g (39,2 mMol) 2-Methoxy-4-methyltetrahydropyran in 25 ml Äthylenglykol monomethyläther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rühren am Sieden gehalten. Nach beendeter Umsetzung wird die Hälfte des Lösungsmittels abdestilliert. Der Rückstand wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 50 ml Wasser vermischt und sodann 2mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die beiden Chloroformextrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wäßrige Phase neutral reagiert.

Der gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von Chloro form unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene braune, ölige Destillationsrückstand wird unter vermin dertem Druck destilliert. Man erhält 3-(Indol-3-yl)- butanol als Destillatfraktion bei einer Destillations temperatur von 182°C bis 185°C und einem Druck von 0,5 Torr. Die Ausbeute beträgt 5,19 g (70 Prozent d. Th.). Die Verbindung ist bei Raumtemperatur flüssig.

Beispiel 12

Man verfährt wie in Beispiel 11, verwendet aber 4,55 g (39,2 mMol) 2-Methoxytetrahydropyran anstelle von 2-Methoxy-4-methyltetrahydrofuran.

Das gebildete 3-(Indol-3-yl)-propanol wird als Destillat fraktion bei einer Destillationstemperatur von 162 bis 166°C und einem Druck von 0,5 Torr erhalten. Die Ausbeute beträgt 6,04 g (88 Prozent d. Th.). Die Verbindung ist bei Raumtemperatur flüssig.

Beispiele 13 bis 17

Man verfährt wie in Beispiel 11, geht aber gemäß den folgenden Angaben vor.

Eine Lösung eines Phenylhydrazin-hydrochlorids, dessen Ringsubstituent und Menge in Tabelle II angegeben sind, in 300 ml Äthylen glykolmonomethyläther wird unter Rühren auf die Siede temperatur erwärmt. Diese Lösung wird innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 5,10 g (50 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 20 ml Äthylenglykol monomethyläther versetzt, wobei das erhaltene Reaktions gemisch am Sieden gehalten wird. Die Umsetzung wird 1 Stunde unter fortgesetztem Sieden durchgeführt. Das in Tabelle II angegebene Produkt erhält man als Destillat fraktion bei der ebenfalls in Tabelle II angegebenen Destillationstemperatur und einem Druck von 0,5 Torr. Die prozentuale Ausbeute und der Schmelzpunkt sind eben falls in Tabelle II aufgeführt.

Tabelle II

Beispiele 18 bis 20

Eine Lösung eines N-substituierten 1-Phenylhydrazin- hydrochlorids, dessen Art und Menge in Tabelle III ange geben sind, in 470 ml Äthylenglykolmonomethyläther wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung 123°C erreicht hat, wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 8,16 g (80 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 30 ml Äthylenglykolmonomethyläther zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei der Siede temperatur gerührt.

Nach beendeter Umsetzung wird das Volumen des Reaktions gemisches durch Abdestillieren eines Teils des Lösungs mittels auf ein 1/4 des ursprünglichen Volumens eingeengt. Das der Destillation unterzogene Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser vermischt und sodann 2mal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wäßrige Phase neutral reagiert. Der gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von Chloroform unter vermindertem Druck destilliert. Der Destillationsrückstand wird zur Isolation des in Tabelle III angegebenen Produkts weiter destilliert. Das Produkt wird als Destillatfraktion bei den in Tabelle III angegebenen Temperaturen und Drücken erhalten. Die prozentuale Ausbeute ist ebenfalls in Tabelle III aufge führt.

Tabelle III

Beispiel 21

Eine Lösung von 2,26 g (9 mMol) p-Benzyloxyphenylhydrazin- hydrochlorid in 40 ml Äthanol wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung 76°C erreicht hat, wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 0,61 g (6 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 20 ml Äthanol zu getropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 76 bis 78°C unter Rühren erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt und sodann 2mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wäßrige Phase neutral reagiert. Der gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von Chloroform unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene ölige, braune Destillationsrückstand wird der Säulenchromatographie unterzogen. Man erhält 0,71 g (44 Prozent d. Th.) 5-Benzyl oxytryptophol vom F. 93 bis 93,5°C.

Beispiel 22

Eine Lösung von 21,6 g (0,15 Mol) Phenylhydrazin-hydro chlorid und 3,24 g (0,03 Mol) Phenylhydrazin in einem Lösungsmittel aus 90 ml Wasser und 90 ml n-Propanol wird unter Rühren auf 90°C erwärmt. Bei einer Temperatur von 90°C wird innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 12,3 g (0,12 Mol) 2-Methoxytetrahydrofuran in einem aus 20 ml Wasser und 20 ml n-Propanol bestehenden Lösungsmittel zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei der Siedetemperatur gerührt.

Nach beendeter Umsetzung wird die Hälfte des Lösungs mittels destillativ aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Das verbleibende Reaktionsgemisch wird 2mal mit je 70 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von Chloroform unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene ölige, braune Destillations rückstand wird destilliert. Das gebildete Tryptophol wird als Destillatfraktion bei einer Temperatur von 175 bis 178°C und einem Druck von 2 Torr in einer Menge von 14,5 g (74 Prozent d. Th.) erhalten. Es weist einen F. von 56°C auf.

Beispiel 23

Eine Lösung von 24,5 g (0,17 Mol) Phenylhydrazin-hydro chlorid und 1,09 g (0,01 Mol) Phenylhydrazin in einem Lösungsmittelgemisch aus 40 ml Wasser und 120 ml Äthylen glykol wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung 108°C erreicht hat, wird innerhalb von 1½ Stunden eine Lösung von 2,3 g (0,12 Mol) 2-Methoxytetra hydrofuran in 25 ml Äthylenglykol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf den Siede punkt erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reak tionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit 300 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird 3mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen und sodann zur Entfernung von Chloro form unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene ölige, braune Destillationsrückstand wird unter vermin dertem Druck destilliert. Das gebildete Tryptophol wird als Destillatfraktion bei einer Temperatur von 173 bis 178°C und einem Druck von 1,5 bis 2,5 Torr erhalten. Die Ausbeute beträgt 11,2 g (58 Prozent d. Th.).

Vergleichsbeispiel

Man verfährt wie in Beispiel 22, verwendet aber Phenyl hydrazin-hydrochlorid und Phenylhydrazin in Mengen von 10,1 g (0,07 Mol) bzw. 12,0 g (0,11 Mol). Somit beträgt die Menge an Phenylhydrazin-hydrochlorid weniger als 1 Mol pro 1 Mol 2-Methoxytetrahydrofuran.

Im gebildeten Reaktionsgemisch läßt sich kein Trypto phol feststellen. Dünnschichtchromatographisch läßt sich bestätigen, daß das Reaktionsgemisch eine Verbin dung enthält, bei der es sich vermutlich um ein Hydrazon handelt.

Beispiel 24

Eine Lösung von 6,51 g (45 mMol) Phenylhydrazin-hydro chlorid in 150 ml Äthylenglykolmonomethyläther wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung des Phenylhydrazinsalzes 123°C erreicht hat, wird inner halb von 30 Minuten eine Lösung von 3,45 g (15 mMol) 2,2′-(Butylendioxy)-ditetrahydrofuran in 30 ml Äthylen glykolmonomethyläther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 122 bis 124°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktions gemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Das gekühlte Reak tionsgemisch wird mit 200 ml Wasser versetzt und sodann 2mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die beiden Chloroformextrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wäßrige Phase neutral reagiert. Der gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von Chloroform unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene braune, ölige Destillationsrückstand wird unter vermin dertem Druck destilliert. Man erhält Tryptophol als Destillatfraktion bei einer Temperatur von 168 bis 173°C und einem Druck von 2 Torr. Die Ausbeute beträgt 4,4 g (91 Prozent d. Th.). Der F. beträgt 55°C.

Beispiel 25

Eine Lösung von 6,51 g (45 mMol) Phenylhydrazin-hydro chlorid in 150 ml Äthylenglykolmonomethyläther wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung des Phenylhydrazinsalzes 123°C erreicht hat, wird eine Lösung von 3,45 g (15 mMol) 2,2′-(Äthylendioxy)-ditetra hydropyran in 30 ml Äthylenglykolmonomethyläther innerhalb von 1 Stunde zuge tropft. Das Reaktionsgemisch wird sodann 2 Stunden bei einer Temperatur von 122 bis 124°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser vermischt und sodann 2mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die beiden Chloroformextrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wäßrige Phase neutral reagiert. Der gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von Chloro form unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene braune, ölige Destilla tionsrückstand wird unter verminderten Druck destilliert. Man erhält 4,9 g (93 Prozent d. Th.) 3-(Indol-3-yl)-propan-1-ol als Destillatfraktion bei einer Temperatur von 181 bis 185°C und einem Druck von 1 Torr.

Beispiel 26

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber anstelle von 2-Methoxytetra hydrofuran 1,46 g (10 mMol) 2-Methoxäthoxytetrahydrofuran. Das gebildete Tryptophol wird als Destillatfraktion bei einer Temperatur von 192 bis 197°C und einem Druck von 5 Torr erhalten. Die Ausbeute beträgt 6,04 g (77 Prozent d. Th.) und der F. 56°C.

Vergleichsbeispiel

In der nachstehenden Vergleichstabelle sind die Ausbeuten an den Endprodukten, die entsprechend der eingangs erwähnten bekannten Verfahren 4. bis 6. herge stellt wurden, den Ausbeuten an den gleichen Endprodukten gegenübergestellt, die erfindungsgemäß hergestellt wurden:

Vergleichstabelle (Ausbeuten, %)

Die Vergleichstabelle zeigt, daß das erfindungsgemäße Verfahren bei sämtlichen Verbindungen, für die Vergleichswerte vorliegen, zu wesentlich höheren Ausbeuten führt. Lediglich die letzte Verbindung dieser Tabelle, nämlich N-Methyl homotryptophol, wird gemäß den bekannten Verfahren 4. und 5. in Ausbeuten erhalten, die mit den im allgemeinen erzielten Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahrens vergleichbar sind. Bisher liegen keine Angaben vor, in welcher Aus beute diese Verbindung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren anfällt. Jedoch ist zu vermuten, daß auch hier das erfindungsgemäße Verfahren zu höheren Ausbeuten und kürzeren Reaktionszeiten führt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von ω-Indol-3-yl-alkanolen der allgemeinen Formel I in derR₁ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Benzylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet, R₂ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Benzyloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, R₃ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und
n den Wert 0 oder 1 hat,
durch Umsetzung eines Phenylhydrazins der allgemeinen Formel II in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, mit mindestens einem Oxacycloalkan in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Säure, wobei die starke Säure in einer solchen Menge vorliegt, die erforderlich ist, um mindestens 1 Mol des Phenyl hydrazins pro 1 Mol des Oxacycloalkans im Reaktions gemisch in ein Salz mit der starken Säure überzuführen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxacycloalkan ein Oxacycloalkan-2-ol der allgemeinen Formeln IIIa, IIIb oder IIIc verwendet, in denen
R₃ und n die vorstehende Bedeutung haben, R₄ einen niederen Alkylrest bedeutet,
R₅ einen niederen Alkylrest bedeutet und k eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 ist, und daß man die Umsetzung in einem aliphatischen Alkohol oder einem Gemisch aus mindestens einem aliphatischen Alkohol und Wasser als Lösungsmittel bei Temperaturen von 70 bis 170°C durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als niederer Alkyl rest im Rahmen von R₄ der allgemeinen Formel IIIa ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorliegt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylrest im Rahmen von R₅ der allgemeinen Formel IIIb ein Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen vorliegt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als starke Säure Salzsäure, Schwefelsäure und/oder p-Toluolsulfonsäure vorliegt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxacycloalkan ring im Oxacycloalkan-2-ol ein Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring vorliegt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylhydrazin der allgemeinen Formel II in einer Menge von 1,1 bis 3,0 Mol pro 1 Mol des Oxacycloalkan-2-ols verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis des Phenylhydrazins in Form des Salzes mit der starken Säure zum Rest des Phenylhydrazins, das nicht als Salz mit der starken Säure vorliegt, 2 oder mehr beträgt.