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Neue Benzo-1,3-dioxane Die Erfindung betrifft Benzodioxanverbindungen
der Formel I
in der R1 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen
substituierten Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring oder den Rest der Formel
in der für R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und für R5 niederes
Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder für R4 und R5 zusammen eine Methylenkette -(CH2)p-,
wobei p für eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht, und für m 0 oder 1 steht, und R2
und R3 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes niederes
Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder R2 und R3 zusammen eine Methylengruppe -(CH2)n~,
wobei n für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht, bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
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Die Benzodioxane der Formel I können hergestellt werden, indem man
ein Benzo-1,3-dioxan-6-äthylidenoxid der Formel II
in der R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 1
der 1 Amin der Formel H>N-R , in der R die oben angegebene Bedeutung hat, nach
an sich bekannten Xvlethoden umsetzt und das Umsetzungsprodukt gegebenenfalls in
ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt In der Regel wird
die Umsetzung des Epoxids II mit dem Amin in einem Lösungsmittel, beispielsweise
in einem niederen Alkohol, wie Äthanol oder Isopropanol, und bei den Siedetemperaturen
der verwendeten Lösungsmittel durchgeführt.
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Die Benzo-1,3-dioxan-6-äthylenoxide der Formel II können beispielsweise
erhalten werden, indem man o-Hydroxymethylphenole, auch Salicylalkohole oder Saligenine
genannt, die in p-Stellung zur phenolischen OH-Gruppe durch einen Substituenten
mit der Bedeutung Fluor, Chlor,. Brom, Jod, Formyl oder Acetyl substituiert sind,
mit aliphatischen oder cycloaliphatischen Ketonen der Formel
in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem aprotischen inerten
Lösungsmittel in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels zu einem Benzodioxan-derivat
umsetzt und dieses Umsetsungaprodukt nach an sich bekannten Methoden in das Epoxid
der Formel II überführt.
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Als aprotische Lösungsmittel für diese Reaktion sind aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid,
Dialkyläther oder cycloaliphatische Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder
Dioxan, Säureamide niederer Fettsäuren, wie Dimethylformamid, oder Dimethylsulfoxid
oder Gemische dieser Lösungsmittel zweckmäßig. Es können aber auch die aliphatischen
oder cycloaliphatischen Ketone selbst in überschüssiger Menge als Lösungsmittel
verwendet werden.
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Als wasserbindendes Mittel kommen konzentrierte anorganische Säuren,
wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Anhydride anorganischer oder organischer Säuren,
wie Phosphorpentoxid oder Trifluoressigsäureanhydrid, starke Adsorbentien, insbesondere
Aluminiumoxid von der Aktivitätsstufe I, wie es beispielsweise bei der Chromatographie
verwendet wird, oder organische Dehydratisierungsreagentien, wie Carbodiimide oder
Inamine, in Betracht. Bei den meisten der genannten wasserbindenden Mittel handelt
es sich um Säuren oder Anhydride, die mit geringen Mengen Wasser Säure bilden können.
Die Säure katalysiert die Reaktion. Verwendet man Gips oder andere hygroskopische
neutrale Salze als wasserbindendes Mittel, kann man katalytische Mengen Säure beispielsweise
auch in Form von Ionenaustauschern zugeben.
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In der Regel verfährt man so, daß man zu einer Lösung oder Aufschlämmung
des wasserbindenden Mittels in einem Lösungsmittel oder in Lösungsmittelgemischen
eine Mischung von substituiertem Salicylalkohol mit dem umzusetzenden Keton etwa
im Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 1,5, gegebenenfalls in etwas Lösungsmittel gelöst, zu
tropft. Man kann auch umgekehrt verfahren und zu den beiden Reaktionspartnern, gelöst
in einem Lösungsmittel, das wasserbindende Mittel geben.
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Die Temperatur liegt dabei im allgemeinen in einem Bereich von -10
bis +500C. Die Reaktionsmischung wird für etwa 10 bis 100 Stunden, bevorzugt 15
bis 25 Stunden, gerührt, wobei die Temperatur zweckmäßigerweise innerhalb der genannten
Bereiche gehalten wird.
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Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung geschieht im allgemeinen so,
daß man nach dem Entfernen des wasserbindenden Mittels beispielsweise durch Abfiltrieren,
Abdekantieren oder Ausschütteln die erhaltene organische Phase mit Sodalösung ausschüttelt,
trocknet und eindampft. Der Rückstand kann durch Umkristallisation und/oder Destillation
gereinigt werden. Diese Benzo-1,3-dioxan-Verbindungen sind im allgemeinen farblose
Kristalle oder Öle.
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Saicylalkohole, die sich für die Umsetzung mit einem Keton
eignen, sind beispielsweise: 3-Hydroxymethyl-4-hydroxy-benzaldehyd, 3-Hydroxymethyl-4-hydroxy-acetophenon,
5-Brom-2-hydroxy-benzylalkohol (p-Brom-saligenin) 5-Ohlor-2-hydroxy-benzylalkohol.
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Als besonders bevorzugte Carbonylverbindungen
für die Umsetzung zum Benzo-1,3-dioxan-derivat seien hervorgehoben Aceton und Cyclohexanon.
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Es können aber auch beispielsweise Butanon, Diäthylketon, Dipropylketon,
Dibutylketon, Cyclopentanon verwendet werden.
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Von diesen Benzo-1,3-dioxan-derivaten seien beispielsweise genannt:
2,2-Dimethyl-6-brom-benzo-1,3-dioxan, 2 ,2-Dimethyl-6-formyl-benzo-l , 3-dioxan,
2,2-Dimethyl-6-acetyl-benzo-1,3-diowan, 2-Spirocyclohexan-6-formyl-benzo-l , 3-dioxan,
2, 2-Dimethyl-6-chlor-benzo-l , 3-dioxan, 2,2-Dimethyl-6-fluor-benzo-1,3-dioxan,
2,2-Diäthyl-6-formyl-benzo-1,3-dioxan, 2-Methyl-2-äthyl-6-formyl-benzo-1,3-dioxan,
2-Spirocyclopentan-6-formyl-benzo-1,3-dioxan.
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Derartige Benzo-1,5-dioxan-derivate lassen sich in die Epoxide der
Formel II nach an sich bekannten Methoden überführen, wie sie der Literatur entnommen
werden können.
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Zweckmäßige Verfahrensbedingungen für diese Reaktion sind: Eine Halogenverbindung
wird in bekannter Weise in eine Grignard-oder Lithium-organische Verbindung überführt.
Diese setzt man mit «-Halogenacetaldehyd zum Carbinol um. Halogenwasserstoffabspaltung
mit starker Base liefert das Epoxid.
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Man kann auch das 6-Acetyl-benzo-1,3-dioxan in d(-Stellung halogenieren
und anschließend mit Natriumboranat reduzieren, wobei sich das Epoxid bildet.
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Für die Umwandlung eines Formylrestes in die Epoxidgruppe hat sich
beispielsweise die von E.J. Corey und M. Chaykovsky in J. Amer. Chem. Soc. 87, 1353
(1965) beschriebene Methode sehr gut bewährt. Dabei überführt man Formyl mit dem
Dimethylsulfoxonium- oder Dimethylsulfonium-methylid in die Äthylenoxidgruppe.
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Als Epoxide der allgemeinen Formel II seien beispielsweise genannt:
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-äthylidenoxid, 2-Spirocyclohexan-benzo-1,3-dioxan-6-äthylidenoxid,
2-Spirocyclopentan-benzo-1,3-dioxan-6-§thylidenoxid, 2,2-Diäthyl-benzo-1,3-dioxan-6-äthylidenoxid,
2-Methyl-2-äthyl-benzo-1 ,3-dioxan-6-äthylidenoxid.
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Vorteilhafterweise können die Epoxide II in Form ihrer Rohprodukte,
wie sie bei der Herstellung erhalten werden, weiterverarbeitet werden. Eine Reinigung
der Epoxide ist nicht unbedingt erforderlich.
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Die Umsetzung der Epoxide mit den Aminen der Formel H2 N-R'1 ist problemlos
und erfolgt in an sich bekannter Weise.
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Wie oben angegeben, kann, wenn R einen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen
darstellt, dieser substituiert sein. Als Substituenten sind beispielsweise zu nennen
Hydroxyl-, Alkoxyl-, Thioalkyl-, Amino-, Cyanogruppen oder Arylreste, gegebenenfalls
durch Hydroxyl oder Alkoxy substituiert, oder Cycloslkylreste mit 3 bis 6 0-Atomen
im Ring. Wenn R1 einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen im-Ring darstellt, so
kann dieser insbesondere durch Methylgruppen substituiert sein.
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Für die Umsetzung sind als Aminkomponente besonders zweckmäßig: Methylamin
ethylamin Isopropylamin tert.-Butylamin 2-Methyl-bu tylamin-2 2-Amino-butanol-1
3-Amino-butanol-1 1 -Methoxybutylamin-2 1-Methoxy-2-methyl-propylamin-2 1-Methylmercapto-2-methyl-propylamin-2
3-Dimethylamino-propylamin- 1 3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propylamin-1 6-Dimethylamino-hexylamin-
1 2-Amino-2-methyl-propionitril Cyclopropylamin 1 -Qyclopropyläthylamin-1 1-Hethylcyclopropylamin-1
Cyclobu tylamin 1-Methylcyclobutylamin-1 Cyclopentylamin 1-Methylcyclopentylamin-1
Cyclohexylamin 1-Cyclohexyläthylamin-1 3,4-Dioxymethylenbenzylamin 1-Phenyl-propylamin-2
1-(p-Hydröxyphenyl)-propylamin-2 1-(p-Methoxyphenyl)-propylamin-2 1-(3'4'-Dioxymethylenphenyl)-propylamin-2
1-Phenylbutylamin-3 I-(p-IIydroxypbenyl)-butylamin-3 1-( p-Methoxyphenyl ) -bu tylamin-3
1-(3'-Methoxy-4'-hydroxyphenyl)-butylamin-3 1-(3',4'-Dioxymethylenphenyl)-butylamin-3
1,1-Diphenyl-butylamin-3
Als Amine, die einen Substituenten mit
einer Dreifachbindung entsprechend der für R1 angegebenen Bedeutung tragen können,
seien hervorgehoben: Butin-1-yl-amin-3 3-Methyl-butin-l-yl-amin-3 3-Methyl-pentin-1
-yl-amin-3 3-Äthyl-pentin-1-yl-amin-3 3, 5-Dimethyl-hexin-1 -yl-amin-3 1-Äthinyl-cyclobutylamin
1 -Äthinyl-cyclopentylamin 1-Äthinyl-cyclohexylamin 4-Methyl-pentin- 1 -yl-amin-4
4-Äthyl-octin-1 -yl-amin-4 Von den Benzodioxanen der Formel I sind solche hervorzuheben,
bei denen der Rest R1 inoC-Stellung zum Stickstoffatom ein tertiäres oder sekundäres
C-Atom hat.
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Beispielsweise können genannt werden i-Propyl-, 2- und 3-Butylreste,
die durch Methyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylmercapto-, Dimethylamino-
oder Cyanogruppen substituiert sein können.
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Weiterhin können für R1 cycloaliphatische Reste hervorgehoben werden,
wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, gegebenenfalls mit niederen Alkylresten,
bevorzugt Methyl, am zum Stickstoffato <-ständigen C-Atom und niedere Alkylreste,
bevorzugt Äthyl, mit einem Cycloalkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring inoC-Stellung
zum Stickstoffatom, wie der 1-Cyclopropyl-äthyl-1-, 1-Cyclobutyl-äthyl-1-, 1-Cyclopentyl-äthyl-1-
oder 1-Cyclohexyl-1 -äthyl-rest.
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Weiterhin seien beispielsweise genannt n-Propyl- und n-Hexylreste,
die durch Methyl- und/oder Dimethylaminogruppen substituiert sein können.
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Von den Verbindungen, die im Rest R1 eine Dreifachbindung haben, sind
die hervorzuheben, bei denen R4 und R5 Methyl bedeutet.
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Eine andere hervorzuhebende Gruppe sind die, bei denen für m 1 steht.
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Beispielhaft seien als Benzodioxane der Formel I angeführt: 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-XC-hydroxy-ß-amino(-tert.-butyl)]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[α-hydroxy-ß-amino(-isopropyl)} -äthyl 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6[α-hydroxy-ß-amino(-2'-methylbutyl-2'
)]-äthyl 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6{Z-hydroxy-ß-amino(-1'-hydroxybutyl-2')]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6 +-hydroxy-ß-amino(-1'-hydroxybutyl-3' )]-äthyl 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[α(-hydroxy-ß-amino(-1'-methoxybutyl-3'
)3-äthyl 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[α-hydroxy-ß-amino(-1'-methoxy-2'-methyl-propyl-2')]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6[α-hydroxy-ß-amino(-1'-methylmercapto-2'-methyl-propyl-2')]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6[α-hydroxy-ß-amino(-1'-dimethylamino-propyl-3')]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6[α-hydroxy-ß-amino(-1'-dimethylamino-2',2'-dimethyl-propyl-3")1-äthgl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[-hydroxy-ß-amino(-1'-dimethylamino-hexyl-6' )]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6{X-hydroxy-ß-amino(-2'-cyanopropyl-2' )3-äthyl 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[«-hydroxy-ß-amino(-cyclopropyl-
)] -äthyl 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[-hydroxy-ß-amino(-1'-methylcyclopropyl-1')]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-64s-hydroxy-ß-amino(-1'-cyclopropyläthyl-1')]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[α-hydroxy-ß-amino(-cyclobutyl)]-äthyl 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6[α-hydroxy-ß-amino(-cyclopentyl-)
J-äthyl 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6 -hydroxy-B-amino( -1 -me thylcyclopentyl-1')-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6[α-hydroxy-ß-amino(-1'-phenylpropyl-2')-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6[α-hydroxy-ß-amino(-3',4'-dioxymethylenbenzyl-)]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[α-hydroxy-ß-amino(-1'-phenylbutvl-3' )]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6{°C-hydroxy-ß-amino(-1'-phydroxyphenyl-butyl-3')]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6{oC-hydroxy-ß-amino(-1'-pmethoxyphenyl-butyl-3')]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[α-hydroxy-ß-amino(-1',1'-diphenyl-butyl-3'
) -äthyl 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6[α-hydroxy-ß-amino(3'-methylbutin-1'-yl-3')]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6[α-hydroxy-ß-amino(butin-1'-yl-3 )]-äthyl 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6[α-hydroxy-ß-amino(3'-methylpentin-1
-yl-3' )J-äthyl 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-64-hydroxy-ß-amino(3'-äthylpentin-1'-yl-3')]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6[α-hydroxy-ß-amino(1'-äthinylcyclohexyl-1')-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6{-hydroxy-ß-amino(3',5'-dimethyl-hexin-1'-yl-3')]-äthyl
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6
-hydroxy-ß-amino(4'-methylpentin-1 -yl-4' )]-äthyl 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6{X-hydroxy-ß-amino(4'-äthyloctin-1'-yl-4')]-äthy1
2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-{α-hydroxy-ß-amino(1'-äthinylcyclobutyl-1
)3-äthyl 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-646-hydroxy-ß-amino(1'-äthinylcyclopentyl-1')]-äthyl
Die neuen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam. Insbesondere werden die Verbindungen
selbst oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze als bronchodilatatorische Mittel
verwendet.
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Die Verbindungen können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze von organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden.
Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Citronensäure.
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Therapeutische Mittel bzw. Zubereitungen mit den Verbindungen als
Wirkstoff können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden entsprechend der gewünschten
Applikationsart erhalten werden.
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Beispiele 1. Herstellung von Ausgangsverbindungen: a) 3-Hydroxymethyl-4-hydroxy-benzaldehyd:
Zu 4000 ml conz. HOl werden 432 ml 40 %ige Formalinlösung und 600 g p-Hydroxybenzaldehyd
gegeben. Unter Eiskühlung (Temp.4O00)wird für 3 1/2 Stunden ein kräftiger HCl-Strom
eingeleitet. Danach wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen (vgl. J. Chem. Soc.
1950, 2141). Der RUckstand wird noch feucht in 1800 ml Tetrahydrofuran eingetragen,
dazu werden 1000 ml Wasser und portionsweise 480 g
Calciumcarbonat
gegeben. Für 12 Stunden wird bei.Raumtemperatur gerührt, dann die organische Phase
abgetrennt und mit Diäthyläther zweimal ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherphasen
werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält 530
g Rohprodukt. Aus Wasser oder einem Tetrahydrofuran-Methylenchlorid-Gemisch im Verhältnis
1 : 2 erhält man gelbe bis schwach rosa Kristalle vom Schmelzpunkt 130 - 132OC.
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Analyse: C8H803 (152,1) berechnet: C: 63,15 H: 5,3 0: 31,55 gefunden:
62,7 5,4 31,6 b) 3-Hydroxymethyl-4-hydroxy-acetophenon: Zu einer Mischung aus 10Q0
ml conz. HOl und 500 ml 40 sige Formalinlösung werden 250 g p-Hydroxyacetophenon
eingetragen. Danach wird auf 200C abgekühlt und für 3 Stunden ein kräftiger HCl-Strom
eingeleitet. Es wird für 2 Stunden nachgerührt und anschließend für 20 Stunden stehengelassen.
Man gießt in 2500 ml Wasser und saugt das feste Produkt ab. Mit heißem Wasser und
heißem Benzol wird gewaschen. Man erhält 238 g rote Kristalle vom Fp.: 162 - 164t
{Lit.: R. Graue Gazz. Chim. Acta 81, 773 (1951) Fp.: 1600C).
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Die Kristalle werden in 1000 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu gibt
man 350 ml.Wasser und portionsweise 250 g Calcinmcarbonat. Man rührt 4 Stunden nach
und arbeitet wie unter Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 180 g eines braunen
Öls, das sich nach Zugabe von 100 ml Chloroform langsam in einen Kristallbrei umwandelt.
Man saugt ab und erhält nach der Umkristallisation aus Äthanol/Chloroform im Verhältnis
1 : 2 55 g bräunliche Kristalle vom Fp.: 116 - 1180C.
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Analyse: CgH1003 (166,2) berechnet: C: 65,05 H: 6,07 0: 28,89 gefunden:
65,3 6,3 28,9
c) 292-Dimethyl-6-brom-benzo-1,3-dioxan: Zu 100 ml
wasserfreiem Benzol werden 50 g Phosphorpentoxid gegeben. Unter Eiskühlung werden
50 g p-Brom-saligenin (5-Brom-2-hydroxy-benzyl-alkohol, vgl. R. Adams et al. JACS
45, 2417 (1923)), in 50 ml wasserfreiem Aceton gelöst, langsam zugetropft. Die Temperatur
im ReaktionsgefäB soll dabei 1500 nicht überschreiten. Für 20 Stunden wird bei Raumtemperatur
nachgerührt. Die benzolische Lösung wird vom amorphen RUckstand abgegossen und mit
Benzol nachgewaschen. Die vereinigten Benzolphasen werden mit verdünnter Sodalösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 53,5 g eines farblosen
Öls, das destilliert wird (Kp. 100 - 1030C/ 0.5). Man erhält 50,5 g (88 ffi d. Th.)
reines Produkt.
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Analyse: C10H11BrO2 (243,1) berechnet: C: 49,41 H: 4,56 Br: 32,87
gefunden: 49,9 4,7 32,6 d) 2,2-Dimethyl-6-formyl-benzo-1,3-dioxan: Zu 80 ml wasserfreiem
Benzol werden 57 g Phosphorpentoxid gegeben und bei 5 - 10°C tropfenweise mit einer
Lösung von 58,0 g 3-Hydroxymethyl-4-hydroxy-benzaldehyd in 400 ml wasserfreiem Aceton
und 60 ml Dimethylformamid versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur nach,
gibt weitere 48 g Phosphorpentoxid dazu und rührt nochmals 1 Stunde nach. Die organische
Phase wird abgegossen, mit 3 x 100 ml Benzol nachgewaschen, die vereinigten organischen
Phasen werden mit verdünnter Sodalösung und verdünnter Kochsalzlösung gewaschen,
huber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 57 g eines Öls, das langsam
kristallisiert. Die Destillation im Schwertkolben bei 0,15 Torr gibt 37 g (51 %
d.Th.) eines farblosen Öls, das kristallisiert und einen Schmelzpunkt von 580Cbesitst,
Analyse: 11 12 3 (192,2) berechnet: C: 68,73 11: 6,29 0: 24,97 gefunden: 68,3 6,5
25,3
e) 2,2-Dimethyl-6-acetyl-beneo-1,3-dioxan: 160 g 3-Hydroxymethyl-4-hydroKy-acetophenon
werden in 400 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Dazu gibt man bei OOC in Portionen
142 g Phosphorpentoxid. Man rührt 3 Stunden nach und läßt auf Raumtemperatur erwärmen.
Die Acetonphase wird abgegossen und der Rückstand mit Aceton ausgewaschen. Das Aceton
wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen.
Die Methylenchloridlösung wird mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Man erhält 108 g eines Öls, das man durch Destillation (Sdp. 1210/0.2)
oder Filtration über eine Säule von basischem Aluminiumoxid der Aktivität II filtriert.
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Mit beiden Reinigungsmethoden erhält man ein farbloses Öl, das kristallisiert
und dann bei 83 - 840C schmilzt.
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Analyse: 012H1403 (206,2) berechnet: C: 69,88 H: 6,84 0: 23,27 gefunden:
69,3 6,8 23,2 f) 2-Spirocyclohexan-6-formyl-benzo-1 3-dioxan: Zu 20 g Phosphorpentoxid
in 50 ml wasserfreiem Benzol werden bei einer Temperatur von 5 - 1000 20 g Cyclohexanon
und 20 g 3-Hydroxymethyl-4-hydroxybenzaldehyd in 30 ml Dimethylformamid getropft.
Man rührt für 15 Stunden bei Raumtemperatur nach. Die organische Phase wird abgegossen,
der Phosphorpentoxidrückstand zweimal mit åe 200 ml Benzol ausgewaschen, die vereinigten
organischen Phasen werden mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Man erhält 14 g eines Öls, das im Schwertkolben bei
einem Druck von 0,01 mm und einer Badtemperatur von höchstens 165°C destilliert
wird. Man erhält 6,2 g eines farblosen Öls, n20o = 1,5722.
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Analyse: C14H1603 (237,3) berechnet: C: 72,39 H: 6,94 0: 20,67 gefunden:
72,1 6,8 20,3
g) 2,2-Dimethyl-benzo-1 ,3-dioxan-6-äthylidenoxid:
Die Umsetzung wird in einer trockenen Apparatur unter trockenem Stickstoff ausgeführt.
Zu 5,8 g Natriumhydrid werden rasch 144 ml trockenes Dimethylsulfoxid gegeben und
dann wird langsam unter Rühren auf 65 - 700C aufgeheizt.
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Man beläßt das Reaktionagemisch für 1 Stunde bei dieser Temperatur,
kühlt suf Raumtemperatur ab, gibt 144 ml trockenes Tetrahydrofuran dazu, kühlt auf
OOC ab und tropft 48,2 g trockenes Trimethylsulfoniumjodid in 180 ml Dimethylsulfoxid
zu. Bei der gleichen Temperatur werden anschließend 20,6 g 2,2-Dimethyl-6-formyl-benzo-1,3-dioxan
in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und rührt
1 Stunde nach. Danach wird in 1200 ml Wasser gegossen und mehrfach mit Äther ausgeschüttelt.
Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält 21,0 g (95 % d. Th.) eines Öls. Das Fehlen einer Carbonylbande im IR-Spektrum
bei 6.0 /u zeigt die vollständige Umsetzung zum Epoxid an. Das Öl wird ohne weitere
Reinigung weiterverarbeitet. Die Destillation im Schwertkolben wird durchgeführt
bei 118,5 - 1200C/0.1 mm; n20D 1,5339.
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Analyse: C12 14 3 (206.2) berechnet: C: 69,88 H: 6,84 0: 23,27 gefunden:
70,6 7,3 23,6 Beispiel 2 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-diowan-6-(1'-hydroxy-2'-tert.-butyluino-)
-äthyl: 6,85 g 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-äthylidenoxid und 3,7 g tert.-Butylamin
in 50 ml Isopropanol werden für 8,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft ein,
nimmt mit Äther auf, schüttelt mit Wasser aus, trocknet und entfernt das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer. Der Rückstand von 8,7 g Öl wird
in abs.
Äthanol gelöst und mit 2,1 g Oxalsäure in abs. Äthanol versetzt. Man erhält 5,7
g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von über 2750C(Zers.). Die Analyse und das NMR-Spektrum
stimmet für die Struktur eines 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-(1'-hydroxy-2'-tert.butylamino)-äthyl-oxalat.
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Analyse: C17H26O5N (324,4) berechnet: C: 62,94 H: 8,08 0: 24,66 N:
4,32 gefunden: 63,0 8,5 25,1 3,9 Die freie Base kann mit Sodalösung freigesetzt
und mit Methylenchlorid extrahiert werden. Umkristallisation aus Petroläther gibt
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 92 - 93°C.
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Analyse: 016112503N (279,4) berechnet: C: 68,79 H: 9,02 0: 17,18 N:
5,01 gefunden: 68,7 9,2 17,2 5,3 Beispiel 3 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-t«-hydroxy-ß-amino-(1'-methylmercapto-2'-methyl-propyl-2')]-äthyl:
11,15 g (54,2 mMol) 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-äthylideooxid und 6,5 g (54,2
mMol) 1-Methylmercapto-2-methyl-propyl amin-2 in 50 ml Isopropanol werden für 12
Stunden am Rückfluß erhitzt. Man entfernt am Rotationsverdampfer das Isopropanol,
nimmt in 50 ml Diäthyläther auf, wäscht zweimal mit Wasser und trocknet huber Magnesiumsulfat.
Nach dem Eindampfen erhält man 14,7 g gelbes Öl, das in wasserfreiem Äthanol gelöst
wird und mit einem Moläquivalent Oxalsäure (3,4 g), in Äthanol gelöst, versetzt
wird. Man erhält 8,6 g (43 % d. Th.) farblose Kristalle, die nach dem Umkristallisieren
aus wäßrigem Isopropanol bei 203 bis 204°C schmelzen.
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Analyse: C18H2805SN (370,5) berechnet: C: 58,35 H: 7,62 N: 3,78 gefunden:
59,1 8,0 4,0
Beispiel 4 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[6-hydroxy-ß-amino-(1'-cyclopropyl-äthyl-
1')] -äthyl: Aus 10,3 g (50 mMol) 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-äthyliden oxid
und 4,3 g (50 mMol) l-Cyclopropyläthylamin-l werden wie unter Beispiel 3 beschrieben
6,2 g des Oxalats (37 d. Th.) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 2080C erhalten.
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Beispiel 5 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-b$-hydroxy-ß-amino-(2',2'-dimethyl-3'-dimethylamino-propyl-1')]-äthyl:
Wird wie unter Beispiel 3 beschrieben erhalten und besitzt als Oxalat einen Schmelzpunkt
von 2150C(Z).
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Beispiel 6 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[α-hydroxy-ß-amino-(4',4'-diphenyl-butyl-21
)] -äthyl: Wird wie unter Beispiel 3 beschrieben dargestellt und besitzt als Oxalat
eine-n Schmelzpunkt von 1880C(Z).
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Beispiel 7 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6- >-hydroxy-ß-amino-(1'-pmethoxyphenyl-butyl-3'
)] -äthyl: Wird wie unter Beispiel 3 beschrieben erhalten und besitzt als Oxalat
einen Schmelzpunkt von 198 bis 2010C(Z).
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Beispiel 8 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[α-hydroxy-ß-amino(1'-pmethoxyphenyl-propyl-2'
)] -äthyl: Wird wie unter Beispiel 3 beschrieben erhalten und besitzt als Oxalat
einen Schmelzpunkt von 212 bis 2140C(Z).
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Beispiel 9 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[S-hydroxy-ß-amino(3'-methylbutin-1'-yl-3')]-äthyl-oxalat:
12 g 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-äthylidenoxid und 7 g 3-Methyl-butin-1-yl-amin-3
werden in 50 ml Isopropanol für 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man zieht das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab, nimmt in Äther auf, schüttelt zweimal mit
Wasser aus und trocknet huber Natriumsulfat. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält
man 8,9 g eines farblosen bis gelben Öls, das in 50 ml wasserfreiem Äthanol aufgenommen
wird und mit 3,3 g Oxalsäure in 40 ml wasserfreiem Äthanol versetst wird. Man erhält
6,9 g farblose Kristalle vom Fp. 220 - 2230C.
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Analyse: 18 24 5 (334,4) berechnet: C: 64,65 H: 7,23 N: 4,19 gefunden:
64,7 7,1 4,4 Die freie Base, die man aus obigem Öl durch Kristallisation aus Cyclohexan
erhält, besitst einen Schmelzpunkt von 108 - 111 0C.
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Analyse: C17H2303N (289,4) berechnet: C: 70,56 H: 8,01 N: 4,84 gefunden:
70,8 8,1 4,6 Beispiel 10 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6- >-hydroxy-ß-amino(3'-äthylpentin-1
-yl-3' )]-äthyl-oxalat: 6,65 g 1,1-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-äthylidenozid in
50 ml Isopropanol werden mit 4,0 g 3-Äthinylpentylamin-3 versetzt und für 8 Stunden
zum Rückfluß erhitzt. Es wird wie unter Beispiel 9 beschrieben aufgearbeitet. Man
erhält 8,1 g Öl, das in 30 ml wasserfreiem Äthanol aufgenommen und mit 1,5 g Oxalsäure
in 30 ml wasserfreiem Äthanol versetzt wird. Man erhält 6,1 g farbloser Kristalle
vom Schmelzpunkt 182 - 184°C. Die freie
Base schmilzt bei 147 -
1500C.
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Analyse des Oxalats: C20H28N05 (362,4) berechnet: C: 66,27 H: 7,76
N: 3,87 gefunden: 66,4 7,7 3,8 Beispiel 11 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[$-hydroxy-ß-(1'-äthinyl-cyclohexyl-amin-1
)) -äthyl: 11,8 g 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-äthylidenoxid in 50 ml Isopropanol
werden mit 9 g 1-thinyl-cyclohexylamin-1 für 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man
arbeitet wie unter Beispiel 9 beschrieben auf und erhält 17,5 g eines schwach gelben
Öls, das langsam kristallisiert. Aus Cyclohexan erhält man 8,6 g farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 102 - 1040C.
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Das auf üblichem Weg hergestellte Oxalat hat einen Schmelzpunkt von
210 - 2120C.
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Analyse des Oxalats: C21H28N05 (374,5) berechnet: C: 67,36 H: 7,54
N: 3,74 gefunden: 66,6 7,4 4,1 Beisiel 12 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6- i-hydroxy-ß-amino(-3',5'-dimethyl-hexin-1
-yl-3' )) -äthyl Das Oxalat wird analog Beispiel 9 erhalten und schmilzt bei 21000
unter Zersetzung.
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Analyse: C21H30N°5 (376,5) berechnet: C: 66,99 H: 8,03 N: 3,72 gefunden:
66,9 8,0 3,8
Beispiel 13 2,2-Dimethyl-benzo-1,3-dioxan-6-[α-hydroxy-ß-amino(-4'-methylhexin-1'-yl-4')]-äthyl:
Das Oxalat wird anaiog Beispiel 9 erhalten. Es schmilzt bei 225°C.
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Analyse: C1gH26N05 (348,4) berechnet: C: 65,50 H: 7,52 N: 4,02 gefunden:
65,4 7,2 4,2