Verfahren zur Herstellung von 1-lletliyl-4-(m-oxYplienyl)-piperidin- 4-earbonsäureätliylester. Es wurde. gefunden, dass man durch Ein führen einer Oxygruppe in die m - Stellung des Benzolkernes von Verbindungen wie den 1-Alkyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureestern und den 1-Alkyl - 4 - phenylpiperidy 1- 4-alkyl- ketonen, deren Herstellung in den deutschen Patentschriften Nr.
679281 und 713746 be schrieben ist und die bekanntlich neben einer
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entsprechen, in welcher X einen niederen Al kylrest und Y einen niederen Alkylrest oder eine Alkoxygruppe mit einem niederen Alkyl- rest bedeuten, erfolgt dadurch, dass man m- Alkoxybenzylcyanide dem Verfahren der deut schen Patentschrift Nr.
679281 und gegebenen- guten spasmolytisehen auch eine hervorra gende analgetische Wirkung aufweisen, zu Verbindungen gelangt, deren spasmolytische TTirkung geringer, deren analgetische Wir- kung im Verhältnis zur Giftigkeit dagegen um ein Mehrfacbes gesteigert ist.
Die Her stellung der neuen m - Oxyverbindungen, die der allgemeinen Formel falls Nr. 713746 unterwirft und darauf durch Spaltung der Allkoxygruppe die Oxyverbin- dung bereitet.
Man führt das Verfahren zum Beispiel so aus, dass man m-Methoxybenzyl- cyanid mit Methyl-di-(@-chloräthyl)-amin un ter Anwendung von Natriumamid zu 1-Me- tllyl-4-(m-methoxy pheny1) - pipericliu-4-c:
irboil- säurenitril kondensiert und dieses entweder durch Verseifung der Nitrilgruppe und V er- esterung mit Alkoholen in 4 - Carbonsä.ure- alkylester, oder durch Umsetzung mit Alky l- magnesiumhalogeniden und Zerlegung mit verdünnten -LNlinei#alsäuren in 1-DIethy 1-4-(ni- methoxyphenyl) - piperidyl - (4)
- alky lketone überführt, aus denen dann durch Verseifung der Äthergruppe in üblicher Weise, etwa durch Kochen mit Bromw asserstoffsäure, die 1-Dlethyl-4-(m-oxyplienyl) - piperidin-4-carbon- säurealkylester bezw. die 1-DTethyl-4-(m-oxy- phenyl)-piperidyl-(4)
-alkyll-zetone hervorgehen. Selbstverständlich lässt sich bei der Herstel lung der Ester die Verseif ung der Äthergruppe auch gleichzeitig mit der Verseifung der Cy an gruppe ausführen und darauf die Veresterung der 1-Alkyl-4- (m-oxyphenyl) - piperidin-4-car- bonsäure in üblicher Weise vornehmen.
Auch ist es möglich, die 1-Alkyl-Gruppe erst zwischendurch oder am Schluss einzu führen, beispielsweise m-llethoxy-benzylcy- anid mit Di-(13-chloräthyl)-benzyl-amin in das 1-Benzyl-4 - (m-methoxy-pheny 1) - piperidin - 4- carbonsäurenitril überzuführen, dieses zu ver seifen und zu verestern,
dann katalytisch hy drierend die Benzy lgruppe abzuspalten und nach Zugabe von Formaldehyd zu methylie- ren, worauf schliesslich die Entmethylierung am Sauerstoff vorgenommen wird.
Dran kann auch das 1-Benzyl-4-(m-methoxy-phenyl)-pi- peridin-4-carbonsäurenitril mit Alky1magne- siumhalogenid zum 1-Benzy 1-4 - (m - methoxy - phenyl)-piperidyl-4-keton umsetzen, dieses am Sauerstoff entalkylieren, dann katalytisch hydrierend die Benzylgruppe abspalten und nach Zugabe von Formaldehyd methylieren.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-1lethyl- 4 - (m - oxy- phenyl) - piperidin - 4 - carbonsäure- äthylester, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man m-3lethoxy-benzylcyanid mit 1- 11Ietliyl-di- (i3-chloräthyl)
- amin unter Anwen dung von Natriumamid kondensiert und aus dem erhaltenen 1-lYIethyl- 4 - (m-metlioxy-phe- nyl)-piperidin-4-carbonsäurenitril durch Ver- seifung der Nitrilgruppe und 11Iethoxygruppe
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lind <SEP> Veresterung <SEP> der <SEP> Carbonsäuregruppe <SEP> mit
<tb> Äthylalkuliol <SEP> den <SEP> Äthylester <SEP> bereitet.
<tb>
Der <SEP> bisher <SEP> nielit <SEP> ()el::riiiite <SEP> 1-Dlethyl-4-(m oxy-phenyl <SEP> )-piperi < li <SEP> n--1- <SEP> carbonsäureäthylester
<tb> ist <SEP> leicht <SEP> löslich <SEP> in <SEP> verdünnter <SEP> Essigsäure,
<tb> verdünnter <SEP> @atrt@ulauge <SEP> und <SEP> Chloroform <SEP> und
<tb> imül:
,ig <SEP> lüslicli <SEP> in <SEP> Atber, <SEP> sseiiz@,l <SEP> und <SEP> Essig ester, <SEP> umkrist < llli,ierb < rr <SEP> au, <SEP> Cyelohexan, <SEP> un löslich <SEP> in <SEP> Aninioniak <SEP> und <SEP> Natriumcarbonat lüsung. <SEP> Sein <SEP> 1Iydi#oelilorid <SEP> bildet <SEP> fail>lose <SEP> Kri stalle <SEP> vom <SEP> F. <SEP> <B><I>1</I>1</B> <SEP> 3 <SEP> -<B>171</B> <SEP> <SEP> und <SEP> ist <SEP> mit <SEP> neutraler
<tb> Reaktion <SEP> leicht <SEP> lü,licli <SEP> in <SEP> Wasser. <SEP> Das <SEP> Ily drobron)id <SEP> ist <SEP> ein <SEP> farbloses <SEP> hristallpulcer
<tb> vom <SEP> F. <SEP> 199,'2O0". <SEP> Die <SEP> Verbindung <SEP> hat <SEP> her vorragende <SEP> analgetische <SEP> Wirkung <SEP> und <SEP> soll <SEP> <B>als</B>
<tb> Heilmittel <SEP> cei#wendet <SEP> -erden.
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<I>Beispiel:</I>
<tb> 147 <SEP> Gewichtsteil <SEP> e <SEP> m <SEP> - <SEP> llethoxy <SEP> - <SEP> benzy@cy anid, <SEP> 156 <SEP> Gewichtsteile <SEP> llet]i3-l-di-(@3-c@@@ür ü.thy <SEP> 1)-amin <SEP> und <SEP> <B>350</B> <SEP> C <SEP> ewicbtsteile <SEP> Toluol
<tb> werden <SEP> vermischt <SEP> und <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> mit <SEP> 30
<tb> Gewichtsteilen <SEP> pulverisiertem <SEP> \ <SEP> atriumaniicl <SEP> in
<tb> Portionen <SEP> von <SEP> 6 <SEP> bis <SEP> 8 <SEP> Teilen <SEP> versetzt, <SEP> indem
<tb> durch <SEP> Eiskühlung <SEP> die <SEP> Temperatur <SEP> des <SEP> Ge misches <SEP> zwischen <SEP> 40 <SEP> und <SEP> 4J <SEP> gehalten <SEP> wird.
<tb> Wenn <SEP> keine <SEP> Unisetzungswiirnie <SEP> nieln# <SEP> auftritt,
<tb> heizt <SEP> man <SEP> das <SEP> Geniiseli <SEP> langsam <SEP> bis <SEP> auf <SEP> 10()
<B>"</B>
<tb> und <SEP> hält <SEP> die <SEP> Temperatur <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> zwischen
<tb> 100 <SEP> und <SEP> 103". <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Abkühlen <SEP> wird
<tb> Wasser <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> nach <SEP> Abtrennung <SEP> der
<tb> entstandenen <SEP> Salzlöstnig <SEP> die <SEP> Toluolscliiclit <SEP> mit
<tb> verdünnter <SEP> Sa.lz,üure <SEP> ausgezogen. <SEP> Aus <SEP> dem
<tb> salzsauren <SEP> Auszug <SEP> wird <SEP> die <SEP> Base <SEP> durch <SEP> fber sättigen <SEP> mit <SEP> Natronlauge <SEP> abgeschieden, <SEP> in
<tb> Äther <SEP> aufgenommen, <SEP> abgetrennt <SEP> und <SEP> über
<tb> Natriumcarbonat <SEP> getrocknet. <SEP> Durch <SEP> Destilla tion <SEP> trennt <SEP> man <SEP> die <SEP> bei <SEP> ? <SEP> nim <SEP> und <SEP> 1.30-150
<tb> siedende <SEP> Fraktion <SEP> ab.
<SEP> Nochmals <SEP> destilliert,
<tb> liefert <SEP> diese <SEP> Fraktion <SEP> das <SEP> bei <SEP> ? <SEP> nim <SEP> um <SEP> 155 ,
<tb> bei <SEP> 9 <SEP> min <SEP> bei <SEP> 190 <SEP> siedende <SEP> reine <SEP> 1-bletliyl 4 <SEP> - <SEP> (m <SEP> - <SEP> methoxy <SEP> - <SEP> phenyl) <SEP> - <SEP> piperidin <SEP> - <SEP> 4 <SEP> - <SEP> carbon sätlrenitril <SEP> a15 <SEP> farblo,es <SEP> Öl, <SEP> das <SEP> beim <SEP> Erkil ten <SEP> vollkommen <SEP> erstarrt <SEP> (Erstarrun;;spunkt
<tb> 44 ). <SEP> Die <SEP> Ausbeute <SEP> beträgt <SEP> ( <SEP> bis <SEP> 68 <SEP> "J@@ <SEP> der
<tb> Theorie.
<tb>
30 <SEP> Gewichtsteile <SEP> dieses <SEP> Niti-ils <SEP> weiden
<tb> mit <SEP> <B>600</B> <SEP> (;ewiclitsteilen <SEP> 66 <SEP> ,@@@iger <SEP> ssronitcasser_ stoffsä ure vorsichtig versetzt. Die entstandene Lösung wird langsam erhitzt; bei<B>800</B> beginnt lllethylbi-omid zii entweichen; man erhitzt langsam weiter, bis die Temperatur von<B>1300,</B> in der Flüssigkeit gemessen, erreicht ist und lässt dabei 2 Stunden lang unter Rückfluss sieden. Dann verdünnt man mit Wasser und versetzt mit so viel Ammoniak, dass die Flüs sigkeit deutlich danach riecht.
Dadurch wird die 1-Methyl- 4 - (m-oxy - phenyl) - piperidin - 4- carbonsäure als kristallischer Niederschlag gefällt; der nach einer Stunde Stehenlassen in Eis abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 120 bis 140' getrocknet wird. Man er hält ein farbloses Kristallpulver von F. -#:- 2950 in einer Ausbeute von 90-95 0%o der Theorie.
235 Gewichtsteile dieser Säure werden mit einer Mischung von 400g Äthylalkohol und 125 g konzentrierter Schwefelsäure durch 2 Stunden Erhitzen auf dem Wasserbade in Lösung gebracht. Die Lösung wird unter Ab destillieren des Alkohols auf eine Innentem peratur von 10511 gebracht, worauf unter Halten der Temperatur zwischen 103 und <B>1080</B> im Laufe von 4 Stunden etwa 1000 Ge wichtsteile Alkohol durch Einleiten unter die Flüssigkeitsoberfläche hindurchgelassen wer den.
(Die übergehenden Alkoholdämpfe neh men das Wasser mit.) Darauf wird der Al koholüberschuss unter vermindertem Druck bei Wasserbadtemperatur abdestilliert. Der Rück stand wird in 1000 Gewichtsteilen lauwarmem Wasser aufgenommen. Durch Fällung der erhaltenen Lösung mit Ammoniak scheidet sich der 1- Methyl- 4 - (m - oxy - phenyl) - pipe- ridin - 4 - carbons#iureäthylester zuerst näh- schmierig, aber rasch fest werdend, aus.
Er wird verrieben, abgesaugt, mit Wasser aus gewaschen und im Vakuum über Schwefel säure getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 250 (lewichtsteile. Dieser Rohester enthält als Verunreinigung noch wechselnde Mengen der Säure, die leicht abgetrennt werden kann, da sie im Gegensatz zu dem sehr leicht lös lichen Ester in Alkohol unlöslich ist. Der Ester ist leicht löslich in verdünnter Essig säure, verdünnter Natronlauge und Chloro form und mässig löslich in Äther, Benzol und Lssigester, umkristallisierbar aus Cyclohexan, unlöslich in Ammoniak und in Natriumear- bonatlösung.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus, wenn man eine starke alkoholische Lösung des Esters mit alkoholischer Salzsäure bis zu kongosaurer Reaktion versetzt. Es bildet farb lose Kristalle vom F. 173/174o und ist mit neutraler Reaktion leicht löslich in Wasser. Das Hydrobromid, entsprechend hergestellt mit alkoholischer Bromwasserstoffsäure, ist ein farbloses Kristallpulver vom F. 199/200o.
Man kann auch das 1-blethyl-4-(m-methoxy- phenyl)-piperidin-4-carbonsäurenitril zunächst zu der 1-Methyl-4-(m-methoay-phenyl) - pipe- ridin-4-carbonsäure verseifen, die aus Wasser in farblosen Nadeln kristallisiert (F.<B>2801</B> unter Zersetzung). Diese Säure wird dann mit Äthylalkohol zum Äthylester, einem farblosen 01, vom 1p.8 188-195o verestert und dann die Äthergruppe verseift, doch ist die oben beschriebene Methodik vorzuziehen.