RU2042670C1 - Способ получения делмопинола и производные изоксазолидина - Google Patents
Способ получения делмопинола и производные изоксазолидина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2042670C1 RU2042670C1 SU914894641A SU4894641A RU2042670C1 RU 2042670 C1 RU2042670 C1 RU 2042670C1 SU 914894641 A SU914894641 A SU 914894641A SU 4894641 A SU4894641 A SU 4894641A RU 2042670 C1 RU2042670 C1 RU 2042670C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mixture
- propylpentyl
- compound
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N delmopinol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CCO QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 229960003854 delmopinol Drugs 0.000 title claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- -1 2-propylpentyl Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000002546 isoxazolidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000000382 dechlorinating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 4
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 abstract description 3
- CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N (1,4-diphenyl-1,2,4-triazol-4-ium-3-yl)-phenylazanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[N-]C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=[N+]1C1=CC=CC=C1 CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- RLUDGGHEFUDPLJ-UHFFFAOYSA-N 4-propylhept-1-en-4-ol Chemical compound CCCC(O)(CCC)CC=C RLUDGGHEFUDPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCFJLLFFCSTWHV-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCC(CCC)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MCFJLLFFCSTWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHUWAKFNUBADFE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propylheptyl)morpholine Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1 PHUWAKFNUBADFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVBCULSIZWMTFY-UHFFFAOYSA-N 4-Heptanol Natural products CCCC(O)CCC YVBCULSIZWMTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQHUZVCOAYODHV-UHFFFAOYSA-N 4-propylhepta-1,3-diene Chemical compound CCCC(CCC)=CC=C RQHUZVCOAYODHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZUFTSYNSOVNI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propylheptane Chemical compound CCCC(CCC)CCCBr JYZUFTSYNSOVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LASHFHLFDRTERB-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentan-1-ol Chemical compound CCCC(CO)CCC LASHFHLFDRTERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical compound ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLCITYWJRJQJX-UHFFFAOYSA-N 4-propylhept-1-ene Chemical compound CCCC(CCC)CC=C WVLCITYWJRJQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 229960003986 tuaminoheptane Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: моно- или полиненасыщенное соединение ф-лы (II) CH2= CH-R, где R 2-пропиллентил, необязательно содержащий одну внутреннюю двойную связь, или 2-замещенный-2-пропилпентил, где заместитель в положении 2 является уходящей группой, подвергают взаимодействию с морфолиннитроном ф-лы (III) с получением соединения ф-лы (IY), где R указано выше, в виде смеси син- и антиизомеров и последующим восстановительным раскрытием кольца в полученном соединении. Полученную при этом смесь соединений ф-лы (Va), (Vb) и (Vc), где R 2-пропилпентил обрабатывают хлорирующим агентом. Полученную в результате хлорирования смеси соединения ф-лы (Va) с хлоранологами соединений (Vb) и (Vc) подвергают дехлорированию. Полученное соединение ф-лы (Va)N алкилируют и выделяют целевой продукт. 
Description
Изобретение относится к новому способу получения делмопинола recINN
(I) а также новых промежуточных продуктов, использованных в процессе синтеза.
Делмопинол является соединением, которое показало многообещающие результаты как ингибитор пятен сыпи, поэтому его можно использовать в качестве компонента, например, полосканий для рта или зубных паст. Делмопинол является морфолиновым соединением. Известны некоторые промышленные методы, которые можно использовать для приготовления морфолиновых соединений такого типа. Вплоть до настоящего времени делмопинол приготовляли в больших количествах и с желаемыми выходами, согласно процессу, содержащему 16 стадий. Очевидно, что такой промышленный процесс поглощает большое количество времени и усилий.
Цель изобретения создание промышленного процесса, требующего меньше времени и усилий, дающего желаемые выходы и большие количества соединений.
Цель достигается тем, что делмопинол получают в результате реакции моно- или полиненасыщенного соединения общей формулы (II) СН2-СН-R, где R представляет собой 2-пропилпентил, необязательно содержащий одну внутреннюю двойную связь, или 2-замещенный-2-пропилпентил, где заместитель во 2 положении является удаляемой группой, подвергают взаимодействию с морфолиннитроном
(III) c получением соединения общей формулы
(IV) где R имеет вышеуказанные значения, в виде смеси син- и антиизомеров, с последующим восстановительным размыканием кольца в полученном соединении с образованием смеси соединений (Va), (Vb) и (Vc), имеющих формулы
H
H
где R представляет 2-пропилпентил, обработкой полученной смеси соединений хлорирующим агентом с получением смеси соединения общей формулы (Va) и хлораналогов соединений общей формулы (Vb) и (Vc), дехлорированием этой смеси и N-алкиллированием полученного при этом соединения общей формулы (Va) с последующим выделением целого продукта.
Моно- и полиненасыщенные 4-пропилгептиловые соединения (II) получаются согласно примерам 1-5.
Уходящими группами на стадии а) могут быть любыми из обычных уходящих групп и обычно выбираются из следующего набора: гидрокси, алкокси, ацетокси или тетрагидропиранилокси.
Морфолиннитрон (III), использованный в качестве исходного продукта может быть получен из N-гидроксилморфолина путем окисления, например, желтым оксидом ртути, палладием или другими окислителями, либо из того же предшественника путем фотохимического или электрохимического окисления. Он может быть также получен непосредственно из морфолина путем окисления 2-(фенилсульфонил)-3-фенилоксахиридином или путем катализатора, например, диоксида селения или вольфрамата натрия.
Морфолиннитрон недостаточно стабилен для того, чтобы его можно было выделить, и поэтому используется непосредственно для реакции с ненасыщенными соединениями (II).
Соединения IV-анти и IV-син (как рецематы) получаются согласно примерам 6-12 с желаемыми выходами, а непрореагировавшее исходное соединение легко может быть выделено и снова запущено в реакцию. Образующиеся соединения являются диастереомерами с соотношением 90-98% IV-анти и 2-10 IV-син. Стереохимия аддуктов основана на аналогии. Стереохимия соединений IV, равное как и степень ненасыщенности, не являются решающими факторами для синтеза в целом. Все соединения IV приводят к одному и тому же конечному продукту через следующие стадии.
Восстановительное раскрытие кольца можно провести путем обработки соединения (IV) и (V), желательнее всего, кислотой, например, пара-толуолсульфоновой кислотой, в низшем спирте, например (предпочтительно) в изопропаноле, в восстановитель.
Последняя состоит из катализатора, желательнее всего Pd-С6 при давлении водорода лучше всего 3-7 атм.
Получение соответствующих хлораналогов (Vb) и (Vc) проводят путем реагирования реакционной смеси с хлорирующим агентом, желательнее всего кипячением с тионил хлоридом.
Стадию дехлорирования проводят путем гидрирования, используя при этом в качестве катализатора лучше всего никель Ренея.
Стадию алкилирования лучше всего проводить обработкой хлорэтанолом и иодидом калия и, в промежутках, гидроксидом калия, получая желаемый 3-(4-пропилгепти)-4-морфолин-этанол.
Наиболее важным в изобретении является получение промежуточных продуктов (IV) и (V), поскольку они являются ключевыми промежуточными продуктами в процессе получения делмопинола.
Изобретение иллюстрируется примерами, из которых 1-5 касаются получения конечных алкенов/алкинов. Примеры 6-12 относятся к получению изоксазолидинов (IV) и изоксазолинов (V), а примеры 13-15 иллюстрируют конечное получение делмопинола.
П р и м е р 1. Получение 4-пропил-1-гептена (табл.1а).
К 100 г 4-пропилгептил бромида в 400 мл бензола добавляли 90 г трет-ВиОК в 300 мл диметилсульфоксида. В процессе добавления температуру поддерживали ниже 50оС. Смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего добавляли 600 мл воды. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали петролейным эфиром (т.пл. 40-60оС). Сложные органические фазы промывали водой и солевым раствором.
После осушивания с Na2SO4 и выпаривания остаток перегоняли.
Выход: 23,2 г (т.пл. 56-90оС/75 мм рт.ст.), IH-ЯСР (СD Cl3): δ0,9 (6Н, СН3), 1,2 (9Н, СН2СН), 2,0 (2Н, СН2С-С), 4,8-5,1 (2Н, СН2=С), 5,5-6,0 (1H, CH=C).
П р и м е р 2. Получение 4-пропил-1,3-гептадиена (табл.1в) и цис/транс-4-пропил-1,4-гептадиена (табл.1с).
К 80 г РВr3 в 250 мл сухого диэтилового эфира медленно добавляли 46 г 4-гидрокси-4-пропил-1-гептена при (-30) (-20)оС. После добавления температуру поддерживали в интервале (-25) (-10)оС в течение 2 ч, а затем +5оС в течение 15 ч. Реакционную смесь выливали на лед (500 г) и добавляли диэтиловый эфир (500 мл). Эфирную фазу отделяли и промывали раствором NaHCO3 (2х250 мл), осушали в МgSO4 и выпаривали. Остаток 60,0 г добавляли к 250 мл бензола и 94 г 1,8-диазо-бицикло[5.4.0]ундек-7-она (1,5-5) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения добавляли 1000 мл диэтилового эфира и эфирный раствор промывали с 5 М НСl (2х300 мл) и водой (3х250 мл), осушали с МgSO4 и выпаривали. Остаток (38,2 г) перегоняли и получали 30,6 г фракции, кипящей при 48-56оС (8 мм рт.ст.). ГХ показала, что она состоит из 47% цис/транс-4-пропил-1,4-гептадиена (не выделяли) и 46% 4-пропил-1,3-гептадиена, 1,4- и 1,3-изомеры разделяли методом препаративной газожидкостной хроматографии (Perkin Elmer F 21) на колонке 12м х 8 мм с 20% карбоваксом 20 М, 180оС и при давлении азота 1,9 атм.
IЯМР (СD Cl3):
1 δ 0,9 (6Н, СН3), 1,3-1,5 (4Н, СН2ОС=С), 1,9-2,2 (4Н, СН2С=С), 4,9-5,1 (2Н, СН2=С), 5,8-5,9 (IH, C=CHO-C), 6,5-6,7 (IH, C=CCH=C)
IC: δ 0,8-0,9 (6Н, СН3), 1,3-1,5 (2Н, СН2СО=C), 1,9-2,1(4Н, СН2С=С), 2,6-2,8 (2Н, С= ССН2С= С), 4,9-5,1 (2Н, СН2=С), 5,1-5,3 (1Н, СН=С), 5,6-5,9 (IH, CH=C).
1 δ 0,9 (6Н, СН3), 1,3-1,5 (4Н, СН2ОС=С), 1,9-2,2 (4Н, СН2С=С), 4,9-5,1 (2Н, СН2=С), 5,8-5,9 (IH, C=CHO-C), 6,5-6,7 (IH, C=CCH=C)
IC: δ 0,8-0,9 (6Н, СН3), 1,3-1,5 (2Н, СН2СО=C), 1,9-2,1(4Н, СН2С=С), 2,6-2,8 (2Н, С= ССН2С= С), 4,9-5,1 (2Н, СН2=С), 5,1-5,3 (1Н, СН=С), 5,6-5,9 (IH, CH=C).
П р и м е р 3. Получение 4-гидрокси-4-пропил-1-гептена (табл.1d).
113 г 4-гептанола в 1000 мл сухого диэтилового эфира медленно добавляли к раствору аллилмагния бромида, приготовленного из 38,5 г Mg и 178 г аллилбромида в 500 мл сухого диэтилового эфира. После добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь выливали на смесь 150 г льда, 450 мл 20% NH4Сl и 350 мл 5М НСl. Эфирную фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (3х300 мл). После этого составные органические фазы промывали раствором Na2CO3 и водой, осушали Na2SO4 и выпаривали. Остаток перегоняли.
Выход: 142 г (т.пл. 38-40оС, 0,1 мм рт.ст.).
IH-ЯМР (СDCl3): δ0,9 (6Н, СН3), 1,3-1,6 (9Н, СН2ОН), 2,1-2,3 (СН2С=С), 5,0-5,2 (СН2=С), 5,6-6,1 (СН=С).
П р и м е р 4. Получение 2-пропилпентил тозилата.
К смеси 52 г 2-пропилпентанола и 36 г пара-толуолсульфоновой кислоты в 175 мл хлороформа добавляли при 0-3оС и при атмосферном давлении паров азота 48 г пиридина. Смесь выдерживали в течение 30 мин при 0оС, а затем в течение 19 ч при комнатной температуре. После охлаждения реакционной смеси добавляли 3М НСl (300 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой и солевым раствором. Осушка с Na2SO4 и выпаривание дали 110 г 2-пропилпентил тозилата. IH-ЯМР (СDCl3):δ0,8 6Н, СН3), 1,1-1,8 (9Н, СН2, СН), 2,4-(3Н, АrСН), 3,9(2Н, ОСН2), 7,2-7,9 (4Н, ArH).
П р и м е р 5. Получение 4-пропил-1-гептина (табл. IIа).
18,4 г комплекса ацетилида лития с этилендиамином были заряжены в наполненной аргоном колбе. После этого добавляли диметилсульфоксид (100 мл) и смесь охлаждали до 15оС. Медленно добавляли 50 г 2-пропилпентил-паратолуолсульфоната. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли 50 мл воды, осторожно и энергично перемешивали, при этом поддерживали температуру ниже 35оС. Смесь выливали в 600 мл воды и экстрагировали гексаном (3х100 мл). Сложные гексановые фазы промывали солевым раствором и осушали с Na2SO4. Гексан отгоняли, а остаток перегоняли при пониженном давлении.
Выход: 13,1 г (т. пл. 75-80оС, 85 мм рт.ст. IH-ЯМР (СDCl3):δ0,9 (6Н, СН3), 1,3 (9Н, СН2, СН), 1,9 (1Н, СН-С), 2,2 (2Н, СН2С=С).
П р и м е р 6. Общая процедура получения изоксазолидинов IV и изоксазолина V (метод А).
К смеси концевых алкенов/алкинов (10 г), морфолина (19 г) и Na2WO4, 2Н2О (2,7 г) в метаноле (50 г) добавляли 35% Н2О2 (43 г) с такой скоростью, чтобы температура кипения была 50-60оС. К смеси, кипевшей в течение 18 ч при 50-60оС, добавляли еще порцию этанола (100 мл). Большую часть метанола/этанола испаряли в вакууме, после чего добавляли воду (300 мл) и смеси экстрагировали диэтиловым эфиром (4х50 мл). Органическую фазу промывали водой и селевым раствором. Осушка с Na2SO4 и выпаривание давали изоксазолидины IV/изоксазолин V. Возможны и другие комбинации растворителей, например, СНCl3, толуол и СН3ССl3.
П р и м е р 7. Получение изоксазолидина IV.
70 г 35% Н2О2 добавляли к смеси 31 г морфолина, 125 мл метанола, 125 мл этанола, 19 г 4-гидрокси-4-пропил-1-гептена и 4,8 г Na2WO4, 2Н2О с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру кипения 50-80оС. Дополнительно добавляли 200 мл этанола и выдерживали смесь в течение 18 ч при 50-60оС. Большую часть метанола/этанола испаряли в хорошем вакууме, после чего добавляли 600 мл воды и смесь экстрагировали эфиром (4х200 мл). Эфирную фазу обрабатывали 5М НСl (4х100 мл) и получали 13,5 г исходного вещества. Кислую водную фазу подщелачивали и экстрагировали эфиром. Осушка с Na2SO4 выпаривали дали 5,9 г IVd (90% анти + 10% син).
MS (70 еV): m/Z 257 (M+), 214, 196 (214-H2O), 115- 102, 86 IH-ЯМR (СDCl3):
IVd:δ0,9 (6Н, СН3), 1,2-2,0 (12Н, СН2), 2,2-3,2 (3Н, СН2N, CHN), 3,2-4,0 (5Н, СН2О, СН-О), 4,6 (IH, OH).
П р и м е р 8. Получение изоксазолидина IV (метод Б).
735 г 30% Н2О2 добавляли в 330 г морфолина и 52 г NaWO4, 2Н2О в 400 мл воды, медленно и при охлаждении. Температуру реакционной смеси поддерживали ниже 20оС. Половину этой натриевой смеси добавляли затем к кипящей с обратным холодильником смеси 100 г 4-гидрокси-4-пропил-1-гептена и 900 мл метанола. После добавления кипячение с обратным холодильником продолжали еще 2,5 ч, после чего вторую половину смеси нитронов добавляли в кипящую смесь и кипятили затем с обратным холодильником еще 2,5 ч. После охлаждения смесь экстрагировали толуолом (750 мл). Толуольную смесь экстрагировали 5% НСl (650 мл). Из органической фазы было выделено 57 г исходного вещества 4-гидрокси-4-пропил-1-гептена. Водную фазу доводили до рН 8,8 с помощью 5М NaOH и экстрагировали толуолом (500 мл). После осушки с Na2SO4 и выпаривания было вновь получено 37 г IVd в виде смеси син-анти.
MS (70 eV): m/Z 257 (М+), 214, 196 (214-Н2О), 115, 102, 86
IH-ЯМP (CD, Cl3):
IVd:δ0,9 (6Н, СН3), 1,2-2,0 (12Н, СН2), 2,2-3,2 (3Н, СН2N, CHN), 3,2-4,0 (5Н, СН2О, СН-0), 4,6 (1Н, ОН).
IH-ЯМP (CD, Cl3):
IVd:δ0,9 (6Н, СН3), 1,2-2,0 (12Н, СН2), 2,2-3,2 (3Н, СН2N, CHN), 3,2-4,0 (5Н, СН2О, СН-0), 4,6 (1Н, ОН).
П р и м е р ы 9-12 использованы для подтверждения процессов, описанных в примере 6, представлены в таблице.
Данные спектрального анализа для соединений примеров 9-11 приведены на отдельных страницах.
В примере 12 продукт (Va) не был выделен в чистом виде. Выход был определен методом IH-ЯМР (СD Cl3): δ0,9 (6Н, СН3), 1,3 (9Н, СН2СН), 4,5 (1Н, СН= С). Продукт был использован в качестве промежуточного продукта в последующих реакциях без образования каких-либо побочных продуктов.
П р и м е р 9. Соединение IVа
MS (70 eV): m/z 241 (M+), 128, 102, 86
П р и м е р 10. Соединение IVB.
MS (70 eV): m/z 241 (M+), 128, 102, 86
П р и м е р 10. Соединение IVB.
MS (70 eV): m/z 239 (M+), 210, 138, 102, 86
1H-ЯMP (CDCl3):
IVb: δ0,9 (6H, CH3), 1,1-2.2 (10 H, CH2), 2,4-4,2 (7H, CH2N, CHN, CH2O, CH-O), 5.1-5.3 (2H, CH=C, O-CHC=O).
1H-ЯMP (CDCl3):
IVb: δ0,9 (6H, CH3), 1,1-2.2 (10 H, CH2), 2,4-4,2 (7H, CH2N, CHN, CH2O, CH-O), 5.1-5.3 (2H, CH=C, O-CHC=O).
П р и м е р 11. Соединение IVс.
MS (70 eV): m/z 239 (M+), 196, 128, 102, 86
П р и м е р 13. Восстановительное размыкание кольца изоксазолидина IV.
П р и м е р 13. Восстановительное размыкание кольца изоксазолидина IV.
Смесь 10 г изоксазолидина IVd 27 г пара-толуолсульфоновой кислоты и 1,5 г 10% Pd в 100 мл изопропанола встряхивали в склянке Парра при 70-80оС и 3-7 атм давления водорода в течение 15 ч. После охлаждения реакционную смесь отфильтровывали и изопропанол испаряли в хорошем вакууме. Добавляли избыток 5 М NaOH и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. После осушки и выпаривания былa вновь получено смесь соединений Va, Vb и Vс (R=2-пропилпентил) в количестве 8,8 г.
П р и м е р 14. Хлорирование гидроксиалкилморфолинов Vb и Vc (R=2-пропилфенил) и последующее дехлорирование.
15 мл тионилхлорида добавляли и 5,0 г смеси соединений Vd, Vb и Vc (R= 2-пропилпентил) в 7 мл хлороформа и затем смесь перемешивали при 20оС в течение 3 ч и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания добавляли 5 М NaOH (25 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3х15 мл). Сложные эфирные фазы промывали водой и солевым раствором. Осушка и выпаривание дали 4,8 г хлораналогов и Va.
Эту смесь, вместе с 5 г катализатора никель Ренея, 5 г триэтиламина и 250 л диоксана, гидролизовали при 100оС и давлении водорода 120 атм в течение 24 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и выпаривали. Добавляли 30 мл 5М NaOH и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3х15 мл). После осушки и выпаривания было снова выделено 4,3 г чистого 3-(4-пропилгептил)-морфолина.
MS (70 eV) m/Z 227 (М+), 154, 86
IН-ЯМР (СDCl3):
δ0,9(6Н, СН3), 1,2 (15Н, СН2, СН), 1,6 (1Н, NH), 2,6-3,9 (7Н, СН2О, СН2N, CHN).
IН-ЯМР (СDCl3):
δ0,9(6Н, СН3), 1,2 (15Н, СН2, СН), 1,6 (1Н, NH), 2,6-3,9 (7Н, СН2О, СН2N, CHN).
П р и м е р 15. Получение 3-(4-пропилгептил)-4-морфолинэтанола.
Смесь 2,5 г 3-(4-пропилгептил)морфолина, 3,5 г хлорэтанола, 1,1 г иодистого калия и 7 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем добавляли 0,3 г КОП в 1,5 мл этанола и кипятили с обратным холодильником продолжали еще 2 ч, после чего добавляли, еще 0,2 г КОН в 1,0 мл этанола. Кипятили еще 7 ч с обратным холодильником, добавляли третью порцию 0,1 г КОН в 0,5 мл этанола. Затем кипятили еще 2 ч, растворитель испаряли и добавляли 10 мл воды. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3х10 мл) и сложные органически фазы промывали водой и солевым раствором. После осушки и выпаривания было выделено 2,5 г 3-(4-пропилгептил)-4-морфолин-этанола.
MS(70 eV): m/Z 271 (M+), 240, 130, 100
m/Z 100
1H-ЯМР (СD Cl3):δ0,9 (6Н, СН3), 1,1-1,6 (15Н, СН2, СН), 2,3-2,5 и 2,7-3,0 (6Н, ОН, СН2N, CHN), 3,4-3,8 (6Н, СН2О).
1H-ЯМР (СD Cl3):δ0,9 (6Н, СН3), 1,1-1,6 (15Н, СН2, СН), 2,3-2,5 и 2,7-3,0 (6Н, ОН, СН2N, CHN), 3,4-3,8 (6Н, СН2О).
Claims (6)
1. Способ получения делмопинола формулы I
отличающийся тем, что, с целью упрощения способа, моно- или полиненасыщенное соединение общей формулы II
СН2=СН-R,
где R 2-пропилпентил, необязательно содержащий одну внутреннюю двойную связь, или 2-замещенный-2-пропилпентил, где заместитель в положении 2 является уходящей группой,
подвергают взаимодействию с морфолиннитроном формулы III
с получением соединения общей формулы IV
где R имеет указанные значения,
в виде смеси син- и антиизомеров с последующим восстановительным раскрытием кольца в полученном соединении с образованием смеси соединений общих формул Va, Vb и Vc
где R 2-пропилпентил,
обработкой полученной смеси соединений хлорирующим агентом с получением смеси соединения формулы Va и хлораналогов соединений общей формулы Vb и Vc, дехлорированием этой смеси и N-алкилированием полученного при этом соединения общей формулы Va с последующим выделением целевого продукта.
отличающийся тем, что, с целью упрощения способа, моно- или полиненасыщенное соединение общей формулы II
СН2=СН-R,
где R 2-пропилпентил, необязательно содержащий одну внутреннюю двойную связь, или 2-замещенный-2-пропилпентил, где заместитель в положении 2 является уходящей группой,
подвергают взаимодействию с морфолиннитроном формулы III
с получением соединения общей формулы IV
где R имеет указанные значения,
в виде смеси син- и антиизомеров с последующим восстановительным раскрытием кольца в полученном соединении с образованием смеси соединений общих формул Va, Vb и Vc
где R 2-пропилпентил,
обработкой полученной смеси соединений хлорирующим агентом с получением смеси соединения формулы Va и хлораналогов соединений общей формулы Vb и Vc, дехлорированием этой смеси и N-алкилированием полученного при этом соединения общей формулы Va с последующим выделением целевого продукта.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что уходящую группу выбирают из ряда, содержащего гидрокси-, алкокси-, ацетокси- или тетрагидропиранилоксигруппы.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R выбирают из группы, содержащей 2-пропилпентил, 2-пропил-1-пентенил, 2-пропил-2-пентенил или 2-гидрокси-2-пропилпентил.
4. Производные изоксазолидина общей формулы V
где R 2-пропилпентил, необязательно имеющий одну внутреннюю двойную связь, или 2-замещенный 2-пропилпентил, где заместитель в положении 2 является уходящей группой.
где R 2-пропилпентил, необязательно имеющий одну внутреннюю двойную связь, или 2-замещенный 2-пропилпентил, где заместитель в положении 2 является уходящей группой.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что уходящую группу выбирают из ряда, содержащего гидрокси -, алкокси-, ацетокси- или тетригидропиранилоксигруппы.
6. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что R выбирают из ряда, содержащего 2-пропилпентил, 2-пропил-1-пентенил, 2-пропил-2-пентенил или 2-гидрокси-2-пропилпентенил.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8901837-8 | 1989-05-24 | ||
| SE8901837A SE8901837D0 (sv) | 1989-05-24 | 1989-05-24 | Substituted isoxazolidines and isoxazolines |
| SE8901838-6 | 1989-05-24 | ||
| SE8901838A SE8901838D0 (sv) | 1989-05-24 | 1989-05-24 | New process and intermediates |
| PCT/SE1990/000323 WO1990014342A1 (en) | 1989-05-24 | 1990-05-14 | Substituted isoxazolidines and isoxazolines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2042670C1 true RU2042670C1 (ru) | 1995-08-27 |
Family
ID=26660511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914894641A RU2042670C1 (ru) | 1989-05-24 | 1991-01-23 | Способ получения делмопинола и производные изоксазолидина |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5155220A (ru) |
| EP (1) | EP0426826B1 (ru) |
| JP (1) | JP3042876B2 (ru) |
| KR (1) | KR0176248B1 (ru) |
| CN (1) | CN1039325C (ru) |
| AT (1) | ATE104968T1 (ru) |
| AU (1) | AU631648B2 (ru) |
| CA (2) | CA2032513C (ru) |
| DD (1) | DD300104A5 (ru) |
| DE (1) | DE69008486T2 (ru) |
| DK (1) | DK0426826T3 (ru) |
| ES (1) | ES2053195T3 (ru) |
| FI (1) | FI97057C (ru) |
| GE (1) | GEP19971047B (ru) |
| GR (1) | GR1001407B (ru) |
| HU (1) | HU205118B (ru) |
| IE (1) | IE65640B1 (ru) |
| IL (1) | IL94427A (ru) |
| LV (1) | LV10276B (ru) |
| MD (1) | MD423C2 (ru) |
| NO (2) | NO179870C (ru) |
| NZ (1) | NZ233730A (ru) |
| PH (1) | PH31619A (ru) |
| PT (1) | PT94131B (ru) |
| RU (1) | RU2042670C1 (ru) |
| WO (1) | WO1990014342A1 (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5147632A (en) * | 1990-10-31 | 1992-09-15 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and chelating agent |
| GB9226857D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Boyd Edward A | Pharmaceutical compositions |
| US5552757A (en) * | 1994-05-27 | 1996-09-03 | Littelfuse, Inc. | Surface-mounted fuse device |
| US6878004B2 (en) * | 2002-03-04 | 2005-04-12 | Littelfuse, Inc. | Multi-element fuse array |
| CA2526209A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Btg International Limited | Cyclic hydroxylamine as psychoactive compounds |
| CN100408382C (zh) * | 2003-11-26 | 2008-08-06 | 力特保险丝有限公司 | 交通工具电气保护装置及利用该装置的系统 |
| GB0523435D0 (en) | 2005-11-17 | 2005-12-28 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Process |
| EP3184150B1 (en) | 2005-11-22 | 2019-06-19 | Maelor Laboratories Limited | Treatment of sub-gingival pocket infections |
| GB0602424D0 (en) | 2006-02-07 | 2006-03-22 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Compounds |
| GB0604018D0 (en) | 2006-02-28 | 2006-04-05 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0615814D0 (en) | 2006-08-09 | 2006-09-20 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Medicament |
| GB201105162D0 (en) | 2011-03-28 | 2011-05-11 | Lane Jonathan | Improved deodorant formulations |
| IT201600130729A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione degli intermedi del delmopinolo |
| IT201600130642A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione di 2(3 alchilmorfolino)-etan-1-olo |
| IT201600130538A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione del delmopinolo |
| IT201700076821A1 (it) | 2017-08-24 | 2019-02-24 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Nuovo sale del delmopinolo |
| US11780818B2 (en) | 2020-01-31 | 2023-10-10 | You First Services, Inc. | Methods of making delmopinol and salts thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE439011B (sv) * | 1980-03-21 | 1985-05-28 | Ferrosan Ab | Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav |
| JPS59164762A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-17 | Univ Osaka | 第２アミンからニトロンを合成する方法 |
-
1990
- 1990-05-14 DK DK90908724.9T patent/DK0426826T3/da active
- 1990-05-14 ES ES90908724T patent/ES2053195T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 JP JP2508104A patent/JP3042876B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 DE DE69008486T patent/DE69008486T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 AT AT9090908724T patent/ATE104968T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 US US07/634,186 patent/US5155220A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 HU HU905108A patent/HU205118B/hu unknown
- 1990-05-14 WO PCT/SE1990/000323 patent/WO1990014342A1/en active IP Right Grant
- 1990-05-14 AU AU56758/90A patent/AU631648B2/en not_active Expired
- 1990-05-14 CA CA002032513A patent/CA2032513C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 CA CA002187114A patent/CA2187114C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 EP EP90908724A patent/EP0426826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-15 IE IE174890A patent/IE65640B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-17 IL IL9442790A patent/IL94427A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 NZ NZ233730A patent/NZ233730A/xx unknown
- 1990-05-23 GR GR900100397A patent/GR1001407B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-05-23 CN CN90103088A patent/CN1039325C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 DD DD340953A patent/DD300104A5/de unknown
- 1990-05-23 PT PT94131A patent/PT94131B/pt not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-11 FI FI910148A patent/FI97057C/fi active
- 1991-01-11 NO NO910131A patent/NO179870C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-23 RU SU914894641A patent/RU2042670C1/ru active
- 1991-01-24 KR KR1019910700084A patent/KR0176248B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 NO NO911873A patent/NO180120C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 LV LVP-93-582A patent/LV10276B/en unknown
- 1993-07-27 GE GEAP19931228A patent/GEP19971047B/en unknown
- 1993-09-07 PH PH46833A patent/PH31619A/en unknown
-
1994
- 1994-07-14 MD MD95-0039A patent/MD423C2/ru unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 1. Патент США N 4636382, кл. A 61K 7/22, 1987. * |
| 2. C.Hootele'et al., Bull.Soc.Chim.Belg., 1987, 96, 57. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2042670C1 (ru) | Способ получения делмопинола и производные изоксазолидина | |
| JP2005529941A (ja) | Ｇａｂａ類似体のアシルオキシアルキル誘導体の合成法 | |
| JPS5982381A (ja) | ８，１２−エポキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンの製法 | |
| US5212305A (en) | Process for preparing delmopinol via the intermediates isoxazolidines and isoxazolines | |
| JPS6143165A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| SU1003757A3 (ru) | Способ получени 3-амино-5-трет.бутилизоксазола | |
| Pocar et al. | 5‐Amino‐4, 5‐dihydroisoxazoles. Part I. 5‐Amino‐3‐aryl‐4‐methylene‐4, 5‐dihydroisoxazoles and 4‐aminomethyl‐3‐arylisoxazoles from 5‐amino‐4‐aminomethyl‐3‐aryl‐4, 5‐dihydroisoxazoles | |
| US4150043A (en) | 0-(2,3-Epoxypropyl)-hydroximic acid esters | |
| JP2004161702A (ja) | γ−ジャスモラクトンの製造方法 | |
| HU214086B (en) | Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof | |
| LT3370B (en) | Method for the preparation of delmopinol and intermediates for the said method | |
| JPH0249311B2 (ru) | ||
| Lingham et al. | Synthesis of some 3-furylamine derivatives | |
| US3417100A (en) | 8,(9)-dehydro-6-thiaestrone-3-methyl ether | |
| RU1781207C (ru) | Способ получени о-нитрозоанилина | |
| RU1770318C (ru) | Способ получени 3-диалкиламино-2-бутеналей | |
| SU497769A3 (ru) | Способ получени ненасыщенных сульфонов | |
| DK161318B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-acetyl-2-(alkyl eller aralkyl)imidazoler og 2-chlor-1,1-dialkoxy-3-butanoner til anvendelse som mellemprodukter derved | |
| RU2487869C2 (ru) | НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,4-(1-МЕТИЛ-1,2-ЭТАНДИИЛ)-бис-(2,6,-ПИПЕРАЗИНДИОНА) | |
| JP2762555B2 (ja) | １，４，５，６―テトラヒドロピリダジンの合成方法 | |
| CN117603094A (zh) | 一种氨基保护的2-氨基甲基烯酸衍生物的合成方法 | |
| JPH0237914B2 (ru) | ||
| JPS59225176A (ja) | リナロ−ルオキサイドの製造法 | |
| JPS6159303B2 (ru) | ||
| JPH0212213B2 (ru) |