NO179870B - Substituerte isoksazolidiner og isoksazoliner - Google Patents
Substituerte isoksazolidiner og isoksazoliner Download PDFInfo
- Publication number
- NO179870B NO179870B NO910131A NO910131A NO179870B NO 179870 B NO179870 B NO 179870B NO 910131 A NO910131 A NO 910131A NO 910131 A NO910131 A NO 910131A NO 179870 B NO179870 B NO 179870B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mixture
- added
- propylpentyl
- compounds
- hours
- Prior art date
Links
- 150000002546 isoxazolidines Chemical class 0.000 title description 12
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 title description 2
- -1 2-propylpentyl Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N delmopinol Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1CCO QSFOWAYMMZCQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 229960003854 delmopinol Drugs 0.000 abstract description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- RLUDGGHEFUDPLJ-UHFFFAOYSA-N 4-propylhept-1-en-4-ol Chemical compound CCCC(O)(CCC)CC=C RLUDGGHEFUDPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCFJLLFFCSTWHV-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCC(CCC)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MCFJLLFFCSTWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQHUZVCOAYODHV-UHFFFAOYSA-N 4-propylhepta-1,3-diene Chemical compound CCCC(CCC)=CC=C RQHUZVCOAYODHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHUWAKFNUBADFE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propylheptyl)morpholine Chemical compound CCCC(CCC)CCCC1COCCN1 PHUWAKFNUBADFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVLCITYWJRJQJX-UHFFFAOYSA-N 4-propylhept-1-ene Chemical compound CCCC(CCC)CC=C WVLCITYWJRJQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZUFTSYNSOVNI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-propylheptane Chemical compound CCCC(CCC)CCCBr JYZUFTSYNSOVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LASHFHLFDRTERB-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentan-1-ol Chemical compound CCCC(CO)CCC LASHFHLFDRTERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxymorpholine Chemical compound ON1CCOCC1 OURXRFYZEOUCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- WMWSRIHFAVOHSW-UHFFFAOYSA-N lithium;ethane-1,2-diamine;ethyne Chemical compound [Li+].[C-]#C.NCCN WMWSRIHFAVOHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstilling av delmopinol ved hjelp av mellomprodukt med formel. hvor R er 2-propylpentyl valgfritt med en, to eller tre indre umettete bindinger, eller 2-substituert-2-propylpentyl valgfritt med en eller to indre umettete bindinger hvor 2-substituenten er en avgående gruppe.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye mellomprodukter som anvendes ved fremstilling av delmopinol. De nye mellomprodukter har formel IV og V
hvor R er 2-propylpentyl eventuelt med en, to eller tre indre umettede bindinger, eller 2-substituert-2-propylpentyl eventuelt med en eller to indre umettede bindinger hvor 2-substituenten er en avgående gruppe.
Delmopinol er en forbindelse som har vist lovende resulta-ter som tannplakk-hemmer. Den er derfor beregnet på å brukes som bestanddel i for eksempel munnvann og tannkrem. Delmopinol er en morfolinforbindelse som er beskrevet i US patent nr. 4.636.382. Dette patent beskriver også flere fremstillingsmåter som kan anvendes ved fremstilling av denne type morfolinforbindelser. Opp til nå er delmopinol blitt fremstilt i stor skala og i akseptabelt utbytte i henhold til en fremgangsmåte som omfatter 16 trinn. Det er klart at denne fremgangsmåte er både tids- og arbeidskre-vende. Det er derfor et presserende behov for å fremskaffe en fremstillingsprosess som er mindre tids- og arbeids-krevende, men som fremdeles gir akseptabelt utbytte, også i stor skala.
Oppsummering av oppfinnelsen
Delmopinol, 3-(4-propylheptyl)-4-morfolin-etanol, fremstilles ved
a) reduktiv ringåpning av forbindelsene med formel IV og V
hvor R er 2-propylpentyl eventuelt med en, to eller tre indre umettede bindinger, eller 2-substituert-2-propylpentyl eventuelt med en eller to indre umettede bindinger hvor 2-substituenten er en avgående gruppe, ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator og syre i en lavere alkohol for å produsere forbindelsene med formlene Via, VIb og VIc hvor R er 2-propylpentyl; b) omdannelse av forbindelsene VIb og VIc, definert i trinn a), til de tilsvarende kloranaloger ved behandling med et
kloreringsmiddel i et organisk løsningsmiddel;
c) omdannelse av forbindelsen fra trinn b) ved reduksjon med hydrogen og en katalysator til forbindelsen med formel
Via, definert i trinn a), og
d) alkylering av forbindelse Via, fra foregående trinn, til delmopinol, 3-(4-propylheptyl)-morfolin-etanol.
Trinn a) kan utføres ved behandling av forbindelse IV og V, fortrinnsvis med en syre, for eksempel p-toluensulfonsyre, i en lavere alkohol, fortrinnsvis isopropanol, i et reduk-tivt miljø. Dette består av en katalysator, fortrinnsvis Pd-c, under H2-trykk, fortrinnsvis 3-7 atm.
Trinn b) utføres ved omsetning av reaksjonsblandingen fra trinn a) med et kloreringsmiddel, fortrinnsvis ved å koke med tionylklorid.
I trinn c) dekloreres forbindelsene fra trinn b) ved hydro-gener ing, fortrinnsvis med Raney-nikkel som katalysator.
I trinn d) alkyleres til slutt forbindelsen Via, fortrinnsvis ved behandling med klor-etanol og kaliumjodid og ved intervaller med kaliumhydroksyd for å gi den ønskede 3-(4-påropylheptyl)-4-morfolinetanol.
Forbindelser med de generelle formler IV og V
fremstilles ved å omsette en mono- eller polyumettet 4-propylheptylforbindelse med formel I eller II hvor R er 2-propylpentyl, eventuelt med en, to eller tre indre umettede bindinger, eller 2-substituert 2-propylpentyl, hvori 2-substituenten er en avgående gruppe, med et morfolinnitron med formel III
i et polart løsningsmiddel og deretter å oppvarme under tilbakeløp.
De mono- og polyumettede 4-propylheptyl-forbindelser I og II fremstilles i henhold til eksemplene 1-5.
Den avgående gruppe kan være enhver vanlig avgående gruppe og velges på passende måte blant hydroksy, alkoksy, acetoksy eller tetrahydropyranyloksy.
Morfolin-nitron III som anvendes kan fremstilles av N-hydroksylmorfolin ved oksydasjon med for eksempel gult kvikksølv(II)oksyd, palladium og andre oksyderingsmidler, eller av den samme forløper ved fotokjemisk eller elektro-kjemisk oksydasjon. Forbindelsen kan også fremstilles direkte av morfolin ved oksydasjon med 2-(fenylsulfonyl)-3-fenyloxaziridin eller ved katalytisk oksydasjon med hydro-genperoksyd og en katalysator, for eksempel selen-dioksyd eller natriumwolframat.
Morfolin-nitron er altfor ustabilt til å isoleres og brukes således direkte for omsetning med de umettede forbindelser I og II. IV-anti- og IV-syn-forbindelsene (som racemater) fremstilles i henhold til eksemplene 6-12 med akseptabelt utbytte, og det uomsatte utgangsmaterialet er lett å gjenvinne og resirkulere i prosessen. De dannede forbindelser er di-asteromerer hvor IV-anti-formen utgjør 90-98% og IV-syn-formen 2-10%. Stereokjemien for adduktene er basert på analogi. Se for eksempel C. Hootelé et al., Bull.Soc.Chim. Belg., 1987, 96, 57 og de litteraturhenvisniger som det er referert til der. Stereokjemien for forbindelsene IV, samt graden av umettethet, er ikke av viktighet på bakgrunn av den totale syntese. Alle forbindelser IV ender opp i det samme sluttprodukt ved følgende trinn.
Oppfinnelsen illustreres videre ved følgende eksempler, hvorav 1-5 vedrører fremstilling av de sluttelige alkener/ alkyner. Eksemplene 6-12 vedrører fremstilling av isoksazolidiner (IV) og isoksazoliner (V), og eksemplene 13-15 vedrører den sluttelige fremstilling av delmopinol.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Fremstilling av 4- propyl- l- hepten ( Ia) •
Til 100 g 4-propylheptyl-bromid i 400 ml benzen ble det tilsatt 90 g t-BuOK i 3 00 ml DMSO. Temperaturen ble holdt under 50°C under tilsetningen. Blandingen ble omrørt i to timer, og 600 ml vann ble tilsatt. Den organiske fase ble adskilt, og den vandige fase ekstrahert med petroleumeter (kokepunkt 40-60°C). De sammenslåtte organiske faser ble vasket med vann og saltvann. Etter tørking med Na2S04 og inndampning, ble residuet destillert, utbytte: 23.2 g (kokepunkt 56-59°C/75 Torr).
1H-NMR(CDC13) : S 0 . 9 (6H, CH3) , 1. 2 (9H, CH2, CH) , 2.0(2H, CH2C=C) , 4.8-5.1(2H,CH2=C) , 5 . 5-6 . 0 (iH, CH=C)
Eksempel 2
Fremstilling av 4- propyl- l, 3- heptadien ( Ib) og cis/ trans- 4- propyl- l, 4- heptadien ( Ic)
Til 50 g PBr3 i 250 ml tørr dietyleter ble det sakte tilsatt 46 g 4-hydroksy-4-propyl-l-hepten ved -30°C til -20°C. Etter tilsetningen ble temperaturen holdt ved -25°C til - 10°C i yttterliger to timer, og deretter ved +5°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på is (55 g), og dietyleter (500 ml) ble tilsatt. Eterfasen ble adskilt og vasket med NaHC03-løsning (2X250 ml) , tørket med MgS04 og inndampet. Residuet (60.0 g) ble opptatt i 250 ml benzen og 94 g 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-en(l,5-5) og oppvarmet med tilbakeløp i to timer. Etter avkjøling ble 100 ml dietyleter tilsatt, og eterløsningen ble vasket med 5M HC1 (2X300 ml) og vann (3X250 ml) , tørket med MgS04 og inndampet. Residuet (38.2 g) ble destillert, og fraksjonen 48-56°C/8Torr var 30.6 g. GC viste at den bestod av 47% cis/- trans-4-propyl-l,4-hepta-dien (ikke adskilt) og 46% 4-propyl-l,3-heptadien.
1,4- og 1,3-isomerene ble adskilt ved preparativ gass-væske kromatografi (Perkin Eimer F21) på en 12 m X 8 mm-kolonne med 20%Carbowax 2OM, 180°C og 1.9 atm nitrogentrykk.
tø-NMRCCDClj) :
Ib: <8><0>.9(6H,CH3), 1.3-1.5<4H,CH2CC-C), 1.9-2 .2 ( 4H, CH2C-C),
4.9-5.1(2H/CH2-C)f 5.8-5.9(1H,C-CHC«C), 6.5-6.7(1H,C-CCH-C) le: 5 0.8-0.9(6H,CH3), 1. 3-1.5 (2H, CH2CC-C), 1.9-2 .1 ( 4H, CH2OC) ,
2.6-2.8(2H,OCCH2C«C), 4.9-5.1( 2H,CH2-C) , 5.1-5. 3(1H,CH-C) , 5.6-5.9(lH,CH-C)
Eksempel 3
Fremstilling av 4- hydroksy- 4- propyl- l- hepten Id)
113 g 4-heptanon i 1000 ml tørr dietyleter ble langsomt tilsatt til en løsning allylmagnesium-bromid, fremstilt av 36,5 g Mg og 178 g allylbromid i 500 ml tørr dietyleter. Etter tilsetningen ble blandingen oppvarmet under tilbake-løp i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av 150 g is, 450 ml 20% NH4C1 og 350 ml 5M HC1. Eterfasen
ble adskilt, og vannfasen ekstrahert med dietyleter (3Xl00ml). De kombinerte organiske faser ble deretter
vasket med en Na2C03-løsning og vann, tørket med Na2S04 og inndampet. Residuet ble destillert. Utbytte: 142 g (kokepunkt 38-40°C/0,l torr)
*H-NMR (CDCl3) : 5 0,9(6H,CH3), 1, 3-1, 6 (9H,CH2,OH) , 2,1-2,3(CH2C=C), 5,0-5,2(CH2=C) , 5 , 6-6,1 (CH=C)
Eksempel 4
Fremstilling av 2- propvlpentyl- tosylat
Til en blanding av 52 g 2-propylpentanol og 86 g p-toluensulfonsyre i 175 ml kloroform ble det tilsatt ved 0-3°C og under N2-atmosfære 48 g pyridin. Blandingen ble holdt ved
0°C i 30 minutter og ved værelsestemperatur i 19 timer.
Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble 3M HC1 (300 ml) tilsatt. Den organiske fase ble adskilt og vasket med vann og saltvann. Tørking med Na2S04 og inndampning gir 110 g 2-propylpentyl-tosylat.
1H-NMR(CDC13) : S 0,8(6H,CH3), 1,1-1, 8 (9H, CH2, CH) , 2,4(3H, ArCH3) , 3,9 (2H,OCH2) , 7 , 2-7 , 9 (4H, ArH)
Eksempel 5
Fremstilling av 4- propyl- l- heptvn fila)
18,4 g litium-acetylid-etylendiamin-kompleks ble fylt i en argon-skyllet kolbe. DMSO ble tilsatt (100 ml) og blandingen avkjølt til 15°C. 50 g 2-propylpentyl-p-toluensulfonat ble sakte tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt ved værelsestemperatur i 1 time, og deretter ble 50 ml vann forsiktig tilsatt under kraftig omrøring (temperaturen ble holdt under 35°C). Blandingen ble helt i 60 ml vann og ekstrahert med heksan (3X100 ml). De kombinerte heksanfaser ble vasket med saltvann og tørket med Na2S04. Heksanet ble destillert av, og residuet ble destillert ved redusert trykk. Utbytte: 13,l g (kokepunkt 75-80°C/85 Torr). 1H-NMR(CDC13) : S 0,9(6H,CH3), 1, 3 (9H, CH2, CH) , 1, 9 (1H, CH=C) , 2,2 (2H,CH2C=C)
Eksempel 6
Generell fremgangsmåte ved fremstilling av isoksazolidiner ( IV) og isoksazoline ( V) ( metode A)
Til en blanding av det terminelle alken/alkyn (10 g), morfolin (19 g) og Na2W04,2H20 (2,7 g) i metanol (50 g) og etanol (50 g) ble det tilsatt 35% H202 (43 g) ved en hastighet som holdt temperaturen ved 50-60°C. Ytterligere etanol (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved 50-60°C i 18 timer. Mesteparten av metanolen/etanolen ble inndampet i vakuum, hvoretter vann (300 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (4X50 ml). Den organiske fase ble vasket med vann og saltvann. Tørking med Na2S04 og inndampning gir isoksazolidinene(IV)/isoksazolin(V).
(Andre kombinasjoner av løsningsmidler er mulige, f.eks.
med CHC13, toluen og CH3CC13.)
Eksempel 7
Fremstilling av isoksazolidin IVd ( metode A)
70 g 35% H202 ble tilsatt en løsning av 31 g morfolin, 125
ml metanol, 125 ml etanol, 19 g 4-hydroksy-4-propyl-l-hepten og 4,8 g Na2W04,2H20 ved en hastighet som holdt temperaturen på 50-80°C. En ytterligere mengde på 200 ml etanol ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved 50-60°C i 18 timer. Mesteparten av metanolen/etanolen ble inndampet i vakuum, hvoretter 600 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter (4X200 ml). Eterfasen ble behandlet med 5M HC1 (4X100ml), og 13,5 g av utgangsmaterialet ble gjenvunnet. Den sure vannfase ble gjort alkalisk og ekstrahert med eter. Tørking med Na2S04 og inndamping ga 5,9 g IVd (90% anti + 10& syn).
Eksempel 8
Fremstilling av isoksazolidin IVd ( metode B)
735 g 30% H202 ble tilsatt 330 g morfolin og 52 g Na2W042H20 i 400 ml vann, sakte under avkjøling. Temperaturen for reaksjonsblandingen ble holdt under 20°C. Halvparten av denne nitronblanding ble deretter tilsatt en blanding av 100 g 4-hydroksy-4-propyl-l-hepten og 900 ml metanolsom ble oppvarmet under tilbakeløp. Etter tilsetningen fortsatte oppvarmingen i 2,5 timer, hvoretter den andre halvdel av nitronblandingen ble tilsatt, og oppvarmingen fortsatte i ytterligere 2,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med toluen (750 ml). Toluenblandingen ble ekstrahert med 5M HCl (650 ml). Fra den organiske fase ble 57 g utgangsmateriale, 4-hydroksy-4-propyl-l-hepten, gjenvunnet. Den organiske fase ble innstilt til pH 8,8 med 5M NaOH og ekstrahert med toluen (500 ml). Etter tørking med Na2S04 og inndampning ble 37 g IVd gjenvunnet som syn-anti-blanding.
Eksemplene 9- 12
Ytterligere eksempler 9-12 ble fremstilt i følge fremgangs-måten som er beskrevet i eksempel 6. Disse er angitt i tabell I.
I eksempel 12 har produktet (Va) ikke blitt isolert i ren form. Utbyttet er blitt bestemt ved 'H-NMR (CDC13) :
S 0,9(6H,CH3), 1,3 (9H,CH2,CH) , 4 , 5 (1H, CH=C) . Produktet kan anvendes som mellomprodukt i påfølgende omsetning uten å gi noen biprodukter.
1) Utbyttene er ikke optimalisert.
2) Adduktenes stereokjemi er basert på analogi. Se f.eks. C. Hootelé et al., Bull.Soc.Chim.Belg., 1987, 96, 57 og litteraturhenvisninger som det er referert til der. 3) Forbindelse IVc er dannet som en 50:50-blanding av cis- og trans-isomerer, hvor syn-anti-forholdet for hver er tilnærmelsesvis 3:97.
Eksempel 13
Reduktiv rin<g>åpnin<q> av isoksazolidin IVd
En blanding av 10 g isoksazolidin IVd, 27 g p-toluensulfonsyre og 1,5 g 10% Pd-C i 100 ml isopropanol ble rystet i en Parr-flaske ved 70-80°C og 3-7 atm H2 i 15 minutter. Etter avkjølingen ble reaksjonsblandingen filtrert, og isopropanol ble avdampet i høyt vakuum. Et over-skudd av 5M NaOH ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Etter tørking og inndamping ble 8,8 g av en blanding av Via, VIb og VIc (R= 2-propylpentyl) gjenvunnet.
Eksempel 14
Klorerin<g> av hydroksyalkyl- morfolinene VIb og VIc
(R= 2- propylpentyl) og påfølgende deklorering
15 ml thionylklorid ble tilsatt til 5,0 g av en blanding av forbindelsene Via, VIb of VIc (R= 2-propylpentyl) i 7 ml kloroform, og blandingen ble omrørt ved 20°C i 3 timer og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter inndampning ble 5M NaOH (25 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3X15ml). De kombinerte eterfaser ble vasket med vann og saltvann. Tørking og inndamping ga 4,8 g av klor-analogene og Via.
Denne blanding, sammen med 5 g Raney-nikkel som katalysator, 5 g trietylamin og 250 ml dioxan, ble hydrogenert ved 100°C og 120 atm H2 i 24 timer, reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og inndampet. 30 ml 5M NaOH ble tilsatt, og blandingen ekstrahert med dietyleter (3X15 ml). Etter tørking og inndamping ble det gjenvunnet 4,3 g rent 3-(4-propylheptyl)-morfolin.
Eksempel 15
Fremstillin<g> av 3-( 4- propylheptyl)- 4- morfolin- etanol
En blanding av 2,5 g 3-(4-propylheptyl)morfolin, 3,5 g kloretanol, 1,1 g kaliumjodid og og 7 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Deretter ble 0,3 g KOH i 1,5 ml etanol tilsatt, og oppvarmingen under tilbakeløp fortsatte i 2 timer da ytterliger 0,2 g KOH i 1,0 ml etanol ble tilsatt. Oppvarming under tilbakeløp i 7 timer ble etterfulgt av en tredje tilsetning av 0,1 g KOH i 0,5 ml etanol. Etter ytterligere 2 timer med oppvarming under tilbakeløp, ble løsningsmiddelet inndampet, og 10 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3X10 ml), og de kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann. Etter tørking og inndamping ble 2,5 g 3-(4-propylheptyl) -4-morfolin-etanol gjenvunnet.
Claims (4)
1. Forbindelser karakterisert ved de generelle formler IV og V:
hvor R er 2-propylpentyl, eventuelt med en, to eller tre indre umettede bindinger, eller 2-substituert 2-propylpentyl, eventuelt med en eller to indre umettede bindinger, hvor 2-substituenten er en avgående gruppe.
2. Forbindelser i henhold til krav 1, karakterisert ved at den avgående gruppe er valgt fra hydroksy, alkoksy, acetoksy eller tetrahydropyranyloksy.
3. Forbindelser i henhold til krav 1, karakterisert ved at de har formel IV, hvori R er valgt fra gruppen bestående av 2-propylpentyl, 2-propyl-l-pentenyl, 2-propyl-2-pentenyl eller 2-hydroksy-2-propylpentyl.
4. Forbindelser i henhold til krav 1, karakterisert ved at de har formel V, 2hvori R er 2-propylpentyl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO911873A NO180120C (no) | 1989-05-24 | 1991-05-14 | Fremgangsmåte ved fremstilling av delmopinol |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8901837A SE8901837D0 (sv) | 1989-05-24 | 1989-05-24 | Substituted isoxazolidines and isoxazolines |
| SE8901838A SE8901838D0 (sv) | 1989-05-24 | 1989-05-24 | New process and intermediates |
| PCT/SE1990/000323 WO1990014342A1 (en) | 1989-05-24 | 1990-05-14 | Substituted isoxazolidines and isoxazolines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO910131L NO910131L (no) | 1991-01-11 |
| NO910131D0 NO910131D0 (no) | 1991-01-11 |
| NO179870B true NO179870B (no) | 1996-09-23 |
| NO179870C NO179870C (no) | 1997-01-02 |
Family
ID=26660511
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO910131A NO179870C (no) | 1989-05-24 | 1991-01-11 | Substituerte isoksazolidiner og isoksazoliner |
| NO911873A NO180120C (no) | 1989-05-24 | 1991-05-14 | Fremgangsmåte ved fremstilling av delmopinol |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO911873A NO180120C (no) | 1989-05-24 | 1991-05-14 | Fremgangsmåte ved fremstilling av delmopinol |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5155220A (no) |
| EP (1) | EP0426826B1 (no) |
| JP (1) | JP3042876B2 (no) |
| KR (1) | KR0176248B1 (no) |
| CN (1) | CN1039325C (no) |
| AT (1) | ATE104968T1 (no) |
| AU (1) | AU631648B2 (no) |
| CA (2) | CA2187114C (no) |
| DD (1) | DD300104A5 (no) |
| DE (1) | DE69008486T2 (no) |
| DK (1) | DK0426826T3 (no) |
| ES (1) | ES2053195T3 (no) |
| FI (1) | FI97057C (no) |
| GE (1) | GEP19971047B (no) |
| GR (1) | GR1001407B (no) |
| HU (1) | HU205118B (no) |
| IE (1) | IE65640B1 (no) |
| IL (1) | IL94427A (no) |
| LV (1) | LV10276B (no) |
| MD (1) | MD423C2 (no) |
| NO (2) | NO179870C (no) |
| NZ (1) | NZ233730A (no) |
| PH (1) | PH31619A (no) |
| PT (1) | PT94131B (no) |
| RU (1) | RU2042670C1 (no) |
| WO (1) | WO1990014342A1 (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5147632A (en) * | 1990-10-31 | 1992-09-15 | Warner-Lambert Company | Anti-plaque compositions comprising a combination of morpholinoamino alcohol and chelating agent |
| GB9226857D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Boyd Edward A | Pharmaceutical compositions |
| US5552757A (en) * | 1994-05-27 | 1996-09-03 | Littelfuse, Inc. | Surface-mounted fuse device |
| US6878004B2 (en) * | 2002-03-04 | 2005-04-12 | Littelfuse, Inc. | Multi-element fuse array |
| ATE348818T1 (de) | 2003-06-12 | 2007-01-15 | Btg Int Ltd | Cyclische hydroxylamine als psychoactive verbindugen |
| JP2007512185A (ja) * | 2003-11-26 | 2007-05-17 | リッテルフューズ，インコーポレイティド | 車両用電気的保護装置、及び車両用電気的保護装置を使用するシステム |
| GB0523435D0 (en) | 2005-11-17 | 2005-12-28 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Process |
| PT1951374T (pt) | 2005-11-22 | 2017-06-08 | Merial Inc | Tratamento de infeções de bolsas subgengivais |
| GB0602424D0 (en) | 2006-02-07 | 2006-03-22 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Compounds |
| GB0604018D0 (en) | 2006-02-28 | 2006-04-05 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Method |
| GB0615814D0 (en) | 2006-08-09 | 2006-09-20 | Sinclair Pharmaceuticals Ltd | Medicament |
| GB201105162D0 (en) | 2011-03-28 | 2011-05-11 | Lane Jonathan | Improved deodorant formulations |
| IT201600130729A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione degli intermedi del delmopinolo |
| IT201600130642A1 (it) | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione di 2(3 alchilmorfolino)-etan-1-olo |
| IT201600130538A1 (it) * | 2016-12-23 | 2018-06-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Processo per la produzione del delmopinolo |
| IT201700076821A1 (it) | 2017-08-24 | 2019-02-24 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A | Nuovo sale del delmopinolo |
| CA3169675C (en) * | 2020-01-31 | 2024-05-28 | You First Services, Inc. | Methods of making delmopinol and salts thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE439011B (sv) * | 1980-03-21 | 1985-05-28 | Ferrosan Ab | Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav |
| JPS59164762A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-17 | Univ Osaka | 第２アミンからニトロンを合成する方法 |
-
1990
- 1990-05-14 JP JP2508104A patent/JP3042876B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 US US07/634,186 patent/US5155220A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 EP EP90908724A patent/EP0426826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 WO PCT/SE1990/000323 patent/WO1990014342A1/en active IP Right Grant
- 1990-05-14 HU HU905108A patent/HU205118B/hu unknown
- 1990-05-14 CA CA002187114A patent/CA2187114C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 DE DE69008486T patent/DE69008486T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 CA CA002032513A patent/CA2032513C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 AT AT9090908724T patent/ATE104968T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 AU AU56758/90A patent/AU631648B2/en not_active Expired
- 1990-05-14 ES ES90908724T patent/ES2053195T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 DK DK90908724.9T patent/DK0426826T3/da active
- 1990-05-15 IE IE174890A patent/IE65640B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-17 IL IL9442790A patent/IL94427A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 NZ NZ233730A patent/NZ233730A/xx unknown
- 1990-05-23 CN CN90103088A patent/CN1039325C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 PT PT94131A patent/PT94131B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-23 DD DD340953A patent/DD300104A5/de unknown
- 1990-05-23 GR GR900100397A patent/GR1001407B/el not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-11 NO NO910131A patent/NO179870C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 FI FI910148A patent/FI97057C/fi active
- 1991-01-23 RU SU914894641A patent/RU2042670C1/ru active
- 1991-01-24 KR KR1019910700084A patent/KR0176248B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 NO NO911873A patent/NO180120C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 LV LVP-93-582A patent/LV10276B/en unknown
- 1993-07-27 GE GEAP19931228A patent/GEP19971047B/en unknown
- 1993-09-07 PH PH46833A patent/PH31619A/en unknown
-
1994
- 1994-07-14 MD MD95-0039A patent/MD423C2/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO179870B (no) | Substituerte isoksazolidiner og isoksazoliner | |
| EP1981859B1 (en) | Preparation of delmopinol | |
| CA2942982C (en) | 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation | |
| US6600040B2 (en) | Process for the synthesis of (2R, 2-alpha-R, 3A)-2-[1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-1, 4-oxazine | |
| JP5202326B2 (ja) | デルモピノールとその誘導体の製造方法 | |
| US20020052493A1 (en) | Process for the synthesis of (2R, 2-alpha-R) -4-benzyl-2-[1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy] -1,4-oxazine-3-one | |
| NO172846B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten. | |
| EA003468B1 (ru) | Способ получения производных морфолина | |
| US5212305A (en) | Process for preparing delmopinol via the intermediates isoxazolidines and isoxazolines | |
| EP1131307B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-alkyl- 3-(4,5- dihydroisoxazol- 3-yl)-halogenbenzolen | |
| US20020042510A1 (en) | 4-Benzyl-2-hydroxy-1, 4-oxazine-3-one and polymorphic forms thereof | |
| RU2295521C2 (ru) | Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства | |
| LT3370B (en) | Method for the preparation of delmopinol and intermediates for the said method | |
| Kuehne et al. | Reactions of dienamines and dienol ethers | |
| JPH04169583A (ja) | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 | |
| Nunes et al. | A Convenient Preparation of Ambergris Odorants from Copalic Acid | |
| CA1086732A (en) | Process for the preparation of acid addition salt of 2-(7-indenyloxymethyl) morpholine derivative | |
| CS276469B6 (cs) | Způsob výroby cykloalkanonsulfonamidů | |
| JPH0212213B2 (no) | ||
| Paniraj et al. | One pot synthesis of dihydroisoxazoles via 1, 3-dipolar cycloaddition of nitrile oxides to allyl chloride | |
| García-Martínez et al. | Synthesis of o, f-Epoxysulfoxides: Thermodynamic Control in Base-induced Cyclization of Chlorohydrins Derived from o-Chlorobenzyl Phenyl | |
| ITMI20011162A1 (it) | Alogenoarilsolfonammidi aventi caratteristiche antitumorali | |
| JPS63196574A (ja) | １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |