NO172846B - Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten. Download PDF

Info

Publication number
NO172846B
NO172846B NO885714A NO885714A NO172846B NO 172846 B NO172846 B NO 172846B NO 885714 A NO885714 A NO 885714A NO 885714 A NO885714 A NO 885714A NO 172846 B NO172846 B NO 172846B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
mixture
group
derivatives
difluoro
Prior art date
Application number
NO885714A
Other languages
English (en)
Other versions
NO172846C (no
NO885714D0 (no
NO885714L (no
Inventor
Toshihiro Fujiwara
Tutomu Ebata
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO885714D0 publication Critical patent/NO885714D0/no
Publication of NO885714L publication Critical patent/NO885714L/no
Publication of NO172846B publication Critical patent/NO172846B/no
Publication of NO172846C publication Critical patent/NO172846C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2H-benzoksazin-derivat med den generelle formel XV
med (S)- eller (RS)-konfigurasjon og hvori R står for C^_ galkyl og Xa og Xb, som er like eller forskjellige, hver står for et halogenatom, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et propoksybenzenderivat med den generelle formel XII med (R)- eller (RS)-konfigurasjon hvori Rd står for en med lavere alkyl eller tolyl substituert sulfonyl-gruppe, og Xa og Xb har den ovennevnte betydning, ringsluttes i nærvær av en base til forbindelsen XIV
som deretter metylenmaloneres med metylenmalonsyreesteren
Y-CH=C(COOR)2 hvori R har den ovennevnte betydning og Y står for alkoksyl, en dialkylaminogruppe eller et halogenatom til den ønskede forbindelse XV, eller at propoksybenzenderivatet XII hvori Xa, Xb og Rd har den ovennevnte betydning, metylenmaloneres med den nevnte metylenmalonsyreester til forbindelsen (XIII)
hvori Xa, Xb, R og Rd har den ovennevnte betydning, som deretter ringsluttes til den ønskede forbindelse (XV) i nærvær av en base. Oppfinnelsen vedrører også propoksybenzenderivater med den generelle formel
og det særegne ved propoksybenzenderivatene i henhold til oppfinnelsen er at de har (R)- eller (RS)-konfigurasjon og hvori Re står for en aminogruppe eller en -NHCH=C(C00-Ci_5~ alkyl)2-gruppe, Rd står for et hydrogen-atom, en tetrahydropyranylgruppe eller en med lavere alkyl eller tolyl substituert sulfonyl-gruppe og Xa og Xb er like eller forskjellige og står hver for et halogen-atom.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Ofloksacin, 9-fluoro-3-metyl-10(4-metyl-1-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de ] [l,4]-benzoksazin-6-karboksyl-syre med den etterfølgende formel, er kjent fra japansk patentskrift nr. 1.444.043, US patentskrift nr. 4.382.892 og EP-B-0.047.005, som et utmerket syntetisk antibakterielt middel og er blitt markedsført i mange land. 3-(S)-isomeren av ofloksacin har utmerket potens som syntetisk antimikrobielt middel som omhandlet i EP-A-0.206.283.
Ofloksacin
Et ytterligere formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive utgangsforbindelser for fremstilling av de ovennevnte antimikrobielle midler, og et ytterligere formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye forbindelser nyttige som utgangsforbindelser for syntese av de optisk aktive utgangsforbindelser.
Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av den følgende detaljerte beskrivelse med utførelseseksempler.
1) Svntese av 2, 3- dihaloqen- 6- nitropropoksvbenzen
De propoksybenzenderivater som anvendes ved oppfinnelsen, er 2,3-dihalogen-6-nitropropoksybenzenene med følgende formel
(I) :
hvori Rc står for en beskyttende gruppe for hydroksyl-gruppen, og Xa og Xb er like eller forskjellige og står hver for et halogenatom. Disse forbindelser kan oppnås ved å omsette et 2,3,4-tri-halogennitrobenzen med formel (II) : hvori Xa, Xb og Xc er like eller forskjellige og hver står for et halogenatom, med et 1,2-propandiol-derivat med formel (III):
hvori Rc har den ovennevnte betydning,
eller ved å omsette en 2,3-dihalogen-6-nitrofenol med formel (IV):
hvori Xa og Xb har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel (III) eller med en forbindelse med formel (V):
hvori Rc har den ovennevnte betydning og Xd står for et halogenatom eller en sulfonyloksy-gruppe.
Forbindelsene med formlene (II) og (IV) kan fremstilles ved hjelp av prosedyren som beskrevet i US patentskrift nr. 4.382.892 og EP-B-0.047.005.
Omsetningen av 2,3,4-trihalogennitrobenzenet med formel (II) med en forbindelse med formel (III) kan gjennom-føres i nærvær av en base som enten kan være en uorganisk base eller en organisk base. Eksempler på uorganiske baser inkluderer metallhydrider som natrium-hydrid eller kalsium-hydrid, alkali-metall-hydroksyder som f.eks. litium-hydroksyd, natrium-hydroksyd eller kalium-hydroksyd, alkalimetall-karbonater som litium-karbonat, natrium-karbonat eller kalium-karbonat, alkali-metall-bikarbonater som f.eks. natrium-bikarbonat eller kalium-bikarbonat. Eksempler på organiske baser inkluderer trialkylaminer som trietylamin, tri-n-bytyl-amin, N,N-diisopropyletylamin, aniliner som N,N-dimetylanilin eller N,N-dietylanilin, heterocykliske aminer som f.eks. pyridin, N,N-dimetylaminopyridin eller N-metylmorfolin, metall-alkoksyder som f.eks. natrium-metoksyd, natrium-etoksyd, natrium-isopropoksyd og kalium-t-butoksyd, og 1,8-diazabicyklo[5,4,o]-7-undecen eller N-benzyltrimetylammonium-hydroksyd, og lignende.
Det molare forhold mellom forbindelsen (II) og forbindelsen (III) er i området fra omtrent 1:1 til omtrent 1:3, foretrukket 1:1,1.
Omsetningen gjennomføres foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel som er inert for reaksjonen. Eksempler på slike løsningsmidler inkluderer hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, n-heksan, cykloheksan, eller n-pentan, alkoholer som metanol, etanol, propanoler og butanoler, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidon, aprotiske polare løsningsmidler som dimetyl-sulfoksyd eller sulforan o.l.
Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur på fra omtrent -78°C til omtrent 150°C. Reaksjonen foregår i løpet av en tid på fra 10 min. til omtrent 4 døgn.
Den optisk aktive isomer av forbindelsen med formel (III) kan fordelaktig anvendes for fremstilling av optisk aktive propoksy-benzen-derivater med formel (I). Når den optisk aktive isomer av forbindelsen (III) anvendes ved denne reaksjon, er det bekreftet at racemisering av denne forbindelse ikke foregikk og konfigurasjonen av det asymmetriske karbonatom i forbindelsen (III) forble uendret. Forbindelsen (III) ble innlemmet i forbindelsen (I) som den delvise struktur av forbindelsen (I) under bibeholdelse av den opprinnelige konfigurasjon av det asymmetriske karbonatom i forbindelsen (III).
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (I) omfatter omsetning av en 2,3-dihalogen-6-nitrofenol med formel (IV) med forbindelsen (III) eller med forbindelsen (V). Omsetningen av forbindelsen (IV) med forbindelsen (III) kan foretrukket oppnås i nærvær av Mitsunobu-reagens, som er et kompleks fremstilt ved å omsette en azodikarboksyl-syre-diester som f.eks. dietyl-ester, dimetyl-ester, di-benzyl-ester, diisopropyl-ester o.l., med trifenyl-fosfin eller trialkyl-fosfin, som beskrevet i 0. Mitsunobu, Synthesis, 1-28 (1981). Det bemerkes at Mitsunobu-reagenset lett spaltes av fuktighet.
Reaksjonen av forbindelsen (IV) med forbindelsen (III)
i nærvær av Mitsunobu-reagenset gjennomføres foretrukket i etere som dietyl-eter, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur på fra omtrent 0°C til omtrent 50°C.
Den alternative reaksjon av forbindelsen (IV) med forbindelsen (V) kan gjennomføres i nærvær av en base, som kan være enten en uorganisk eller en organisk base. Eksempler på uorganisk base inkluderer metall-hydrider som natrium-hydrid eller kalsium-hydrid, alkali-metall-hydroksyder som litium-hydroksyd, natrium-hydroksyd eller kalium-hydroksyd, alkalimetall-karbonater som litium-karbonat, natrium-karbonat eller kalium-karbonat, alkali-metall-bikarbonater som natrium-bikarbonat eller kalium-bikarbonat. Eksempler på organiske baser inkluderer trialkylaminer som trietylamin, tri-n-butyl-amin eller N,N-diisopropyletylamin, aniliner som N, N-dimetylanilin eller N,N-dietylanilin, heterocykliske aminer som pyridin, N,N-dimetylaminopyridin eller N-metylmorfolin, metall-alkoksyder som natrium-metoksyd, natrium-etoksyd, natrium-isopropoksyd og kalium-tert-butoksyd, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen eller N-benzyltrimetyl-ammonium-hydroksyd og lignende. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av løsningsmiddel som er inert ved reaksjonen. Eksempler på løsningsmidler inkluderer hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, n-heksan, cykloheksan, eller n-pentan, alkoholer som metanol, etanol, propanoler og butanoler, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidin,
aprotiske polare løsningsmidler som dimetyl-sulfoksyd eller sulforan o.l. Reaksjonen kan gjennomføres ved temperatur på fra romtemperatur til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Reaksjonen kan påskyndes ved tilsetning av kaliumjodid, natriumjodid eller kroneeter til reaksjonsblandingen. Mengden av et slikt aksellererende reagens kan være i området fra 1/100
til 1 molar ekvivalent i forhold til forbindelsen (IV).
Forbindelsen (III), et derivat av 1,2-propandiol, kan oppnås ved å redusere et derivat av melkesyre eller melkesyre-ester. Hydroksyl-gruppen i melkesyre-derivatet bør være beskyttet i en passende form før reduksjonen. Eksempler på slike beskyttende grupper inkluderer en tetrahydropyranyl-gruppe, en benzyl-gruppe, en p-metoksy-benzyl-gruppe, en metoksymetyl-gruppe eller trifenylmetyl-gruppe og lignende. Det beskyttede melkesyre-derivat blir så redusert med et metallhydrid som f.eks. litium-aluminium-hydrid og natrium-borhydrid og lignende og fører til et beskyttet 1,2-propandiol-derivat (III). Denne forbindelse kan omdannes til en sulfonyloksy-forbindelse eller et halogenid (forbindelse (V) ved hjelp av den kjente metode som f.eks. metoden hvor det anvendes et sulfonyl-klorid i nærvær av en base eller tionyl-klorid, o.l.
Det fremgår av strukturen av melkesyre at denne har et asymmetrisk karbonatom. De rene optiske isomer eller racemiske blanding av både melkesyre eller melkesyre-estere er kommersielt tilgjengelige. Således blir enten optisk rent eller racemisk propoksybenzen-derivat (I) lett
fremstilt ved hjelp av den ovennevnte metode.
Som vist i det følgende reaksjonsskjerna kan forbindelsen (I) omdannes til benzoksazin-forbindelsen (XV) ved hjelp av en rekke reaksjoner som f.eks. a) reduksjon av nitro-gruppen, b) metylenmalonering av amino-gruppe,
c) fjernelse av den beskyttende gruppe for hydroksyl-gruppen, d) sulfonylering av hydroksyl-gruppen og e)
ringslutning.
I denne serie av reaksjoner kan produktet oppnådd ved hver reaksjon isoleres eller renses ved hjelp av kjente metoder som f.eks. ekstraksjon, omkrystallisasjon eller kromatografering over silikagel eller kombinasjoner derav.
Hver av reaksjonene i reaksjonsskjemaet (I) til (XV) beskrives i det følgende detaljert.
Trinn a): Reduksjon av nitro- gruppe
Reduksjonen av nitro-gruppen i forbindelsen (I) kan oppnås ved katalytisk reduksjon under anvendelse av en katalysator som f.eks. Raney-nikkel, palladium på trekull eller platinaoksyd og lignende, med hydrosulfitt eller med kombinert reagens av natrium-borhydrid og metall-klorider. Eksempler på løsningsmiddel som kan anvendes for disse reduksjoner inkluderer lave alkoholer som metanol, etanol og propanoler. Reduksjonen kan gjennomføres ved en temperatur på fra romtemperatur til kokepunktet for løsningsmidlet. Katalytisk reduksjon kan gjennomføres under atmosfærisk eller trykksatt hydrogenatmosfære.
Amino-gruppen kan være beskyttet ved innføring av en passende beskyttelses-gruppe som f.eks. acetyl-gruppen (ved omsetning med acetyl-klorid eller eddiksyre-anhydrid), trifenylmetyl-gruppen (ved omsetning med trifenylmetyl-klorid), tert-butoksy-karbonyl-gruppe (ved omsetning med di-t-butyl-dikarbonat), eller benzyloksykarbonyl-gruppen (ved omsetning med benzyloksykarbonyl-klorid) . Fjernelse av beskyttelses-gruppen kan oppnås ved hjelp av i og for seg kjente metoder.
Trinn b): Metylenmalonylering av amino- gruppen
Metylenmalonylerings-reaksjonen av amino-gruppen
oppnås ved å omsette amino-forbindelsen som forbindelsen (VI), (IX) eller (XII) med en forbindelse med den følgende formel (XVI):
hvori Y står for en alkoksy-gruppe, et halogenatom eller dialkylamino-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer i hver av alkyl-delene, i nærvær eller fravær av et løsnings-middel .
Mengden av forbindelsen (XVI) er passende mer enn ekvimolar i forhold til amino-forbindelsen.
Løsningsmidlet anvendt for reaksjonen kan være et hvilket som helst inert løsningsmiddel og eksempler på løsnings-midler inkluderer hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, n-heksan, cykloheksan, eller n-pentan, alkoholer som metanol, etanol, propanoler og butanoler, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidon, aprotiske polare løsnings-midler som dimetylsulfoksyd eller sulforan, o.l.
Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur på fra omtrent 100°C til omtrent 180°C når reaksjonen gjennom-føres i fravær av løsningsmiddel. Når et løsningsmiddel anvendes kan reaksjonen passende gjennomføres ved kokepunktet for løsningsmidlet.
Trinn c): Fjernelse av beskyttelses-gruppen for
hydroksyl- gruppen
Fjernelse av beskyttelses-gruppen for hydroksy-gruppen oppnås på en konvensjonell i og for seg kjent måte.
F.eks. oppnås fjernelse av THP-gruppen ved behandling av de beskyttede forbindelser under sure betingelser ved en temperatur på fra romtemperatur til 100°C Eksempler på sure betingelser inkluderer en behandling med hydrogen-klorid, hydrogen-bromid eller svovelsyre i en alkohol eller med pyridinium-p-toluensulfonat i et protolytisk løsningsmiddel, som f.eks. en lavere alkohol, vann, en karboksylsyre, f.eks. eddiksyre.
Trinn d): Sulfonylering av hydroksyl- gruppen
Sulfonylerings-reaksjonen kan oppnås ved å omsette et substituert sulfonyl-halogenid som f.eks. p-toluensulf onyl-klorid , metansulfonyl-klorid, eller trifluor-metansulfonyl-anhydrid i nærvær av en base med den avbeskyttede hydroksy-forbindelse. Eksempler på slike baser inkluderer trialkylamin som trietylamin, tri-n-butylamin, N,N-diisopropyletylamin, aniliner som N,N-dimetylanilin eller N, N-dietylanilin, heterocykliske aminer som pyridin, N,N-dimetylaminopyridin eller N-metylmorfolin, og 1,8-diazabicyklo[5,4,0 ]-7-undecen o.l.
Et aprotisk løsningsmiddel anvendes passende for reaksjonen og eksempler på slike inkluderer etere som tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan eller dietyl-eter og lignende, amider som dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidon o.l., halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform eller 1,2-dikloretan o.l.
Trinn e): Rinqslutning til benzoksazin- derivater
Forbindelsene XII og XIII ringsluttes til de kjente benz-oksasin-derivater representert ved formler (XIV) og (XV).
Sulfonyloksy-forbindelsene med formel (XII) eller
(XIII) ringsluttes til benzoksazin-derivatet under basiske betingelser. Enten uorganisk eller organisk base kan anvendes ved ringslutningen av sulfonyloksy-forbindelsene. Eksempler på uorganiske baser som kan anvendes inkluderer alkali-metall-hydroksyder som 1itium-hydroksyd, natrium-hydroksyd eller kalium-hydroksyd, alkalimetall-karbonater som litium-karbonat, natrium-karbonat eller kalium-karbonat, alkali-metall-bikarbonater som natrium-bikarbonat eller kalium-bikarbonat. Eksempler på organiske baser som kan anvendes inkluderer trialkylaminer som trietylamin, tri-n-butyl-amin, N,N-diisopropyletylamin, aniliner som N,N-dimetylanilin eller N,N-dietylanilin, heterocykliske aminer som pyridin, N,N-dimetylaminopyridin eller N-metylmorfolin, metall-alkoksyder som natrium-metoksyd, natrium-etoksyd, natrium-isopropoksyd og kalium-t-butoksyd, 1,8-diazabicyklo[5,4,O]-7-undecen eller N-benzyltrimetylammonium-hydroksyd og lignende.
Ringslutningen kan oppnås ved en temperatur på fra omtrent romtemperatur til omtrent 150°C i et løsnings-middel. Eksempler på løsningsmidler inkluderer alkoholer som metanol, etanol, propanoler eller butanoler,. etere som dietyletere, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, 2-metoksyetyl-eter eller etylen-glykol-dietyl-eter o.l., amider som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid eller N-metyl-2-pyrrolidon o.l., aprotiske polare løsningsmidler som dimetyl-sulfoksyd eller sulforan o.l.
Ringslutnings-reaksjonen kan påskyndes ved tilsetning av kaliumjodid, natriumjodid eller kroneeter til reaksjonsblandingen. Mengden av slikt aksellererende reagens kan foretrukket være 1/20 molarekvivalent eller mer i forhold til propoksybenzen-derivatet.
Ringslutningen av propoksybenzen-forbindelsen til benzoksazin-forbindelsen følger inversjonen av konfigurasjonen ved det asymmetriske karbonatom i propoksy-delen. Således oppnås 3-(S)-alkyl-benzoksazin-derivatene ved ringslutning av (R)-propoksybenzenderivatene og 3-(R)-benzoksazin-derivatene oppnås fra (S)-propoksybenzen-derivatene.
Forbindelsen med formel (XIV) og (XV) kan omdannes til ofloksacin ved hjelp av metoden som beskrevet i US patentskrift nr. 4.382.892 eller EP-B-0.047.005. En optisk isomer av forbindelsen med formel (XIV) og
(XV) kan også omdannes til en optisk isomer av ofloksacin ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet EP-A-0.206.283.
Oppfinnelsen illustreres mer detaljert med henvisning til de etterfølgende eksempler hvori også fremstilling av utgangs-materialforbindelser og mellomproduktforbindelser i oppfinnelsens sammenheng er illustrert.
(1) 0- ( tetrahydropyran- 2- yl ) melke- syre- etyl- ester
I 125 ml vannfri dietyl-eter ble 29,53 g dl-etyl-laktat, 25,54 g 2,3-dihydropyran og 2,9 g dl-kamfer-10-sulfon-syre oppløst under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til blandingen ble tilsatt 150 ml dietyl-eter og eter-løsningen ble vasket i rekkefølge med en mettet vandig natrium-bikarbon-oppløsning, vann og en mettet vandig natrium-klorid-^oppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesium-sulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga den i overskriften nevnte forbindelse i kvantitativt utbytte.
(2) 2- 0-( tetrahydropyran- 2- yI) propan- l, 2- diol
( III, Rc = THP)
Til en suspensjon av 10,04 g litium-aluminium-hydrid i 500 ml vannfri dietyl-eter ble det tilsatt en oppløsning av 52 g av esteren oppnådd i det foregående i 150 ml vannfri dietyl-eter under omrøring under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 min. og deretter oppvarmet under tilbake-løp i 2 timer og på nytt omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble avkjølt utvendig med is og til denne blanding ble det i rekkefølge tilsatt 10,04 ml vann, 10,04 ml 15% vandig natrium-hydroksyd-oppløsning og 30,2 ml vann i den angitte rekkefølge under omrøring. Resulterende uoppløselig material ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til omtrent halvdelen av det opprinnelige volum. Kondensatet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga den i overskriften nevnte forbindelse i kvantitativt utbytte. Dette produkt ble renset ved destillasjon under redusert trykk.
k.p.: 108-114°C (14 mm Hg),
1H-NMR (CDC13) S- 1-13, 1-22 (totalt 3H, d hver,
J = 6.5 Hz), 1.30-1.9^ (6H, m), 2.28 (1H, dd)
J = 5.5 og 7 Hz), 3-26-4.10 (5H, m),
4.48-4.78 (1H, m).
Disse to eksempler ble utført i henhold til metoden beskrevet i J.Arn. Chem. Soc. , 106, 4916-4922 (1984).
2, 3- difluor- 6- nitro-{ f 2-( tetrahydropyran- 2- yl)-oksypropyl] oksyjbenzen ( I, Xa = Xb = F, Rc = THP)
Til en oppløsning av 2,04 g trifenylfosfin i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 1,36 g dietyl-azodikarboksylat under omrøring under avkjøling med is og den resulterende blanding ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min. Til denne oppløsning ble det tilsatt dråpevis en oppløsning 1,05 g 2,3-difluor-6-nitrofenol (IV, Xa = Xb = F), 1,01 g 2-0-(tetrahydropyran-2-yl)propan-1,2-diol (III, Rc = THP) i 5ml vannfritt tetrahydrofuran og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og til resten ble det tilsatt benzen og en mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Etter rysting av blandingen ble det organiske lag separert og vasket i rekkefølge med vann og en mettet vandig natriumklorid-oppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Resten ble renset gjennom silikagel-kolonne og ga 1,85 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Dette produkt inneholdt de diastereoisomere isomerer og hver diastereomer ble iakttatt som en egen flekk ved TLC tynnskiktkromatografering. ^H-NMR spektrum av produktet detektert som hovedflekken ved TLC, en av de to flekker, var som indikert i det følgende. ^"H-NMR spektrum av produktet detektert som den minste flekk ved TLC var nesten identisk med det tilsvarende for hovedflekken.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1.18-1.84 (9H, m), 3.23-4.28 (5H, m) ,
4.74 (1H, br s), 6.94 (1H, ddd, J = 5, 7.5, 9 Hz),
7.65 (1H, ddd, J = 2.5, 5, 9 Hz)
2, 3- difluor- 6- amino-{\ 2-( tetrahydropyran- 2- yl)-oksypropylloksy} benzen ( VI, Xa = Xb = F, Rc = THP)
Til en oppløsning 1,82 g av forbindelsen oppnådd idet foregående oppløst i 50 ml etanol ble tilsatt 500 mg 5% palladium på trekull. Katalytisk reduksjon ble gjennomført under atmosfæretrykk i omtrent 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og ga den i overskriften nevnte forbindelse. Dette produkt ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
2, 3- difluor- 6-( 2, 2- dietoksykarbonyletenyl) amino-[ 2-( hydroksypropyl) oksylbenzen ( X, Xa = Xb = F, R = Et)
Til den totale mengde av produktet oppnådd i det foregående ble det tilsatt 1,24 g dietyl-etoksymetylenmalonat (XVI, Y = EtO, alkyl = Et, i det følgende forkortet som EMME). Blandingen ble oppvarmet til 145 - 150°C under omrøring. Etter 1,5 time ble systemet satt under vakuum for å fjerne dannet etanol og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 30 min. under omrøring under redusert trykk. Etter avkjøling ble produktet isolert ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 1,33 g av den i overskriften nevnte forbindelse som ikke hadde noen tetrahydropyranyl-del.
Et produkt i mindre mengde med tetrahydropyranyl-del som veide 580 mg ble også oppnådd. Denne forbindelse ble omdannet til den i overskriften nevnte forbindelse ved behandling med pyridinium-tosylat.
k.p.: 52-55°C, MS; m/e = 373 (M<+>)
<1>H-NMR (CDC13) 6: 1.22-1.46 (9H, m) , 3.55 (1H, d,
J = 4.5 Hz), 3.88-4.43 (7H, m), 6.75-7.08 (2H, m),
8.48 (1H, d, J = 14.5 Hz)
2, 3- difluor- 6-( 2, 2- dietoksykarbonyletenyl) amino-[( 2- p- toluensulfonyloksypropyl) oksy] benzen ( XIII,
Xa = Xb = F, Rd = Ts, R = Et)
Til en oppløsning av 747 mg av forbindelsen X oppnådd i det foregående i 2 ml pyridin ble det tilsatt 710 mg p-toluensulfonyl-klorid og blandingen ble omrørt under avkjøling med is i 24 timer og deretter ved romtemperatur i 4 timer. Til blandingen ble tilsatt etylacetat og 1 N saltsyre. Blandingen ble rystet og det organiske lag ble separert. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesium-sulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel-kolonne-kromatografering og ga 1,0 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: 61 - 62°C.
<1>H-NMR (CDC13) 6: 1.347 1.36 (3H hver, t hver, J = 7 Hz),
1.50 (3H, d, J = 7 Hz), 2.40 (3H, s), 4.12-4.40
(6H, m), 4.94 (1H, sekstett-lik ), 6.83-6.97 (2H, m) , 7.26, 7.76 (2H hver, d hver, J = 9 Hz), 8.34 (1H, d,
J = 14 Hz)
Dietyl-( 7, 8- difluor- 3- metyl- 3, 4- dihydro- 2H-[ 1, 4] benzoksazin- 4- yl9metylenmalonat ( XV, Xa = Xb = F, R = Et)
Til en oppløsning av 791 mg av forbindelsen XIII oppnådd i det foregående i 5 ml vannfritt N,N-dimetylformamid (i det følgende forkortet som DMF), ble det tilsatt 207 mg kalium-karbonat og en katalytisk mengde 18-krone-6-eter og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 8,5 time.
Til blandingen ble det tilsatt etylacetat og vann.
Blandingen ble rystet og det organiske lag ble separert.
Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga den i over-
skriften nevnte forbindelse som krystaller i kvantitativt utbytte. De fysikalske data av produktet var identiske med data for den autentiske prøve som beskrevet i det følgende.
Dietyl-( 7, 8- difluor- 3- mety1- 3 , 4- dihydro- 2H~ r1, 4"[ benzoksazin- 4- yl) metylenmalonat ( XV, Xa = Xb = F, R = Et)
Til en oppløsning av 341 mg trifenylfosfin i 5 ml
vannfritt tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 226 mg dietyl-azodikarboksylat og blandingen ble omrørt under avkjøling med is i 20 min. Til denne oppløsning ble det tilsatt en oppløsning av 373 mg av forbindelsen x oppnådd i det foregående i 3 ml vannfritt tetrahydrof uran
og ble blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten.
Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga den i overskriften nevnte forbindelse i kvantitativt utbytte. Dette produkt var identisk med en autentisk prøve (oppnådd som beskrevet i JP-A-85-126190) (betegnelsen "JP-A" som anvendt heri refererer til en "publisert ikke-gransket japansk patentansøkning") med hensyn til fysikalske egenskaper.
Sm.: 68°C
^■H-NMR (CDC13) S: 1.20-1.41 (9H, m) , 3.90-4.44 (7H, m) ,
6.71-6.85 (2H, m), 7.76 (1H, s)
2, 3- difluor- 6- nitro-[ ( 2- hydroksypropyl) oksy] benzen
( VIII, Xa = Xb = F)
En blanding av 6,35 g 2,3-difluor-6-nitro-{ [ 2-(tetrahydropyran-2-yl )oksypropyl] oksy} benzen (I, Xa = Xb = F,
Rc = THP), 60 ml vannfri etanol og 640 mg pyridium-tosylat ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Til resten ble tilsatt etylacetat og IN saltsyre. Blandingen ble rystet og det organiske lag ble separert. Det organiske lag ble vasket i rekkefølge med en mettet vandig natrium-bikarbonat-oppløsning og vann, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga den oljeaktige i overskriften nevnte forbindelse. Dette produkt ble anvendt ved den etterfølgende reaksjon uten rensing.
<1>H-NMR (CDC13) S: 1.25 (3H, d, J = 6.Hz), 3.00 (1H, br d,
J = 2.5 Hz), 3.:'99-4.43 (3H, m) , 7.03 (1H, ddd,
J = 7, 9, 9.5 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 2.5, 5.5,
7 Hz)
2, 3- difluor- 6- nitro-[( 2- hydroksypropyl) oksy jbenzen
( VIII, Xa = Xb = F)
Til en isavkjølt suspensjon av 207 mg natrium-hydrid (60%) som var blitt vasket med vannfritt løsningsmiddel for å fjerne mineraloljen, i 4 ml vannfritt toluen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 763 mg 2-0-tetra-hydro-pyranylpropan-1,2-diol (III, Rc = THP) i 3 ml vannfritt toluen, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 797 mg 2,3,4-trifluor-nitro-benzen (II, Xa = Xb = Xc = F) i 3 ml vannfritt toluen under omrøring under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved en utvendig temperatur på 5°C i 24 timer. Til blandingen ble det tilsatt vann og etylacetat og den resulterende blanding ble rystet. Det organiske lag ble separert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga 2, 3-dif luor-6-nitro- { [2-(tetrahydropyran-2-yl)oksypropyl] - oksy Jbenzen (I, Xa = Xb = F, Rc = THP) i kvantitativt utbytte. Denne forbindelse ble oppløst i 13,5 ml vannfri etanol og til denne oppløsning ble det tilsatt 145 mg pyridinium-tosylat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat. Denne oppløsning ble vasket med IN saltsyre, en 5% vandig natrium-bikarbonat-oppløsning og vann og deretter tørket over vannfritt natrium-sulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatograf ering og ga 902 mg av den oljeaktige i overskriften nevnte forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) S: 1.25 (3H, d, J = 6 Hz), 3.00 (1H, br d,
J = 2.5 Hz), 3.99-4.43 (3H, m), 7.03 (1H, ddd,
J = 7, 9, 9.5 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 2.5, 5:5,
7 Hz)
2, 3- difluor- 6-( 2, 2- dimetoksykarbonyletenyl) amino-i_( 2- hydroksypropyl ) oksyjbenzen ( X, Xa = Xb = F, R = Me)
Til en oppløsning av 3,17 g av f orbindelsen VIII oppnådd i det foregående i 45 ml etanol ble det tilsatt 780 mg 5% palladium på trekull og den katalytiske reduksjon ble gjennomført under atmosfæretrykk ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Til restenIX ble tilsatt 2,44 g dimetyl-metoksy-metylenmalonat (XVI,
Y = OMe, alkyl = Me) og blandingen ble oppvarmet ved 140°C under omrøring som følger: under atmosfæretrykk i 1 time, deretter under redusert trykk i 1 time og deretter under atmosfæretrykk i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatograf ering og ga 4,0 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: 107 - 108°C
^"H-NMR (CDC13) 6: 1.29 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.45 (1H, d,
J = 4.5 Hz), 3.80, 3.88 (3H hver, s hver),
6.76-7.12 (2H, m), 8.53 (1H, J = 14.5 Hz)
2, 3- difluor- 6-( 2, 2- dimetoksykarbonyletenyl) amino-[( 2- p- toluensulfonyloksypropyl) oksy] benzen ( XIII,
Xa = Xb = F, Rd = Ts, R = Me)
Til en oppløsning av 2,0 g av forbindelsen X oppnådd i det foregående-i 4,2 ml pyridin ble tilsatt 1,49 g p-toluensulfonyl-klorid og blandingen ble omrørt ved en ytterligere temperatur på 5°C i 3 døgn. Til blandingen ble tilsatt etylacetat og løsningen ble vasket i rekkefølge med IN saltsyre, en mettet vandig natrium-bikarbonat-oppløsning og vann, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 2,76 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: 89 - 90°C
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1.50 (.3H, d, J = 6.5 Hz), 2.40 (3H, s),
3.80, 3.85 (3H hver, s hver.)/ 4.04-4.42 (2H, m) ,
4.80-5.14 (1H, m), 6.76-7.12 (2H, m), 7.28, 7.80
(2H hver, d hven, J = 8 Hz), 8.41 (1H, J = 14 Hz)
2, 3- difluor- 6- nitro-( 2- p- toluensulfonyloksypropyl)-oksybenzen ( XI, Xa = Xb = F, Rd = Ts)
Til en oppløsning av 4,5 g av forbindelsen VIII oppnådd i det foregående i 8,6 ml pyridin ble det tilsatt 4,36 g p-toluensulfonyl-klorid og blandingen ble omrørt under avkjøling med is i 4 timer og deretter ved romtemperatur i 4 timer. Til blandingen ble det tilsatt etylacetat og IN saltsyre. Blandingen ble rystet og det organiske lag ble separert. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 6,52 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: 67 - 69°C
<1>H-NMR (CDC13) S: 1.44 (3H, d, J = 6 Hz), 2.41 (3H, s),
4.08-4.40 (2H, m), 4.76-5.08 (1H, m), 7.30 (1H,
sekstett-lik), 7.67 (1H, ddd, J = 2.5, 5.5, 8.5 Hz),
7.32, 7.80 (2H hver, d hver, J = 8 Hz)
2, 3- difluor- 6- amino-[ ( 2- p- toluensulfonyloksypropyl)-oksy] benzen ( XII, Xa = Xb = F, Rd = Ts)
Til en oppløsning av 2,32 g av forbindelsen XI oppnådd i det
foregående i 50 ml etanol ble det tilsatt 1 g 5% palladium på trekull og den katalytiske reduksjon ble gjennomført under atmosfæretrykk ved romtemperatur i omtrent 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga den i overskriften nevnte forbindelse. Dette produkt ble anvendt i den følgende reaksjon uten rensing.
2, 3- difluor- 6-( 2, 2- dietoksykarbonyletenyl) amino-[( 2- p- toluensulfonyloksypropyl) oksy] benzen ( XIII,
Xa = Xb = F, Rd = Ts, R = Et)
En blanding av den totale mengde av produktet XII oppnådd i det foregående og 1,30 g EMME ble oppvarmet ved 140 til 150°C under omrøring som følger: under atmosfæretrykk i 1 time, deretter under redusert trykk i 1 time. Reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatograf ering og ga 1,64 g av den i overskriften nevnte forbindelse. Denne forbindelse var identisk med forbindelsen XIII oppnådd også i det foregående.
EKSEMPEL 1 (ringslutning)
Dimetyl-( 7, 8- difluor- 3- metyl- 3, 4- dihydro- 2H-[ 1, 4lbenz-oksazin- 4- yl) metylenmalonat ( XV, Xa = Xb = F, R = Me)
En blanding av 749 mg av f orbindelsen XIII oppnådd i det foregående 207 mg kaliumkarbonat og 5 ml vannfritt
DMF ble oppvarmet ved 80°C i 8 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og den resulterende blanding ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatograf ering og ga 455 mg av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp: 146 - 147°C
^■H-NMR (CDC13) 6: 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 3.81, 3.85
(3H hver, s hver), 3.94-4.63 (3H, m), 4.80-5.14
(1H, m), 6.80 (2H, q-lik m) , 7.82 (1H, s)
EKSEMPEL 2 (ringslutning)
7, 8- difluor- 3- mety1- 3, 4- dihydro- 2H[ 1, 4] benzoksazin
( XIV, Xa = Xb = F)
Til en :oppløsning av 720 mg av forbindelsen XII oppnådd
som angitt i det foregående i 5 ml DMF ble det tilsatt 276 mg kalium-karbonat og en katalytisk mengde 18-krone-6-eter. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C over natten. Til blandingen ble det tilsatt etylacetat og vann. Blandingen ble rystet og det organiske lag ble separert. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 267 mg av den i
overskriften nevnte forbindelse. De fysikalske data for produktet var identiske med resultatene for den autentiske prøve oppnådd som beskrevet i US patentskrift nr.
4.382.892 og EP-B-0.047.005.
Smp.: 52°C (identisk med den autentiske forbindelse)
Denne forbindelse XIV omsettes til den metylenmalonerte forbindelse XV på samme måte som metylenmaloneringen av forbindelsen XII til XIII.
I det følgende anføres eksempler på tilpassing av spesielle R og S former i oppfinnelsens sammenheng.
(1) ( S)- etyl- 0-( tetrahydropyran- 2- yl) laktat
En blanding av 50,06 g (S)-(-)-etyl-laktat, 50,48 g 2,3-dihydropyran, 5,8 g dl-kamfer-10-sulfonsyre og 250 ml vannfri "dietyl-eter ble omrørt under avkjøling med is i 30 min. og deretter ved romtemperatur over natten.
Til blandingen ble det tilsatt 300 ml dietyl-eter og eter-løsningen ble vasket i rekkefølge med en mettet vandig natrium-bikarbonat-oppløsning og en mettet vandig natrium-klorid-oppløsning. Den resulterende oppløsning ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga den i overskriften nevnte forbindelse i kvantitativt utbytte.
(2) 2- 0-( tetrahydropyran- 2- yl)-( S)- propan- 1, 2- diol
( HIS, Rc = THP)
Til en suspensjon av 20,1 g litium-aluminium-hydrid i
1.000 ml vannfri dietyl-eter ble det dråpevis under omrøring under avkjøling med is tilsatt en oppløsning av den totale mengde av esteren oppnådd i det fore-
gående i 200 ml vannfri dietyl-eter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og på nytt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble utvendig avkjølt med is og til blandingen ble det tilsatt 20,1 ml vann, 20,1 ml av en 15% vandig natrium-hydroksyd-oppløsning, 61,5 ml vann i den angitte rekkefølge under omrøring. Det resulterende uoppløselige material ble fjernet ved filtrering, filtratet ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble destillert under redusert trykk og ga den i overskriften nevnte forbindelse som en blanding av diastereomerer.
k.<p.:> 88-93°C (5 mm Hg)
•"■H-NMR (CDC13) 6: 1.13 and 1.22 (3H totalt, d hver,
J = 6.5 Hz), 1.36-1.96 (6H, m), 3.30-4.12 (5H, m),
4.50-4.60, 4.68-4.80 (1H, m)
2, 3- difluor- 6- nitro- C { ( S)- 2-( tetrahydropyran- 2- yl)-oksypropyl] oksy} benzen ( IS, Xa = Xb = F, Rc = THP)
Den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd som et oljeaktig produkt ved hjelp av metoden som beskrevet tidligere for fremstilling av forbindelsen (I), fra 12,26 g 2,3-difluor-6-nitrofenol (IV, Xa = Xb = F), 11,78 g 2-0-(tetrahydropyran-2-yl)-(S)-propan-l,2-diol (HIS, Rc = THP) og 1,3 molar ekvivalent (i forhold til fenolen) av Mitsunobu-reagenset. Produktet som veide 20,4 g var en blanding av diastereomerene.
^H-NMR (CDC13) S: 1.28, 1.32 (3H totalt, d hver,
J = 6 Hz), 1.40-1.86 (6H, m) , 3.36-4.42 (5H, m) ,
4.68-4.86 (1H, m), 7.00 (1H, ddd, J = 7, 9, 9.5 Hz),
7.68 (1H, ddd, J = 2.5, 5, 9 Hz)
2, 3- dif luor- 6- nitro- [ {( S)-( 2- hydroksypropyl)] oksy benzen
( VIIIS, Xa - Xb = F)
Fjernelsen av tetrahydropyranyl-gruppen ble oppnådd
fra 6,35 g av produktet oppnådd i eksempel 11 og 640 mg pyridinium-tosylat i henhold til metoden som beskrevet i eksempel 5. Et oljeaktig produkt ble oppnådd og produktet ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
<1>H-NMR (CDC13) 6: 1.26 (3H, d, J = 6 Hz), 2.88 (1H, d,
J = 2.5 Hz), 3.96-4.44 (3H, m), 7.03 (1H, ddd,
J = 7, 9, 9.5 Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 2.5, 5.5,
7 Hz)
2, 3- dif luor- 6- nitro-|" { ( S)-( 2- p- toluensulf onyloksypropyl) ] - oksvl benzen ( XIS, Xa = Xb = F, Rd = Ts)
Ved hjelp av tosyleringsmetoden som beskrevet for fremstilling av forbindelsen (XI) ble 6,98 g av den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd fra 4,35 mg av forbindelsen (VIIIS) oppnådd i det foregående.
Smp.: 68 - 69,5°C.
<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.44 (3H, d, J = 6 Hz), 2.42 (3H, s),
4.08-4.40 (2H, m) , 4.76-5.08 (1H, m), 7.03 (1H, ddd,
J = 7, 9, 9.5 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 2.5, 5.5, 7 Hz)
( R) -( + )- 7, 8- dif luor- 3, 4- dihydro- 3- metyl- 2Hr 1, 4~] - benzoksazin ( XIXR, Xa = Xb = F)
Ved hjelp av reduksjonsmetoden beskrevet for fremstilling av forbindelsen XII og ringslutningsreaksjonen for fremstilling av benzoksazinforbindelsen (XIV) ble 280 mg av den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd fra 775 mg 2 3-tl1 (Xis"6"xitr°;>![ -2-p-t0lUenSUlf—lo^^opyl]okSy}benzen (Xf' Xa = Xb = f, Rd = Ts) . Produktet var identisk med den autentiske prove (oppnådd som beskrevet i Agric Biol Chem-51, (5), 1265-1270 (1987)) med hensyn til de'fysi-' kalske data.
(1) ( R)- metyl- 0-( tetrahydropyran- 2- yl) laktat
En blanding av 31,23 g (R)-(+)-metyl-laktat (tilgjenge-
lig fra DAISEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), 30,28 g 2,3-dihydropyran, 3,48 g dl-kamfer-10-sulfonsyre og 150 ml vannfri dietyl-eter ble omrørt under avkjøling med is i 30 min. og deretter ved romtemperatur over natten.
Til blandingen ble det tilsatt 300 ml dietyleter og den resulterende eter-oppløsning ble vasket med en mettet vandig natrium-bikarbonat-oppløsning, vann og en mettet vandig natrium-klorid-oppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga den oljeaktige i overskriften nevnte forbindelse i kvantitativt utbytte.
<1>H-NMR (CDC13) S: 1.20, 1 . 26 ( 3H totalt, d, J = 6.5 Hz),.
1.36-2.02 (6H, m), 3.74 (3H, s), 3.32-4.02 (2H, m) ,
4.22, 4.44 (1H totalt, q hver, J = 7 Hz),
4.64-4.78, 4.90-5.02 (1H totalt, m)
(2) 2- 0-( tetrahydropyran- 2- yl)-( r)- propan- 1, 2- diol
( HIR, R = THP)
Til en suspensjon av 25,7 g litium-aluminium-hydrid i 800 ml vannfri dietyleter ble det dråpevis under omrøring under avkjøling med is tilsatt en oppløsning av 57,09 g av forbindelsen oppnådd i get foregående i 200 ml vannfri dietyleter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og fikk stå ved romtemperatur over natten. Blandingen ble avkjølt med is utvendig og til blandingen ble det tilsatt 25,7 ml vann, 25,7 ml 15% vandig natrium-hydroksyd-oppløsning og 77,1 ml vann i den angitte rekkefølge under omrøring. Uoppløselig material ble fjernet ved filtrering og filtratet ble tørket over vannfritt magnesium-sulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble destillert under redusert trykk og ga den i overskriften nevnte forbindelse som en blanding av diastereomerer.
k-.p.: 86-90.5°C (4.5-5 mm Hg), 40,21
<1>H-NMR (CDC13) S: 1.13, 1.22 (3H totalt, d hver, J =
6.5 Hz), 1.33-1.97 (6H, m), 2.21 (1H, t-lik J = 5.5 Hz), 3.28-4.13 (5H, m), 4.48-4.81 (1H, m)
2, 3- difluor- 6- nitro-[{( R)- 2- tetrahydropyran- 2- yl) - oksypropyl] oksy} benzen ( IR, Xa = Xb = F, R = THP)
Den oljeaktige i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd ved hjelp av metoden som beskrevet tidligere for fremstilling av forbindelsen (I) fra 12,21 g 2,3-difluor-6-nitrofenol (IV, Xa = Xb = F), 11,76 g 2-0-(tetrahydropyran-2-yl)-(R)-propan-1,2-diol (HIR,
Rc = THP) og 1,3 molar ekvivalent (i forhold til fenol) av Mitsunobu-reagens. Utbyttet av produktet veide 20,49 g.
1H-NMR .(CDC13) 5: 1.28, 1.32 (3H totalt, d hver,
J = 6 Hz), 1.40-1.94 (6H, m), 3.34-4.44 (5H, m),
4.68-4.86 (1H, m), 7.00 (1H, ddd, J = 7, 9, 9.5 Hz),
7.68 (1H, ddd, J = 2.5, 5, 9 Hz)
2, 3- dif luor- 6- nitro- { [( r) - ( 2- hydroksypropyl ) 1 oksy} benzen
( VIIIR, Xa = Xb = F)
Ved hjelp av avbeskyttelsen som beskrevet for fremstilling av forbindelsen (VIII) ble 4,62 g av den oljeaktige i overskriften nevnte forbindelse oppnådd fra 6,35 g av forbindelsen (IR) oppnådd i det foregående.
<1>H-NMR (CDC13) 6: 1.26 (3H, d, J = 6 Hz), 2.89 (1H, d,
J = 2.5 Hz), 3.95-4.46 (3H7 m), 7.03 (1H, ddd,
J = 7, 9,' 9.5 Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 2.5, 5.5,
7 Hz)
2, 3- dif luor- 6- nitro [ {( R)-( 2- p- toluensulf onyloksypropyl ) >
oksy} benzen ( XIR, Xa = Xb = F, Rd = Ts)
Ved hjelp av tosyleringsmetoden som beskrevet for fremstilling av (Xl)ble 6,74 g av den overskriften nevnte forbindelse
oppnådd fra 4,62 g av forbindelsen oppnådd idet foregående, 4,53 g p-toluensulfonyl-klorid og 12 ml pyridin.
Smp.: 67.5-68°C
<1>H-NMR (CDC13) S: 1.43 (3H, d, J = 6 Hz), 2.41 (3H, s),
4.08-4.40 (2H, m), 4.76-5.08 (1H, m), 7.04 (1H, ddd,
J = 7, 9, 9.5 Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 2.5, 5.5, 7 Hz), 7.32, 7.80 (2H hver, d hver, j = 8.5Hz) 2 , 3- dif luor- 6- amino- f { ( R)-( 2- p- toluensulf onyloksypropyl)] - oksy} benzen ( XIIR, Xa = Xb = F, Rd = Ts)
Til en oppløsning av 581 mg av forbindelsen oppnådd i det foregående i 20 ml etanol ble det tilsatt 200 mg 5% palladium på trekull. Katalytisk reduksjon ble gjennomført under atmosfæretrykk ved romtemperatur.
Etter at den teoretiske mengden hydrogen var absorbert
ble katalysatoren fjernet ved filtrering og løsnings-
midlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 520 mg av den overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: 37-38°C
•""H-NMR (CDC13) 6: 1.34 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.44 (3H, s),
3.50 (2H, br s), 4.02-4.14 (2H, m), 4.80-5.14
(1H, m), 6.38 (1H, ddd, J = 2.5, 5.5, 7 Hz), 6 71
(1H, ddd, J = 7, 9, 9.5 Hz), 7.32, 7.80 (2H hver,
d hver, J = 8.5 Hz)
(S)-(-)-7,8-difluor-3-metyl-3,4-dihydro-2H- [l, 4] benzoksazin ( XIVS, Xa = Xb = F)
I henhold til metoden i det foregående og ringslutningen til (XIV) ble 262 mg av den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd fra 775 mg 2,3-difluor-6-nitro- (R)-(2-p-toluensulfonyloksypropyl) oksy benzen (XIR, Xa = Xb = F,
Rd = Ts). De fysikalske data for produktet var identiske med data for den autentiske prøve oppnådd som beskrevet i Agric. Biol. Chem., 51, (5), 1265-1270 (1987) og EP-A-0.206.283.
2, 3- difluor- 6- amino-{ f ( R)- 2-( tetrahydropyran- 2- yl)-oksypropyl] oksy} benzen ( VIR, Xa = Xb = F, Rc = THP)
Til en oppløsning av 476 mg 2,3-difluor-6-nitro{ [ (R)-2-tetrahydropyran-2-yl)oksypropyl]oksy}benzen (IR,
Xa = Xb = F, Rc = THP) i 20 ml etanol ble det tilsatt
200 mg 5% palladium på trekull. katalytisk reduksjon ble gjennomført under atmosfæretrykk ved romtemperatur. Etter at den teoretiske mengde hydrogen var absorbert ble katalysatoren fjernet ved filtrering og fra filtratet ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatograf ering og ga 385 mg av den oljeaktige i overskriften nevnte forbindelse som en blanding av diastereomerene.
<1>H-NMR (CDC13) 6: 1.23, 1.33 (3H totalt, d hver,
J =6 Hz), 1.36-1.98 (6H, m), 3.36-4.32 (5H, m),
4.70-4.90 (1H, m), 6.39 (1H, ddd, J = 2.5, 5.5,
7 Hz), 7.7 2 (1H, ddd, J = 7, 9, 9.5 Hz)
2, 3- difluor- 6-( 2, 2- dietoksykarbonyletenyl) amino-{ f ( R)-2- hydroksypropyl] oksy} benzen ( XR, Xa = Xb = F, R = Et)
2,3-difluor-6-amino{ [ (R)-2-(tetrahydropyran-2-yl)-propyl]oksy}benzen (VIR, Xa = Xb = F, Rc = THP) oppnådd fra 6,35 g 2, 3-dif luor-6-nitro { [(R)-2-(tetrahydropyran-2-yl)oksypropyl] oksy} benzen (IR, Xa = Xb = F, Rc= THP)
ved hjelp av metoden som beskrevet idet foregående og 4,37 g EMME ble oppvarmet ved 150°C under omrøring under atmosfæretrykk i 1,5 time. Deretter ble blandingen ytterligere oppvarmet ved den samme temperatur under redusert trykk i 30 min. Til blandingen ble det tilsatt 60 ml vannfri etanol og 640 mg pyridinium-tosylat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat. Denne oppløsning ble vasket i rekkefølge med IN saltsyre, mettet vandig natrium-bikarbonatoppløsning og mettet vandig natrium-klorid-oppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 5,56 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: 88-90°C
<1>H-NMR (CDC13) S: 1.25-1.45 (9H, m) , 3.54 (1H, d,
J = 4.5 Hz), 3.86-4.46 (7H, m), 6.76-7.10 (2H, m),
8.49 (1H, d, J = 14.5 Hz)
( S)- dietyl-( 7, 8- dif luor- 3- metyl- 3 , 4- dihydro- 2H-[ 1, 4 ]-benzoksazin- 4- yl) metylenmalonat ( XVS, Xa=Xb = F, R=Et)
I henhold til ringslutningen beskrevet for fremstilling av (XV) ble 560 mg av forbindelsen oppnådd i det foregående ring-sluttet i nærvær av 1,3 molar ekvivalent mengde av Mitsunobu-reagens. Den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd i kvantitativt utbytte.
<1>H-NMR (CDC13) 8: 1.22-1.42 (9H, m) , 3.90-4.44 (7H, m) ,
6.74-6.88 (2H, m) , 7.78 (1H, s)
2, 3- difluor- 6-( 2, 2- dietoksykarbonyletenyl) amino-{[( R)- 2- p- toluensulfonyloksypropyl] oksy} benzen
( XIIIR, Xa = Xb = F, Rd = Ts, R = Et)
En tosylerings-reaksjon ble gjennomført ved hjelp av sulfonyleringen beskrevet for fremstilling av,(XIII), jyg 3,2 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd fra 2,43 g av forbindelsen oppnådd idet foregående, 4,5 ml pyridin og 1,49 g p-toluensulfonyl-klorid.
Smp.: 68-69°C
<1>H-NMR (CDC13) S: 1.33, 1.36 (3H hver, t hver, J = 7 Hz),
1.50 (3H, d, J = 7 Hz), 2.40 (3H, s), 4.02-4.42
(6H, m), 4.96 (1H, sekstett-lik ), 6.85-7.00 (2H, m) ,
7.28, 7.79 (2H hver, d hver,. J = 9 Hz) , 8.37 (1H, d,
J = 14 Hz.)
( S) - dietyl- ( 7, 8- dif luor- 3- metyl- 3 , 4- dihydro- 2H-[ 1, 4"]-benzoksazin- 4- yl) metylenmalonat ( XVS, Xa = Xb = F,
R = Et)
Den oljeaktige i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd i kvantitativt utbytte ved hjelp av ringslutningsreaksjonen i henhold til:- ringslutningen for fremstilling av (XV) fra 791 mg av forbindelsen oppnådd i det foregående, 207 mg kalium-karbonat og katalytisk mengde 18-krone-6-eter.
2, 3- difluor- 6- amino-{[( R)- 2- hydroksypropyl ] oksy Ibenzen
( IXR, Xa = Xb = F)
Til en oppløsning av 3,1 g 2,3-difluor-6-nitro-{[(R)-2-hydroksypropyl ]oksy[benzen (VIIIR, Xa = Xb = F)
i 50 ml etanol ble det tilsatt 500 mg 5% palladium på
trekull. Katalytisk reduksjon ble gjennomført under atmosfæretrykk ved romtemperatur. Når absorbsjon av hydrogen opphørte ble katalysatoren fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 2,47 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: 47-48°C
<1>H-NMR (CDC13) 6: 1.21 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.25-4.30
6H, m), 6.43 (1H, ddd, J = 2.5, 5.5, 7.Hz),
7.76 (1H, ddd, J = 7, 9, 9.5 Hz)
2, 3- difluor- 6-( 2, 2- dimetoksykarbonyletenyl) amino- { f( R) - 2- hydroksypropyl] oksy} benzen ( XR, Xa = Ab = F, R = Me)
"Ved hjelp av reduksjonen beskrevet for fremstilling av (X) ble 11,32 g av den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd fra 9,30 g av forbindelsen (VIIIR) fremstilt som et tidligere anført eksempel.
Smp.: 104-105°C
<1>H-NMR (CDC13) 5: 1.28 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.44 (1H, d,
J = 4.5 Hz), 3.79, 3.87 (3H hver, s hver),
6.76-7.11 (2H, m), 8.52 (1H, J = 14.5 Hz)
2, 3- difluor- 6-( 2, 2- dimetoksykarbonyletenyl) amino- [ ( R)-2-( p- toluensulfonyloksypropyl) oksy] benzen ( XIIIR,
Xa = Xb = F, Rd = Ts, R = Me)
Ved hjelp av sulfonyleringen som beskrevet for fremstilling av (XIII) ble 13,52g_av den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd fra 10,36 g av forbindelsen oppnådd idet foregående.
Smp.: 92-93°C
^■H-NMR (CDC13) 6: 1..51 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.41 (3H, s),
3.82, 3.88 (3H hver, s hver), 4.07-4.44 (2H, m),
4.83-5.16 (1H, m), 6.80-7.15 (2H, m), 7.32, 7.85,
(2H hver, d hver, J = 8 Hz), 8.46 (1H, d,
J = 14.5 Hz)
( S)- dimetyl-( 7, 8- difluor- 3- metyl- 3, 4- dihydro-2H-[ 1,4]-benzoksazin- 4- yl) metylenmalonat ( XVS, Xa = Xb = F, R = Me)
Ved hjelp av metoden beskrevet for fremstilling av (XV-)
Sle 3,12 g av den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd fra 4,99 g av forbindelsen oppnådd i det foregående.
Smp.: 108 - 109°C.
^-HMR (CPC13) 6: 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 3.81, 3.85
(3H hver, s hver), 3.94-4.63 (3H, m), 6.80 (2K,
q-lik),. 7.82 (1H, s)
2 , 3- dif luorT6- nitro- {\ ( R)- 2- hydroksypropyl ] oksy } benzen
( VIIIR, Xa = Xb = F)
Til en isavkjølt suspensjon av 720 mg natrium-hydrid
(60%) i 12 ml vannfritt toluen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,88 g 2-0-tetrahydropyranyl-(R)-propan-1,2-diol (HIR, Rc = THP) i 12 ml vannfritt toluen og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min. og ved temperatur i 10 min. Blandingen ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2,66 g 2,3,4-trifluor-nitrobenzen i 12 ml vannfritt toluen under omrøring under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved en utvendig temperatur på 5°C i 24 timer. Til blandingen ble det tilsatt isblandet vann og benzen og den resulterende blanding ble rystet. Det organiske lag ble separert og tørket over vannfritt magnesium-sulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga 2,3-difluor-6-nitro-(R)-2-(tetrahydropyran-2-yl)oksypropyl oksy benzen
(IR, Xa = Xb = F, Rc = THP) i kvantitativt utbytte. Denne forbindelse ble oppløst i 38 ml vannfri etanol og til blandingen ble det tilsatt 450 mg pyridinium-tosylat. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat. Denne oppløsning ble vasket i rekkefølge med IN saltsyre, en 5% vandig natrium-bikarbonat-oppløsning og vann og deretter tørket over vannfritt natrium-sulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering og ga 3,20 g av den oljeaktige i overskriften nevnte forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13) S: 1.26 (3H, d, J = 6 Hz), 2.89 (1H, br-d,
J = 2.5 Hz), 3.95-4.46 (3H, m), 7.03 (1H, d-d-d,
J = 7, 9, 9.5 Hz), 7.75 (1H, d-d-d, J = 2.5, 5.5,
7 Hz)
2, 3- difluor- 6- nitro- f f( S)- 2- hydroksypropylloksy} benzen
( VIIIS, Xa = Xb = F)
Ved hjelp av metoden som beskrevet i det foregående ble
3,03 g av den oljeaktige i overskriften nevnte forbindelse oppnådd fra 2,88 g 2-0-tetrahydropyranyl-(S)-propan-1, 2-diol (HIS, Rc = THP) og 2,66 g 2, 3, 4-trif luor-nitro-benzen (II, Xa = Xb og Xc = F) .
<1>H-NMR (CDC13) S: 1.26 (3H, d, J = 6 Hz), 2.88 (1H, d,
J = 2.5 Hz), 3.96-4.44 (3H, m), 7.03 (1H, d-d-d,
J = 7, 9, 9.5 Hz), 7.75 (1H, d-d-d, J = 2.5, 5.5,
7 Hz)
Produktene (VIIIR) og (VIIIS) oppnådd i det foregående bekreftet ved hjelp av høytrykks væske-kromatografering (HPLC)-metoden at ingen isomerisering hadde forekommet. Produktene ble omdannet til 3,5-dinitrobenzoyl-derivatene ved omsetning med 3,5-dinitrobenzoyl-klorid og pyridin.
De resulterende 3,5-dinitrobenzoyl-derivater ble under-kastet HPLC for å bestemme optisk renhet. HPLC-kolonnen som ble anvendt var "CHIRALSEL 0D"-kolonnen som kan fåes
fra DAISEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.
(1) ( R)- metyl- O-( tetrahydropyran- 2- yl) laktat
En blanding av 156,15 g (R)-(+)-metyl-laktat, 151,42 g 2,3-dihydropyran, 17,42 g dl-kamfer-10-sulfon-syre og 150 ml vannfritt 1,2-dikloretan ble omrørt under avkjøling med is over natten. Til blandingen ble det tilsatt 900 ml 1,2-dikloretan og den resulterende blanding ble vasket med en mettet vandig natrium-bikarbonat-oppløsning og vann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble
fjernet under redusert trykk og ga den oljeaktige i
overskriften nevnte forbindelse i kvantitativt utbytte.
(2) 2- 0- tetrahydropyran- 2- yl)-( R)- propan- 1, 2- diol
( HIR, Rb = THP)
Til en suspensjon av 85,12 g natrium-borhydrid i 750 ml 1,2-dikloretan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av
den totale mengde av forbindelsen oppnådd ved fremstilling av (R)-metyl-O-(tetrahydropyran-2-yl)laktatet som angitt i det foregående i 243 ml metanol, mens den indre temperatur ble holdt under 30°C. Deretter ble 122 ml metanol tilsatt ved den samme temperatur. Blandingen ble omrørt ved romtempera-
tur i 1 time. Til blandingen ble det tilsatt 2200 ml vann og det organiske lag ble separert. Det vandige lag ble
ekstrahert med 1,2-dikloretan. De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-
midlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble destillert under redusert trykk og ga 174 g av den i
overskriften nevnte forbindelse. De fysikalske data for produktene som ble oppnådd ved dette eksempel var identiske med data for produktene oppnådd ved fremstilling av diol-forbindelsen (HIR) .

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2H-benzoksazin-derivat med den generelle formel XV med (S)- eller (RS)-konfigurasjon og hvori R står for Ci_ 5alkyl og Xa og Xb, som er like eller forskjellige, hver står for et halogenatom, karakterisert ved at et propoksybenzen-derivat med den generelle formel XII med (R)- eller (RS)-konfigurasjon hvori Rd står for en med lavere alkyl eller tolyl substituert sulfonyl-gruppe, og Xa og Xb har den ovennevnte betydning, ringsluttes i nærvær av en base til forbindelsen XIV som deretter metylenmaloneres med metylenmalonsyreesteren Y-CH=C(COOR)2 hvori R har den ovennevnte betydning og Y står for alkoksyl, en dialkylaminogruppe eller et halogenatom til den ønskede forbindelse XV, eller at propoksybenzenderivatet XII hvori Xa, Xb og Rd har den ovennevnte betydning, metylenmaloneres med den nevnte metylenmalonsyreester til forbindelsen (XIII) hvori Xa, Xb, R og Rd har den ovennevnte betydning, som deretter ringsluttes til den ønskede forbindelse (XV) i nærvær av en base.
2. Propoksybenzen-derivater med den generelle formel karakterisert ved at de har (R)- eller (RS)-konfigurasjon og hvori Re står for en aminogruppe eller en -NHCH=C(COO-Ci_g-alkyl)2-gruppe, Rd står for et hydrogen-atom, en tetrahydropyranylgruppe eller en med lavere alkyl eller tolyl substituert sulfonyl-gruppe og Xa og Xb er like eller forskjellige og står hver for et halogen-atom.
NO885714A 1987-12-25 1988-12-22 Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten. NO172846C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP32923087 1987-12-25
JP33648987 1987-12-28
JP4819588 1988-03-01
JP7596888 1988-03-31

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO885714D0 NO885714D0 (no) 1988-12-22
NO885714L NO885714L (no) 1989-06-26
NO172846B true NO172846B (no) 1993-06-07
NO172846C NO172846C (no) 1993-09-15

Family

ID=27462159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO885714A NO172846C (no) 1987-12-25 1988-12-22 Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten.

Country Status (11)

Country Link
US (2) US5136059A (no)
EP (1) EP0322815B1 (no)
KR (1) KR950006393B1 (no)
AT (1) ATE138062T1 (no)
DE (1) DE3855297T2 (no)
DK (1) DK175193B1 (no)
ES (1) ES2090012T3 (no)
FI (1) FI95567C (no)
GR (1) GR3020351T3 (no)
IE (1) IE75342B1 (no)
NO (1) NO172846C (no)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110003161A (zh) * 2014-03-20 2019-07-12 富士胶片株式会社 二醇基的保护方法、二醇基的保护剂及脱保护方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE65561B1 (en) * 1989-10-05 1995-11-01 Daiichi Seiyaku Co Process for production of optically active 2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propanol
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
ES2055656B1 (es) * 1992-10-07 1995-11-16 Etilo Derivados Procedimiento para la obtencion de benzoxazinas utiles para sintesis de ofloxacina, levofloxacina y derivados.
JPH07501835A (ja) * 1992-10-07 1995-02-23 デリバドス・デル・エチロ・ソシエダッド・アノニマ オフロキサジン，レボフロキサジン及び誘導体の合成に使用されるベンゾキサジンの製造法
ES2077497B1 (es) * 1993-06-10 1996-10-16 Elmuquimica Farm Sl Nuevo procedimiento de obtencion del acido 9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(n-metilpiperazinil -7-oxo-7h-pirido(1,2,3-de)-1,4-bernzoxacin-6-carboxilico.
JP2947503B2 (ja) * 1994-03-02 1999-09-13 エーザイ株式会社 アリルキノン誘導体の製造方法および中間体
KR0134534B1 (ko) * 1995-03-20 1998-04-21 김은영 (-)3(s)-메틸벤즈옥사진 유도체의 제조방법
US5644056A (en) * 1995-06-07 1997-07-01 Hoechst Celanese Corporation Method of preparing 7,8-difluoro-2,3-dihydro-3-methyl-4H-1, 4-benzoxazine
CA2685440C (en) 1999-09-08 2011-11-15 Kouji Sato Process for producing benzoxazine derivative and production intermediate thereof
WO2002070726A1 (fr) * 2001-03-07 2002-09-12 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de preparation de derives de propoxyaniline optiquement actifs
JP2003319530A (ja) * 2002-04-23 2003-11-07 Yazaki Corp 電気接続箱
WO2009158644A2 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Futurefuel Chemical Company Systems and methods for the preparation of alkyl aryl ethers

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3008477A1 (de) * 1980-03-05 1981-09-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3,3-dimethyl-1-phenoxy-butan-2-ole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als zwischenprodukte
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
DE3111487A1 (de) * 1981-03-24 1982-12-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,3-dihydro-4h-1,4 dihydro-1,4-benzothiazinen
PH22140A (en) * 1982-06-29 1988-06-01 Daiichi Seiyaku Co Tricyclic compounds
JPS6048949A (ja) * 1983-08-25 1985-03-16 Sumitomo Chem Co Ltd β−（２，４−ジハロ−５−ニトロフェノキシ）エタノ−ルおよびその製造法
DE3571974D1 (en) * 1984-12-06 1989-09-07 Pfizer Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compositions containing them
US4636506A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Pfizer, Inc. 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones
NO166131C (no) * 1985-06-20 1991-06-05 Daiichi Seiyaku Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110003161A (zh) * 2014-03-20 2019-07-12 富士胶片株式会社 二醇基的保护方法、二醇基的保护剂及脱保护方法
CN110003161B (zh) * 2014-03-20 2022-01-04 富士胶片株式会社 二醇基的保护方法、二醇基的保护剂及脱保护方法

Also Published As

Publication number Publication date
FI95567B (fi) 1995-11-15
GR3020351T3 (en) 1996-09-30
FI95567C (fi) 1996-02-26
KR950006393B1 (ko) 1995-06-14
EP0322815B1 (en) 1996-05-15
KR890009844A (ko) 1989-08-04
US5312999A (en) 1994-05-17
NO172846C (no) 1993-09-15
IE883846L (en) 1989-06-25
DE3855297T2 (de) 1997-01-23
DK719388D0 (da) 1988-12-23
DK719388A (da) 1989-06-26
DE3855297D1 (de) 1996-06-20
ES2090012T3 (es) 1996-10-16
ATE138062T1 (de) 1996-06-15
IE75342B1 (en) 1997-08-27
FI885942A (fi) 1989-06-26
EP0322815A2 (en) 1989-07-05
US5136059A (en) 1992-08-04
NO885714D0 (no) 1988-12-22
EP0322815A3 (en) 1991-01-02
DK175193B1 (da) 2004-07-05
NO885714L (no) 1989-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172846B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten.
EP0142323B1 (en) Process for making erythro-dihydroxyalkenoic acide derivatives
KR0149508B1 (ko) 3-아릴옥사졸리디논 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도
KR101810717B1 (ko) 아세나핀을 제조하는 신규한 방법
AU764492B2 (en) Method for the preparation of aryl ethers
WO1997046543A1 (en) Acetyl derivatives of thiazoles and analogues
JP2769174B2 (ja) 縮合オキサジンの製法
JP2612327B2 (ja) プロポキシベンゼン誘導体およびその製法
CA1304083C (en) Propoxybenzene derivatives and process for preparing the same
KR102529680B1 (ko) 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물
KR950011743B1 (ko) 신규의 프로폭시벤젠 유도체를 사용하여 항균성 벤즈옥사진 유도체를 제조하는 방법
FI103571B (fi) Propoksibentseenijohdannaisia
EP0456391B1 (en) Process for preparing dihydrofuranone derivatives
JP3159518B2 (ja) アミノ置換スピロ化合物の製法
JP2023109863A (ja) ネビボロールの合成方法及びその中間化合物
KR0141068B1 (ko) (+)3(r)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실레이트 유도체의 제조 방법
JP2818890B2 (ja) アリルアミン化合物の製造方法および同化合物の製造用中間体の製造方法
KR100355756B1 (ko) Ｓ－오플로삭신의 제조방법
PL164173B1 (pl) Sposób wytwarzania optycznie czynnego Izomeru 2-/tetrahydroplran-2-yloksy/-1 -propanolu PL PL PL
MXPA01006680A (en) Method for the preparation of aryl ethers
DK146802B (da) 2-hydroxymethyl-3-hydroxypyridin-6-epoxyethanderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridin