JP3042876B2 - 置換されたイソキサゾリジンおよびイソキサゾリン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 製 法 本発明は、デルモピノール（rec INN） の新規な製造方法ならびに該方法において使用される新
規な中間体に関するものである。

デルモピノールは、歯垢阻止剤としての有望な結果を
示す化合物である。したがって、この化合物は、例えば
口腔すすぎ剤およびねり歯みがきの成分として使用すべ
く企図される。デルモピノールは、モルホリノ化合物で
あって、米国特許第4,636,382号に記載されている。こ
の特許はまた、この型のモルホリノ化合物を製造するた
めに使用することのできるいくつかの製造方法を記載し
ている。現在まで、デルモピノールは、16工程からなる
方法によって大規模にそして許容し得る収量で製造され
ている。明らかに、この製造方法は時間および労力のか
かる方法である。そのために、時間および労力のかから
ない且つ大規模なスケールで許容し得る収量を与える製
造方法が緊急に要求されている。

本発明は、この問題の解決を与えるものである。

発明の概要 本発明によれば、中間体イソキサゾリジン（IV）およ
びイソキサゾリン（Ｖ）およびデルモピノールである３
−（４−プロピルヘプチル）−４−モルホリン−エタノ
ールは、次の工程からなる方法によって製造される。

（ａ）末端オレフィン系またはアセチレン系結合を有す
るモノ−およびポリ不飽和４−プロピルヘプチル化合物
ＩおよびII I:CH₂＝CH−Ｒ II:CH≡Ｃ−Ｒ 〔式中、Ｒは場合によっては１、２または３個の内部不
飽和結合を有していてもよい２−プロピルペンチルまた
は場合によっては１または２個の内部不飽和結合を有し
ていてもよい２−置換−２−プロピルペンチル（２−置
換分は離脱基である）である〕を製造する。

（ｂ）モノ−およびポリ不飽和４−プロピルヘプチル化
合物（ＩおよびII）をモルホリンニトロン（III） と反応させて化合物IVまたはＶ （式中、Ｒは、化合物ＩおよびIIに対して定義した通り
である）を得る。

（ｃ）化合物IVおよびＶを還元的開環して式 を有する化合物VI a、VI bおよびVI cを得る。

（ｄ）VI bおよびVI cを相当するクロロ−同族体に変換
する。

（ｅ）工程（ｄ）の化合物を化合物VI aに変換する。

（ｆ）化合物VI aをアルキル化して３−（４−プロピル
ヘプチル）−モルホリン−エタノール（デルモピノー
ル）を得る。

モノ−およびポリ不飽和４−プロピルヘプチル化合物
ＩおよびIIは、実施例１〜５によって製造される。

工程（ａ）における離脱基は、普通の離脱基の何れで
あってもよくそして好ましくは、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アセトキシまたはテトラヒドロピラニルオキシから
選択される。

工程（ｂ）で使用されるモルホリンニトロンIIIは、
例えば黄降汞、パラジウムおよび他の酸化剤による酸化
によってＮ−ヒドロキシモルホリンからまたは光化学ま
たは電気化学酸化によって同じプレカーサーから製造す
ることができる。それは、また、２−（フェニルスルホ
ニル）−３−フェニルオキサジリジンによる酸化によっ
てまたは過酸化水素および触媒、例えば二酸化セレンま
たはタングステン酸ナトリウムを使用した接触酸化によ
って、モルホリンから直接製造することもできる。

モルホリンニトロンは、単離するには余りにも不安定
でありそしてしたがって不飽和化合物ＩおよびIIとの反
応に対して直接に使用される。

化合物IV−アンチおよびIV−シン（ラセミ体として）
は、実施例６〜12によって、許容し得る収量で生成され
る。そして、未反応の出発物質は、容易に回収しそして
方法に再循環される。形成した化合物は、IV−アンチが
90〜98％でありそしてIV−シンが２〜10％であるジアス
テレオマーである。付加物の立体化学は、同族体に基づ
く。例えば、C.Hooteli等:Bull.Soc.Chim.Belg.,1987,9
6,57および該文献に引用されている引用文献を参照され
たい。化合物IVの立体化学ならびに不飽和の程度は、全
体の合成の見地において重要ではない。化合物IVは、す
べて、以下の工程によって同じ最終生成物に変換され
る。

工程（ｃ）は、還元的環境下において、低級アルコー
ル、好ましくはイソプロパノール中において、化合物IV
およびＶを好ましくは酸、例えば、ｐ−トルエンスルホ
ン酸で処理することにより実施することができる。これ
は、H₂−圧力好ましくは３〜７気圧下触媒、好ましくは
Pd−Ｃからなる。

工程（ｄ）は、工程（ｃ）からの反応混合物を塩素化
剤と反応させることにより、好ましくは塩化チオニルと
一緒に沸騰することにより遂行される。

工程（ｅ）においては、工程（ｄ）からの化合物を、
好ましくは、触媒としてラネ−Niを使用した水素添加に
より脱塩素化する。

最後に、工程（ｆ）においては、好ましくはクロロエ
タノールおよび沃化カリウムおよびときどき水酸化カリ
ウムで処理することにより、化合物VI aをアルキル化し
て所望の３−（４−プロピルヘプチル）−４−モルホリ
ン−エタノールを得る。

本発明のもっとも重要な見地は、特許請求の範囲に定
義したような中間体IVおよびＶおよびその製造に関す
る。何故かというと、これらの化合物はデルモピノール
を製造する方法における重要な中間体であるからであ
る。

さらに、本発明を、以下の実施例によって説明する。
実施例１〜５は、末端アルケン／アルキンの製造に関す
るものである。実施例６〜12は、イソキサゾリジン（I
V）およびイソキサゾリン（Ｖ）の製造に関するもので
ありそして実施例13〜15はデルモピノールの最終製造に
関するものである。

実施例 実施例 １ ４−プロピル−１−ヘプテン（I a）の製造 ベンゼン400ml中の４−プロピルヘプチルブロマイド1
00gに、DMSO 30ml中のｔ−BuOK 90gを加える。添加中、
温度を50℃以下に保持する。混合物を２時間撹拌しそし
て水600mlを加える。有機相を分離しそして水性相を石
油エーテル（沸点40〜60゜）で抽出する。合した有機相
を水および食塩水で洗浄する。Na₂SO₄で乾燥しそして蒸
発した後、残留物を蒸留する。収量:23.2g（沸点56〜59
℃/75トル）。

¹H−NMR（CDCl₃）：δ0.9（6H,CH₃）、1.2（9H,CH₂,C
H）、2.0（2H,CH₂C＝Ｃ）、4.8〜5.1（2H,CH₂＝Ｃ）、
5.5〜6.0（1H,CH＝Ｃ）。

実施例 ２ ４−プロピル−1,3−ヘプタジエン（I b）およびシス／
トランス−４−プロピル−1,4−ヘプタジエン（I c）の
製造 乾燥ジエチルエーテル250mlのPBr₃80gに、−30〜−20
℃で、４−ヒドロキシ−４−プロピル−１−ヘプテン46
gを徐々に加える。添加後、温度をさらに２時間−25〜1
0℃そしてそれから15時間＋５℃に保持する。反応混合
物を、氷（500g）上に注加しそしてジエチルエーテル
（500ml）を加える。エーテル相を分離しそしてNaHCO₃
溶液（２×250ml）で洗浄し、MgSO₄で乾燥しそして蒸発
する。残留物（60.0g）をベンゼン250mlおよび1,8−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（1,5−５）
94gにとりそして２時間還流する。冷却後、ジエチルエ
ーテル1000mlを加えそしてエーテル溶液を5M HCl（２×
300ml）および水（３×250ml）で洗浄し、MgSO₄で乾燥
し次に蒸発する。残留物（38.2g）を、蒸留しそしてフ
ラクション48〜56℃/8トル30.6gを得る。GCは、それが
シス／トランス−４−プロピル−1,4−ヘプタジエン
（分離しない）47％および４−プロピル−1,3−ヘプタ
ジエン46％からなることを示す。1,4−および1,3−異性
体は、カルボワックス20M 20％を有する（2m×8mmカラ
ム、180℃および1.9気圧の窒素圧力における分取用ガス
−液体クロマトグラフィー（Perkin Elmer F21）により
分離される。

¹H−NMR（CDCl₃）： I b:δ0.9（6H,CH₃）、1.3〜1.5（4H,CH₂,CC＝Ｃ）、1.
9〜2.2（4H,CH₂C＝Ｃ）、4.9〜5.1（2H,CH₂＝Ｃ）、5.8
〜5.9（1H,C＝CHC＝Ｃ）、6.5〜6.7（1H,C＝CCH＝Ｃ） I c:δ0.8〜0.9（6H,CH₃）、1.3〜1.5（2H,CH₂,CC＝
Ｃ）、1.9〜2.1（4H,CH₂C＝Ｃ）、2.6〜2.8（2H,C＝CCH
₂C＝Ｃ）、4.9〜5.1（2H,CH₂＝Ｃ）、5.1〜5.3（1H,CH
＝Ｃ）、6.5〜5.9（1H,CH＝Ｃ） 実施例 ３ ４−ヒドロキシ−４−プロピル−１−ヘプテン（I d）
の製造 乾燥ジエチルエーテル1000ml中の４−ヘプタノン113g
を、乾燥ジエチルエーテル500ml中のMg 36.5gおよび臭
化アリル178gから製造したアリルマグネシウムブロマイ
ドの溶液に徐々に加える。添加後、混合物を10時間還流
する。反応混合物を氷150g、20％ NH₄Cl 450mlおよび5M
HCl 350mlの混合物に注加する。エーテル相を分離しそ
して水相をジエチルエーテル（３×100ml）で抽出す
る。次に、合した有機相をNa₂CO₃溶液および水で洗浄
し、NaSO₄で乾燥しそして蒸発する。蒸留物を蒸発す
る。収量:142g（沸点38〜40℃/0.1トル）。

¹H−NMR（CDCl₃）：δ0.9（6H,CH₃）、1.3〜1.6（9H,
CH₂,OH）、2.1〜2.3（CH₂C＝Ｃ）、5.0〜5.2（CH₂＝
Ｃ）、5.6〜6.1（CH＝Ｃ）。

実施例 ４ ２−プロピルペンチルトシレートの製造 クロロホルム175ml中の２−プロピルペンタノール52g
およびｐ−トルエンスルホン酸86gの混合物に、０〜３
℃およびN₂−雰囲気下で、ピリジン48gを加える。混合
物を０℃で30分および室温で19時間保持する。反応混合
物を冷却した後3M HCl（300ml）を加える。有機相を分
離しそして水および食塩水で洗浄する。Na₂SO₄で乾燥し
そして蒸発して２−プロピルペンチルトシレート110gを
得る。

¹H−NMR（CDCl₃）：δ0.8（6H,CH₃）、1.1〜1.8（9H,
CH₂,CH）、2.4（3H,ArCH₃）、3.9（2H,OCH₂）、7.2〜7.
9（4H,ArH）。

実施例 ５ ４−プロピル−１−ヘプチン（II a）の製造 リチウムアセチリドエチレンジアミン複合体18.4g
を、アルゴン−フラッシュしたフラスコに入れる。次
に、DMSO（100ml）を加えそして混合物を15℃に冷却
し、２−プロピルペンチルｐ−トルエンスルホネート50
gを徐々に加える。添加後、混合物を室温で１時間撹拌
しそしてそれから水50mlを、はげしく撹拌しながら（温
度を35℃以下に保持）、注意深く加える。混合物を水60
0mlに注加しそしてヘキサン（３×100ml）で抽出する。
合したヘキサン相を食塩水で洗浄し次にNa₂SO₄で乾燥す
る。ヘキサンを留去しそして残留物を減圧蒸留する。収
量13.1g（沸点75〜80℃/85トル）。

¹H−NMR（CDCl₃）：δ0.9（6H,CH₃）、1.3（9H,CH₂,C
H）、1.9（1H,CH≡Ｃ）、2.2（2H,CH₂C≡Ｃ）。

実施例 ６ イソキサゾリジン（IV）およびイソキサゾリン（Ｖ）を
製造する一般的操作（方法Ａ） メタノール（50g）およびエタノール（50g）中の末端
アルケン／アルキル（10g）、モルホリン（19g）および
Na₂WO₄・2H₂O（2.7g）の混合物に、温度を50〜60℃に保
持する速度で、35％ H₂O₂（43g）を加える。さらに、エ
タノール（100ml）を加えそして混合物を50〜60℃に18
時間保持する。大部分のメタノール／エタノールを真空
蒸発し、水（300ml）を加えそして混合物をジエチルエ
ーテル（４×50ml）で抽出する。有機相を水および食塩
水で洗浄する。Na₂SO₄で乾燥しそして蒸発して、イソキ
サゾリジン（IV）／イソキサゾリン（Ｖ）を得る。（例
えば、CHCl₃、トルエンおよびCH₃CCl₃のような他の溶剤
の組み合わせが可能である）。

実施例 ７ イソキサゾリジンIV dの製造（方法Ａ） 35％H₂O₂ 70gを、温度を50〜80℃に保持するような速
度で、モルホリン31g、メタノール125ml、エタノール12
5ml、４−ヒドロキシ−４−プロピル−１−ヘプテン19g
およびNa₂WO₄・2H₂O 4.8gの混合物に加える。さらに、
エタノール200mlを加えそして混合物を50〜60℃で18時
間保持する。大部分のメタノール／エタノールを良好な
真空中で蒸発し、水600mlを加えそして混合物をエーテ
ル（４×200ml）で抽出する。エーテル相を5M HCl（４
×100ml）で処理しそして出発物質13.5gを回収する。酸
性の水性相をアルカリ性にしそしてエーテルで抽出す
る。Na₂SO₄で乾燥しそして蒸発してIV d（アンチ90％＋
シン10％）5.9gを得る。

実施例 ８ イソキサゾリジンIV dの製造（方法Ｂ） 30％H₂O₂ 735gを、冷却下で徐々に、水400ml中のモル
ホリン330gおよびNa₂WO₄・2H₂O 52gに加える。反応混合
物の温度を、20℃以下に保持する。次にこのニトロン混
合物の1/2を４−ヒドロキシ−４−プロピル−１−ヘプ
テン100gおよびメタノール900mlの還流混合物に加え
る。添加後、還流を2.5時間つづけ、ニトロン混合物の
第２の1/2を加えそして還流をさらに2.5時間つづける。
冷却後、混合物をトルエン（750ml）で抽出する。トル
エン混合物を5M HCl（650ml）で抽出する。有機相から
出発物質４−ヒドロキシ−４−プロピル−１−ヘプテン
57gを回収する。水性相を5M NaOHでpH8.8に調節しそし
てトルエン（500ml）で抽出する。Na₂SO₄で乾燥しそし
て蒸発した後、IV d 37gをシン−アンチ混合物として得
る。

実施例 ９〜12 さらに、実施例６に記載した方法によって、実施例９
〜12の化合物を製造する。これらは、第Ｉ表に示す通り
である。

実施例12においては、生成物（V a）は、純粋な形態
で単離しなかった。収量は、¹H−NMR（CDCl₃）：δ0.9
（6H,CH₃）、1.3（9H,CH₂,CH）、4.5（1H,CH₂＝Ｃ）に
より測定した。生成物は、如何なる副生成物をも与える
ことなしに、次の反応における中間体とて使用すること
ができる。

実施例 13 イソキサゾリジンIV dの還元的開環 イソプロパノール100ml中のイソキサゾリジンIV d 10
g、ｐ−トルエンスルホン酸27gおよび10％Pd−C 1.5gの
混合物を、パールびん中において70〜80℃およびH₂の３
〜７気圧下で15時間振盪する。冷却後、反応混合物をを
濾過しそしてイソプロパノールを良好な真空中で蒸発す
る。過剰の5M NaOHを加えそして混合物をジエチルエー
テルで抽出する。乾燥および蒸発後、VI a、VI bおよび
VI c（Ｒ＝２−プロピルペンチル）の混合物8.8gを得
る。

実施例 14 ヒドロキシアルキルモルホリンVI bおよびVI c（Ｒ＝２
−プロピルペンチル）の塩素化および次の脱塩素化 塩化チオニル15mlを、クロロホルム7ml中の化合物VI
a、VI bおよびVI c（Ｒ＝２−プロピルペンチル）の混
合物5.0gに加えそして混合物を20℃で３時間撹拌しそし
て１時間還流する。蒸発後、5M NaOH（25ml）を加えそ
して混合物をジエチルエーテル（３×15ml）で抽出す
る。合したエーテル相を水および食塩水で洗浄する。乾
燥および蒸発によってクロロ−同族体およびVI a 4.8g
を得る。

この混合物を、ラネ−Ni触媒5g、トリエチルアミン5g
およびジオキサン250mlと一緒に、100℃およびH₂の120
気圧下で、24時間水素添加する。反応混合物をセライト
を通して濾過し次に蒸発する。5M NaOH 30mlを加えそ
して混合物をジエチルエーテル（３×15ml）で抽出す
る。乾燥および蒸発後、純粋な３−（４−プロピルヘプ
チル）−モルホリン4.3gを採取する。

実施例 15 ３−（４−プロピルヘプチル）−４−モルホリン−エタ
ノールの製造 ３−（４−プロピルヘプチル）モルホリン2.5g、クロ
ロエタノール3.5g、沃化カリウム1.1gおよびエタノール
7mlの混合物を、５時間還流する。次に、エタノール1.5
ml中のKOH 0.3gを加えそしてさらにエタノール1.0ml中
のKOH 0.2gを加えたときに、還流を２時間つづける。７
時間の還流後、エタノール0.5ml中のKOH 0.1gの第３の
添加を行う。さらに２時間還流した後、溶剤を蒸発しそ
して水10mlを加える。混合物を、ジエチルエーテル（３
×10ml）で抽出しそして合した有機相を食塩水で洗浄す
る。乾燥および蒸発後、３−（４−プロピルヘプチル）
−４−モルホリン−エタノール2.5gを採取する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 セイフエルト，エリーサベト スウエーデン国エス―223 66 ルンド. アンドレーアスリデリウスヴエーグ３ (72)発明者 ニルソン，アーネ スウエーデン国エス―217 57 マルミ ヨ．セルイエルスヴエーグ 13セー (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ） 式ＩまたはII I:CH₂＝CH−Ｒ II:CH≡Ｃ−Ｒ 〔式中、Ｒは場合によっては１、２または３個の内部不
   飽和結合を有していてもよい２−プロピルペンチルまた
   は場合によっては１または２個の内部不飽和結合を有し
   ていてもよい２−置換−２−プロピルペンチル（２−置
   換分は離脱基である）である〕を有するモノ−またはポ
   リ不飽和４−プロピルヘプチル化合物を用意し、 （ｂ）モノ−およびポリ不飽和４−プロピルヘプチル化
   合物（ＩおよびII）をモルホリンニトロン（III） と反応させて化合物IVまたはＶ （式中、Ｒは上述した通りである）を生成させ、 （ｃ）化合物IVおよびＶを還元的開環させて式 を有する化合物VI a、VI bおよびVI cを得、 （ｄ）VI bおよびVI cを相当するクロロ−同族体に変換
   し、 （ｅ）工程（ｄ）の化合物を化合物VI aに変換しそして （ｆ）化合物VI aをアルキル化してデルモピノール〔３
   −（４−プロピルヘプチル）−モルホリン−エタノー
   ル〕を得ることからなるデルモピノールの製法。
2. 【請求項２】離脱基がヒドロキシ、アルコキシ、アセト
   キシまたはテトラヒドロピラニルオキシから選択された
   ものである請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】不飽和化合物が式Ｉを有しそしてＲが２−
   プロピルペンチル、２−プロピル−１−ペンテニル、２
   −プロピル−２−ペンテニルまたは２−ヒドロキシ−２
   −プロピルペンチルである請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】不飽和化合物が式IIを有しそしてＲが２−
   プロピルペンチルである請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】式 〔式中、Ｒは、場合によっては１、２または３個の内部
   不飽和結合を有していてもよい２−プロピルペンチルま
   たは場合によっては１または２個の内部不飽和結合を有
   していてもよい２−置換−２−プロピルペンチル（２−
   置換分は離脱基である）である〕を有する中間体。
6. 【請求項６】離脱基がヒドロキシ、アルコキシ、アセト
   キシまたはテトラヒドロピラニルオキシから選択された
   ものである請求項５記載の中間体。
7. 【請求項７】式IV（式中、Ｒは２−プロピルペンチル、
   ２−プロピル−１−ペンテニル、２−プロピル−２−ペ
   ンテニルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチル
   である）を有する請求項５記載の中間体。
8. 【請求項８】式Ｖ（式中、Ｒは２−プロピルペンチルで
   ある）を有する請求項５記載の中間体。