JPH04500219A - 置換されたイソキサゾリジンおよびイソキサゾリン - Google Patents

置換されたイソキサゾリジンおよびイソキサゾリン

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JPH04500219A JP2508104A JP50810490A JPH04500219A JP H04500219 A JPH04500219 A JP H04500219A JP 2508104 A JP2508104 A JP 2508104A JP 50810490 A JP50810490 A JP 50810490A JP H04500219 A JPH04500219 A JP H04500219A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換されたイソキサゾリジンおよびイソキサゾリン製法 本発明は、デルモピノール(rec INN)晶 デルモビノール の新規な製造方法ならびに該方法において使用される新規な中間体に関するもの である。
デルモビノールは、歯垢阻止剤としての有望な結果を示す化合物である。したが って、この化合物は、例えば口腔すすぎ剤およびねり歯みがきの成分として使用 すべく企図される。デルモビノールは、モルホリノ化合物であって、米国特許第 4.636.382号に記載されている。この特許はまた、この型のモルホリノ 化合物を製造するために使用することのできるいくつかの製造方法を記載してい る。現在まで、デルモビノールは、16エ程からなる方法によって大規模にそし て許容し得る収量で製造されている。明らかに、この製造方法は時間および労力 のかかる方法である。そのために、時間および労力のかからない且つ大規模なス ケールで許容し得る収量を与える製造方法が緊急に要求されている。
本発明は、この問題の解決を与えるものである。
発明の概要 本発明によれば、中間体イソキサゾリジン(IV)およびイソキサゾリン(V) およびデルモビノールである3−(4−プロピルヘプチル)−4−モルホリン− エタノールは、次の工程からなる方法によって製造される。
(a)末端オレフィン系またはアセチレン系結合を有するモノ−およびポリ不飽 和4−プロピルへブチル化合物Iおよび■ I + CI’l、=CH−Rn : Cl1aC−R〔式中、Rは場合によっ ては1.2または3個の内部不飽和結合を有していてもよい2−プロピルペンチ ルまたは場合によっては1または2個の内部不飽和結合を有していてもよい2− 置換−2−プロピルペンチル(2−置換置は離脱基である)である〕を製造する 。
(b)モノ−およびポリ不飽和4−プロピルヘプチル化合物(Iおよび■)をモ ルホリンニトロン(III)と反応させて化合物■またはV (式中、Rは、化合物Iおよび■に対して定義した通りである)を得る。
(e)化合物■およびVを還元的開環して式を有する化合物Vla、Vlbおよ びVIcを得る。
(d) VIbおよび■cを相当するクロロ−同族体に変換する。
(e)工程(d)の化合物を化合物VIaに変換する。
(f)化合物VIaをアルキル化して3−(4−プロピルヘプチル)−モルホリ ン−エタノール(デルモビノール)を得る。
モノーおよびポリ不飽和4−プロピルへブチル化合物Iおよび■は、実施例1〜 5によって製造される。
工N (a)における離脱基は、普通の離脱基の何れであってもまくそし、で好 ましくは、ヒドロキシ、アルコキシ、アセトキシまたはテトラヒドロピラニルオ キシから選択される。
工& (b )で使用されるモルホ11ンニトロン■は、例えば黄降永、パラジ ウトおよび他の酸化剤による酸化によってN−ヒドロキシモルホリンからまたは 光化学または電気化学酸化によって同じプ1ノカーサーから製造することがCき る。それは、また、2−(フェニルスルホニル)−3−一フェニルオキサジリジ ンによる酸化によってまたは過酸化水素および触杖、例えば二酸化セレンまたは タングステン酸−J−1,リウj・を使用し、た接触酸化によって、モルポリン から直接製造する−ともできる。
モルホリノ!、トロンは、単離するには余りにも不安定でありそしてしたプバっ て不飽和化合物Iおよび■との反応に々1し2て直接i−使用さ第1る14、化 合物■シーア:/ゴヘJjよび■−・−ンシ(ラセミ体とし、て)は、実施例6 =−12によって、許容し得ろ収量で生成されろ。そ(て、東屋a、−の出発物 質は、容易に回収しそして方法に再循環さ11、る。形成I、た化合物は、rV −ア:、・チが〔((]〜989hであl)そし、゛τ■−ンンが2〜10%で あるジアス升l、・オ゛マーである4、1]加物のダ「体化学は、同族体に基づ く1、例えば、C,Hooteli等 Bull、Soe、Chim、Br1g 、。
1987、96.57および該文献に引用されている引用文献を参照されたい。
化合物■の立体化学ならびに不飽和の程度は、全体の合成の見地において重要で はない。化合物■は、すべて、以下の工程によって同じ最終生成物に変換される 。
工程(e)は、還元的環境下において、低級アルコール、好ましくはイソプロパ ツール中において、化合物■およびVを好まし、くけ酸、例えばp−トルエンス ルホン酸で処理することにより実施することができる。これは、H2−圧力好ま しくは3〜7気圧下触媒、好ましくはPd−Cからなる。
工程(d)は、工程(c)からの反応混合物を塩素化剤と反応させることにより 、好ましくは塩化チオニルと一緒に沸騰することにより遂行される。
工程(e)においては、工程(d)からの化合物を、好ましくは、触媒としてラ ネーNiを使用した水素添加により脱塩素化する。
最後に、工程(f)においては、好ましくはクロロエタノールおよび沃化カリウ ムおよびときどき水酸化カリウノ、で処理することにより、化合物Vlaをアル キル化して4 gの3− (4−プロピルへブチル)−4−モルホリンーエタ、 ノールを得る。
本発明のもっとも重要な見地は、特許請求の範囲に定義し、たような中間体■お よびVおよびその製造に関する。
何故かというと、これらの化合物はデルモビノールを製造する方法ll′:おけ る重要な中間体であるからである。
さらに、本発明を、以下の実施例によって説明する。。
実施例1〜5は、宋端アルケン/′フルキンの製造に関するものである。っ実施 例6〜12は、イ゛ツキサシリジン(IV)およびイソギサゾリン(V)の製造 ↓−関するものでありそして実施例13−15はデルモビノールの最終製造に関 づるものである。
実施例 実施例 1 4−、プロピル・−1〜ヘプテン(Ia)の製造ベンゼン400m/!中の4− ・プロピルヘプチルブロマイド1、009に、DMSo 300m/中のt−B uOK 909を加える。添加中、温度350℃以下に保持する.、混合物を2 時間撹拌しそし2て水600sfを加える。有機相を分離しそして水性相を石油 エーテル(沸点40−・60°)で抽出する。合した有機相を水および食塩水で 洗浄する。Na2SO4で乾燥しそして蒸発した後、残留物を蒸留する、、収量 :23.29(沸点56〜59℃7′75トル)。
’B’−NMR(CDCIs) :δ0. 9(6H. CH3)、1. 2( 98, CL, C11)、2、 0(28, CI(2C=C)、4.8〜5 . 1(2B. C11,・C)、5.5〜6.0(Ill。
C[=C)。
実施例 2 4−プロピル−1.3−へブタジェン(Ib)およびシス/トランス−4−プロ ピル−1,4−へブタジェン(Ic)の製造 乾燥ジエチルエーテル250m/中のPBr. 80gに、−30〜−20℃で 、4−ヒドロキシ−4−プロピル−1−ヘプテン46gを徐々に加える。添加後 、湿炭をさらに2時間−25〜−10℃モしてそオ]から15時間+5℃に保持 する。反応混合物を、、氷(500g)J:に注加しそしてジエチルニー、チル (500hイ)を而える。エーテル相を分離しそしてNallCO。
溶液(2X25θml)で洗浄し、MgS04で乾燥しそして蒸発する。残留物 (60. 0 ti )をベンゼン250m4および1.8−ジアザビシクロ〔 54、0〕ウニ/デク−7−、x−ン′(1.5−5) 94glことりそし, て2時間還流する。冷却後、ジエチルエーテル100hイを加えそしてエーテル 溶液を5M ICI(2X300+1)および水(3 X 25(1m#)で洗 浄し、kl g S 0 4で乾燥し次に蒸発する。残留物(38. 29)を 、蒸留し2そしてフラクション48〜b トランス−4−プロピル−1,4−へブタジェン(分離しない)47%および4 −プロピル−・1.3−へブタジェン46%からなることを示す。1.4−およ び1.3−異性体は、カルボワックス20M 20%を有する(2ml×811 譚カラム、180℃および1.9気圧の窒素圧力における分取用ガス−液体り0 7トグラ7 イー (Perkin Elmer F 21)により分離される 。
’11−NMR(CDCI,) : ■b:60。9 (6fl,CI’+3)、1.3〜1. 5 (4H. CH .CC=C)、1.9〜− 2.2(4fI,CB2c=C)、4,9〜5.  1(21T, CH2=C)、5.8〜5.9(111, C=CHC.=C) 、6,5〜6. 7(1.!l, C=CCFl=C)IC: δ0.8〜0. 9 (6LCBs)、1,3〜1.5 (21’l、CI’12CC=C)、1 .9〜2.1(411,c■、c−c)、2.6〜2.8(28,C=CC11 [2C=C)、4.9〜5.1(2t1.Cl2=C)、5.1〜5.3(IF I、 CtT=C)、6.5〜5、9(111,CH=C) 実施例 3 4−ヒドロキシ−4−プロピル−1−ヘプテン(Id)の製造 乾燥ジエチルエーテル1000t/中の4−ヘプタノン113gを、乾燥ジエチ ルエーテル500m1中のMg36.5gおよび臭化アリル1789から製造し たアリルマグネシウムブロマイドの溶液に徐々に加える。添加後、混合物を10 時間還流する。反応混合物を氷150g、20%NH4Cl 450m1および 5M HCI 350+Ll’の混合物に注加する。エーテル相を分離しモして 水相をジエチルエーテル(3X 100WJ)で抽出する。
次に、合した有機相をNa2CO3溶液および水で洗浄し、Na 2 So 、 で乾燥しそして蒸発する。残留物を蒸発する。収量+ 1429 (沸点38〜 40℃10.1トル)。
’I’l−NMR(CD(J!3) :60.9(6H,CH3)、1.3〜1 .6(9B、 C1,2゜OR)、2.1〜2.3(Cf12C=C)、5.0 〜5.2(CH2=C)、5,6〜6.1(CH・C)。
実施例 4 2−プロピルペンチルトシレートの製造クロロホルム175m7!中の2−プロ ピルペンタノール529およびp−)ルエンスルホン酸869の混合物に、0〜 3℃およびN2−雰囲気下で、ピリジン489を加える。混合物を0℃で30分 および室温で19時間保持する。反応混合物を冷却した後3 M l1CA’( 300mA’)を加える。有機相を分離しそして水および食塩水で洗浄する。N a2SO4で乾燥しそして蒸発して2−プロピルペンチルトシレート110gを 得る。
IH−NMR(CDCI、) :δ0.8(6H,C1’1.)、1.1〜1. 8(9H,CH2゜CH)、2.4(3B、^rcB 3 )、3.9 (2H ,OCR,)、7.2〜7.9 (41T。
Arc)。
実施例 5 4−プロピル−1−ヘプチン(IIa)の製造リチウムアセチリドエチレンジア ミン複合体18.49を、アルゴン−フラッシュしたフラスコに入れる。次に、 DMSO(100tl)を加えそして混合物を15℃に冷却し、2−プロピルペ ンチルp−トルエンスルホネート509を徐々に加える。添加後、混合物を室温 で1時間撹拌しそしてそれから水5Qmfを、はげしく撹拌しながら(温度を3 5℃以下に保持)、注意深く加える。混合物を水600m#に注加しそしてヘキ サン(3X 100*+4)で抽出する。合したヘキサン相を食塩水で洗浄し次 にNa2SO4で乾燥する。ヘキサンを留去しそして残留物を減圧蒸留する。収 量13.19(沸点75〜b Ill−NMl? (CDCA!3) :60.9(61,CL、)、1.3( 9L CFI、、 C1’l)、1.9(Il’1.CHミC)、 2.2(2 F1.CH2CミC)。
実施例 6 イソキサゾリジン(TV)およびイソキサゾリン(V)を製造する一般的操作( 方法A) メタノール(509)およびエタノール(50g)中の末端アルケン/アルキン (109)、モルホリン(199)およびNa2WO4・2HzO(2,79) の混合物に、温度を50〜60℃に保持する速度で、35%H20z (439 )を加える。さらに、エタノール(100WJ)を加えそして混合物を50〜6 0℃に18時間保持する。大部分のメタノール/エタノールを真空蒸発し、水( 300WJ)を加えそして混合物をジエチルエーテル(4X50wj?)で抽出 する。有機相を水および食塩水で洗浄する。
Na25o4で乾燥しそして蒸発して、イソキサゾリジン(IV)/イソキサゾ リン(V)を得る。(例えば、CHCj’s、トルエンおよびC11i3CC1 ,のような他の溶剤の組み合わせが可能である)。
実施例 フ イソキサ・IリジンrVdの製造(方法A)35%H,02709を、温度を5 0〜80℃に保持するような速度で、モルホリン319、メタ5ノール125m L エタノール125興/、4−ヒドロキシ−4−プロピル−1−ヘプテン19 9およびNa2WO4” 2H204,8gの混合物に加える1、さらに、エタ ノール200ii/を加えそして混合物を50・−60℃で18時間保持する。
大部分のメタノ・−ル、/エタ2ノールを良好な真空中で蒸発し、水600m1 を加え七しτ混合物をエーテルく4)ぐ200窮l)で抽出する。エーテル相を 5MBC/!(4X100ml)で処理しそし7て出発物質13.59を回収す る。酸性の水性相をアルカリ性にし1そしてエーテルで抽出する。
Na2S、0.で乾燥しそして蒸発してrVd(アンチ90九+シン10%)5 .99を得る。
実施例 8 イソキサゾリジンrVdの製造(方法B)30%H2O27359を、冷却下で 徐々に、水400m1中のモルホリン3309およびNa、[04−28205 29に加える。反応混合物の温度を、20℃以下に保持する。次にこのニトロン 混合物の172を4−ヒドロキシ−4−プロピル−1−ヘプテン100vおよび メタノール900m1の還流混合物に加える。
添加後、還流を2.5時間つづけ、ニトロン混合物の第2の172を加えそして 還流をさらに2.5時間つづける。冷却後、混合物をトルエン(75Tol)で 抽出する。トルエン混合物を5 M H(J(650tl)で抽出する。有機相 から出発物質4−ヒドロキシー4−プロピル−1−ヘプテン57gを回収する。
水性相を5MNaOHでpi3.8に調節し、そしてトルエン(50(bf)で 抽出する。Na2SO4で乾燥115.そして蒸発した後、1Vd379をシン ーアンヂ混、′i物さしで得る。
実施例 9〜12 さらに、実施例6に記、載しソ、゛方法によって、実施例9〜12の化合物を製 造する。これらは、第1表に示す通りである。
実施例12においては、生成物(Va)は、純粋な形態で11111 シナカッ t:。収量ハ、’H−NMR(CDCI!s) : 60.9(6H。
CI’!、)、1.3(9H,CH2,CH)、4.5(IH,CH=C) + 、: ヨリ測定シタ。
生成物は、如何なる副生成物をも与えることなしに、次の反応における中間体と して使用することができる。
(1)収率は、最適でない。
(2)付加物の立体化学は同族体に基づくものである。例96、57および該文 献に引用されている引用文献を参照されたい。
(3)化合物rVcは、それぞれのシン−アンチ比が約3:97であるシス−お よびトランス−異性体の50 + 50混合物として形成される。
実施例 13 イソキサゾリジン■dの還元的開環 イソプロパツール100mA’中のイソキサゾリジン■d1og、p−トルエン スルホン酸279および10%Pd−C1,5gの混合物を、バールびん中にお いて70〜80℃およびH2の3〜7気圧下で15時間振盪する。冷却後、反応 混合物を濾過しそしてイソプロパツールを良好な真空中で蒸発する。過剰の5M NaOHを加えそして混合物をジエチルエーテルで抽出する。乾燥および蒸発後 、VIa、VIbおよびVlc(R=2−プロピルペンチル)の混合物8.8g を得る。
実施例 14 ヒドロキシアルキルモルホリン■bおよびVIc(R=2−プロピルペンチル) の塩素化および次の脱塩素化塩化チオニル15Illを、クロロホルム7mA’ 中の化合物VIa、VlbおよびVTc(R= 2−プロピルペンチル)の混合 物5.09に加えそして混合物を20℃で3時間撹拌しそして1時間還流する。
蒸発後、5M NaOH(25ml)を加えそして混合物をジエチルエーテル( 3X 15mAりで抽出する。合したエーテル相を水および食塩水で洗浄する。
乾燥および蒸発によってクロロ−同族体およびVIa4.8gを得る。
この混合物を、ラネーNi触媒5g、トリエチルアミン5gおよびジオキサン2 50m/と一緒に、100℃およびH2の120気圧下で、24時間水素添加す る。反応混合物をセライトを通して濾過し次に蒸発する。5 M NaOH30 m1を加えそして混合物をジエチルエーテル(3X 15m1)で抽出する。乾 燥および蒸発後、純粋な3−(4−プロピルヘプチル)−モルホリン4.3gを 採取する。
実施例 15 3−(4−プロピルヘプチル)−4−モルホリン−エタノールの製造 3−(4−プロピルヘプチル)モルホリン2.59、クロロエタノール3.59 、沃化カリウム1.1gおよびエタノール7胃lの混合物を、5時間還流する。
次に、エタノール1、5wl中のKOH0,39を加えそしてさらにエタノール 1.0wl中のKOH0,2gを加えたときに、還流を2時間つづける。
7時間の還流後、エタノール0.5ml中のKoji O,19の第3の添加を 行う。さらに2時間還流した後、溶剤を蒸発しそして水I QmJを加える。混 合物を、ジエチルエーテル(3X 10m/)で抽出しそして合した有機相を食 塩水で洗浄する。乾燥および蒸発後、3−(4−プロピルへブチル)−4−モル ホリン−エタノール2.59を採取する。
国際調査報告 国際y4査報告 PCT/SE 90100323 □ □ □ □ □

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.(a)式IまたはII I:CH2=CH−R II:CH≡C−R〔式中、Rは場合によっては1、2 または3個の内部不飽和結合を有していてもよい2−プロピルペンチルまたは場 合によっては1または2個の内部不飽和結合を有していてもよい2−置換−2− プロピルペンチル(2−置換分は離脱基である)である〕を有するモノ−または ポリ不飽和4−プロピルヘプチル化合物を用意し、 (b)モノ−およびポリ不飽和4−プロピルヘプチル化合物(IおよびII)を モルホリンニトロン(III)▲数式、化学式、表等があります▼IIIと反応 させて化合物IVまたはV ▲数式、化学式、表等があります▼IV−アンチ▲数式、化学式、表等がありま す▼IV−シン▲数式、化学式、表等があります▼V(式中、Rは上述した通り である)を生成させ、(c)化合物IVおよびVを還元的開環させて式▲数式、 化学式、表等があります▼VIa▲数式、化学式、表等があります▼VIb▲数 式、化学式、表等があります▼VIcを有する化合物VIa、VIbおよびVI cを得、(d)VIbおよびVIcを相当するクロロ−同族体に変換し、 (e)工程(d)の化合物を化合物VIaに変換しそして(f)化合物VIaを アルキル化してデルモピノール〔3−(4−プロピルヘプチル)−モルホリン− エタノール〕を得ることからなるデルモピノールの製法。
  2. 2.離脱基がヒドロキシ、アルコキシ、アセトキシまたはテトラヒドロピラニル オキシから選択されたものである請求項1記載の方法。
  3. 3.不飽和化合物が式Iを有しそしてRが2−プロピルペンチル、2−プロピル −1−ペンテニル、2−プロピル−2−ペンテニルまたは2−ヒドロキシ−2− プロピルペンチルである請求項1記載の方法。
  4. 4.不飽和化合物が式IIを有しそしてRが2−プロピルペンチルである請求項 1記載の方法。
  5. 5.式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV−アンチ▲数式、化学式、表等がありま す▼IV−シン▲数式、化学式、表等があります▼V〔式中、Rは、場合によっ ては1、2または3個の内部不飽和結合を有していてもよい2−プロピルペンチ ルまたは場合によっては1または2個の内部不飽和結合を有していてもよい2− 置換−2−プロピルペンチル(2−置換分は離脱基である)である〕を有する中 間体。
  6. 6.離脱基がヒドロキシ、アルコキシ、アセトキシまたはテトラヒドロピラニル オキシから選択されたものである請求項5記載の中間体。
  7. 7.式IV(式中、Rは2−プロピルペンチル、2−プロピル−1−ペンテニル 、2−プロピル−2−ペンテニルまたは2−ヒドロキシ−2−プロピルペンチル である)を有する請求項5記載の中間体。
  8. 8.式V(式中、Rは2−プロピルペンチルである)を有する請求項5記載の中 間体。
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