DK150473B - Racemiske eller optisk aktive perhydroindaner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af 19-nor-steroider - Google Patents

Description

150473

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive perhydr o indaner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af 19-nor-steroider, og disse perhydr o indaner er ejendommelige ved, at de har den almene formel I

u ! H COOH

hvor betegner hydrogen eller alkyl med 1-7 carbonatomer, Z be= tegner carbonyl, alkylendioxymethylen med 1 - 6 carbona tomer i al= 2 150473 kyldelen eller .^CH(OR2), R2 betegner hydrogen, alkyl med 1-7 carbonatomer, alkoxyalkyl med 1-7 carbonatomer i hver alkyldel, phenylalkyl med 1-7 carbonatomer i alkyldelen, tetrahydropyranyl, alkanoyl med 1-6 carbonatomer, benzoyl, nitrobenzoyl med 1 eller 2 nitrogrupper, carboxyalkanoyl med 1-6 carbonatomer i alkanoyl= delen, carboxy-benzoyl, trifluoracetyl eller camphersulfonyl.

Som eksempler på alkylgrupper med 1-7 carbonatomer kan nævnes methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl og tert.butyl. Eksempler på alkoxyalkylgrupper med 1-7 carbonatomer i hver alkyldel er 2-ethoxy-ethyl og 3-propoxy-propyl. Eksempler på alkanoylgrupper med 1-6 carbonatomer er acetyl og propionyl. Som eksempler på alkylen= dioxygrupper, hvis alkylendel indeholder 1-6 carbonatomer, kan nævnes 1,2-ethylendioxy, 2,2-dimethyl-l,3-propylendioxy, l,2-pro= pylendioxy og 2,3-butylendioxy. Eksempler på nitrobenzoylgrupper med 1 eller 2 nitrogrupper er 4-nitrobenzoyl og 3,5-dinitroben= zoyl. Udtrykket "carboxy-benzoyl" betegner f.eks. en sådan gruppe, som fremkommer, når der fra phthalsyrer fjernes en OH-gruppe. Som eksempler på alkoxygrupper kan nævnes methoxy og ethoxy.

De omhandlede forbindelser er nyttige mellemprodukter i totalsyn= tesen af farmakologisk værdifulde 19-nor-steroider, til hvilke de f.eks. kan omdannes som illustreret i nedenstående eksempler A - D.

Perhydroindanderivaterne og deres omdannelse til de værdifulde 19-nor= -steroider var ikke nærliggende. Til omdannelse af perhydroindan= derivaterne med den almene formel I til 19-nor-steroider omdannes disse som beskrevet nedenfor først til forbindelser med den almene formel IV .

R4 rf'i ch2 hvor Z og R^ har den ovenfor angivne betydning. Forbindelserne med den almene formel IV omsættes derpå med forbindelser med den almene formel 7 150473

^-CHg-CO-CHg-L

til dannelse af forbindelser med den almene formel A

R4 Γ+’Ί —1 .^γ'

L

i hvilke formler R1 betegner en ketaliseret oxobutylgruppe med formlen -(CH2)2-C-CH3 · i \

V

hvor ¥ betegner resten af den ketaliserede oxogruppe, f.eks. en alkylengruppe, R4 og Z har den ovenfor anførte betydning^ og L

betegner en elektrontiltrækkende gruppe. Ved den videre omsætning (cyclisering) måtte man nu forvente, at gruppen L ville fraspaltes, da denne substituent i β-stilling i forhold til carbonylgruppen er en potentiel labil funktion. Den fraspaltning sker imidlertid overraskende ikke, således at der består mulighed for indføring af andre substituenter i steroidskelettets 6-stilling.

En særlig foretrukken forbindelse med den almene formel I er 1β-tert. butoxy-4oc-carboxy-7 aβ -methyl-5-oxo-3aoc-perhydroindan, da tert.butoxygruppen er en beskyttelsesgruppe, som let kan indføres og fraspaltes, og da forbindelsen er udgangsmateriale til fremstilling af i farmakologisk henseende særlig værdifulde stero= ider.

4 150473

Forbindelserne med den ovenfor viste almene formel I kan fremstilles ved, at man hydrogenerer en forbindelse med den almene formel II

Φ .

αοοΗ hvor og Z har de ovenfor anførte betydninger, i nærværelse af en ædelmetalkatalysator i et indifferent organisk opløsnings=· * middel.

Det var overraskende, at denne hydrogenering af forbindelserne med den almene formel II i meget høje udbytter næsten udelukkende fører til dannelse af trans^kohdenserede bicycliske systemer.

Hydrogeneringen udføres i nærværelse af en katalysator, fortrinsvis en ædelmetalkatalysator såsom palladium, rhodium, iridium eller pla= tin. Især foretrækkes en palladiumkatalysator. Ædelmetalkatalysato= ren kan anvendes med eller uden bærer, og såfremt der anvendes bærer, er konventionelle bærere velegnede, f.eks. barium- eller calcium= sulfat. Især foretrækkes 10%'s Pd/BaSO^. Forholdet mellem katalysa= tor og substrat er ikke kritisk og kan varieres, men det har vist sig fordelagtigt at anvende et vægtforhold mellem katalysator og substrat på fra ca. 1:1. til ca. 1:10. Især foretrækkes et forhold på 1:3·

Som organiske opløsningsmidler til hydrogeneringen af en forbindelse med den almene formel II kommer følgende i betragtning: lavere alka= noler såsom methanol, isopropanol eller oetanol, lavere dialkyl= ketoner såsom acetone eller methylethylketon, lavere alkylestere af lavere alkansyrer, f.eks. ethylacetat, lavere alkylethere såsom di= ethylether eller tetrahydrofuran og aromatiske carbohhydrider såsom toluen eller benzen. Det foretrækkes især at udføre hydrogeneringen under anvendelse af en lavere alkanol som opløsningsmiddel, og hy= drogeneringen udføres fortrinsvis under ikke-sure betingelser, idet den hensigtsmæssigt udføres under neutrale betingelser.

5 150473

Tryk og temperatur ved hydrogeneringen kan vælges vilkårligt efter de for fagmanden velkendte, sædvanlige principper; der anvendes sæd= vanligvis tryk på 1 - 50 atmosfærer og stuetemperatur. I overens= stemmelse med konventionelle metoder afbrydes hydrogeneringen efter optagelse af den beregnede hydrogenmængde, eller den føres, såfremt hydrogenoptagelsen skulle ophøre for tidligt, til ende efter tilsæt= ning af mere katalysator. En fordel ved denne hydrogenering er, at der ikke sker nogen væsentlig decarboxylering i indanringens 4-stil= ling. Afhængigt af de anvendte hydrogeneringsbetingelser kan en grup= 2 pe OR i forbindelsen med den almene formel II modificeres under hydrogeneringen. F.eks. kan en tetrahydropyranyloxygruppe eller en lavere alkoxy-lavere alkoxygruppe omdannes til en hydroxygruppe.

Særlig velegnede til hydrogeneringen er forbindelser med formlen o II, hvor R er lavere alkyl, især tert.butyl.

Udgangsforbindelserne med den almene formel II kan fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel III

R4 ; hvor R4 og Z har de ovenfor anførte betydninger.

Mange af de indanonudgangsmaterialer med den almene formel Iil, hvor Z er en carbonylforbindelse, er kendte forbindelser. Dé kan hensigtsmæssigt fremstilles ved kendte metoder,f.eks. ved Michael-addition af methylvinylketon til 2-lavere alkyl-cyclo= pentan-1,3-dion. Cycliseringen kan udføres under-anvendelse af pyrrolidin i et benzenopløsningsmiddel under tilbagesvalings= betingelser (jfr. USA patentskrift nr. 3.321.488). Forbindelser med den almene formel III, hvor Z er hydroxymethylen, kan f.eks. fremstilles ud fra de tilsvarende oxoforbindelser ved reduktion med et lithiumaluminium-tri-(lavere alkoxy)-hydrid eller alkalimetal= borhydrid, f.eks. natrium- eller kaliumborhydrid, ved lave tempera= turer. Forbindelser med den almene formel III, hvor Z er alkoxymethylen, f.eks. tert.butoxy-methylen, kan fremstilles ud fra 6 150473 de tilsvarende hydroxymethylenforbindelser ved omsætning med iso= butylen efter i og for sig kendte metoder. Forbindelser med den al= mene formel III, hvor Z er earboxy-alkanoyloxy-methylen el= ler carboxy-benzoyloxy-methylen, kan fremstilles ud fra de tilsva= rende hydroxymethylen-forbindelser ved omsætning med tobasiske alkancarboxylsyrer såsom ravsyre eller benzendicarboxylsyrer såsom phthalsyre. Andre forbindelser med den almene formel III, hvor Z har en anden betydning svarende til den ovenfor angivne de= finition, kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder.

Den bicycliske keton med den almene formel III kan omdannes til forbindelser med den almene formel II ved omsætning med en base, som er tilstrækkelig stærk til at danne den tilsvarende konjugerede enolat-anion. Eksempler på baser, der egner sig til denne omsætning, er alkalimetalamider, såsom natriumamid, alkalimetalalkoxider såsom lithiummethoxid og alkalimetalhydrider såsom natriumhydrid. Det foretrækkes almindeligvis at udføre denne reaktion ved stuetemperatur, selv om der også kan anvendes temperaturer fra ca. -40°C til reak= tionsblandingens kogepunkt. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i flydende ammoniak eller i nærværelse af et organisk opløsningsmid= del, som er indifferent over for reaktanterne, f.eks. dimethylsulf= oxid eller dimethylformamid, aromatiske carbonhydrider, f.eks. ben= zen eller toluen, eller ethere, f.eks. diethylether eller tetrahy= drofuran. Et foretrukket opløsningsmiddel til denne omsætning er dimethylsulfoxid. Det bicycliske enolat-mellemprodukt kan isoleres ved konventionelle metoder, f.eks. ved fjernelse af opløsningsmidlet under anvendelse af vakuumdestillation.

Den anion, der på denne måde fås i remanensen, kan carboxyleres ved omsætning med overskud af carbondioxid, hvorved der fås 4-carboxy-indanen med den almene formel II. Carboxylerin= gen kari hensigtsmæssigt udføres ved anvendelse af' fast carbon= dioxid ("tøris")· eller ved at føre gasformigt carbondioxid ned i reaktionsblandingen. Eksempler på velegnede opløsningsmidler til denne omsætning er et hvilket som helst af de ovennævnte opløsningsmidler, der kan anvendes til fremstilling af anionen, , med undtagelse af flydende ammoniak, som er basisk, og dimethyl= sulfoxid, som synes at fremme decarboxyleringen. I tilfælde, hvor der anvendes flydende ammoniak eller dimethylsulfoxid til frem= 7 150473 stilling af anionen, bør de erstattes med et indifferent opløs= ningsmiddel, når behandlingen med carbondioxid udføres. Egnede reaktionstemperaturer ligger i området fra -60°0 til ca. 40°C. Reaktionen udføres fortrinsvis til at begynde med i den nedre ende af dette område i et tidsrum på ca. 6 timer, hvorefter reaktionsblandingen får lov at opvarmes til omtrentlig stuetem= peratur i løbet af 4 timer og derefter henstår ved stuetempera= tur i yderligere 12 timer. Eraskillelsen.af det ønskede reak= tionsprodukt fra reaktionsblandingen kan udføres ved ekstraktion med vand, fortrinsvis fra et carbonhydridopløsningsmiddel i nær= værelse af en fortyndet base såsom natriumhydroxid eller lithium= carbonat, hvorved der dannes det tilsvarende vandopløselige salt af syren. Den vandige fase fraskilles og syrnes forsigtigt til en pH-værdi mellem 2,5 og 4,5 med fortyndet mineralsyre, hvorefter den ønskede 4-earboxy-indan fås ved konventionelle metoder. Selv om reaktionen på hensigtsmæssig måde kan udføres ved atmosfæretryk, kan der opnås højere udbytter ved at udføre reaktionen under højere tryk, f.eks. tryk i området 3r,0 - 3,7 atmosfærer. En carboxylering sker kun i 4-stillingen i indanringen.

De optiske aktive enantiomere af de omhandlede forbindelser kan fås enten ved opspaltning af det tilsvarende racemiske slutprodukt el= ler ved anvendelse af optisk aktivt udgangsmateriale. Opspaltnin= gen af racematerne kan udføres efter kendte metoder, f.eks. ved forestring af forbindelser, hvor Z er hydroxymethylen, med en ali= phatisk eller aromatisk tobasisk syre, f.eks. oxalsyre, malonsyre, ravsyre, adipinsyre eller phthalsyre, omsætning af den på denne måde dannede halvester med en optisk aktiv base såsom brucin, ephe= drin eller quinin, og adskillelse af de resulterende diastereo = mere salte. Alternativt kan i forbindelser, hvor Z er hydroxyme= thylen, hydroxygruppen esterifieeres med en optisk aktiv syre, f.eks. camphersulfonsyre, og de resulterende diastereomere estere ad= skilles. De optiske enantiomere kan på konventionel måde fås ud fra de adskilte diastereomere salte og estere. De ovennævnte metoder til racematopspaltning kan anvendes på alle forbindelser, hvis gruppe Z kan omdannes til en hydroxymethylengruppe. De kan f.eks. anvendes på forbindelser, hvor Z betegner carbonyl eller indeholder en ether- eller estergruppe.

150473 8

Det nedenstående reaktionsskema illustrerer den videre omdannelse af en forbindelse med den almene formel I til et 19-nor-steroid.

2 4- I dette reaktionsskema har R , R og Ϊ de ovenfor anførte betyd= ni,nger. Når er CH^, er det fremstillede 19-nor-steroid 19-nor= -testosteron.

9- 150$73 o

U

<D

-P

> ra Μ o . ,- += L__l / H 02 W __/ H (1) O — < O += H- \ ,.

%. j— «“7—+sg §-< tj (w-V-. ?? * /\ w wcm \ / \7-yi B o 1

ΛΛ T M

\ 00

\ / <H U

/< -s

' ' l W

CO \ vt \ • x vn

^ Pi—\ lr--W

I m (w-7—\ S °U /-) H W-S )

ra cm \ !=“ *r}—4 / M

ti O si- \ / Vv W

0 j o pj—;——m / \\ s / /7Λ ··· H \ 0 1 7Λ § Sk “ V_/ ¢.- \_7 ° °

-V <*'V

' OO

5 / > ® —\ i> · «-4-γ» « V/ ( )=0 ·*Λ V_/ «-+-4-Κ ~f ° vSH >· -I . \ / §__/! ' /¾ (7-8 0 0 \

Q

10 150473

Efter den i reaktionsskemaet angivne metode kan norgestrel fremstil= les ved, at der som udgangsforbindelse anvendes en forbindelse med den almene formel la, hvor R^ er ethyl, og at der efter reaktions= trin (f) efter i og for sig kendte metoder, f.eks. med Jones-reagens, oxideres og ethynyleres. TJd fra optisk aktive forbindelser med den almene formel la, hvor R^ = ethyl, fås optisk aktivt norgestrel.

Omdannelsen af en forbindelse med den almene formel la til en forbin= delse med den almene formel IV med trans-kondenserede ringe udføres ved en reaktion af Mannich-typen. Omdannelsen kan udføres under anvendelse af formaldehyd i nærværelse af primære eller sekundære aminsalte. Egnede salte er sådanne, som er afledt af stærke uorga= niske eller organiske syrer, f.eks. hydrogenhalogenider, fortrinsvis saltsyre, svovlsyre eller oxalsyre. Reaktionen-udføres hensigtsmæssigt ved en temperatur i området fra 0°C til ca. 80°C. Et foretrukket tem= peraturområde til denne omsætning er 15 - 40°C. Selv om mængdeforhol= det mellem de til denne reaktion anvendte reaktanter ikke er kritisk, har det vist sig fordelagtigt at anvende et molforhold mellem form= aldehyd og ketosyre på ca. 10:1 og et molforhold mellem amin og ketosyre på fra 0,1:1 til 1:1.

Reaktionen udføres bedst i et opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl= sulfoxid, der virker både som opløsningsmiddel for reaktionen og som decarboxyleringsmiddel. Særlig gode resultater'opnås, når forbindelsen med den almene formel la lades reagere med et Mannieh= -system af formaldehyd og et salt af en primær eller sekundær amin i rent dime thylsulfoxid som opløsningsmiddel; anionen af forbindelsen med den almene formel la dannes først i dimethylsulfoxidet og reage= rer derefter in situ med Mannich-systernet. Vandigt formalin (37 -40$'s) er en i almindelighed tilfredsstillende formaldehydkilde for denne reaktion. Eksempler på de til denne reaktion egnede aminer er sekundære aminer såsom diethylamin, morpholin, piperidin og pyrroli= din, og primære aminer såsom methylamin, butylamin og benzylamin. En særlig foretrukken amin til denne omsætning er piperidin. Andre polæ= re opløsningsmidler, f.eks. dimethylformamid og hexamethylphosphor= amid, som er indifferente over for reaktanterne, kan anvendes i for= bindelse med dimethylsulfoxidet. Dimethylsulfoxidopløsningsmidlet fremmer decarboxyleringen, som fremkalder enolisering i 4,5-stil= lingen i det bicycliske ringsystem; undertrykkelsen med Mannich-sy= 11 150473 stemet i dimethylsulfoxid forhindrer en enolisering i retning mod den energetisk foretrukne 5,6-stilling i det trans-kondenserede bicycliske system.

Den videre omdannelse forløber som følger: Først behandles reaktionsdeltagerne IV og V med et alkoholat i en alkohol.

Den på denne måde vundne forbindelse vi omdannes ved behandling med alkalimetalhydroxid og opvarmning til forbindelsen VII og VIII. Ved katalytisk hydrogenering over palladium/kul fås forbindelsen IX, som ved behandling med saltsyre deketa-liseres og cycliseres til forbindelsen X.

Fremstillingen af perhydroindanderivaterne ifølge opfindelsen og omdannelsen til tilsvarende 4-methyl enp erhydr o indaner belyses nær= mere ved følgende eksempel 1, og anvendelsen af 4-methylenperhydro= indanderivaterne som udgangsmateriale ved fremstillingen af 19-nor= -testosteron belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler A - D.

I de tilfælde, hvor der er taget IR-, UV- og NMR-spektre, har de stemt overens med de angivne strukturer. De i eksemplerne omtalte IR-spektre er optaget i chloroform, og de UV~spektre, som er optaget, er alle optaget i ethanol.

Eksempel 1.

1,84 g 1β-tert.butoxy-4-earboxy-7aP-methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydro= indan i 92 ml absolut ethanol hydrogeneres ved atmosfæretryk og stuetemperatur i nærværelse af 184 mg 10 vægtprocents palladium/bari= umsulfat-katalysator. Den teoretiske hydrogenmængde forbruges i løbet af 20 minutter. Opløsningen filtreres og inddampes i vakuum til tørhed, og reaktipnsproduktet, ip-tert.butoxy-4a-carboxy= -7aP-methyl-5-oxo-3aa-perhydroindan omkrystalliseres af ether; smeltepunkt 114 - 114,5°C.

Udgangsforbindelsen er fremstillet på følgende måde: 45 ml dimethylsulfoxid destilleret over calciumhydrid sættes til en 53$'s dispersion af 1,03 g natriumhydrid i mineralolie, som i forvejen er vasket med vandfri ether og tørret under nitrogenat= mosfære. Blandingen omrøres ved 20°C, og der tilsættes en opløsning af 5,0 g 13-tert.butoxy-7ap-methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydroindan i 12 150473 45 ml dimethylsulfoxid. Reaktionsbland ingen omrøres i ca. 4 timer, indtil hydrogenudviklingen går i stå. Derpå afdestilleres dime= thylsulfoxidet under højvakuum under anvendelse af et bad, som hol= des ved en temperatur på 75°C. Remanensen opløses i 90 ml vandfri ether og sættes så hurtigt som muligt (i løbet af 2 minutter) til en 1 liters kolbe indeholdende en tyk opslæmning af vandfrit fast carbondioxid i 225 ml vandfrit ether. Opslæmningen er fremstillet ved tilsætning af tørt C0£ til 2 - 3 ml afkølet ether (tøris og metha= nol) og 'fortynding af den dannede tykke grød med tørt ether, indtil der i alt er tilsat 225 ml. Yand udelukkes ved indkobling af tørre= tårne med vandfrit CaSO^. Reaktionsblandingen omrøres i 6 timer i et kølebad af tøris og methanol og henstår i 16 timer ved 20°C. Til etheropløsningen sættes 200 ml vand indeholdende 50 ml Ο,ΙΗ na= triumhydroxid, og der omrøres i 1 time under nitrogenatmosfære. Etherfasen og vandfasen adskilles, og etherfasen vaskes to gange med vand. Den kombinerede vandige fraktion ekstraheres med ether.

De kombinerede etherekstrakter tørres over natriumsulfat og ind= dampes i vakuum, hvorved der fås udgangsmateriale, lp-tert.buto2y= -7aP-methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydroindan. Den vandige opløsning filtreres og syrnes forsigtigt med 2H saltsyre til pH-værdi 2,5 ved en temperatur på ca. 0°C. Blandingen ekstraheres to gange med benzen og derefter med ether, vaskes med mættet natriumchlorid= opløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås ip-tert.butoxy-4-carboxy-7aP-methyl-5-oxo-5,6,7,7a= -tetrahydroindan med smeltepunkt 159,5°C (af acetone).

Omdannelsen af 4a-earboxyperhydroindanen til den tilsvarende 4-me= thylenperhydroindan sker på følgende måde: 2,95 g 1β-tert.butoxy-4a-earboxy-7aP-methyl-5-oxo-3aa-perhydroindan opløses i en blanding af 22 ml dimethylsulfoxid og 12,2 ml 36 - 38$’s vandig formaldehydopløsning. Der tilsættes 1,35 g piperidinhydro= chlorid, og blandingen omrøres under nitrogen i 3 timer. Til den re= suiterende reaktionsblanding sættes 9,35 ig natriumbicarbonat i 100 ml vand, hvorpå blandingen ekstraheres 3 gange med benzen. Ekstrak= ten vaskes med vand og med en mættet natriumchloridopløsning, tør= res over magnesiumsulfat og filtreres, hvorpå den inddampes i vakuum. Af det i form af en olie vundne råprodukt fås ved tyndtlagsehro= matografering på silicagel med en fluorescerende indikator og ben= zen-ethylacetat (92,5:7,5 v/v) rent ip-tert.butoxy-7aP-ine= thyl-4-methylen-5-oxo-3aa-perhydroindan, smeltepunkt 42,5 - 44°0.

13 150473 - Eksempel A.______________________________--------------------—______ % 378 ml dimethylsulfoxid, som er destilleret over calciumhydrid, sættes til 29,2 g af en 53$’s dispersion af natriumhydrid i mineralolie, som er vasket med vandfrit' hexan og tørret under nitrogen. Blandingen omrøres under nitrogen og opvarmes lang= somt til 68 - 71°C. Efter 1,5 times forløb ophører hydrogenud= viklingen, og der er.dannet en uklar grå opløsning af natrium= • saltet af metalsulfinylcarbanionen. Opløsningen afkøles til 18°C, og der tilsættes i løbet af 40 minutter 60,6 g af ketal= esteren 4-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-butansyreethylester til den omrørte opløsning med en sådan hastighed, at den exoterme reaktionstemperatur holdes på ‘18 - 20°C i 1 time. Opløsningen hældes ud på is, neutraliseres med kold IN saltsyre og ekstra= heres med chloroform. Ekstrakten vaskes med en mættet natrium= chloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås en olie. Derpå fjernes de flygtige urenheder under højvakuum, og badtemperaturen holdes på 80°C, hvorved der fås l-methyl-sulfinyl-5-(2-methyl-l,3-dio= xolan- 2-yl) - 2-p entaiion.

- — · O

46,2 g aluminiumfolie skæres ud i stykker på hver ca. 5 cm .og anbringes i en 5 liters trehalset kolbe, som er udstyret med nitrogentilledningsrør, og som holdes i et rysteapparat i stinkskab. Aluminiumstykkerne rystes i 1 - 2 minutter med 2 liter IN vandig natriumhydroxid, hvorefter basen fjernes ved hjælp af' hævert; metallet vaskes to gange med 2 liter vand på analog måde. Derefter amalgameres metallet ved, at det rystes i 15 s^skunjler.. med '2 liter, af en 2$fs opløsning af mercurichlorid i vand. Mercuri= • chloridopløsningen fjernes derefter ved hjælp af hævert, og amalgamet vaskes 2 gange med 1 liter ethanol og 1 gang med ether.

Alle operationer udføres under nitrogenatmosfære. 40,0 g l-methyl= -sulfinyl-5-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-pentanon opløses i en blanding af 2160 ml tetrahydrofuran, 240 ml vand og 4 ml IN natriumhydroxidopløsning. Opløsningen sættes på én gang til aluminiumamalgamet, og blandingen rystes under en kraftig nitro= genstrøm i 2 timer til fjernelse af det dannede methylmercaptan. Reaktionsblandingen filtreres gennem et lag af Celite®på en sintret glastragt, og det gelagtige bundfald vaskes grundigt 14 150473 med ether. Blandingen'koncentreres i vakuum til‘et rumfang""på" 50 ml og ekstrahere s med ether. Ekstrakten vaskes med en natri= umchloridopløsning, tørres over natriumsulfat, kulbehandles med Norit® A, filtreres og inddampes, i vakuum, hvorved der fås 5-(2= -methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-pentanon. ___________ . _ ·......·. ________________________ 11,8 g (0,1 mol) diethylcarbonåt i 12,5 ml vandfri ether sættes til en 53$’s dispersion af 4,55 g natriumhydrid i mineralolie, som er vasket med vandfrit hexan og tørret under nitrogen. Denne blanding omrøres under nitrogen, og der tilsættes dråbevis i løbet af 2 timer 8,6 g (0,05 mol) 5-(2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl)--~2~pentanon. Der opretholdes en moderat tilbagesvaling under hele tilsætningen, og tilbagesvalingen fortsættes i yderligere ca. 1 1/2 time. Opløsningen afkøles derefter med et isbad, der tilsættes 20 ml vandfri ether og 2 ml absolut ethanol, og blandingen omrø= . res i 45 minutter til sønderdeling af eventuelt ikke-omsat natri= umhydrid. Suspensionen fortyndes med et lige så· sstort rumfang ether, og den iskolde suspension sættes derefter til en kraftig 4 omrørt blanding af 6 ml iseddike og 200 ml isvand. Etherfasen fraskilles, og den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med ether. Ekstrakten vaskes med mættet natriumbicarbonatopløs= ning og med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natrium= sulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås den rå* 6-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-oxo-hexansyreethylester, koge= punkt 110 - 112°C/0,2 mm Hg.

En blanding af 2,36 g (0,01 mol) frisk fremstillet lp-tert.butoxy= -3ap,6,7,7a-tetrahydro-7aP-methyl-4-methylen-indan-5(4H)-on og 2,68 g (0,11 mol) 6-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-oxo-hexansyreethyl= ester afkøles i et isbad. Til den ovennævnte reaktionsblanding sæt= tes 20 ml af en O,IN opløsning af natriummethoxid i methanol, og .opløsningen henstår ved 0°C i ca. 64 timer og ved 20°C i ca. 4 timer. Opløsningens pH-værdi indstilles derefter på 7,5 ved hjælp af 0,5IT saltsyre, og methanolet afdampes i vakuum. Den olieagtige remanens opløses i 77,5 ml tetrahydrofuran, hvortil der er sat 77,5 ml 0,21T vandig natriumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen omrøres i 6 timer ved 20°C under nitrogenatmosfære. Tetrahydrofuranet'afdampes i vakuum, og den basiske opløsning ekstraheres med ether. Ether= ekstrakten vaskes derefter med vand og en mættet natriumchloridop= 15 150473 løsning) tørr ei~med· natriumsulfat, fil tieres^ g inddampes 1 vakuum, hvorved der fås en neutral urenhed. 42,5 ml af den vandige basiske opløsning syrnes forsigtigt ved 0°C med 5,1 ml 0,5F saltsyre, således at der fås en ρΞ-værdi på 3,5. Reaktionsblan= dingen ekstraheres straks derefter med ethylacetat og med ether.

Den kombinerede ekstrakt vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås rå 3β-tert.butoxy-2,3,3a,4,5,7,8,8aβ,9bα-deeahydro-6-[2-(2= -me thyl-1,3-dioxolan- 2-yl) - e thyl ] - 3a β -me thyl- 7-oxo-lH-benz [ e ] inden= -8a-carboxylsyre, et amorft fast stof. Til det rå faste stof sæt= tes nogle få dråber ether, og dét holdes i 72 timer ved -10°C. Der dannes en stor andel af et krystallinsk materiale, som kan renses · ved triturering ved stuetemperatur med petroleumsether med kogein= terval 30 - 60°C. Yed omkrystallisation af ether fås analytisk ren 3β-ΐβ^.butoxy-2,3,3a,4,5,7,8,9,9ηβ,9ba-decahydro-6-[2-(2-methyl= -1,3-dioxolan- 2-yl) - ethyl ] - 3ηβ-πΐθthyl- 7-oxo-lH-benz[e ] inden-8a- car= boxylsyre med smeltepunkt 128°C. ____

Den rå 3β-ΐβΓΐ^ήϋοχ3Γ-2, 3,3β,4,5,7,8,9,9ηβ^α-άβθ3ΐη?χ1ι:ο-6= - [ 2- (2-me thyl-1,3-dioxolan- 2-yl) - ethyl ] - 3ηβ-ιηβthyl- 7- oxo-lH-benz[ e ]= inden-8a-carboxylsyre opløses i 50 ml toluen. Opløsningen omrøres og tilbagesvales under nitrogen i 30 minutter, hvorpå den afkøles til stuetemperatur og ekstraheres med 0,5N natriumbicarbonatop= løsning og derefter med en mættet natriumchloridopløsning. l’oluen= opløsningen tørres derefter over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved der fås 3P-tert.butoxy-2,3,3a,4,5,8,9,9ap,9b<x= decahydro-6-[2-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-ethyl]-3aP-methyl= --7H-benz[e]inden-7-on i form af en olie. Yed tilsvarende behand= ling af ren 3P-tert.butoxy-2,3,3a,4,5,7,-8,9,9ap,9ba-decahydro= -6-[2- (2-me thyl-1,3-dioxolan-2-yl)-ethyl]-3ap-methyl-7-oxo-lH= -benz[o]inden-8a~carboxyisyre fås analytisk rent 3p-tert.buto= xy-1,2,3,3a, 4,5,8,9,9ap, 9boc-decahydro-6~ [ 2- ( 2-me thyl-1, 3-dioxo= lan-2-yl)-ethyl]-3a3-methyl-7H-benz[e]inden-7-on med smeltepunkt 85 - 86°C (af petroleumsether· med kogeinterval 30 - 60°0). Por= bindeisen kan også eksistere i en dimorf modifikation med smel= tepunkt 103,5 - 104° C. . ........................... .. ____________________________ ____________________.

......414,7 mg af det rå 3β-tert.butoxy-l,2,3,3a,4,5,8,9,9aβ,9bα~deca= ; hydro-6-[2-(2-methyl-l,3-ά1οχοΐΒη-2^ΐ)-βΐ]^Γΐ]-3ηβ-ιιΐΘΪ]^τ1-7Η^βηζ= 16 150473 [e]inden-7-on opløses i 20,75 ml absolut ethanol indeholdende 0,5 rumfangsprocent triethylamin. Reaktionsblandingen hydrogene= res i nærværelse af 145 mg af en 5$£*s palladium/kul-katalysator ved 20°C ved atmosfæretryk, hvorved der fås 3.8-tert.butoxy-l,2,= 3, 5a, 4,5,5aa, 6,8,9,9aP, 9ba-dodecahydro-6a-[2-(2-methyl-l, 3-dioxo= lan- 2-y 1) - e thyl ] - 3aP-me thyl- 7H-b enz [ e ] ind en- 7- on i form af en olie. Ved katalytisk hydrogenering af en ren krystallinsk prøve af den umættede ketoforbindelse under reaktionsbetingelser, som er analoge med de ovenfor beskrevne, fås analytisk rent 33-tert.= butoxy-1,2,3,3a,4,5, 5aa,6,8,9,9ap,9ba-dodecahydro-6<x-[2—(2-methyl= -1,3-dioxolan-2-yl)-ethyl]-3ap-methyl-7H-benz[e]inden-7-on med smeltepunkt 94,5 - 96°C (af petroleumsether med kogeinterval 30 - 60°C). ............. ........................... . ..........

407,2 mg råt 3β-ΐβΓΐ.butoxy-1,2,3,3a,4,5,5aa,6,8,9,9a3,9ba-dode= cahydro-6a-[2-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-ethyl]-3aP-methyl= -7H-benz[e]inden-7-on opløses i 15 ml methanol. Til den omrørte opløsning sættes 15 ml 2N saltsyre, og blandingen tilbagesvales i4 timer under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen neutrali= seres med 3H natriumhydroxidopløsning og inddampes i vakuum til ' et lille rumfang. Remanensen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrak= ten vaskes derefter med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat, kulbehandles med Eorit®A, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås et råt amorft fast stof.

Ved triturering med petroleumsether med kogeinterval 30 - 60°C og derefter med 0,3 ml ether fås racemisk 19-nor-testosteron.

Eksempel B.

En opløsning indeholdende 10,0 g (0,05 mol) 4-acetyl-5-oxohexan= syreethylester i 75 ml ethanol og 10,5 ml (0,075 mol) triethyl= amin afluftes og anbringes under nitrogenatmosfære. Til denne opløsning sættes 3,82 g (0,055 mol) hydroxylaminhydroehlorid, og den resulterende blanding omrøres i 18 timer ved stuetempera= tur. En stor andel af opløsningsmidlet fjernes ved formindsket tryk, og remanensen optages i ether, vaskes med natriumchlorid= opløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Ved f jernelse af opløsningsmidlet, ved formindsket tryk fås en uklar olie, 17 150473 som destilleres, hvorved der fås 3,5-dimethylisoxazol-4-propion= syrethylester i form af en farveløs væske med kogepunkt 107 -108,5°C/0,1 mm Hg.

I alt 10 g 3,5-dimethylisoxazol-4-propionsyreethylester opløses i 50 ml ethanol og behandles med en ælcvimolær mængde lithiumhy= droxid, idet der tilbagesvales i 5 timer. Opløsningsmidlet f jer= nes i vakuum, og remanensen behandles tre gange med benzenportio= ner, idet hver portion fjernes i vakuum til bortskaffelse af de sidste spor af ethanol. Den resulterende faste remanens er lithi= umsalt af 3,5-dimethylisoxazol-4-propionsyre.

Det ovennævnte lithiumsalt opløses i 50 ml tetrahydrofuran og ' behandles ved 0°C under omrøring med et 50$’s molært overskud af methyllithium i diethylether. Omrøringen ved 0°C fortsættes i Γ time, hvorefter temperaturen får lov at stige til stuetem= peratur under fortsat omrøring, og omrøringen fortsættes i yder= · ligere 2 timer ved stuetemperatur. Den resulterende opløsning behandles med is-vand,og de organiske opløsningsmidler fjernes i vakuum. Den resulterende vandige opløsning ekstraheres med ether og de kombi= nerede etherekstrakter behandles med natriumchloridopløsning, tør= res over magnesiumsulfat og koncentreres i vakuum, hvorved der fås l-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)~butan-3-on. - · 1 alt 1 mol af den ovennævnte keton sættes til en opløsning af 2 mol diethylcarbonat og 2 mol -natriumhydrid i 1 liter ethylether, og den resulterende opløsning opvarmes i 2 timer under moderat tilbagesvaling. Den resulterende opløsning afkøles derefter i et isbad, og den behandles forsigtigt med isopropylalkohol til søn= derdeling af eventuel tilbageværende natriumhydrid. Efter tilsætning af isvand til den ovennævnte opløsning fraskilles den orga= niske fase, som vaskes med natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås ethyl= -5-(3,5-dimethylisoxazol-4-y1)-3-oxo-pentanoat.

. · i

En blanding af 0,01 mol frisk fremstillet 13-tert.butoxy-3aa,6,7,7a= -tetrahydro-7ap-methyl-4-methylen-indan-5(4H)-on og 0,11 mol ethyl= -5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-3-oxo-pentanoat afkøles i et isbad. lil denne reaktionsblanding sættes 20 ml af en Ο,ΙΙΓ natriummethoxid= 18 150473 opløsning i methanol, og opløsningen henstår ved 0°C i ca. 64 timer og ved 20° C i ca, 4 timer. Opløsningens pH-værdi indstilles derefter på 7,5 ved hjælp af 0,5H saltsyre, og methanolet afdampes i vakuum. Den olieagtige remanens bestående af rå 2-(lp-tert.buto2y-3aa,4P,= 5,6 , 7,73-1ιβχ3]^<1το-73β-ιηβΐ1^1-5-οχο-4-ίηάη^1-ιηΘΪ1θΓΐ)-5-[ (5,5-di= methylisoxazol-4-yl)-methyl]-3-oxo-pentansyreethylester opløses i 77,5 ml tetrahydrofuran, hvortil der er sat 77,5 ml 0,2H vandig na= triumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen omrøres ved 20°C under nitrogenatmosfære i 6 timer. Tetrahydrofuranet afdampes i vakuum, og den basiske opløsning ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes derefter med vand og en mættet natriumchloridopløsning, tørres med natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås en neutral urenhed. 42,5 ml af den vandige basiske opløs= ning symes forsigtigt ved 0°C med '5,1 ml 0,5R saltsyre, således at der fås en pH-værdi på 3,5. Reaktionsblandingen ekstraheres straks derefter med ethylacetat og med ether. Den kombinerede ekstrakt vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsul= fat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås den rå, umstte= de β-ketosyre, 3β-ΐέη^ηΐοχ5Γ-2,3,33,4,5,7,8,9,93β,^α-άβθ3ΐ^Γο= -6-[ (3., 5-dime thylis oxazol-4-yl)-me thyl ] - 3aP-me thyl- 7- oxo-lH-benz=

[ e ] inden-8ct- carb oxylsyr e L

’ Den ovennævnte rå β-ketosyre opløses i 50 ml toluen. Opløsningen omrøres og tilbagesvales under nitrogen i 30 minutter. Den af= køles derefter ved stuetemperatur og ekstraheres med 0,5H na= triumbicarbonatopløsning og derpå med en mættet natriumchlorid= opløsning. Toluenopløsningen tørres over natriumsulfat og ind= dampes i vakuum, hvorved der fås den umættede ketoforbindelse, 3β-ΐβηΐ.butoxy-1, 2,3,3a, 4 j 5,8,9,9ηβ,9ba-decahydro-6-[(3,5-^1= methyiisoxazol-4-yl)-methyl]-3ββ-Μβ thyl-7H-benz[e]inden-7-on.

En opløsning af 1,159 g af den ovennævnte keton og 1,1 g p-to= luensulfonsyre-monohydrat i 100 ml benzen afluftes, anbringes under nitrogen og opvarmes i 1 time under tilbagesvaling. Den afkølede opløsning vaskes med mættet vandig natriumbicarbonat= opløsning og med natriumchloridopløsning, hvorefter den tørres over vandfrit natriumsulfat. Yed fjernelse af opløsningsmidlet 19 150473 fås det ønskede 6-[(3,5~dimethyl-4-isoxazolyl)-methyl]-3aP-methyl= -3p-hydroxy-l,2,3,3a,4, 5,8,9,9aP,9ba-decahydro-7H-benz[e]inden= -7-on, der kan krystalliseres af isopropylether, hvorved det rensede produkt fås i form af fine hvide nåle.

En opløsning af 415 mg af den på den ovenfor angivne måde frem= stillede hydroxyketon i 25 ml acetone afkøles i et isbad, og der tilsættes i løbet af 5 minutter 1,0 ml Jones-chromtrioxid= reagens. Opløsningen omrøres i 10 minutter, hældes ud i vandig natriumbisulfitopløsning og ekstraheres med benzen. Benzenopløs= ningerne vaskes med vand, mættet vandig natriumbicarbonatopløs= ning og natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natrium= sulfat. Yed fjernelse af opløsningsmidlet fås et farveløst skum, som ved krystallisation af isopropylether giver analytisk ren · 6-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-methyl]-3ap-methyl-l,2,3,3a,4,5,= 9,9ap,9ba-octahydro-3H-benz[e]inden-3,7(8H)-dion.

En opløsning af 1,308 g af den ovenfor nævnte dion i 100 ml blanding af ethanol og triethylamin i forhold 3:1, indeholdende 80 mg 10$*s palladium/kul-katalysator, hydrogeneres ved atmosfære= tryk og stuetemperatur. Efter 1. 1/2 times forløb ophører hydro= genoptagelsen. Yed filtrering og efterfølgende fjernelse af op= løsningsmidlet fås 6-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-methyl]-3aP-me·-thyl-3a,4,5,5aoc ,8,9,9ap, 9ba-oc tahydro-lH-benz[ e ] inden- 3,7 ( 2H, 6H)= -dion i form af et farveløst skum. Eette råprodukt optages i 10 ml ethylenglycol__ og 75 ml benzen og opvarmes i 20 timer sammen med 750 mg p-toluensulfonsyre ved tilbagesvaling under nitro= genatmosfære og under azeotropisk vandfjfernelse. Een afkølede opløsning vaskes med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsul= fat. Yed fjernelse af opløsningsmidlet fås 6-[(3,5-dimethyl-4= -isoxazolyl)-methyl]-3,3,7,7-bis(ethylendioxy)-3aP-methyl~per= hydro-lH-benz[e]inden i form af en bleggul harpiks. En opløs= ning af denne forbindelse i 100 ml ethanol indeholdende 2,5 g kaliumhydroxid og 100 mg 10$*s palladium/kul hydrogeneres ved atmosfæretryk og stuetemperatur. Optagelsen af 1 ækvivalent hy= drogen tager 5 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet fjernes fra filtraterne, indtil der er en rema= 20 150473 nens på ca. 5 ml. lil denne opløsning af det vinyloge amid sæt= tes 150 ml 20$‘s vandig kaliumhydroxidopløsning. Blandingen afluftes, anbringes under nitrogenatmosfære, opvarmes under tilbagesvaling under nitrogenatmosfære i 16 timer, afkøles og . ekstraheres med benzen. Benzenopløsningerne vaskes med natrium= chloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Ved fjernelse af opløsningsmidlet fås 3,5,7,7-bis-(ethylendiosy)i= -3ap-methyl-6-(5-oxobutyl)-perhydro-lH-benz[e]inden i form af en farveløs harpiks. Bette materiale optages i 100 ml methanol, og opløsningen afluftes under en nitrogenatmosfære. lil denne opløsning sættes 5 ml 4N- saltsyre, og den resulterende opløs= ning opvarmes i 5,0 timer under tilbagesvaling. Ben afkølede opløsning fortyndes med vand og ekstraheres med benzen. Benzen= opløsningerne vaskes med vand, mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og'natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Ved fjernelse af opløsningsmidlet fås råt 19-nor-androsten-dion i form af et lysebrunt krystallinsk fast stof. Ved filtrering af dette materiale gennem silicagel med en blanding af benzen·og ether i forholdet 9:1 og efterfølgende krystallisation af aceto= ne-hexan fås 19-nor-androst-4-en-3,17-dion med smeltepunkt 112 -113°C.

Eksempel Q.

I alt 15,8 g ethyl-5-oxo-hexanoat opløses i 200 ml toluen indehol= dende 23 g catechol og 0,5 g p-toluensulfonsyre, og den resulterende opløsning -opvarmes i 12 timer under tilbagesvaling trader anvendelse af en Bean-Stark-fælde. Ben kolde opløsning be= handles derefter med 100 ml 15$* s methanolisk kaliumhydroxidop= løsning, og hele opløsningen opvarmes i 1 time under tilbage s va= ling. Ben afkølede reaktionsblanding vaskes derefter med vand, og den vandige fase bringes op på pH-værdi 1 med 3N svovlsyre.

. Ved isolering af den organiske· fase med dichlormethan fås ketal= carboxylsyren, 5,5-phenylendiéxy-hexansyre, i form af en letfly= dende olie, der kan renses' yderligere ved destillation.

21 150473 I alt 10 g af den ovennævnte ketalcarboxylsyre opløst i 50 ml ethanol behandles med en ælcvimolær mængde lithiumethoxid, idet der tilbagesvales i 5 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen behandles 3 gange med benzenportioner, idet hver portion fjernes i vakuum til bortskaffelse af det sidste spor af ethanol. Ben resulterende faste remanens er lithiumsalt af 5,5-phenylendioxyhexansyre.

Det ovennævnte lithiumsalt opløses i 50 ml tetrahydrofuran og behandles ved 0°0 under omrøring med et 50$’s molært overskud af methyllithium i diethylether. Omrøringen ved 0°C fortsættes i 1 time, hvorefter temperaturen får lov at stige til stuetempera= tur, og der omrøres videre i 2 timer ved stuetemperatur. Ben re= suiterende opløsning behandles med isvand, og de organiske op= løsningsmidler fjernes i vakuum. Ben resulterende vandige opløs= ning ekstraheres med ether, og de kombinerede etherekstrakter behandles med natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsul= fat og koncentreres i vakuum, hvorved der fås 6,6-phenylendioxy= -heptan-2-on.

1 alt 1 mol af den ovennævnte keton sættes til en opløsning af 2 mol diethylcarbonat og 2 mol natriumhydrid i 1 liter ethylether, og den resulterende opløsning opvarmes i 2 timer under moderat tilbagesvaling. Ben resulterende opløsning afkøles derefter i et isbad og behandles forsigtigt med isopropylalkohol til sønder= deling af eventuelt tilbageværende natriumhydrid. Ber sættes is= vand til den ovennævnte opløsning, hvorefter den organiske fase fraskilles. Ben organiske fase vaskes derefter med natriumchlo= ridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås 3-oxo-7,7-phenylendioxyoctåhsyre=· -ethylester.

En blanding af 0,01 mol frisk fremstillet ^~tert.butoxy-3acc,6,7,= 73-ΐβΐηη1^ηο-7αβ-ιηοΐ1^1-4-ιιιβΐ]^Γΐθη-χΜΒη-5(4Η)-οη og 0,11 mol 3-oxo= -7,7-phenylendioxyoctansyre-ethylester afkøles i et isbad. 20 ml af en 0,1N natriummethoxidopløsning i methanol sættes til den oven= nævnte reaktionsblanding, og opløsningen henstår i ca. 64 timer ved 0°C og i ca. 4 timer ved 20°C. Opløsningens pH-værdi indstilles der= efter på 7,5 ved hjælp af 0,5N saltsyre, og methanolet afdampes i vakuum. Ben olieagtige remanens opløses i 77,5 ml tetrahydrofuran, 22 150Λ73 hvortil der er sat 77,5 ml 0,2ΕΓ vandig natriumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen omrøres ved 20°C under nitrogenatmosfære i 6 timer. Tetrahydrofuranet afdampes i vakuum, og den basiske opløs= ning ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes derefter med vand og med en mættet natriumchloridopløsning, tørres med natrium= sulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås en neutral urenhed. 4-2 ml af den vandige basiske opløsning syrnes forsigtigt ved 0°C med 5,1 ml 0,5H saltsyre til opnåelse af en pH-værdi på 3,5. Reaktionsblandingen ekstraheres straks derefter med ethylaeetat og med ether. Ren kombinerede ekstrakt vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat, filtre= res og inddampes i vakuum, hvorved der fås den rå umættede P-keto= syre, 3β-tert.butoxy-2,3,3a,4,5,7,8,9,9ap,9ba-decahydro-6-(3,3= -phenylendi oxybutyl) - 3aP-methyl- 7- oxo-lH-benz [ e ] inden-8oc- car b oxyl= syre.

henne ra p-ketosyre opløses i 50 ml toluen. Opløsningen omrøres og tilbagesvales under nitrogen i 30 minutter, hvorpå den afkø= les til stuetemperatur og ekstraheres med 0,5H natriumbicarbonat= opløsning og derefter· med en mættet natriumchloridopløsning. Tolu= enopløsningen tørres derefter over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved der fås den umættede ketoforbindelse 3p-tert.= butoxy-1,2,3,3a,4,5,8,9,9aβ, 9‘ba-decahydro-6- (3,3-phenylen= dioxybutyl)-3aβ-methyl-7H-benz[e]inden-7-on.

414,7 mg af den rå umættede ketoforbindelse, der er fremstillet på den ovenfor beskrevne måde, opløses i 20,75 ml absolut ethanol indeholdende 0,5 rumfangsprocent triethylamin. Reak= tionsblandingen hydrogeneres i nærværelse af 145 mg af en %'s palladium/kul-katalysator ved . 20°C ved atmosfæretryk, hvorved der fås'den mættede ketoforbindelse, 3p-tert.butoxy-l,2,3,3a,= * 4,5,5aα,6,8,9,9aβ,9bα-decahydro-6-(3,3-phenylendioxybutyl)-3αβ= -methyl-7H-benz[e]inden-7-on i form af en olie.

407,2 mg af den ovennævnte mættede keton opløses i 15 ml methanol.

Til den omrørte opløsning sættes 15 ml 211 saltsyre, og opløsnin= gen tilbagesvales i 4 timer under nitrogen. Reaktionsblandingen neutraliseres med 3H natriumhydroxidopløsning og inddampes i va= kuum til et lille rumfang. Remanensen ekstraheres med ethylaeetat. Ekstrakten vaskes derefter med mættet natriumchloridopløsning, 25 150473 tørres over natriumsulfat, kulbehandles med Norit® A, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås et råt amorft fast stof.

Ved triturering med petroleumsether med kogeinterval 30 - 60°C og derefter med 0,3 ml ether fås racemisk 19-nor-testosteron.

Eksempel D.

a).

En vandig opløsning indeholdende 0,1 mol af natriumsaltet af 3β-tert.butoxy-2,3,3a,4,5,7,8,9,9aP,9ba-decahydro-6-[2-(2-me= thyl~l, 3-di oxolan- 2-yl) - ethyl ] - 3ap-methyl- 7- oxo.-lH-b enz [ e ] inden= -8a-carboxylsyre hydrogeneres ved atmosfæretryk og stuetempera= tur under anvendelse af 30 vægt$ af 10$'s palladium-kul-katalysator, beregnet på vægten’af den ovennævnte syre. Når hydrogenoptagel= · sen er ophørt, fjernes katalysatoren fra reaktionsblandingen, hvorved der fås natriumsaltet af 3P-tert.butoxy-l,2,3,3a,4,5,5aa,= 6 > 8,9,9ap, 9bct-dodecahydro-6cc-[ 2-(2-méthyl-l, 3-dioxolan-2-yl)= -ethyl]-3ap-methyl-7-oxo-7H-benz[e]inden-8a-carboxylsyre, der til de videre omdannelser kan anvendes i vandig opløsning, altså i den form, som den er fremkommet.

b) .

Den under a) fremstillede vandige opløsning af natriumsal= tet behandles med fortyndet vandig saltsyre,· indtil systemet er 0,1N med hensyn til saltsyre. Den resulterende opløsning omrøres · ved 20°0 i 1 time under nitrogenatmosfære. På denne måde fås en vandig opløsning af 3P-tert.butoxy-l,2,3,3a,4»5,5aa,6,8,9,9ap,= 9ba-dodecahydro-3aP-methyl-6a-(3-oxobutyl)-7-oxo-7H-benz[e]inden= -8cc-carboxylsyre, der uden yderligere isolering kan anvendes til de videre omdannelser.

c) .

Den under b) fremstillede opløsning behandles med yderli= 24 1 5 0 4 7 3 gere vandig saltsyre, indtil systemet er 1F med hensyn til salt= syre. Et rumfang methanol, der er ligeså stort som rumfanget af den sure opløsning, tilsættes derpå, og den resulterende op= løsning tilhagesvales i yderligere 6 timer under nitrogenat= mosfære. Reaktionsblandingen neutraliseres med 3F natriumhydro= xidopløsning og inddampes i vakuum til et lille rumfang. Rema^ · nensen ekstraheres med ethylaeetat. Ekstrakten vaskes derpå med mættet natriumchloridopløsnipg, tørres over natriumsulfat, kul= behandles med Forit ® A, filtreres og inddampes i vakuum; · hvorved der fås et råt amorft fast stof. Yed triturering med petroleums= ether med kogeinterval 30 - 60°C .og derefter med en lille mængde ether fås racemisk 19-nor-testosteron, a)

Ren under b) fremstillede vandige opløsning af carboxylsyren j behandles med fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning i en · j sådan mængde, at systemet gøres 0,1F med hensyn til natriumhy= ; droxid. Rer tilsættes et lige så stort rumfang tetrahydrofuran, og den samlede opløsning omrøres i 6 timer ved 20°C under nitro= genatmosfære. Te trahydrof urane t afdampes i vakuum, og den basiske opløsning ekstraheres med ether. Ren vandige basiske opløsning syrnes derefter forsigtigt ved 0°0 med 0,5F saltsyre således,at der opnås en pH-værdi på 3,5. Reaktionsblandingen ekstraheres straks derefter med ethylaeetat og derpå med ether. Re kombinere= de ekstrakter vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat,.filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås rå 6a-carboxy-19-nor-testosteron-tert.butylether.

e).

Ren under b) fremstillede diketocarboxyether omrøres sammen med koncentreret saltsyre i 16 timer ved 20°C under nitrogen= atmosfære. Får reaktionen er tilendebragt, koncentreres reak= tionsblandingen forsigtigt i vakuum til et lille rumfang. Rer tilsættes yderligere methanolportioner, som fjernes i vakuum til fjernelse af de sidste spor af saltsyren. Ren resulterende faste remanens er råt 6a-carboxy-19-nor-testosteron.

Claims (2)

1. 25 150473 f) . Den under e) beskrevne fremgangsmåde gentages under anvendelse af den under d) fremstillede 6a-carboxy-19-nor-testosteron-tert.bu= tylether som udgangsmateriale. Det resulterende produkt er igen råt 6a-carboxy-19-nor-testosteron. g) ·. 6a-Carboxy-19-nor-testosteron behandles med koncentreret saltsyre ved 80°0 i 1 time. Den resulterende opløsning neutraliseres der= efter forsigtigt med.3$ natriumhydroxidopløsning, og den neutrali= serede opløsning koncentreres i vakuum til et lille rumfang. Re= manensen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes derpå med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat, kul= · behandles med horlig Å, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås et råt amorft fast stof. Yed triturering med petroleums= . ether med kogeinterval 30 - 60° C og derefter med ether fås race=: misk 19-nor-testosteron. Patentkrav.
2. 1. Racemiske eller optisk aktive perhydroindaner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af 19-nor-steroider, kendetegnet ved, at de har den almene formel I R4 . jvh ' I ; H OOOH hvor R^ betegner hydrogen eller alkyl med 1-7 carbonatomer, Z be= tegner carbonyl, alkylendioxymethylen med 1-6 carbonatomer i al= kylendelen eller^CH(0R2), R2 betegner hydrogen, alkyl med 1-7 carbonatomer, alkoxyalkyl med 1-7 carbonatomer i hver alkyldel, phenylalkyl med 1-7 carbonatomer i alkyldelen, tetrahydropyranyl, alkanoyl med 1-6 carbonatomer, benzoyl, nitrobenzoyl med 1 eller