JP2023508602A - デルモピノール及びその塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
デルモピノール及びデルモピノール塩(例えば、デルモピノール金属塩、例えば、デルモピノールカルシウム塩、デルモピノールナトリウム塩、デルモピノールカリウム塩、及び/又はデルモピノールマグネシウム塩など)を製造する方法が開示される。デルモピノールは、以下の構造を有し：TIFF2023508602000107.tif17169デルモピノールの塩は、以下の構造を有する：TIFF2023508602000108.tif33169【選択図】なし
Description
この出願は、2020年1月31日に出願された米国仮出願第62/968,730号に基づく優先権を主張するものであり、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
デルモピノール(delmopinol)は、マウスウォッシュおよび口腔リンスにおいてしばしば使用される抗プラーク剤である。デルモピノールはまた、インビトロで低い抗菌効果を有することが示されている。関心の対象は、商業的に使用されている方法よりも合成工程が少ないデルモピノールの合成法である。
本開示は、デルモピノール及びデルモピノール塩(例えば、デルモピノール金属塩、例えば、デルモピノールカルシウム塩、デルモピノールナトリウム塩、デルモピノールカリウム塩、及び/又はデルモピノールマグネシウム塩など)を製造する方法を提供する。
一態様では、本開示は、デルモピノール及びデルモピノール塩(例えば、デルモピノールカルシウム塩、デルモピノールナトリウム塩、デルモピノールカリウム塩、及び/又はデルモピノールマグネシウム塩)を製造する方法を提供する。デルモピノール及びデルモピノール塩(例えば、デルモピノールカルシウム塩、デルモピノールナトリウム塩、デルモピノールカリウム塩、及び/又はデルモピロールマグネシウム塩)を製造する方法は、
を、モルホリン、第一溶媒、H2O2、及びNa2WO4・2H2Oを含む第一反応混合物と接触させて、
を形成すること（例えば、
を、溶媒中の、モルホリン、H2O2、及びNa2WO4・2H2Oと反応させる）ここで、Xはアルコール、－O-、又は保護アルコール(例えば、OTsなど)である；
を、p-トルエンスルホン酸、第二溶媒、H2ガス(少なくとも10kg/cm2の圧力)、及びPd/Cを含む第二反応混合物と接触させて、
を形成すること（例えば、
を、溶媒中、水素化条件下で(例えば、10％Pd/Cとともに水素圧下で)、p-トルエンスルホン酸と反応させる）；
を、
第三溶媒、
塩(例えば、KI、NI、テトラブチルアンモニウムヨージド(TBAI)、テトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB)など)、
塩基(任意である)、及び
ハロゲン化エチルアルコール(例えば、2-クロロエタノール、2-ブロモエタノール)、エチレンオキシド、又は、保護アルコール(例えば、OTsなど)を含むハロゲン化エタン
を含む第三反応混合物と接触させて、
を形成すること（例えば、
を、塩(例えば、求核触媒、例えば、KIなど)、塩基(例えば、KOH)、ハロゲン化エチルアルコール(例えば、2-クロロエタノール)、保護アルコールを有するハロゲン化エタン、又はエチレンオキシドと反応させる）、ここで、X’はアルコール又は保護アルコール(例えば、OTsなど）；及び
を、金属塩と接触させて、
を形成すること（例えば、
を、溶媒(例えば、エタノール)中の金属塩と反応させる）、ここで、M+は金属カチオンである；
を含んでもよい。
ただし、前記方法は、
の形成は含まない。
第三溶媒、
塩(例えば、KI、NI、テトラブチルアンモニウムヨージド(TBAI)、テトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB)など)、
塩基(任意である)、及び
ハロゲン化エチルアルコール(例えば、2-クロロエタノール、2-ブロモエタノール)、エチレンオキシド、又は、保護アルコール(例えば、OTsなど)を含むハロゲン化エタン
を含む第三反応混合物と接触させて、
を含んでもよい。
ただし、前記方法は、
本開示の性質及び目的をより完全に理解するために、添付の図面と併せて以下の詳細な説明が参照される。
図１は、デルモピノールナトリウム塩の1H NMRスペクトルを示す。
図２は、デルモピノールナトリウム塩の質量スペクトルを示す。
図３は、デルモピノールカルシウム塩の1H NMRスペクトルを示す。
図４は、デルモピノールカルシウム塩の13C NMRスペクトルを示す。
図５は、デルモピノールカルシウム塩の質量スペクトルを示す。
図６は、デルモピノールの化学的純度及び関連不純物の推定の表を示す。
図７は、デルモピノールの化学的純度及び関連不純物の推定の表を示す。
図８は、デルモピノール塩のHPLCクロマトグラムを示す。使用された検出器は、荷電化粒子検出器(CAD：charged aerosol detector)であった。
図９は、デルモピノール塩のHPLCクロマトグラムを示す。使用した検出器はCADであった。
図１０は、デルモピノール塩のHPLCクロマトグラムを示す。使用した検出器はCADであった。
図１１は、デルモピノール塩のHPLCクロマトグラムを示す。使用した検出器はCADであった。
図１２は、デルモピノールナトリウム塩の1H NMRスペクトルを示す。
図１３は、デルモピノールナトリウム塩の13C NMRスペクトルを示す。
図１４は、デルモピノールナトリウム塩の質量スペクトルを示す。
図１５は、デルモピノールの化学的純度及び関連不純物の推定の表を示す。
図１６は、デルモピノールの化学的純度及び関連不純物の推定の表を示す。
図１７は、ブランク注入のHPLCクロマトグラムを示す。使用した検出器はCADであった。
図１８は、デルモピノール塩のHPLCクロマトグラムを示す。使用した検出器はCADであった。
図１９は、デルモピノール塩のHPLCクロマトグラムを示す。使用した検出器はCADであった。
図２０は、デルモピノール塩のHPLCクロマトグラムを示す。使用した検出器はCADであった。
図２１は、デルモピノール塩のHPLCクロマトグラムを示す。使用した検出器はCADであった。
特許請求された主題は、特定の例を参照して説明されるが、本明細書に記載された利点及び特徴のすべてを提供しない例を含む他の例も、本開示の範囲内である。様々な構造、論理、及びプロセスの工程は、本開示の範囲から逸脱することなく変更され得る。
値の範囲が本明細書で開示される。これらの範囲は、下限値と上限値とを設定している。特に断らない限り、範囲は、すべての値を最小値の桁(下限値又は上限値のいずれか)まで含み、述べられた範囲の値の間の範囲を含む。
本開示は、デルモピノール及びデルモピノール塩(例えば、デルモピノール金属塩、例えば、デルモピノールカルシウム塩、デルモピノールナトリウム塩、デルモピノールカリウム塩、及び/又はデルモピノールマグネシウム塩など)を製造する方法を提供する。デルモピノールは以下の構造を有する：
そして、デルモピノール塩は以下の構造を有する：
一態様では、本開示は、デルモピノール及びデルモピノール塩(例えば、デルモピノールカルシウム塩、デルモピノールナトリウム塩、デルモピノールカリウム塩、及び/又はデルモピノールマグネシウム塩)を製造する方法を提供する。デルモピノール及びデルモピノール塩(例えば、デルモピノールカルシウム塩、デルモピノールナトリウム塩、デルモピノールカリウム塩、及び/又はデルモピノールマグネシウム塩)を製造する方法は、以下の工程を含み得る：
を、
モルホリン、第一溶媒、H2O2、及びNa2WO4・2H2Oを含む第一反応混合物と接触させて、
を形成すること（例えば、
を、
溶媒中の、モルホリン、H2O2、及びNa2WO4・2H2Oと反応させる）ここで、Xは、アルコール、－O-、又は保護アルコール（例えば、OTsなど）である；
を、p-トルエンスルホン酸、第二溶媒、H2ガス(少なくとも10kg/cm2の圧力)、及びPd/Cを含む第二反応混合物と接触させて、
を形成すること（例えば、
を、溶媒中、水素化条件下で(例えば、10％Pd/Cとともに水素圧下で)、p-トルエンスルホン酸と反応させる）；
を、
第三溶媒、
塩(例えば、KI、NI、テトラブチルアンモニウムヨージド(TBAI)、テトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB)など)、
塩基(任意である)、及び
ハロゲン化エチルアルコール(例えば、2-クロロエタノール、2-ブロモエタノール)、エチレンオキシド、又は、保護アルコール(例えば、OTsなど)を含むハロゲン化エタン
を含む第三反応混合物と接触させて、
を形成すること（例えば、
を、塩(例えば、求核触媒、例えば、KIなど)、塩基(例えば、KOH)、ハロゲン化エチルアルコール(例えば、2-クロロエタノール)、保護アルコールを有するハロゲン化エタン、又はエチレンオキシドと反応させる）ここで、X’は、アルコール又は保護アルコール(例えば、OTsなど)である；及び
を、金属塩と接触させて、
を形成すること（例えば、
を、溶媒(例えば、エタノール)中の金属塩と反応させる）、ここで、M+は金属カチオンである。ただし、この方法は、
の形成を含まない。
モルホリン、第一溶媒、H2O2、及びNa2WO4・2H2Oを含む第一反応混合物と接触させて、
溶媒中の、モルホリン、H2O2、及びNa2WO4・2H2Oと反応させる）ここで、Xは、アルコール、－O-、又は保護アルコール（例えば、OTsなど）である；
第三溶媒、
塩(例えば、KI、NI、テトラブチルアンモニウムヨージド(TBAI)、テトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB)など)、
塩基(任意である)、及び
ハロゲン化エチルアルコール(例えば、2-クロロエタノール、2-ブロモエタノール)、エチレンオキシド、又は、保護アルコール(例えば、OTsなど)を含むハロゲン化エタン
を含む第三反応混合物と接触させて、
本開示の方法は、以下の変換を含まない：
本開示の方法の様々な工程(例えば、反応)の間、
（例えば、
及び／又は
が形成された後）、アルコールの代わりに保護アルコールが使用される場合、この方法は、保護基を除去して(例えば、脱保護)アルコールを生成することをさらに含んでもよい。種々のアルコール保護基が、当該技術分野で知られている(例えば、OTsなど)。アルコール保護基を除去する種々の方法が、当該技術分野で知られている。
（例えば、
様々な溶媒が、本開示の方法の反応に適し得る。本開示の溶媒は、アルコール系溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、t-ブタノール等、及びそれらの任意の組み合わせであってもよい。溶媒は、水、酢酸などであってもよいし、列挙された溶媒の任意の組み合わせであってもよい。例えば、第一溶媒は、エタノール、メタノール、又はそれらの組み合わせである。例えば、第二溶媒はイソプロパノールである。例えば、第三溶媒はエタノールである。
i）モルホリン、溶媒(例えば、1：1(v/v)比のエタノールとメタノールの混合物)、Na2WO4・2H2O、及び
ii）反応混合物を第一温度(例えば、70～80℃(それらの間のすべての0.1℃値及び範囲を含む)、又は55～100℃(それらの間のすべての0.1℃値及び範囲を含む))で、第一期間(例えば、15～25時間(それらの間のすべての0.01時間値及び範囲を含む)維持すること
を含んでもよい、それにより
様々な例において、
の形成は、一段階プロセス又は二段階プロセスである。いかなる特定の理論に拘束されることも意図しないが、反応における水素ガスの圧力は、
（これは、
から製造される）
の量に影響を及ぼすと予想される。
の量に影響を及ぼすと予想される。
i）反応混合物(例えば、反応混合物はオートクレーブ中に存在する)を形成するために
ii）反応混合物を、第一温度にて(例えば、25℃)、水素ガスで少なくとも50kg/cm2の圧力に加圧すること；
iii）次いで、反応混合物を第二温度(例えば、70-80℃)に維持すること；
これにより、
様々な例において、
は、二段階で形成される。
二段階のうちの第一段階は、以下の通りである：
ここで、水素の圧力は10～35kg/cm2(それらの間のすべての0.1kg/cm2値及び範囲を含む(例えば、30kg/cm2))である。様々な例において、水素圧は少なくとも50kg/cm2である。
二段階のうちの第二段階は、以下の通りである：
第二段階は、第一段階の生成物
を、
トリフェニルホスフィンオキシド(TPPO)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、第四溶媒、及び還元剤を含む第四反応混合物と接触させることを含む。
様々な例において、第二段階は、
i）TPPOのジクロロメタン溶液に、第一温度(例えば、0℃)でトリフルオロメタンスルホン酸無水物を入れて、第四反応混合物を形成すること；
ii）第一段階の生成物を、第一期間にわたって(例えば、60分にわたって)、第四反応混合物に添加すること；
iii）第四反応混合物に、NaBH4を添加すること；
iv）第一温度を第二期間(例えば、30分)維持すること；
v）第四反応混合物を第二温度(例えば、25℃)で維持すること；
を含む。
様々な例において、温度は、それらのそれぞれの工程において維持される
二段階のうちの第一段階は、以下の通りである：
二段階のうちの第二段階は、以下の通りである：
トリフェニルホスフィンオキシド(TPPO)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、第四溶媒、及び還元剤を含む第四反応混合物と接触させることを含む。
様々な例において、第二段階は、
i）TPPOのジクロロメタン溶液に、第一温度(例えば、0℃)でトリフルオロメタンスルホン酸無水物を入れて、第四反応混合物を形成すること；
ii）第一段階の生成物を、第一期間にわたって(例えば、60分にわたって)、第四反応混合物に添加すること；
iii）第四反応混合物に、NaBH4を添加すること；
iv）第一温度を第二期間(例えば、30分)維持すること；
v）第四反応混合物を第二温度(例えば、25℃)で維持すること；
を含む。
様々な例において、温度は、それらのそれぞれの工程において維持される
i）
ii）反応混合物に、塩基(例えば、エタノール中のKOH)を添加すること
を
含んでもよく、それにより、
種々の塩基が、モルホリノ窒素のアルキル化に適し得る。塩基は強塩基(例えば、水酸化物塩基など)であってもよい。塩基の例としては、KOH、NaOH、NaH、CaH2、n-BuLi、s-BuLi、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などが挙げられるが、これらに限定されない。
デルモピノール塩は、金属塩(例えば、塩化カルシウム、炭酸ナトリウムなど)をデルモピノールの溶液と混合することによって形成されてもよい。
デルモピノールをデルモピノール塩に変換するために、種々の金属塩を反応で使用してもよい。金属塩は、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、又はナトリウム塩であってもよい。カルシウム塩の例としては、塩化カルシウムなどが挙げられるが、これに限定されない。カリウム塩の例としては、炭酸カリウム、水酸化カリウムなど、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ナトリウム塩の例としては、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなど、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。マグネシウム塩の例としては、塩化マグネシウムなどが挙げられるが、これに限定されない。種々の例において、デルモピノール塩は、デルモピノールを金属水素化物で処理することによって製造することができる。金属水素化物の好適な例としては、水素化ナトリウムが挙げられるが、これに限定されない。
本開示の方法の任意の１つの反応又はすべての反応は、様々なワークアップ、分離(単離)、精製工程、及び/又はそれらの任意の組合せを含んでもよい。例えば、本開示の反応は、さらに、ワークアップ、分離、精製、又はそれらの任意の組合せを含む。これらの工程の例としては、ブライン(brine)で洗浄すること、酸及び/又は塩基で洗浄すること、有機溶媒(例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンなど)で抽出すること、カラムクロマトグラフィーなど、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ワークアップ、分離、及び精製工程のさらなる方法は、当該技術分野において知られており、本開示の方法の反応に適用することができる。
本明細書に開示される様々な例に記載された方法の工程は、本開示の方法を実行するのに十分である。従って、一例では、本方法は、本質的に、本明細書に開示された方法の工程の組み合わせのみからなる。別の実施形態では、本方法は、このような工程のみからなる。
以下の陳述は、本開示の様々な実施形態を提示する。
陳述１
デルモピノール塩を製造する方法であって：
（Ｉ）
を、（i）モルホリン、（ii）第一溶媒、（iii）H2O2、及び（iv）Na2WO4・2H2Oを含む第一反応混合物と接触させて、
を形成すること、ここで、Xはアルコール又は保護アルコールである；
（II）
を、（i）p-トルエンスルホン酸、（ii）第二溶媒、（iii）H2ガス(少なくとも10kg/cm2の圧力)、及び（iv）Pd/Cを含む第二反応混合物と接触させて、
を形成すること；
（III）
を、（i）第三溶媒、（ii）塩、及び（iii）ハロゲン化エチルアルコール、エチレンオキシド、又は保護アルコールを有するハロゲン化エタン、及び（iv）任意で塩基を含む第三反応混合物と接触させて、
を形成すること、ここで、X’は、アルコール、保護アルコール、又はハロゲンである；及び
（IV）
を、金属塩と接触させて、
を形成すること、ここで、M+は金属カチオン(例えば、ナトリウム、カルシウムなど)である；
を含む方法。
ただし、前記方法は、
の形成は含まない。
陳述２
が形成された後、保護アルコールの保護基を除去することをさらに含む、陳述１に記載の方法。
陳述３
第一溶媒が、アルコール(例えば、エタノール、メタノール、又はそれらの混合物など)、酢酸、又は水である、陳述１又は２に記載の方法。
陳述４
第二溶媒が、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど)、酢酸、又は水である、前記陳述のいずれか１つに記載の方法。
陳述５
第三溶媒が、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど)、酢酸、又は水である、前記陳述のいずれか１つに記載の方法。
陳述６
塩基が、KOH、NaOH、NaH、CaH2 n-BuLi、s-BuLiなど、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、前記陳述のいずれか１つに記載の方法。
陳述７
塩が、KI、NaI、テトラブチルアンモニウムヨージド(TBAI)、テトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB)など、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、前記陳述のいずれか１つに記載の方法。
陳述８
金属塩が、ナトリウム塩(例えば、炭酸ナトリウム)、カリウム塩(例えば、炭酸カリウム)、マグネシウム塩(例えば、塩化マグネシウム)、及びカルシウム塩(例えば、塩化カルシウム)から選択される、前記陳述のいずれか１つに記載の方法。
陳述９
が、一段階で形成される、前記陳述のいずれか１つに記載の方法。
陳述１０
を接触させることが、少なくとも50kg/cm2に加圧すること(例えば、p-トルエンスルホン酸の存在下で50kg/cm2に加圧すること)を含む、陳述９に記載の方法。
陳述１１
が、二段階(例えば、第一段階及び第二段階)で形成される、陳述１～８のいずれか１つに記載の方法。
陳述１２
第一段階が、
を接触させることであり、ここで、
をさらに含む第二反応混合物が、10～35kg/cm2に加圧される、陳述１１に記載の方法。
陳述１３
第二段階が、
第一段階の生成物を、（i）トリフェニルホスフィンオキシド(TPPO)；（ii）トリフルオロメタンスルホン酸無水物；（iii）第四溶媒；及び（iv）還元剤を含む第四反応混合物に接触させることを含み、それにより
が形成される、陳述１１又は１２に記載の方法。
陳述１４
第四溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンなど、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、陳述１３に記載の方法。
陳述１５
還元剤が、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN、LiAlH4、NaBH(OAc)3などから選択される、陳述１３又は陳述１４に記載の方法。
陳述１６
第二段階が、
i）TPPOを含むジクロロメタン溶液に、第一温度(例えば、0℃)にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加し、第四反応混合物を形成すること；
ii）第一段階の生成物を、第一期間にわたって(例えば、60分にわたって)、第四反応混合物に添加すること；
iii）第四反応混合物に、NaBH4を添加すること；
iv）第一温度を第二期間(例えば、30分)維持すること；及び
v）第四反応混合物を第二温度(例えば、25℃)で維持すること
を含む、陳述１３～１５のいずれか１つに記載の方法。
陳述１７
さらに、ワークアップ(例えば、ブラインで洗浄すること、適切な有機溶媒で抽出すること、それらの組み合わせなど)、分離、及び/又は精製工程(例えば、カラムクロマトグラフィー)を含む、前記陳述のいずれか１つに記載の方法。
陳述１
デルモピノール塩を製造する方法であって：
（Ｉ）
（II）
（III）
（IV）
を含む方法。
ただし、前記方法は、
陳述２
陳述３
第一溶媒が、アルコール(例えば、エタノール、メタノール、又はそれらの混合物など)、酢酸、又は水である、陳述１又は２に記載の方法。
陳述４
第二溶媒が、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど)、酢酸、又は水である、前記陳述のいずれか１つに記載の方法。
陳述５
第三溶媒が、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど)、酢酸、又は水である、前記陳述のいずれか１つに記載の方法。
陳述６
塩基が、KOH、NaOH、NaH、CaH2 n-BuLi、s-BuLiなど、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、前記陳述のいずれか１つに記載の方法。
陳述７
塩が、KI、NaI、テトラブチルアンモニウムヨージド(TBAI)、テトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB)など、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、前記陳述のいずれか１つに記載の方法。
陳述８
金属塩が、ナトリウム塩(例えば、炭酸ナトリウム)、カリウム塩(例えば、炭酸カリウム)、マグネシウム塩(例えば、塩化マグネシウム)、及びカルシウム塩(例えば、塩化カルシウム)から選択される、前記陳述のいずれか１つに記載の方法。
陳述９
陳述１０
陳述１１
陳述１２
第一段階が、
陳述１３
第二段階が、
第一段階の生成物を、（i）トリフェニルホスフィンオキシド(TPPO)；（ii）トリフルオロメタンスルホン酸無水物；（iii）第四溶媒；及び（iv）還元剤を含む第四反応混合物に接触させることを含み、それにより
陳述１４
第四溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンなど、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、陳述１３に記載の方法。
陳述１５
還元剤が、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN、LiAlH4、NaBH(OAc)3などから選択される、陳述１３又は陳述１４に記載の方法。
陳述１６
第二段階が、
i）TPPOを含むジクロロメタン溶液に、第一温度(例えば、0℃)にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加し、第四反応混合物を形成すること；
ii）第一段階の生成物を、第一期間にわたって(例えば、60分にわたって)、第四反応混合物に添加すること；
iii）第四反応混合物に、NaBH4を添加すること；
iv）第一温度を第二期間(例えば、30分)維持すること；及び
v）第四反応混合物を第二温度(例えば、25℃)で維持すること
を含む、陳述１３～１５のいずれか１つに記載の方法。
陳述１７
さらに、ワークアップ(例えば、ブラインで洗浄すること、適切な有機溶媒で抽出すること、それらの組み合わせなど)、分離、及び/又は精製工程(例えば、カラムクロマトグラフィー)を含む、前記陳述のいずれか１つに記載の方法。
以下の実施例は、本開示を例示するために提示される。これらは、いかなる事項による限定も意図しない。
［実施例１］
本実施例は、本開示の方法の説明を提供する。
本実施例は、本開示の方法の説明を提供する。
デルモピノールナトリウム塩の合成は、商業的に入手可能なヘプタノンから出発して、六段階で達成された。合成スキームを以下に記載する。
スキーム１．デルモピノールナトリウム塩の合成
安全性：構造に基づくと、化合物３は高エネルギー化合物であり、温度感受性である可能性がある。したがって、化合物３のDSCは、スケールアップの前に試験された。
この試料の試験結果を表１に要約した。
下記のDSCデータは、化合物３が高エネルギー分子であること、また、より低い開始温度を有することを示す。問題に対抗するために、H2O2添加温度及び速度を、ステージ２の反応の間に減少させた。
工程1：化合物２の調製：反応をスケールアップした。結果を表２に要約した。
工程２：化合物３の調製
反応を、小規模ランに続いてスケールアップした。スケールアップ反応の結果を表３に概説する
反応を、小規模ランに続いてスケールアップした。スケールアップ反応の結果を表３に概説する
工程３：化合物４の調製
反応を、小規模ランに続いてスケールアップした。スケールアップ反応の結果を表４に概説した。
反応を、小規模ランに続いてスケールアップした。スケールアップ反応の結果を表４に概説した。
工程４：化合物５の調製
この変換は、化合物５を調製するための新しい方法である。反応はスケールアップされた。結果を表５に要約した。
この変換は、化合物５を調製するための新しい方法である。反応はスケールアップされた。結果を表５に要約した。
工程５：化合物６の調製
この方法は、化合物６を調製するための新しい方法である。反応を、小規模ランに続いてスケールアップした。スケールアップ反応の結果を表６に概説した。
この方法は、化合物６を調製するための新しい方法である。反応を、小規模ランに続いてスケールアップした。スケールアップ反応の結果を表６に概説した。
工程６：化合物７の調製
化合物７を、初めてデルモピノールの新規誘導体として調製した。この反応を、小規模ランに続いて、成功裏にスケールアップした。スケールアップ反応の結果を表７に概説した。
化合物７を、初めてデルモピノールの新規誘導体として調製した。この反応を、小規模ランに続いて、成功裏にスケールアップした。スケールアップ反応の結果を表７に概説した。
実験室グレードの試薬を購入し、受け取ったままの状態で使用した。1H NMR、及び、13C NMRスペクトルは、400 MHz(1H NMR用)及び100 MHz(13C NMR用)にて、Bruker AVANCE 400 Ultra Shield分光計を使用して得た(内部標準として、テトラメチルシランを使用)。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Whatman No. 4500-101 (Diamond No. MK6F silica-gel 60Å)プレートを用いて実施した。HPLC分析は、Agilent 1100 Series Instrumentで実施した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法を使用してFinnigan LCQ-DUO分光計によって得た。
化合物２の調製
乾燥THF(3600mL)中の4-ヘプタノン(400g、3.5mol)を、アリルマグネシウムブロミド(1M)を含むTHF(5250mL、1.5当量)溶液に、25℃でゆっくりと添加した。反応混合物にわずかな発熱を観察した。添加後、反応混合物を30℃で12時間維持した。5％MeOH：CH2Cl2を用いるTLCによって反応の進行をモニターした。反応混合物を、氷(560g)、NH4C1(1600mL、20％)及びHCl(1200mL、5M)の混合物に注いだ。エーテル相を分離し、水相をMTBE(3×1000mL)で抽出した。有機相を併せて、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。得られた生成物は粗化合物であり、これをシリカゲル(100～200メッシュ)で精製し、3％MeOH：CH2Cl2で溶出して、淡黄色の液体として化合物２(460g、84％)を得た。得られた化合物を次の工程で使用した。
乾燥THF(3600mL)中の4-ヘプタノン(400g、3.5mol)を、アリルマグネシウムブロミド(1M)を含むTHF(5250mL、1.5当量)溶液に、25℃でゆっくりと添加した。反応混合物にわずかな発熱を観察した。添加後、反応混合物を30℃で12時間維持した。5％MeOH：CH2Cl2を用いるTLCによって反応の進行をモニターした。反応混合物を、氷(560g)、NH4C1(1600mL、20％)及びHCl(1200mL、5M)の混合物に注いだ。エーテル相を分離し、水相をMTBE(3×1000mL)で抽出した。有機相を併せて、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。得られた生成物は粗化合物であり、これをシリカゲル(100～200メッシュ)で精製し、3％MeOH：CH2Cl2で溶出して、淡黄色の液体として化合物２(460g、84％)を得た。得られた化合物を次の工程で使用した。
化合物３の調製
H2O2(651.0mL、5.76mol、35％)を、モルホリン(250g、2.88mol)、メタノール(990mL)、エタノール(990mL)、4-ヒドロキシ-4-プロピル-l-ヘプテン(150g、0.96mol)、及び、Na2WO4・2H2O (31.6g、0.096mol)の混合物に、50～80℃にて添加した。混合物を50～60℃にて18時間維持した。反応混合物を25℃に冷却した。EtOAc(600mL)、水(600mL)を反応混合物に加え、混合物をEtOAc(2×1000mL)で抽出した。有機相をHCl(5M)で処理し、(4×200mL)で抽出し、出発物質(23.5g)を回収した。酸性の水相をアルカリ化し、EtOAcで抽出した。反応混合物をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて所望の生成物を得た。得られた生成物は粗化合物であり、これをシリカゲル(100～200メッシュ)で精製し、4％MeOH：CH2Cl2で溶出して、淡黄色の液体として化合物３(220g、44.7％)を得た。得られた化合物を次の工程で使用した。
H2O2(651.0mL、5.76mol、35％)を、モルホリン(250g、2.88mol)、メタノール(990mL)、エタノール(990mL)、4-ヒドロキシ-4-プロピル-l-ヘプテン(150g、0.96mol)、及び、Na2WO4・2H2O (31.6g、0.096mol)の混合物に、50～80℃にて添加した。混合物を50～60℃にて18時間維持した。反応混合物を25℃に冷却した。EtOAc(600mL)、水(600mL)を反応混合物に加え、混合物をEtOAc(2×1000mL)で抽出した。有機相をHCl(5M)で処理し、(4×200mL)で抽出し、出発物質(23.5g)を回収した。酸性の水相をアルカリ化し、EtOAcで抽出した。反応混合物をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて所望の生成物を得た。得られた生成物は粗化合物であり、これをシリカゲル(100～200メッシュ)で精製し、4％MeOH：CH2Cl2で溶出して、淡黄色の液体として化合物３(220g、44.7％)を得た。得られた化合物を次の工程で使用した。
化合物４の調製
イソプロパノール(1300mL)中の、化合物３(180g、699mol)、p-トルエンスルホン酸(486g、2.55mol)及Pd-C(27.0g、10％)を、オートクレーブ(5.0L)中で70～80℃及び水素圧(30kg/cm2)で15時間振盪した。冷却した後、反応混合物を濾過し、イソプロパノールを高真空中で蒸発させた。NaOH(5M過剰)を反応混合物に添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗化合物を得た。この粗化合物を、CH2Cl2中4％MeOHを用いてシリカゲルカラム(100～200メッシュ)により精製し、淡黄色液体として化合物４(65.0g、38.1％)を得た。
イソプロパノール(1300mL)中の、化合物３(180g、699mol)、p-トルエンスルホン酸(486g、2.55mol)及Pd-C(27.0g、10％)を、オートクレーブ(5.0L)中で70～80℃及び水素圧(30kg/cm2)で15時間振盪した。冷却した後、反応混合物を濾過し、イソプロパノールを高真空中で蒸発させた。NaOH(5M過剰)を反応混合物に添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗化合物を得た。この粗化合物を、CH2Cl2中4％MeOHを用いてシリカゲルカラム(100～200メッシュ)により精製し、淡黄色液体として化合物４(65.0g、38.1％)を得た。
化合物５の調製
TPPO(86.9g、0.31mol)を含むCH2Cl2(570mL)溶液に、窒素下0℃にて、CH2Cl2(483mL)中で希釈したトリフルオロメタンスルホン酸無水物(57.2g、0.2mol)を、30～60分かけて滴下により添加した。0℃にて、5分後、添加を完了した。化合物４(38.0g、0.15mol)をCH2Cl2(488mL)に溶解し、60分間かけて添加した(わずかに発熱した：2℃)。添加が完了した5分後、NaBH4(29.5g、0.78mol)をシングルロットで添加した。反応混合物を0℃で30分間維持し、反応混合物を25℃で12時間維持した。この反応をTLCによりモニターして反応完了を確認した。反応が完了するとすぐ、HCl(1N)水溶液(1000mL)中でクエンチした(0℃)。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×200mL)で抽出した。有機層を併せて、ブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた生成物は粗化合物であり、これをシリカゲル(100～200メッシュ)で精製し、4％MeOH：CH2Cl2で溶出して、化合物５(25.0g、70.4％)を淡黄色液体として得た。得られた化合物を次の工程で使用した。
TPPO(86.9g、0.31mol)を含むCH2Cl2(570mL)溶液に、窒素下0℃にて、CH2Cl2(483mL)中で希釈したトリフルオロメタンスルホン酸無水物(57.2g、0.2mol)を、30～60分かけて滴下により添加した。0℃にて、5分後、添加を完了した。化合物４(38.0g、0.15mol)をCH2Cl2(488mL)に溶解し、60分間かけて添加した(わずかに発熱した：2℃)。添加が完了した5分後、NaBH4(29.5g、0.78mol)をシングルロットで添加した。反応混合物を0℃で30分間維持し、反応混合物を25℃で12時間維持した。この反応をTLCによりモニターして反応完了を確認した。反応が完了するとすぐ、HCl(1N)水溶液(1000mL)中でクエンチした(0℃)。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×200mL)で抽出した。有機層を併せて、ブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた生成物は粗化合物であり、これをシリカゲル(100～200メッシュ)で精製し、4％MeOH：CH2Cl2で溶出して、化合物５(25.0g、70.4％)を淡黄色液体として得た。得られた化合物を次の工程で使用した。
化合物６の調製
化合物５[22.5g、0.1mol、AMRI lot# IN-SPM-B-50(Pure)]、クロロエタノール(31.7g、0.39mol)、ヨウ化カリウム(9.8g、0.059mol)及びエタノール(63mL)の混合物を5時間還流した。エタノール(20mL)中のKOH(4.00g)を反応混合物に添加し、2時間還流を続けた。続いて反応混合物に、エタノール(11.0mL)中のKOH(2.50g)の二回目の添加を行った。反応混合物を7時間還流し、続いて、エタノール(10mL)中のKOH(2.00g)の三度目の添加を行った。反応混合物をさらに2時間還流し、溶媒を蒸発させ、水(10mL)を反応混合物に添加した。混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、有機相を併せて、ブライン溶液(225mL)で洗浄した。反応混合物を乾燥し、蒸発させて3-(4-プロピルヘプチル)-4-モルホリン-エタノール[26.5g(粗)デルモピノール]を得て、分離した。得られた生成物は粗化合物であり、これをシリカゲル(100～200メッシュ)で精製し、4％MeOH：CH2Cl2で溶出して、淡黄色の液体として化合物６を得た(19.0g、70.7％)。
化合物５[22.5g、0.1mol、AMRI lot# IN-SPM-B-50(Pure)]、クロロエタノール(31.7g、0.39mol)、ヨウ化カリウム(9.8g、0.059mol)及びエタノール(63mL)の混合物を5時間還流した。エタノール(20mL)中のKOH(4.00g)を反応混合物に添加し、2時間還流を続けた。続いて反応混合物に、エタノール(11.0mL)中のKOH(2.50g)の二回目の添加を行った。反応混合物を7時間還流し、続いて、エタノール(10mL)中のKOH(2.00g)の三度目の添加を行った。反応混合物をさらに2時間還流し、溶媒を蒸発させ、水(10mL)を反応混合物に添加した。混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、有機相を併せて、ブライン溶液(225mL)で洗浄した。反応混合物を乾燥し、蒸発させて3-(4-プロピルヘプチル)-4-モルホリン-エタノール[26.5g(粗)デルモピノール]を得て、分離した。得られた生成物は粗化合物であり、これをシリカゲル(100～200メッシュ)で精製し、4％MeOH：CH2Cl2で溶出して、淡黄色の液体として化合物６を得た(19.0g、70.7％)。
化合物７の調製
トルエン中の化合物６(5.00g、0.01845mol)の撹拌溶液に、鉱油(0.74g、0.01845mol)中の水素化ナトリウム(60％)分散液を0℃で添加し、10分間維持した。反応塊を徐々に加熱し(25℃)、2時間維持した。反応塊を45～50℃にて真空下で濃縮して、微量のトルエンを完全に除去した。生成物をヘキサンとともに撹拌し、10～15分間沈降させた。上部ヘキサン層をデカントし、生成物を真空下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物７(3.20g、58.9％)を得た。
トルエン中の化合物６(5.00g、0.01845mol)の撹拌溶液に、鉱油(0.74g、0.01845mol)中の水素化ナトリウム(60％)分散液を0℃で添加し、10分間維持した。反応塊を徐々に加熱し(25℃)、2時間維持した。反応塊を45～50℃にて真空下で濃縮して、微量のトルエンを完全に除去した。生成物をヘキサンとともに撹拌し、10～15分間沈降させた。上部ヘキサン層をデカントし、生成物を真空下で乾燥して、オフホワイトの固体として化合物７(3.20g、58.9％)を得た。
［実施例２］
本実施例は、デルモピノールカルシウム塩及びデルモピノールナトリウム塩の合成手順の詳細を提供する。
本実施例は、デルモピノールカルシウム塩及びデルモピノールナトリウム塩の合成手順の詳細を提供する。
デルモピノール塩(Ca及びNa)の合成は、商業的に入手可能なヘプタノンから始まる五段階で達成された。合成スキームを以下に示す。
スキーム２．デルモピノール塩の合成
非-GMP条件下でのデルモピノール塩(Ca及びNa)の調製のための手順。報告される全ての純度は、GC及びHPLC-CADによって決定した。
工程１：化合物２の調製
化合物１から２への変換の手順を、スケールアップした。結果を表８に要約した。
工程２：化合物３の調製
反応をスケールアップした。結果を表９に要約した。
工程３：化合物５の調製
化合物３から５への変換の手順を、新しい方法によって開発した。五員環の開環及び脱ヒドロキシル化は一段階（先の反応では二段階であり、高価な試薬であるトリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用した）。結果を表１０に要約した。
工程４：化合物６(基礎のデルモピノール：デルモピノールベース)の調製
反応をスケールアップした。結果を表１１に要約した。
工程５：デルモピノール塩(Ca及びNa)の調製
化合物６から化合物７(デルモピノールカルシウム塩、及び、デルモピノールナトリウム塩)への変換の手順は、両方の塩を初めて開発した。それゆえ、これらは、デルモピノールカルシウム塩及びナトリウム塩の合成のための新しい方法である。反応物を首尾よくスケールアップし、生成物を吸湿性固体として観察した。結果を表１２(デルモピノールカルシウム塩)、及び、表１３(デルモピノールナトリウム塩)に要約した。
全ての反応は窒素雰囲気下で行った。実験室グレードの試薬を購入し、受け取ったままの状態で使用した。脱イオン水(DI水)をワークアップのために、及び希釈溶液を調製するために使用した。1H NMR及び13C NMRスペクトルは、400 MHz(1H NMR用)及び100 MHz(13C NMR用)にて、Bruker AVANCE 400 Ultra Shield分光計を使用して得た(内部標準として、テトラメチルシランを使用)。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Whatman No. 4500-101(Diamond No. MK6F silica-gel 60Å)プレートを用いて実施した。HPLC分析は、Agilent 1100 Series Instrumentで実施した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法を使用してFinnigan LCQ-DUO分光計によって得た。
化合物２の調製
4-ヘプタノン(1200g、3.50mol、Angene Internatioal #AGN2018-3288-1)を含む乾燥THF(10800mL、9.00vol、Jet Life Sciences, #THYF001042018)溶液を、アリルマグネシウムブロミド(1M)を含むTHF溶液(15760mL、1.5当量、New Age Lifesciences#PO410905)に、25℃でゆっくりと添加した(僅かな等温線が観察された)。添加後、混合物を30℃で12時間維持した。5％MeOH：CH2Cl2を使用してTLCにより反応の進行をモニターした。反応混合物を、氷(1680g、1.4vol)、NH4C1(20％、4800mL、4.00vol)及びHCl(5M、3600mL、3.00vol)の予混合溶液中に注いだ。有機相を分離し、水相をMTBE(3×3000mL)で抽出した。有機相を併せて、無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。得られた粗化合物を、シリカゲル(100～200メッシュ)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、3％MeOH：CH2Cl2で溶出して、化合物２(1160g、収率：70.7％)を、少し黄色がかった液体として得た。
4-ヘプタノン(1200g、3.50mol、Angene Internatioal #AGN2018-3288-1)を含む乾燥THF(10800mL、9.00vol、Jet Life Sciences, #THYF001042018)溶液を、アリルマグネシウムブロミド(1M)を含むTHF溶液(15760mL、1.5当量、New Age Lifesciences#PO410905)に、25℃でゆっくりと添加した(僅かな等温線が観察された)。添加後、混合物を30℃で12時間維持した。5％MeOH：CH2Cl2を使用してTLCにより反応の進行をモニターした。反応混合物を、氷(1680g、1.4vol)、NH4C1(20％、4800mL、4.00vol)及びHCl(5M、3600mL、3.00vol)の予混合溶液中に注いだ。有機相を分離し、水相をMTBE(3×3000mL)で抽出した。有機相を併せて、無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。得られた粗化合物を、シリカゲル(100～200メッシュ)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、3％MeOH：CH2Cl2で溶出して、化合物２(1160g、収率：70.7％)を、少し黄色がかった液体として得た。
化合物３の調製
過酸化水素35％水溶液(1087.0mL、9.596mol)を、モルホリン(417.9g、4.798mol)、メタノール(1250mL、5.00vol)、エタノール(1250mL、5.00vol)、4-ヒドロキシ-4-プロピル-1-ヘプテン(250g、1.60mol)、及びNa2WO4・2H2O(52.7g、0.1599mol、0.1等量)の撹拌混合物に、40～60℃の温度にて、3時間かけてゆっくりと添加した。得られた混合物を、50～60℃で18時間撹拌した。反応の進行を5％MeOH：CH2Cl2を用いてTLCによりモニターした。反応が完了すると、反応混合物を25℃に冷却し、EtOAc(1000mL、4.00vol)及びブライン(1000mL、4.00vol)で希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×1000mL)で抽出した。有機相を併せて、HCl(5M、2000mL、8.0vol)で処理した。水酸化ナトリウム(6N、3000mL、12.0vol)を用いて水相をpH～14に調整し、EtOAc(3×2000mL)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製し、4％MeOH：CH2Cl2で溶出して、化合物３(55.0g、収率：14.5％)を淡黄色油状物として得た。
過酸化水素35％水溶液(1087.0mL、9.596mol)を、モルホリン(417.9g、4.798mol)、メタノール(1250mL、5.00vol)、エタノール(1250mL、5.00vol)、4-ヒドロキシ-4-プロピル-1-ヘプテン(250g、1.60mol)、及びNa2WO4・2H2O(52.7g、0.1599mol、0.1等量)の撹拌混合物に、40～60℃の温度にて、3時間かけてゆっくりと添加した。得られた混合物を、50～60℃で18時間撹拌した。反応の進行を5％MeOH：CH2Cl2を用いてTLCによりモニターした。反応が完了すると、反応混合物を25℃に冷却し、EtOAc(1000mL、4.00vol)及びブライン(1000mL、4.00vol)で希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×1000mL)で抽出した。有機相を併せて、HCl(5M、2000mL、8.0vol)で処理した。水酸化ナトリウム(6N、3000mL、12.0vol)を用いて水相をpH～14に調整し、EtOAc(3×2000mL)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル(100～200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製し、4％MeOH：CH2Cl2で溶出して、化合物３(55.0g、収率：14.5％)を淡黄色油状物として得た。
化合物５の調製
オートクレーブ(5.0L)中で、化合物３(120g、0.466mol)に、p-トルエンスルホン酸(323g、1.701mol)、Pd/C(18.0g、10％)及びイソプロパノール(840mL、7.00vol)を添加した。25℃で水素圧を適用し(50kg/cm2)、反応塊を70～80℃にて加熱し、15時間維持した。化合物３の不存在及び化合物５の形成を確認するために、反応の進行を、ビットマス(bit mass)によってモニターした。反応混合物を室温まで冷やし、セライトベッドを通して濾過した。イソプロパノールを40℃にて真空下で蒸発させた。粗化合物をNaOH溶液(6M)で希釈し、EtOAc(3×600mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗化合物５を得た。粗化合物を4％MeOH(CH2Cl2中)を用いてシリカゲルカラム(100～200メッシュ)によって精製し、純粋な化合物５(39.0g、収率32％)を、淡黄色油状物として得た。
オートクレーブ(5.0L)中で、化合物３(120g、0.466mol)に、p-トルエンスルホン酸(323g、1.701mol)、Pd/C(18.0g、10％)及びイソプロパノール(840mL、7.00vol)を添加した。25℃で水素圧を適用し(50kg/cm2)、反応塊を70～80℃にて加熱し、15時間維持した。化合物３の不存在及び化合物５の形成を確認するために、反応の進行を、ビットマス(bit mass)によってモニターした。反応混合物を室温まで冷やし、セライトベッドを通して濾過した。イソプロパノールを40℃にて真空下で蒸発させた。粗化合物をNaOH溶液(6M)で希釈し、EtOAc(3×600mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗化合物５を得た。粗化合物を4％MeOH(CH2Cl2中)を用いてシリカゲルカラム(100～200メッシュ)によって精製し、純粋な化合物５(39.0g、収率32％)を、淡黄色油状物として得た。
化合物６の調製
化合物５(100g、0.44mol)、クロロエタノール(141.7g、0.1.76mol)、ヨウ化カリウム(43.8g、0.26mol)及びエタノール(300mL、3.00vol)の混合物を、5時間還流した。KOH(22.2g、0.395mol)を含むエタノール(100mL、1.0vol)を、反応混合物に添加し、2時間還流を続け、さらにKOH(11.1g、0.197mol)を含むエタノール(50mL、0.50vol)を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を1時間還流した。第三ロットのKOH(9.00g、0.160mol)含有エタノール(50mL、0.5vol)を、75℃で添加した。反応混合物を75℃にてさらに15時間撹拌した。反応の進行を、10％MeOH：CH2Cl2を用いてTLCによりモニターした。溶媒を40℃で蒸発させ、水(200mL)を、得られた混合物に添加した。得られた混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出し、併せた有機相をブライン(1×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮して、150gの粗化合物６(粗デルモピノール)を得た。得られた粗化合物を、シリカゲル(100～200メッシュ)で精製し、1％メタノール(CH2Cl2中)で溶出して、化合物６を得た(54.0g、収率45.2％、純度94.6％)。再精製は、化合物６(22.0g、AMRI lot# IN-SPM-C-203)を取り出して、アミノシリカゲル(Cromotex NHDM1020)を用いて行い、10％CH2Cl2(ヘキサン中)で溶出して、淡黄色油状物として純粋な化合物６(16.0g、純度96.2％)を得た。
化合物５(100g、0.44mol)、クロロエタノール(141.7g、0.1.76mol)、ヨウ化カリウム(43.8g、0.26mol)及びエタノール(300mL、3.00vol)の混合物を、5時間還流した。KOH(22.2g、0.395mol)を含むエタノール(100mL、1.0vol)を、反応混合物に添加し、2時間還流を続け、さらにKOH(11.1g、0.197mol)を含むエタノール(50mL、0.50vol)を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を1時間還流した。第三ロットのKOH(9.00g、0.160mol)含有エタノール(50mL、0.5vol)を、75℃で添加した。反応混合物を75℃にてさらに15時間撹拌した。反応の進行を、10％MeOH：CH2Cl2を用いてTLCによりモニターした。溶媒を40℃で蒸発させ、水(200mL)を、得られた混合物に添加した。得られた混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出し、併せた有機相をブライン(1×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮して、150gの粗化合物６(粗デルモピノール)を得た。得られた粗化合物を、シリカゲル(100～200メッシュ)で精製し、1％メタノール(CH2Cl2中)で溶出して、化合物６を得た(54.0g、収率45.2％、純度94.6％)。再精製は、化合物６(22.0g、AMRI lot# IN-SPM-C-203)を取り出して、アミノシリカゲル(Cromotex NHDM1020)を用いて行い、10％CH2Cl2(ヘキサン中)で溶出して、淡黄色油状物として純粋な化合物６(16.0g、純度96.2％)を得た。
化合物７(デルモピノールカルシウム塩)の調製
化合物６(16.0g、0.0589mol)を、室温でエタノール(160mL、10vol、OASIS International Services)に添加し、窒素条件下で0℃に冷却した。塩化カルシウム(6.50g、0.058mol)を、0℃にて、反応混合物に少量ずつ添加した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を完全に蒸留し、ヘキサン(2×160mL)で共蒸留した。この化合物を真空下で乾燥して、淡ピンクの固体としてデルモピノールカルシウム塩(19.0g、純度95.7％)を得た。
化合物６(16.0g、0.0589mol)を、室温でエタノール(160mL、10vol、OASIS International Services)に添加し、窒素条件下で0℃に冷却した。塩化カルシウム(6.50g、0.058mol)を、0℃にて、反応混合物に少量ずつ添加した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を完全に蒸留し、ヘキサン(2×160mL)で共蒸留した。この化合物を真空下で乾燥して、淡ピンクの固体としてデルモピノールカルシウム塩(19.0g、純度95.7％)を得た。
デルモピノールカルシウム塩のブレンド
異なるロットのデルモピノール塩[7.00g、12.0g、4.00g、及び21.0g]をブレンドして、単一ロット(40.0g、HPLC純度：96.1％、AMRI lot# IN-KVK-D-144-1)を、淡ピンクの固体として得た。
異なるロットのデルモピノール塩[7.00g、12.0g、4.00g、及び21.0g]をブレンドして、単一ロット(40.0g、HPLC純度：96.1％、AMRI lot# IN-KVK-D-144-1)を、淡ピンクの固体として得た。
化合物７(デルモピノールナトリウム塩)の調製
化合物６(10.0g、0.036mol)を、不活性雰囲気下で、エタノール(100mL、10vol、OASIS International Services)中に添加した。反応混合物に炭酸ナトリウム(11.7g、0.110mol、3.00当量)を少量ずつ20分かけて添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を完全に蒸留し、ヘキサン(2×160mL)で共蒸留した。この化合物を凍結乾燥により乾燥して、白色固体としてデルモピノールナトリウム塩(18.0g、純度98.1％)を得た。
化合物６(10.0g、0.036mol)を、不活性雰囲気下で、エタノール(100mL、10vol、OASIS International Services)中に添加した。反応混合物に炭酸ナトリウム(11.7g、0.110mol、3.00当量)を少量ずつ20分かけて添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を完全に蒸留し、ヘキサン(2×160mL)で共蒸留した。この化合物を凍結乾燥により乾燥して、白色固体としてデルモピノールナトリウム塩(18.0g、純度98.1％)を得た。
デルモピノールナトリウム塩のブレンド
異なるロットのデルモピノール塩(18.0g、16.0g、及び15.0g)をブレンドして、単一ロット(40.0g、HPLC純度：96.9％)を、白色固体として得た。
異なるロットのデルモピノール塩(18.0g、16.0g、及び15.0g)をブレンドして、単一ロット(40.0g、HPLC純度：96.9％)を、白色固体として得た。
本開示を、１つ又は複数の特定の例を参照して説明してきたが、本開示の他の例が、本開示の範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解されるであろう。
Claims (18)
- デルモピノール塩を製造する方法であって、
モルホリン、第一溶媒、Ｈ２Ｏ２、及びＮａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏを含む第一反応混合物と接触させること：
この工程において、
ｐ-トルエンスルホン酸、第二溶媒、Ｈ２ガス(少なくとも１０ｋｇ／ｃｍ２の圧力)、及びＰｄ/Ｃを含む第二反応混合物と接触させること：
この工程において、
ここで、第三反応混合物は、
第三溶媒、
塩、
ハロゲン化エチルアルコール、エチレンオキシド、又は、保護アルコールを有するハロゲン化エタン、及び
任意で、塩基
を含むものであり、
この工程において、
金属塩と接触させること：
この工程において、
を含み、
ただし、
-
- 前記第一溶媒が、エタノール、メタノール、及びそれらの混合物から選択されるアルコール；酢酸；又は水である、請求項１に記載の方法。
- 前記第二溶媒が、エタノール、メタノール、及びそれらの混合物から選択されるアルコール；酢酸；又は水である、請求項１に記載の方法。
- 前記第三溶媒が、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールから選択されるアルコール；酢酸；又は水である、請求項１に記載の方法
- 前記塩基が、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨ、ＣａＨ２ ｎ-ＢｕＬｉ、及びｓ-ＢｕＬｉから選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記塩が、ＫＩ、ＮａＩ、テトラブチルアンモニウムヨージド(ＴＢＡＩ)、及びテトラブチルアンモニウムブロミド(ＴＢＡＢ)から選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記金属塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩から選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記金属塩が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムから選択される、請求項１に記載の方法。
-
-
-
- 第一段階が、
ここで、
- 第二段階が、第一段階の生成物を、
トリフェニルホスフィンオキシド(ＴＰＰＯ)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、第四溶媒、及び還元剤を含む第四反応混合物
に接触させることを含み、
この段階において、
- 前記第四溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１４に記載の方法。
- 還元剤が、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＬｉＡｌＨ４、及びＮａＢＨ(ＯＡｃ)３から選択される、請求項１４に記載の方法。
- 第二段階が、
ｉ）第一温度にて、ＴＰＰＯのジクロロメタン溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加して、第四反応混合物を形成すること；
ii）第一期間にわたって第一段階の生成物を第四反応混合物に添加すること；
iii）第四反応混合物に、ＮａＢＨ４を添加すること；
iv）第二期間の間、第一温度を維持すること；及び
v）第四反応混合物を第二温度で維持すること
を含む、請求項１４に記載の方法。 - ワークアップ、分離、及び／又は、精製工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
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|---|---|---|---|---|
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