CN115315231B

CN115315231B - 制备地莫匹醇及其盐的方法

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Publication number: CN115315231B
Application number: CN202180018812.7A
Authority: CN
Inventors: V·R·耶米雷迪; B·瓦德拉; V·K·孔加拉; V·S·戈塔姆
Original assignee: Ufst Service Co ltd
Current assignee: Ufst Service Co ltd
Priority date: 2020-01-31
Filing date: 2021-02-01
Publication date: 2024-03-22
Anticipated expiration: 2041-02-01
Also published as: JP7424685B2; CN115315231A; JP2023508602A; US20230094524A1; EP4096571A1; EP4096571A4; CA3169675A1; IL295228B1; WO2021155350A1; IL295228A; IL295228B2; US20240092743A1; US11780818B2

Abstract

所公开的是制造地莫匹醇和地莫匹醇盐(例如地莫匹醇金属盐，如地莫匹醇钙盐、地莫匹醇钠盐、地莫匹醇钾盐和/或地莫匹醇镁盐)的方法。地莫匹醇具有结构(I)以及地莫匹醇盐具有结构(II)。

Description

制备地莫匹醇及其盐的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年1月31日提交的第62.968,730号美国临时申请的优先权，其内容通过引用纳入本文。

背景技术

地莫匹醇(delmopinol)是一种经常用于漱口液(mouthwash)和漱口水(oralrinse)的抗牙菌斑药剂。地莫匹醇也已被证明在体外具有低抗菌效果。感兴趣的是与商用方法相比，合成步骤更少的生产地莫匹醇的合成方法。

发明内容

本公开提供了一种制造地莫匹醇和地莫匹醇盐(例如,地莫匹醇金属盐，如地莫匹醇钙盐、地莫匹醇钠盐、地莫匹醇钾盐和/或地莫匹醇镁盐)的方法。

在一个方面，本公开提供了一种制造地莫匹醇和地莫匹醇盐(例如地莫匹醇金属盐，如地莫匹醇钙盐、地莫匹醇钠盐、地莫匹醇钾盐和/或地莫匹醇镁盐)的方法。一种制造地莫匹醇和地莫匹醇盐(例如，地莫匹醇金属盐，例如，地莫匹醇钙盐、地莫匹醇钠盐、地莫匹醇钾盐和/或地莫匹醇镁盐)的方法可包含：使

与第一反应混合物接触，所述第一反应混合物包含：吗啉、第一溶剂、H₂O₂和Na₂WO₄·2H₂O，其中，形成了

(例如，使

与吗啉、H₂O₂和Na₂WO₄·2H₂O在溶剂中反应)，并且X是醇，-O^-或受保护的醇(例如，OTs等)；使

与第二反应混合物接触，所述第二反应混合物包含：对甲基苯磺酸、第二溶剂、在至少为10kg/cm²压力下的氢气和Pd/C，其中，形成了

(例如，使

与对甲基苯磺酸在氢化条件下(例如，在10％Pd/C和氢气压力下)在溶剂中反应)；使

与第三反应混合物接触，所述第三反应混合物包含：第三溶剂、盐(例如KI、NI、四丁基碘化铵(TBAI)、四丁基溴化铵(TBAB)等)、碱(任选的)，以及卤代乙醇(例如2-氯乙醇、2-溴乙醇)、环氧乙烷或包含受保护的醇(例如，OTs等)的卤代乙烷，其中，形成了

(例如，使

与盐(例如亲核催化剂，如KI)、碱(例如，KOH)、卤代乙醇(例如，2-氯乙醇)、具有受保护的醇的卤代乙烷，或环氧乙烷)接触，并且X′是醇或受保护的醇(例如OTs等)；以及使

与金属盐接触，其中形成了

(例如，使

与金属盐在溶剂(例如，乙醇)中接触，并且M⁺是金属离子，前提条件是本方法不包含形成

附图说明

为了更全面地了解本公开的性质和目的，参考以下与附图有关的详细描述。

图1显示了地莫匹醇钠盐的¹H NMR谱图。

图2显示了地莫匹醇钠盐的质谱图。

图3显示了地莫匹醇钙盐的¹H NMR谱图。

图4显示了地莫匹醇钙盐的¹³C NMR谱图。

图5显示了地莫匹醇钙盐的质谱图。

图6显示了地莫匹醇的化学纯度以及相关杂质评估的表格。

图7显示了地莫匹醇的化学纯度以及相关杂质评估的表格。

图8显示了地莫匹醇盐的HPLC谱图。所使用的检测器是电雾式检测器(chargedaerosol detector，CAD)。

图9显示了地莫匹醇盐的HPLC谱图。所使用的检测器是CAD。

图10显示了地莫匹醇盐的HPLC谱图。所使用的检测器是CAD。

图11显示了地莫匹醇盐的HPLC谱图。所使用的检测器是CAD。

图12显示了地莫匹醇钠盐的¹H NMR谱图。

图13显示了地莫匹醇钠盐的¹³C NMR谱图。

图14显示了地莫匹醇钠盐的质谱图。

图15显示了地莫匹醇的化学纯度以及相关杂质评估的表格。

图16显示了地莫匹醇的化学纯度以及相关杂质评估的表格。

图17显示了空白注射液的HPLC谱图。所使用的检测器是CAD。

图18显示了地莫匹醇盐的HPLC谱图。所使用的检测器是CAD。

图19显示了地莫匹醇盐的HPLC谱图。所使用的检测器是CAD。

图20显示了地莫匹醇盐的HPLC谱图。所使用的检测器是CAD。

图21显示了地莫匹醇盐的HPLC谱图。所使用的检测器是CAD。

具体实施方式

尽管将以特定实施例来描述所要求保护的实质内容，但是包括不全部提供本文所阐述的优点和特征的实施例在内的其他实施例也在本公开的范围内。在不偏离本公开范围的情况下，可以对各种结构、逻辑和工艺步骤进行改变。

本文公开了值的范围。这些范围规定了一个下限值和一个上限值。除非另有说明，这些范围包括到最小值(下限值或上限值)的大小的所有数值，以及所述范围的值之间的范围。

本公开提供了一种制造地莫匹醇和地莫匹醇盐(例如，地莫匹醇金属盐，例如，地莫匹醇钙盐、地莫匹醇钠盐、地莫匹醇钾盐和/或地莫匹醇镁盐)的方法。地莫匹醇具有如下结构：

以及，地莫匹醇盐具有如下结构：

在一方面，本公开提供了一种制造地莫匹醇和地莫匹醇盐(例如，地莫匹醇金属盐，例如，地莫匹醇钙盐、地莫匹醇钠盐、地莫匹醇钾盐和/或地莫匹醇镁盐)的方法。一种制造地莫匹醇和地莫匹醇盐(例如，地莫匹醇金属盐，例如，地莫匹醇钙盐、地莫匹醇钠盐、地莫匹醇钾盐和/或地莫匹醇镁盐)的方法可包含：

使

与第一反应混合物接触，所述第一反应混合物包含：吗啉、第一溶剂、H₂O₂和Na₂WO₄·2H₂O，其中，形成的是

(例如，使

在溶剂中与吗啉、H₂O₂和Na₂WO₄·2H₂O反应)，并且X是醇，-O^-或受保护的醇(例如，OTs等)；使

与第二反应混合物接触，所述第二反应混合物包含：对甲基苯磺酸、第二溶剂、在至少为10kg/cm²压力下的氢气和Pd/C，其中形成

(例如，使

与对甲基苯磺酸反应在氢化条件下(例如，在10％Pd/C和氢气压力下)在溶剂中反应)；使

与第三应混合物接触，所述第三反应混合物包含：第三溶剂、盐(例如KI、NI、四丁基碘化铵(TBAI)、四丁基溴化铵(TBAB)等)、碱(任选的)，以及卤代乙醇(例如2-氯乙醇、2-溴乙醇)、环氧乙烷或包含受保护的醇(例如，OTs等)的卤代乙烷，其中，形成了

(例如，使

与盐(例如亲核催化剂，例如KI)、碱(例如KOH)、卤代乙醇(例如2-氯乙醇)、具有受保护的醇的卤代乙烷，或环氧乙烷)反应，并且X′是醇或受保护的醇(例如OTs等)；以及使

与金属盐接触，其中，形成了

(例如，使

与金属盐在溶剂(例如，乙醇)中反应，并且M⁺是金属离子，前提条件是本方法不包含形成

本公开的方法不包含以下转化：

i)从到/>或者

ii)从到/>或者

iii)从到/>

在本公开的方法的各个步骤(例如，反应)之间(例如，在

和/或

形成之后)，当使用受保护的醇代替醇时，所述方法进一步包含脱去保护基团(例如，脱保护)来得到醇。各种醇保护基团在本领域是众所周知的(例如，OTs等)。各种脱去醇保护基团的方法在本领域是众所周知的。

多种溶剂可适用于本公开的方法中的反应。本公开的所述溶剂可以是基于醇(alcohol-based)的溶剂，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇和叔丁醇等，以及其混合物。溶剂可以是水，乙酸等，或者所列出的溶剂的任意组合。例如，第一溶剂是甲醇，乙醇或其组合。例如，第二溶剂是异丙醇。例如，第三溶剂是乙醇。

的形成可包含：i)向H₂O₂中加入吗啉、溶剂(例如，体积比为1:1的甲醇和乙醇混合物)、Na₂WO₄·2H₂O，和

以及ii)使反应混合物在第一段时间内(例如，15-25小时，包括每0.01小时的值及其间范围)保持在第一温度(例如70-80℃，包括每0.1℃的值及其间范围，或55-100℃，包括每0.1℃的值及其间范围)，其中，形成了

在各个实施例中，

的形成是一步或两步的过程。无意囿于任何特定理论，预想反应中的氢气的压力会影响从

生成的

的量。在各个实施例中，其中，

是由

形成的，所述氢气的压力至少为50kg/cm²。例如，制备

的方法包含：i)将

与对甲苯磺酸、Pd/C和异丙醇一起装入容器中，形成反应混合物(例如，将反应混合物装进高压釜中)；ii)在第一温度(例如，25℃)下，使用氢气将反应混合物加压到至少为50kg/cm²的压力；iii)然后将反应混合物维持在第二温度(例如，70-80℃)，其中，形成了

可以通过本领域熟知的方法(例如HPLC，TLC等)来追踪或监测

的形成。

在各个实施例中，

是两步形成的。所述两步中的第一个步骤是：

其中，氢气的压力为10–35kg/cm²，包括每0.1kg/cm²的值和其间范围(例如，30kg/cm²)。在各个实施例中，氢气压力为至少50kg/cm²。两步中的第二个步骤是：

所述第二步包含将第一步的产物(例如，)

与第四反应混合物接触，所述第四反应混合物包含：三苯基氧膦(TPPO)；三氟甲磺酸酐；第四溶剂；以及还原剂。在各个实施例中，第二步包含i)在第一温度(例如0℃)下将三氟甲磺酸酐加入TPPO的二氯甲烷溶液中，形成第四反应混合物；ii)在第一时间段(例如，在60分钟内)向第四反应混合物中加入第一步的产物。iii)向第四反应混合物中加入NaBH₄；iv)在第二时间段(例如30分钟)内保持第一温度；v)将第四反应混合物保持在第二温度(例如25℃)。在各个实施例中，各个步骤中都保持相对应的温度。

从

形成

可包含：i)回流

氯乙醇、KI和溶剂(如乙醇)的反应混合物；ii)往反应混合物加入碱(如KOH的乙醇溶液)，其中，形成了

多种碱可适用于吗啉氮(morpholino nitrogen)的烷基化。所述碱可以是强碱(例如，氢氧化物碱(hydroxide base)等)。示例性的碱包括但不限于KOH、NaOH、NaH、CaH₂、n-BuLi、s-BuLi、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)等。

地莫匹醇盐可通过将金属盐(如氯化钙、碳酸钠等)与地莫匹醇溶液混合而形成。

多种金属盐可用于将地莫匹醇转化为地莫匹醇盐的反应中。所述金属盐可以是钙盐、钾盐、镁盐或钠盐。钙盐的示例包括但不限于氯化钙等。钾盐的示例包括但不限于碳酸钾，氢氧化钾等，以及其组合。钠盐的示例包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠等，以及其组合。镁盐的示例包括但不限于氯化镁等。在各个示例中，地莫匹醇盐可以通过用金属氢化物处理地莫匹醇而生成。金属氢化物的合适的示例包括但不限于氢化钠。

本公开的方法的任何或所有的反应可以包含各种后处理、分离、纯化步骤，和/或其任意组合。例如，本公开的反应进一步包含后处理、分离、纯化或其任意组合。这些步骤的实施例包括但不限于盐水洗、酸和/或碱洗、有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷等)萃取、柱色谱法等，以及其组合。其他的在本领域中熟知的后处理、分离和纯化步骤的方法，可以应用于本公开的方法的反应。

本文所公开的各个实施例中描述的方法的步骤足以实施本公开的方法。因此，在一个实施例中，该方法基本上由所公开的方法的步骤的组合组成。在另一实施方式中，该方法由此类步骤组成。

下面的陈述展示了本公开的各个实施方式。

陈述1.一种制备地莫匹醇盐的方法，包含：(I)将

与第一反应混合物接触，所述第一反应混合物包含：(i)吗啉，(ii)第一溶剂，(iii)H₂O₂,以及(iv)Na₂WO₄·2H₂O，其中，形成了

并且X是醇或受保护的醇；(II)使

与第二反应混合物接触，所述第二反应混合物包含：(i)对甲苯磺酸，(ii)第二溶剂，(iii)在至少为10kg/cm²的压力下的氢气，以及(iv)Pd/C，其中，形成了

(III)使

与第三反应混合物接触，所述第三反应混合物包含：(i)第三溶剂，(ii)盐，(iii)卤代乙醇、环氧乙烷或具有保护的醇的卤代乙烷，以及(iv)任选的，碱，其中，形成了

并且X′是醇，受保护的醇，或者卤素，以及(IV)使

与金属盐接触，其中，形成了：

并且M⁺是金属离子(例如，钠、钙等)，前提条件是本方法不包含形成

陈述2.如陈述1所述的方法，进一步包含在

和/或

形成之后，脱去受保护的醇的保护基团。

陈述3.如陈述1或2所述的方法，其中，所述第一溶剂是醇(例如，乙醇、甲醇等，或其混合物)、乙酸或水。

陈述4.如前述陈述中任一项所述的方法，其中，所述第二溶剂是醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、乙酸或水。

陈述5.如前述陈述中任一项所述的方法，其中，所述第三溶剂是醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇，或其类似物)、乙酸或水。

陈述6.如前述陈述中任一项所述的方法，其中，所述碱选自KOH、NaOH、NaH、CaH₂、n-BuLi、s-BuLi等，或其组合。

陈述7.如前述陈述中任一项所述的方法，其中，所述盐选自KI、NI、四丁基碘化铵(TBAI)、四丁基溴化铵(TBAB)等，或其组合。

陈述8.如前述陈述中任一项所述的方法，其中，所述金属盐选自钠盐(如碳酸钠)、钾盐(如碳酸钾)、镁盐(如氯化镁)和钙盐(如氯化钙)。

陈述9.如前述陈述中任一项所述的方法，其中

是一步形成的。

陈述10.如陈述9所述的方法，其中，与

的接触包含加压到至少50kg/cm²(例如，在对甲苯磺酸存在的情况下，加压到50kg/cm²)。

陈述11.如陈述1-8中任一项所述的方法，其中

是两步形成的(例如，第一步和第二步)。

陈述12.如陈述11所述的方法，其中，第一步是与

接触，其中，所述氢气的压力为10-35kg/cm²。

陈述13.如陈述11或12所述的方法，其中，第二步包含使第一步的产物与第四反应混合物接触，所述第四反应混合物包含：(i)三苯基氧膦(TPPO)；(ii)三氟甲磺酸酐；(iii)第四溶剂；以及还原剂，其中，形成了

陈述14.如陈述13所述的方法，其中，所述第四溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯等，以及其组合。

陈述15.如陈述13或陈述14所述的方法，其中，所述还原剂选自NaBH₄、LiBH₄、NaBH₃CN、LiAlH₄和NaBH(OAc)₃等。

陈述16.如陈述13-15中任一项所述的方法，其中，所述第二步包含：i)在第一温度(例如，0℃)下将三氟甲磺酸酐加入TPPO的二氯甲烷溶液中，形成第四反应混合物；ii)在第一时间段内(例如，在60分钟内)将第一步的产物加入第四反应混合物中；iii)将NaBH₄加入第四反应混合物中；iv)在第二时间段(例如30分钟)内保持第一温度；v)将第四反应混合物保持在第二温度(例如25℃)。

陈述17.如前述陈述中任一项所述的方法，进一步包含后处理(例如，用盐水洗，用合适的有机溶剂萃取等，及其组合，以及类似的方法)，分离和/或纯化步骤(例如，柱色谱法)。

以下实施例旨在说明本发明。其不旨在作任何限定。

实施例1

本实施例对本公开的一个方法进行了描述。

地莫匹醇钠盐的合成从市售的庚酮开始经过六个步骤实现。合成方案如下所列。

方案1.地莫匹醇钠盐的合成

安全性：根据其结构，化合物3是高能化合物并且可能对温度敏感。因此，在扩大规模之前对化合物3进行了DSC(差示扫描量热)测试。

该测试的结果示于表1。

表1：DSC测试结果

其DSC数据显示了化合物3是高能分子，并具有较低的起始温度。为与之抵消，在第2阶段的反应中减小了H₂O₂的添加温度和速度。

步骤1：化合物2的制备。加大了反应规模。结果总结在表2中。

表2：化合物2的制备

步骤2：化合物3的制备。在一次小规模的反应之后扩大了反应规模。扩大规模的反应的结果列在表3中。

表3：化合物3的制备

步骤3：化合物4的制备。在一次小规模的反应之后扩大了反应规模。扩大规模的反应结果列在表4中。

表5：化合物4的制备

步骤4：化合物5的制备。此转化是制备化合物5的新方法。反应规模进行了扩大。其结果总结在表5中。

表5：化合物5的制备

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步骤5：化合物6的制备。该方法是制备化合物6的新方法。在一次小规模的反应之后扩大反应规模。扩大规模的反应结果列在表6中。

表6：化合物6的制备

步骤6：化合物7的制备。此为首次制备化合物7作为地莫匹醇的新衍生物。在一次小规模的反应之后成功地扩大反应规模。扩大规模的反应结果列在表7中。

表7：化合物7的制备

采购实验室级的试剂并按原样使用。以四甲基硅烷为内参，通过布鲁克AVANCE400型超屏蔽光谱仪(Bruker AVANCE 400Ultra Shield spectrometer)，获得了400MHz(¹H-NMR)和100MHz(¹³C-NMR)的¹H-NMR和¹³C-NMR谱图。采用华特曼4500-101号(钻石MK6F号硅胶)板(WhatmanNo.4500-101(Diamond No.MK6F silica-gel/>)plate)实施薄层色谱(TLC)。采用安捷伦1100系列(Agilent 1100Series)设备进行HPLC分析。使用电喷雾电离(electrospray ionization)在芬尼根LCQ-DUO光谱仪(Finnigan LCQ-DUOspectrometer)上获得质谱。

化合物2的制备。在25℃下，将4-庚酮(400g，3.5mol)的无水四氢呋喃(3600ml)溶液慢慢加入到烯丙基溴化镁(1M)的四氢呋喃(5250ml，1.5当量)溶液中。观察到反应混合物有轻微的放热。加入后，反应混合物在30℃下保持12小时。使用5％MeOH:CH₂Cl₂的TLC监测反应的进展。将反应混合物倒在冰(560g)、NH₄C1(1600ml，20％)和盐酸(1200ml，5M)的混合物中。分离醚相，并用MTBE(3×1000mL)萃取水相。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，并蒸发。得到的产物是粗制的化合物，需要用硅胶(100-200目)提纯，用3％的MeOH:CH₂Cl₂洗脱，得到淡黄色液体状的化合物2(460g，84％)。所得到的化合物用于下一步骤。

化合物3的制备。将H₂O₂(651.0ml，5.76mol,35％)加入到吗啉(250g，2.88mol)、甲醇(990ml)、乙醇(990ml)、4-羟基-4-丙基-l-庚烯(150g，0.96mol)和Na₂WO₄·2H₂O(31.6g，0.096mol)在50-80℃的混合物中。混合物在50-60℃下保持18小时。随后将反应混合物冷却至25℃。向反应混合物中加入EtOAc(600ml)和水(600ml)，用EtOAc(2×1000ml)萃取混合物。用HCl(5M)处理以及(4×200mL)萃取有机相，回收起始材料(23.5g)。酸性水相被碱化，并用EtOAc萃取。反应混合物用Na₂SO₄干燥然后蒸发，得到所需产物。得到的产物是粗制的化合物，用硅胶(100-200目)纯化，用4％的MeOH:CH₂Cl₂洗脱，得到淡黄色液体状的化合物3(220g，44.7％)。所得到的化合物用于下一步骤。

化合物4的制备。使化合物3(180g，699mol)、对甲苯磺酸(486g，2.55mol)和Pd-C(27.0g，10％)的异丙醇(1300ml)溶液，在70-80℃和氢气压力(30kg/cm²)下，在高压釜(5.0升)中振荡15小时。冷却后，过滤反应混合物，在良好的真空条件中蒸发异丙醇。向反应混合物中加入NaOH(5M过量)，用EtOAc萃取混合物。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的化合物。使用4％MeOH的CH₂Cl₂溶液通过硅胶柱(100-200目)纯化粗品，得到浅黄色液体状的化合物4(65.0g，38.1％)。

化合物5的制备。在0℃、氮气环境下，向TPPO(86.9g，0.31mol)的CH₂Cl₂(570ml)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(57.2g，0.2mol)的CH₂Cl₂(483ml)稀释液，滴加时间约为30-60分钟。在0℃下，添加完成5分钟后。用60分钟的时间将化合物5(38.0g，0.15mol)溶于CH₂Cl₂(483ml)中(轻微放热升温至2℃)。添加完成5分钟后，一次性加入NaBH₄(29.5g，0.78mol)。反应混合物在0℃保持30分钟随后在25℃保持12小时。之后通过TLC监测反应来检查反应完成情况。一旦反应完成，将其倒入0℃的盐酸(1N)水溶液(1000ml)中淬灭。分离有机层，水层用CH₂Cl₂(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(1L)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。所得产品为粗制化合物，经硅胶(100-200目)纯化，用4％MeOH:CH₂Cl₂洗脱，得到浅黄色液体状的化合物5(25.0g，70.4％)。所得到的化合物被用于下一步骤。

化合物6的制备。将化合物5[22.5g，0.1mol，AMRI批号#IN-SPM-B-50(纯)]、氯乙醇(31.7g，0.39mol)、碘化钾(9.8g，0.059mol)和乙醇(63ml)的混合物回流5小时。向反应混合物中加入KOH(4.00g)的乙醇(20ml)溶液，并继续回流2小时。向反应混合物中第二次加入KOH(2.50g)的乙醇(11.0ml)溶液。反应混合物回流7小时，然后第三次加入KOH(2.00g)的乙醇(10ml)溶液。反应混合物再回流2小时之后，蒸发溶剂并向反应混合物中加入水(10ml)。用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取该混合物，用盐水溶液(225mL)洗涤合并的有机相。将反应混合物干燥并蒸发，得到3-(4-丙基庚基)-4-吗啉-乙醇[26.5g(粗)地莫匹醇]。所得产品为粗制化合物，通过硅胶(100-200目)纯化，用4％MeOH:CH₂Cl₂洗脱，得到浅黄色液体的化合物6(19.0g，70.7％)。

化合物7的制备。在0℃下，向搅拌中的化合物6(5.00g，0.01845mol)的甲苯溶液中加入氢化钠(60％)在矿物油中的分散体(0.74g，0.01845mol)并保持10分钟。然后在25℃下慢慢加热反应物，并再次保持2小时。在45-50℃下真空浓缩反应物，以完全除去甲苯。将产物与正己烷一起搅拌并静置10-15分钟分层。倒出上层的正己烷，在真空下干燥产物，得到灰白色固体状的化合物7(3.20g，58.9％)。

实施例2

本实施例详细介绍了合成地莫匹醇钙盐和地莫匹醇钠盐的过程。

地莫匹醇盐(Ca和Na)的合成从市售的庚酮开始，分五步完成。合成方案如下。

方案2.地莫匹醇盐的合成

制备地莫匹醇盐的过程是在非药物良好作业规范环境(non-GMP condition)下完成的。所有报告的纯度都是通过GC和HPLC-CAD测定的。

步骤1：化合物2的制备。

扩大了将化合物1转化为化合物2的过程规模。其结果总结在表8中。

表8：化合物2的制备

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步骤2：化合物3的制备

将反应规模扩大。其结果总结在表9中。

表9：化合物3的制备

步骤3：化合物5的制备

开发了一种新方法来实现将化合物3转化为化合物5的过程。在一个步骤中打开五元环并脱去羟基，这一步以往需要两个步骤并使用昂贵的试剂三氟甲磺酸酐来完成。其结果总结在表10中。

表10：化合物5的制备

步骤4：化合物6的制备(地莫匹醇碱)。

将反应规模扩大。其结果总结在表11中。

表11.化合物6的制备

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步骤5：地莫匹醇盐的制备(Ca和Na)。

将化合物6转化为化合物7(地莫匹醇钙盐和地莫匹醇钠盐)的过程首次开发出了这两种盐。因此，这是合成地莫匹醇钙盐和钠盐的新方法。成功地扩大了反应规模，并观察到产品是吸湿性固体。其结果总结在表12(地莫匹醇钙盐)和表13(地莫匹醇钠盐)中。

表12：地莫匹醇钙盐的制备

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表13：地莫匹醇钠盐的制备

所有反应均在氮气环境下进行。采购了实验室级的试剂并按原装使用。使用去离子水(DI水)进行后处理以及制备稀释的溶液。以四甲基硅烷为内参，通过布鲁克AVANCE400型超屏蔽光谱仪，获得了400MHz(¹H-NMR)和100MHz(¹³C-NMR)的¹H-NMR和¹³C-NMR谱图。薄层色谱采用华特曼4500-101号(钻石MK6F号硅胶)板。HPLC分析采用安捷伦1100系列设备。使用电喷雾电离在芬尼根LCQ-DUO光谱仪上获得质谱。

表14：地莫匹醇钠盐的HPLC方法检测条件

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表15：地莫匹醇钙盐的HPLC方法检测条件

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化合物2的制备。将4-庚酮(1200g，3.50mol，Angene Internatioal#AGN2018-3288-1)的无水THF(10800ml，9.00体积，Jet Life Sciences，#THYF001042018)溶液在25℃下缓慢加到烯丙基溴化镁(1M)的THF(15760ml，1.5当量，New Age Lifesciences#PO410905)溶液中(观察到轻微等温线)。加入后，混合物在30℃保持12小时。用5％MeOH:CH₂Cl₂的TLC监测反应的进展。将反应混合物倒入冰(1680g，1.4体积)、NH₄C1(20％，4800ml，4.00体积)和盐酸(5M，3600ml，3.00体积)的预混合溶液中。分离出有机相，水相用MTBE(3×3000ml)萃取。合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥并蒸发。所得的粗制化合物通过使用硅胶(100-200目)的柱色谱法纯化，用3％ MeOH:CH₂Cl₂洗脱，得到微黄色液体状化合物2(1160g，产率：70.7％)。

化合物3的制备。在40-60℃的温度下，将35％的过氧化氢水溶液(1087.0ml，9.596mol)缓慢加入到搅拌中的吗啉(417.9g，4.798mol)、甲醇(1250ml，5.00体积)、乙醇(1250ml，5.00体积)，4-羟基-4-丙基-l-庚烯(250g，1.60mol)和Na₂WO₄-2H₂O(52.7g，0.1599mol，0.1当量)的混合物中，过程持续3小时，所得混合物在50-60℃搅拌18小时。用5％MeOH:CH₂Cl₂的TLC来监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物冷却至25℃，用EtOAc(1000ml，4.00体积)和盐水(1000ml，4.00体积)进行稀释。分离有机相，水相用EtOAc(2×1000ml)萃取。合并的有机相用盐酸(5M，2000mL，8.0体积)处理。用氢氧化钠(6N，3000mL，12.0体积)将水相的pH调至14左右，并用EtOAc(3×2000mL)萃取。有机相用无水Na₂SO₄干燥，蒸发溶剂，得到粗制化合物。用硅胶(100-200目)通过柱色谱法纯化粗制化合物，用4％MeOH:CH₂Cl₂洗脱，得到淡黄色油状的化合物3(55.0g，产率：14.5％)。

化合物5的制备。将化合物3(120g，0.466mol)与对甲苯磺酸(323g，1.701mol)、Pd/C(18.0g，10％)和异丙醇(840ml，7.00体积)一起装入高压釜(5.0L)中。在25℃下施加氢气压力(50kg/cm²)，将反应物在70-80℃下加热并保持15小时。通过质量变化(bit mass)监测反应的进展，来得知化合物3的消失和化合物5的形成。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床(celite bed)过滤。在40℃下真空蒸发异丙醇。粗制的化合物用NaOH溶液(6M)稀释，并用EtOAc(3×600mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的化合物5。粗品用4％MeOH的CH₂Cl₂溶液通过硅胶柱(100-200目)纯化，得到纯的淡黄色油状化合物5(39.0g，产率：32％)。

化合物6的制备。将化合物5(100g，0.44mol)、氯乙醇(141.7g，0.1.76mol)、碘化钾(43.8g，0.26mol)和乙醇(300ml，3.00体积)的混合物回流5小时。向反应混合物中加入KOH(22.2g，0.395mol)的乙醇(100ml，1.0体积)溶液并继续回流2小时，然后向反应混合物中加入另一份KOH(11.1g，0.197mol)的乙醇(50ml，0.50体积)溶液。得到的反应混合物回流1小时。在75℃下加入第三份KOH(9.00g，0.160mol)的乙醇(50ml，0.5体积)溶液。反应混合物在75℃下再次搅拌15小时。用10％MeOH:CH₂Cl₂的TLC来监测反应的进展。在40℃下蒸发溶剂，向所得混合物中加入水(200ml)。所得混合物用EtOAc(3×500ml)萃取，合并的有机相用盐水(1×100ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，得到150g的粗制化合物6(粗制的地莫匹醇)。所得的粗制化合物通过硅胶(100-200目)纯化，用1％甲醇的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到化合物6(54.0g，产率：45.2％，纯度94.6％)。取化合物6(22.0g，AMRI批号IN-SPM-C-203)，使用氨基硅胶(Cromotex NHDM1020)对其进行再纯化，用10％CH₂Cl₂的己烷溶液洗脱，得到淡黄色油状的纯化合物6(16.0g，纯度96.2％)。

化合物7(地莫匹醇钙盐)的制备。在室温下将化合物7(16.0g，0.0589mol)加入到乙醇(160ml，10体积，OASIS International Services)，并在氮气环境下冷却至0℃。在0℃下将氯化钙(6.50g，0.058mol)分次加入反应混合物中。得到的反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂完全蒸干并与正己烷共蒸馏(2×160ml)。将化合物在真空中干燥，得到淡粉色固体状的地莫匹醇钙盐(19.0g，纯度95.7％)。

地莫匹醇钙盐的混合。将不同批次的地莫匹醇盐[7.00g、12.0g、4.00g和21.0g]混合，得到单一批次(40.0g，HPLC纯度：96.1％，AMRI批号#IN-KVK-D-144-1)的淡粉色固体。

化合物7(地莫匹醇钠盐)的制备。在惰性气氛下，将化合物6(10.0g，0.036mol)加到乙醇(100ml，10体积，OASIS International Services)中。用20分钟时间将碳酸钠(11.7g，0.110mol，3.00当量)分次加入反应混合物中。得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂完全蒸干，并与正己烷(2×160mL)共蒸馏。将化合物进行冻干，得到白色固体状的地莫匹醇钠盐(18.0g，纯度98.1％)。

地莫匹醇钠盐的混合。将不同批次的地莫匹醇盐[18.0g，16.0g和15.0g]混合，得到单一批次(40.0g，HPLC纯度：96.9％)的白色固体。

尽管已经针对一个或多个特定实施例描述了本发明，但应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以实施本发明的其他实施例。

Claims

1.一种制备地莫匹醇盐的方法，包含：

使与第一反应混合物接触，所述第一反应混合物包含：

吗啉，

第一溶剂，

H₂O₂，以及

Na₂WO₄·2H₂O,

其中，形成了并且X是醇或者受保护的醇；

使与第二反应混合物接触，所述第二反应混合物包含：对甲苯磺酸；

第二溶剂，

在至少为10kg/cm²压力下的氢气；以及

Pd/C，

其中，形成了

使与第三反应混合物接触，所述第三反应混合物包含：

第三溶剂，

盐；

卤代乙醇、环氧乙烷或具有受保护的醇的卤代乙烷，以及

任选的，碱，

其中，形成了并且X′是醇，受保护的醇，或者卤素，以及

使源自的/>与金属盐接触

其中形成了并且M⁺是金属离子，

其前提条件是本方法不包含形成

其中，所述第一溶剂是选自乙醇、甲醇及其混合物的醇，乙酸，或水；

其中，所述第二溶剂是选自乙醇、甲醇及其混合物的醇，乙酸，或水；

其中，所述第三溶剂是选自乙醇、甲醇和异丙醇的醇，乙酸，或水。

2.如权利要求1所述的方法，进一步包含在和/或形成之后，脱去受保护的醇的保护基团。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述M⁺是选自钠或钙的金属离子。

4.如权利要求1所述的方法，其中，所述碱选自KOH、NaOH、NaH、CaH₂、n-BuLi和s-BuLi。

5.如权利要求1所述的方法，其中，包含在第三反应混合物中的所述盐选自KI、NaI、四丁基碘化铵(TBAI)和四丁基溴化铵(TBAB)。

6.如权利要求1所述的方法，其中，所述金属盐选自钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。

7.如权利要求1所述的方法，其中，所述金属盐选自碳酸钠、碳酸钾、氯化镁和氯化钙。

8.如权利要求1所述的方法，其中

是一步形成的。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述氢气的压力为至少50kg/cm²。

10.如权利要求1所述的方法，其中

是两步形成的。

11.如权利要求10所述的方法，其中，所述两步中的第一步是与

接触，其中，所述氢气的压力为10-35kg/cm²。

12.如权利要求10所述的方法，其中，所述两步中的第二步包含使第一步的产物与第四反应混合物接触，所述第四反应混合物包含：

三苯基氧膦(TPPO)；

三氟甲磺酸酐；

第四溶剂；以及

还原剂，

其中，形成了

其中，所述第四溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯及其组合；其中，所述还原剂选自NaBH₄、LiBH₄、NaBH₃CN、LiAlH₄和NaBH(OAc)₃。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述第二步包含：

i)在第一温度下，将三氟甲磺酸酐加入TPPO的二氯甲烷溶液中；

ii)在第一时间内，将第一步的产物加入到步骤i)得到的反应混合物中；

iii)将NaBH₄加入到步骤ii)得到的反应混合物中；

iv)在第二时间段内将步骤iii)得到的反应混合物保持在第一温度；以及

v)将步骤iv)得到的反应混合物保持在第二温度。

14.如权利要求1所述的方法，进一步包含后处理、分离和/或纯化步骤。