NO862241L

NO862241L - Nye parasubstituerte 3-fenoksy-1-piperidinkarbonylaminoalkylamino-propanol-2-forbindelser med beta-reseptor-blokkerende egenskaper og fremgangsmaate for deres fremstilling.

Info

Publication number: NO862241L
Application number: NO862241A
Authority: NO
Inventors: Tommy Ingemar Abrahamsson; Bill Benjamin Rudol Gustavsson
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1985-06-20
Filing date: 1986-06-05
Publication date: 1986-12-22
Also published as: FI862601A0; JPS61293968A; GR861584B; FI862601A; IL79037A0; SE8503088D0; CN86104789A; NO862241D0; AU5850586A; ZA864173B; HUT42067A; DK287486D0; PT82812A; DD246109A5; DK287486A; KR870000297A; PT82812B

Abstract

Nye forbindelser med den generelle formel:. hvor R^" er hydrogen, hvilke forbindelser har. en særlig høy og selektiv affinitet for beta -. reseptorer. Forbindelser med formel I hvor R1. er en acylgruppe kan gi forbindelser med formel. (I) hvor R er H ved biotransformasjon.I formel (I) er Ar en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, definert ved formelen:hvor m er et helt tall 0 eller 1, n er et helt tall 1-3, forutsatt at n er et helt tall 2-3 når 2 3 3 m er 1, og R er en gruppe -O-R , -O-ICH^) O-R , en pyrazolgruppe eller en gruppe -NH^NHRJ i hvilke grupper q er et helt tall 2-3, og R en rett ellerorgrenet alkylgruppe med 1-8 karbonatomer eller en cykloalkylalkylgruppe med 4-8 karbonatomer, og X er N eller C-R, hvor R er H, CN eller OCH. I acylgruppen. er p et helt tall 0 eller 1, og R er en alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk gruppe, idet hver nevnte gruppe eventuelt er substituert eller avbrutt av heteroatomer.Det er også beskrevet fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske preparater derav og behandlingsmetoder som benytter slike.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye p-reseptorblokkerende forbindelser og fremgangsmåte for deres fremstilling. De nye forbindelsene er beregnet for bruk i behandlingen av hypertensjon, ischemisk hjerte-sykdom, glaukom og andre mulige indikasjoner hvor p<->adrenoseptor-blokkere har en nytteeffekt.

Siden tidlig i 1960-årene har det blitt utviklet et meget stort antall p-reseptorblokkerende forbindelser. Disse forbindelsene er ofte gruppert i to forbindelseskategorier, en hvor en grad av selektiv aktivitet på<p>j-reseptorer vises, og en hvor aktiviteten er vesentlig ikke-selektiv mellom P-reseptorer. I begge kategorier finnes forbindelser som har en mer eller mindre uttalt intrinsik sympatomimetisk (p-stimulerende) aktivitet, samt forbindelser som i det vesentlige mangler en slik stimulerende aktivitet. Mange av de således kjente forbindelsene og særlig de fleste forbindelser som har blitt utviklet til godkjente farmasøytika, har den felles strukturen

hvor R er en forgrenet laverealkylgruppe slik som isopropyl eller tert.-butyl, eller iblant en substituert laverealkylgruppe, og Ar er en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, typisk en fenylgruppe som er substituert i 4- og/eller 2-stillingen med et alifatisk eller heteroalifatisk hydro-karbon som kan være ytterligere substituert og eventuelt et halogenatom. Variasjon i gruppen Ar illustreres ved henvisning til kjente forbindelser slik som alprenolol, atenolol, betaksolol, celiprolol, metoprolol, nadolol, oksprenolol, pafenolol, pindolol, propranolol, sotalol og timolol.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe p<->adrenoseptor-blokkere som er kjennetegnet ved en meget høy selektivitet med henblikk på affinitet til perifere<p>j-adrenoseptorer og en lang virkningsvarighet. Oppfinnelsen omfatter både forbindelser med en moderat grad av intrinsik sympatomimetisk aktivitet og forbindelser uten noen reseptor-stimulerende effekter.

En sterktPj-selektiv blokker ville være nyttig ved å forårsake en mindre grad av p-blokkade og således uønskede bivirkninger ved høyere doser. I noen situasjoner slik som markert bradikardi og forventet hjertesvikt, antas en -selektiv blokker med en moderat grad av partiell agonist-aktivitet å være terapeutisk fordelaktig.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet at forbindelser med den generelle formel

hvor Ri er hydrogen, har særlig høy og selektiv affinitet for & i-reseptorer, og at forbindelser med formel I hvor R<*>er en acylgruppe -C(0)pR^ kan gi forbindelser med formel I hvor R<*>er H ved bio- o transformasjon og utøve sin aktivitet etter å ha blitt transformert.

Det vesentlige ved foreliggende oppfinnelse ligger i tilveiebringelsen av sidekjeden

som kan benyttes på forskjellige aromatiske eller heteroaromatiske grupper Ar, hvilke er nyttige i kjente forbindelser, og som eventuelt er forestret ved OH-gruppen på piperidindelen. I formel I er således Ar en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe som kjent innen teknikken. Ikke desto mindre gir underklasser av Ar-grupper samt spesifikke Ar-grupper forbindelser med spesielt fordelaktige egenskaper. Spesielt er Ar definert ved formelen:

hvor m er et helt tall 0 eller 1, n er et helt tall fra 1 til 3, forutsatt at n er et helt tall 2 eller 3 når m er 1 og R^ er en gruppe -O-R<3>, -0-(CH2)qO-R<3>, en pyrazolgruppe eller en gruppe -NHCNHR<3>, hvor Q er et helt tall 2 eller 3, og R<3>er en rest eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 karbonatomer eller en cykloalkylalkylgruppe med 4-8 karbonatomer, og X er N eller C-R, hvor R er H, CN eller OCH3.

I acylgruppen -C(0)pR<4>er p et helt tall, 0 eller 1, og R4er en ali- tt 0

fatisk, cykloalifatisk eller aromatisk gruppe slik som en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-20 karbonatomer, en cykloalkyl- eller cykloalkylalkylgruppe inneholdende 3-20 karbonatomer, en fenyl-, fenoksy-, fenoksymetyl-, benzyl- eller fenyletylgruppe, idet hver av de nevnte gruppene eventuelt er substituert og/eller hver av de nevnte grupper eventuelt er avbrutt av heteroatomer.

'Foretrukne forbindelser i foreliggende oppfinnelse er de forbindelser med formel I hvor X er CH og spesielt de forbindelser hvor Ar er

Forbindelsene med formel I hvor R^ er hydrogen, har den ønskede affinitet til perifere Pi-adrenoseptorer. Forbindelser hvor R^ er en acylgruppe, samt andre prolegemidler eller bioforløpere til forbindelsene hvor Rj er hydrogen, hvilke kan unnfanges i ytterligere oppfinnelser eller ved å benytte vanlig kunnskap innen teknikken, utøver sin aktivitet etter biotransformasjon i levende organismer til forbindelser hvor R^ er hydrogen eller kan til en viss grad inneha slik aktivitet i seg selv.

Forbindelser i foreliggende oppfinnelse kan benyttes som basene eller farmasøytisk akseptable salter derav.

Saltdannende syrer kan benyttes ved fremstilling av farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene. Disse er: Hydrohalogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksy- eller sulfonsyrer slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymalein-syre, eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antranilsyre, p-hydroksybenzosyre, salisylsyre eller p-aminosalisylsyre, palmoinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftylsulfon-syre eller sulfanilsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.

Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som angitt nedenfor.

For hensiktsmessighetens skyld betegnes delen i formel I

som R<N>.

I gruppene R<N>og Ar er R<1>, R<2>, r<3>, r<4>og n som definert i forbindelse

med de spesifiserte formlene.

Forbindelsene med formel I oppnås i overensstemmelse med metoder slik som de følgende:

a) Omsetning av en forbindelse med formelen:

eller hvor X<*>er en hydroksygruppe, Z er en hydroksygruppe eller en reaktiv, forestret hydroksygruppe, eller X^ og Z danner sammen en epoksygruppe, med en forbindelse mede formelen:

Når Z er en reaktiv, forestret hydroksygruppe, er den spesielt en hydroksygruppe forestret med en sterk, uorganisk syre, fortrinnsvis en hydrohalogensyre slik som saltsyre, hydrobromsyre eller hydroiodsyre, dessuten svovelsyre eller en sterk, organisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-brombenzen-sulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Z er spesielt klor, brom, iod, metansulfonyl, trifluormetansulfonyl eller 4-toluensulfonyl.

Ved bruken av en reaktiv ester som et utgangsmateriale utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/eller med hvor Ri har den ovenfor angitte betydning, og Y er en avspaltningsgruppe slik som halogen, alkoksy, aryloksy eller acyloksy.

f) Avspalting av en rest fra en forbindelse med formel I som angitt ovenfor, ytterligere substituert med en rest slik som en benzyl- eller •substituert benzylgruppe ved et heteroatom.

g) Omdannelse av en forbindelse med formelen

hvor X^ er en gruppe inneholdende en eller flere karbon-karbon--umetninger og kan omdannes til gruppen (0)m(CH2)n-R^ ved metning av hver slik umetning deri.

h) Reduksjon av en Schiffs base med formelen:

Denne reduksjonen utføres på vanlig måte, f.eks. ved bruk av et di-lettmetallhydrid, ved bruk av et hydrid slik som et boran med maursyre, eller ved hjelp av en katalytisk hydrogenering, f.eks. med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel. Ved reduksjonen må det sørges for at andre grupper ikke påvirkes.

i) Reduksjon av okso-gruppen til en hydroksygruppe i en forbindelse med formelen:

Denne reduksjonen utføres på vanlig måte, spesielt ved bruk av et hydrid, som nevnt ovenfor. Reduksjonen kan også foretas i nærvær av chirale ligander, og derved gi opphav til ulike mengder av enantiomerene. Reduksjonen kan også utføres enzymatisk.

j) Reduksjon av en amidisk karbonylgruppe i en forbindelse med en av formlene

Reduksjonen kan utføres på den ovenfor beskrevne måten ved bruk av komplekse metallhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller di-isobutyl-aluminiumhydrid. Reaksjonen finner hensiktsmessig sted i et inert oppløsningsmiddel slik som en eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran. Komplekse borhydrider kan også anvendes spesielt når en selektiv reaksjon er ønsket.

k) For dannelse av en forbindelse med formel I hvor R^ er en acylgruppe -C(0)pR<4>, omsetning av den tilsvarende forbindelsen hvor Ri er H med en°syre eller et syrederivat med formelen:

hvor Z<*>er en hydroksygruppe eller en reaktiv gruppe som definert for en reaktiv forestret hydroksygruppe Z ovenfor.

1) Omsetning av en forbindelse med formelen:

hvor nitrogenatomet tilstøtende propanolgruppen kan bære en beskyttende grupper, f.eks. en benzylgruppe, og hvor Y er en avspaltningsgruppe slik som halogen, alkoksy, aryloksy eller acyloksy, med en forbindelse med formelen:

hvor Ri har den ovenfor angitte betydning.

Avhengig av prosessbetingelsene og utgangsmaterialet oppnås sluttproduktet enten i fri form eller i form av dens syreaddisjonssalt, som omfattes av foreliggende oppfinnelse. Således kan f.eks. basiske, nøytrale eller blandede salter oppnås, samt hemiamino, sesqui- eller polyhydrater. Syreaddisjonsaltene av de nye forbindelsene kan på i og for seg kjent måte overføres til frie forbindelser ved bruk f .eks. av basiske midler, slik som alkali eller ioneutveksler. På den annen side kan de oppnådde frie baser danne salter med organiske eller uorganiske syrer. Ved fremstillingen av syreaddisjonssaltene anvendes fortrinnsvis slike syrer som danner egnede farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på slike syrer er gitt ovenfor.

Disse eller andre salter av de nye forbindelsene som f.eks. pikrater, kan tjene som rensemidler for de oppnådde frie baser når de frie basene omdannes til salter, disse separeres, og basene frigjøres deretter fra saltene igjen. Ifølge det nære slektskapet mellom de nye forbindelsene i den frie formen og i form av deres salter, vil det fra det ovenstående forstås at henvisning til den frie forbindelsen, om mulig og med mindre annet er angitt, også skal tas som en henvisning til de tilsvarende salter.

Siden forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er minst et asymmetrisk karbonatom, omfatter oppfinnelsen alle mulige isomerer av forbindelsene. De nye forbindelsene kan således, avhengig av valget av utgangsmaterialer og fremgangsmåte, være til stede som optiske antipoder eller racemat, eller, dersom de inneholder minst to asymetriske karbonatomer, være til stede som en isomerblanding (racematblanding).

De oppnådde isomerblandingene (racematblandinger) kan, avhengig av fysikalsk-kjemiske komponentforskjeller, separeres i de to stereoisomere (diastereoisomere) rene racematene f.eks. ved hjelp av kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon.

De oppnådde racemater kan separeres ifølge kjente metoder, f.eks. ved hjelp av omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning med optisk aktive syrer som danner salter av forbindelsen og separering av de således oppnådde salter, f.eks. ved hjelp av diastereomerenes forskjellige oppløselighet, hvorfra antipodene kan frisettes ved hjelp av et egnet middel.

Egnede brukbare optisk aktive syrer er f.eks. L- og D-formene av vinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre eller kininsyre. Den mest aktive delen av de to antipodene blir fortrinnsvis isolert. Videre kan en av de to enantiomerene oppnås ved asymetrisk reduksjon av den tilsvarende ketoforbindelsen.

Det blir hensiktsmessig benyttet slike materialer i de ovenfor angitte metoder som leder til grupper av sluttprodukter som primært er ønsket, og særlig til de spesielt beskrevne og foretrukne sluttproduktene.

Utgangsmaterialene er kjente eller kan, dersom de skulle være nye, bli oppnådd ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.

Ved klinisk bruk blir forbindelsene i foreliggende oppfinnelse normalt administrert oralt, rektalt eller ved injeksjon i form av et farmasøytisk preparat som inneholder en aktiv komponent enten som fri base eller som farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. hydrokloridet, laktatet, acetatet, sulfamatet eller lignende i kombinasjon med en farmasøytisk bærer.

Bæreren kan være et fast stoff, halvfast stoff eller væskeformig for-tynningsmiddel eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparatene omfattes også av oppfinnelsen. Vanligvis er mengden av aktiv komponent mellom 0,1 og 10 vekt-% av preparatet, hensiktsmessig mellom 0,5 og 20 vekt-% i preparater for injeksjon og mellom 2 og 50 vekt-% i preparater for oral administrasjon.

Ved fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen i form av doseringsenheter for oral administrasjon, kan den valgte forbindelse blandes med en fast, pulverformig bærer som f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, slik som potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, samt med antifriksjonsmidler slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykolvokser eller lignende, og presses til tabletter. Dersom belagte tabletter er ønsket, kan den ovenfor fremstilte kjerne belegges med en konsentrert oppløsning av sukker, hvilken oppløsning kan inneholde f.eks. gummi arabikum, gelatin, talk, titandioksyd eller lignende. Videre kan tablettene belegges med en lakk oppløst i et lett flyktig organisk oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler. Til dette belegget kan det tilsettes et fargestoff for lett å kunne skjelne mellom tabletter med forskjellige aktive forbindelser eller med forskjellige mengder av de aktive forbindelser til stede.

Ved fremstilling av myke myke gelatinkapsler (perleformede, lukkede kapsler) som består av gelatin og f.eks. glycerin eller ved fremstilling av lignende lukkede kapsler, blandes den aktive forbindelsen med en vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler av den aktive forbindelsen i kombinasjon med en fast, pulverformig bærer som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse (som f.eks. potetstivele, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.

Doseringsenheter for rektal administrasjon kan fremstilles i form av suppositorier som inneholder det aktive stoff i en blanding med en nøytral fettbase, eller de kan fremstilles i form av gelatin-rektalkapsler som inneholder det aktive stoff i en blanding med en vegetabilsk olje eller paraffinolje.

Flytende preparater for oral administrasjon kan være til stede i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra ca. 0,2 til ca. 20 vekt-% av det beskrevne aktive stoff, hvorved resten består av sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Om ønsket, kan slike flytende preparater inneholdende fargestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose som fortykningsmiddel.

Oppløsninger for parenteral administrasjon ved injeksjon kan fremstilles som en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive forbindelsen, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til ca. 10 vekt-%. Disse oppløsningene kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller buffermidler, og kan hensiktsmessig være tilgjengelig i forskjellige doseringsenhets-ampuller.

Fremstillingen av farmasøytike tabletter for peroral bruk utføres i overensstemmelse med kjente metoder.

Den daglige dose av det aktive stoff varierer, og er avhengig av administrasjonstype, men som en alminnelig regel er det 20-500 mg/dag ved peroral administrasjon og 10-200 mg/dag ved intravenøs administrasjon. En anbefalt dosering for behandling av glaukom er 1 dråpe (50-100 jjI) en eller to ganger pr. dag i et angrepet øye, av en oppløsning inneholdende 1-10 mg/ml aktivt stoff.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Strukturer er vist i medfølgende tabeller 1-3.

Eksempel 1

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3(4-(3-(cyklopropylmetoksy)propyl)fenoksy)propyl)amino)-etyl)-. (Metode a)

12,9 g av hydrokloridet av N-2-aminoetylen-4-hydroksypiperidinkarboksa-mid og 2,3 NaOH ble omrørt i etanol (100 ml) ved 60°C i 1 time. Deretter ble 6,0 g 3-(4-(3-(cyklopropylmetoksy)propyl)fenoksy)-l,2-epoksypropan i 50 ml etanol tilsatt i løpet av 2 timer. Den resulterende blanding ble omrørt natten over ved 60°C, inndampet til tørrhet, oppløst i CH2CI2og ekstrahert tre ganger med vann, og inndampet til tørrhet. Resten ble kromatografert på 320 g silisiumdioksydgel 60. Kolonnen ble

først eluert med en CH2CI2/CH3OH (10:1) blanding, og de første 600 ml ble kassert. Deretter ble fraksjoner på 100 ml oppsamlet. Etter 18 fraksjoner var metanolinnholdet i den mobile fasen øket til 25%. Fraksjonene 30-36 inneholdt det ønskede produktet. Etter inndampning ved resten omkrystallisert fra acetonitril. Utbytte 2,5 g. Smeltepunkt 89°C (base). Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 2

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(cyklobutylmetoksy)etyl)fenoksy)propyl)amino)etyl)-. (Metode a)

12,77 g av hydrokloridet av N-2-aminoetyl-4-hydroksypiperidinkarboksa-mid og 2,28 g NaOH ble omrørt i etanol (150 ml) i 4 timer. Deretter ble 5,1 g 3-(4-(2-(cyklobutylmetoksy)etyl)fenoksy)-l,2-epoksypropan tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 3 dager, filtrert, inndampet og kromatografert på silisiumdioksyd ved bruk av metanol/metylenklorid som mobil fase. På slutten ble ren metanol benyttet. Utbytte 2,54 g. Smeltepunkt 92°C (base). Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 3

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)etyl)fenoksy)propyl)amino)etyl)-. (Metode a)

7,6 g av hydroklordet av N-2-aminoetyl-4-hydroksypiperidinkarboksamid og 1,36 g av NaOH ble omrørt i etanol i 1 time ved 60°C. Deretter ble 4,0 g 3-(4-(2-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)etyl)fenoksy)-l,2-epoksypropan i 40 ml etanol tilsatt i løpet av 3 timer. Den resulterende blanding ble omrørt ved 60°C i 11 timer, inndampet, oppløst i CHq12, vasket tre ganger med vann, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert på 320 g silisiumdioksydgel 60. Kolonnen ble ført eluert med 1 liter 20% CH3OH i CH2C12og deretter med 1 liter 40% CH3OH i CH2CI2, og de føgende 1,4 liter ble oppsamlet og inndampet. Resten

krystalliserte ved behandling med diisopropyleter. Utbytte 3,2 g. Smeltepunkt 81°C (base). Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 4

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropksy)etyl)fenoksy)pfopyl)amino)etyl)-. (Metode a).

11,2 g av hydrokloridet av N-2-aminoetyl-4-hydroksypiperidinkarboksamid og 2 g NaOH ble omrørt i isopropanol (100 ml) i 1 time ved 50°C. Deretter ble 5,0 g 3-(4-(2-(2-metylpropksy)etyl)fenoksy)-l,2-epoksypropan i 50 ml isopropanol tilsatt i løpet av 2 timer. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C natten over, inndampet, oppløst i 2N saltsyre og ekstrahert med eter. Det vandige laget ble ekstrahert 3 ganger med CH2CI2, og denne organiske fasen ble behandlet med ION NaOH, vasket med vann, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert på 320 g silisiumdioksydgel 60 ifølge metoden i eksempel 3. Utbytte 1 g. Smeltepunkt 94°C (base). Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 5

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(cyklopropylmetoksy)etoksy)fenoksy)propyl)amino)etyl) -. (Metode 1)

5,2 g N-(benzyl)-N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(cyklopropylmetoksy)etoksy)-fenoksy)propyl)amino)etyl)fenoksykarboksamid og 1,4 g 4-hydroksy-piperidin i 75 ml toluen ble omrørt ved 80°C i 45 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med fortynnet NaOH og vasket med vann, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i 150 ml etanol, og etter tilsetning av katalysatoren (Pd/C) ble blandingen hydrogenert i 2 timer (250 ml H2). Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert på vanlig måte ved bruk av silisiumdioksyd og en CII^OII/CI^C^ blanding. Etter inndamping av

oppløsningsmidlene ble resten krystallisert fra en isopropyleter/metanol-blanding (4:1). Utbytte 1,42 g. Smeltepunkt 86°C (base). Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 6

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)fenoksy)propyl)amino)etyl) -. (Metode 1)

10,0 g N-(benzyl)-N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)-fenoksy)propyl)amino)etyl)fenoksykarboksamid og 2,1 g 4-hydroksy-piperidin i 100 ml toluen fikk reagere ved 100°C i 8 timer. Blandingen ble deretter oppløst i CH2CI2og ekstrahert to ganger med 2M NaOH, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble behandlet med trekull, filtrert og hydrogenert over 5% Pd/C i 300 1 etanol. Etter at 540 ml H2~gass var forbrukt ble oppløsningen filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i en blanding av isopropanol og etanol (3:1) og etter filtrering ble produktet krystallisert. Produktet ble frafiltrert. Utbytte 6,3 g. Smeltepunkt 101°C (baSe). Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 7

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-(((S)-2-hydroksy-3-(4-(2-(cyklopropylmetoksy) etoksy) f enoksy)propyl)amino) etyl)-. (Metode

a)

1,47 g av hydrokloridet av N-2-aminoetyl-4-hydroksypiperidinkarboksamid

ble tilbakeløpskokt i 15 ml etanol inntil klar oppløsning ble oppnådd. Deretter ble 0,45 ml 15N NaOH oppløsning tilsatt. Deretter ble 1,26 g 3—(4-(2- (cyklopropylmeto ksy)etoksy)fenoksy) -(S) -2-hydroksypropylmetan-sulfonat i 15 ml etanol tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk reagere i 2 dager ved 45°C. Blandingen ble deretter filtrert, inndampet og oppløst i H2O og ekstrahert med CH2CI2ved pH 10. Det organiske laget ble deretter ekstrahert med vann ved pH 3 (H2SO4), og vannfasen ble ekstrahert med etylacetat. Vannfasen ble regulert til pH 10 og ekstrahert med metylenklorid, vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. Utbytte 0,7 g. Smeltepunkt 83°C. Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 8

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, N-(2-((3-(4-(2-amino-2-oksoetyl)-fenoksy)-2-hydroksypropyl)amino)etyl)-4-hydroksy-. (metode a)

8,47 g av hydrokloridet av N-2-aminoetyl-4-hydroksypiperidinkarboksamid og 1,516 g NaOH ble omrørt i 200 ml etanol i 3 timer. 3,9 g 3-(4-(karbamoylmetyl)fenoksy)-l,2-epoksypropan ble tilsatt, og den resulterende blanding fikk reagere ved 50-55°C i 3 dager. Den resulterende blanding ble filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert på vanlig måte på silisiumdioksyd med metanol/metylenklorid som mobil fase, og ved slutten ble ren metanol benyttet som mobil fase. Etter inndampning av oppløsningsmidlene ble resten krystallisert fra eter. Utbytte 1,0 g. Smeltepunkt 105°C. Strukturen ble bekreftet av NMR-analyse.

Eksempel 9

Fremstilling av 2-metylpropansyre, l-(((2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy) fenoksy) propyl)amino)ety l)amino)karbonyl)-4-piperidinylester. (Metode e)

2,08 g N-benzyl-N- (aminoetyl) -3- (4- (2- (2- (2-metylpropoksy) etoksy)etyl) - fenoksy)-2-hydroksypropylamin, 1,17 g 4-(2-metylpropanoyloksy)piperidin-karbonylklorid, og 1,7 g kaliumkarbonat fikk reagere i 30 ml metylenklorid i 2 dager. Blandingen ble opparbeidet på vanlig måte og kromatografert på en Altex-kolonne (2,5 x 50 cm) i porsjoner på 1,5 g. Den mobile fasen var 2,5% metanol i metylenklorid. 1,26 g rent produkt ble oppløst i 50 ml etanol og hydrogenert (Pd/C). Blandingen ble deretter filtrert og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og isopropanol (1:1). Utbytte 0,61 g. Smeltepunkt 113°C.

Eksempel 10

Fremstilling av fenoksyetansyre, l-(((2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy) fenoksy) propyl) a mino)etyl)amino) karbonyl)-4-piperidinylester. 10 g N- (benzyl) -N- (2- ((2-hydroksy-3- (4- (2-metylpropoksy)etoksy) - - fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-hydroksypiperidinkarboksamid i 100 ml CH2CI2og 2,96 ml pyridin ble tilbakeløpskokt, og 3,45 fenoksyetanoyl-klorid i 25 ml CH2CI2ble tilsatt i løpet av 15 min. Reaksjonsblandingen ble hensatt under tilbakeløp i 1 time. Deretter ble den vasket tre ganger med fortynnet svovelsyre, og deretter to ganger med fortynnet Na2C03-oppløsning. Det organiske laget ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert på silisiumdioksyd ved bruk av CH2CI2inneholdende 2-4% CH3OH som mobil fase. Utbytte 5,2 g. Dette produktet ble oppløst i etanol, behandlet med trekull, filtrert og hydrogenert over Pd/C. Stoffet forbrukte 190 ml H2. Blandingen ble filtrert og inndampet. Resten ble deretter krystallisert fra en blanding av isopropanol og etanol (4:1). Utbytte 2,6 g. Smeltepunkt 87°C. Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 11

Fremstilling av karbonsyre, l-(((2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy )etoksy) fenoksy )propyl) amino)ka rbonyl)—4—piperidinylfenylester

(metode k)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 10 ovenfor ved bruk av fenylklorformiat. Utbytte 0,5 g (fra 5,2 g utgangsmateriale og 1,72 g fenylklorformiat). Smeltepunkt 92°C (base). Strukturen ble bekreftet ved NMR-analyse.

Eksempel 12

Fremstilling av benzenpropansyre, l-(((-2((2-hydroksy3(4— (—(2—metyl-propksy) etoksy)f enoksy)p ropyl)am ino)etyl )amino)k arbonyl)-4—piperidinyl-ester. (metode k).

Tittelforbindelsen som ble fremstilt ifølge eksempel 10 ovenfor ved bruk av 6,5 g av det benzylbeskyttede utgangsmaterialet og 2,22 g 3-fenyl-propanoylklorid som utgangsmaterialer. Utbytte 0,5 g. Smeltepunkt 87°C (base). Strukturen ble bekreftet ved NMR-analyse.

Eksempel 13

Fremstilling av karbonsyre, etyl-l-(((2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy) etoksy) fenoksy)propyl)amino) etyl) amino)—karbonyl)-4—piperidinyl-ester. (Metode k)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 10 ovenfor ved bruk av 11,1 g av det benzylbeskyttede utgangsmateriale og 2,14 ml etylklor-formiat som utgangsmaterialer. Utbytte 2,0 g. Smeltepunkt 87°C (base). Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 14

Fremstilling av butansyre, l-(((2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)-etoksy) fenoksy )p rop yl) am ino )etyl )ami no)k arbonyl) -4-piper idin yles ter.

(Metode k)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 10 ovenfor ved bruk av 7,25 g av det benzylbeskyttede utgangsmaterialet og 1,56 g butanoyl-klorid som utgangmaterialer. Utbytte 1,2 g. Smeltepunkt 81°C (base). Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 15

Fremstilling avheksansyre, 1 - (((2- ((2-hydroksy-3- (4-(2-(2-metylpropoksy) - etoksy) fenoksy )p rop yl) am ino) et yl )ami no) k arbonyl) -4-piper idin yles ter.

(Metode k)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 10 ovenfor ved bruk av 4,0 g av benzylbeskyttet utgangsmateriale og 1,12 ml heksanylklorid som utgangsmaterialer. Utbytte 1,5 g. Smeltepunkt 81°C (base). Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 16

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3-(4- (2- (2 -metylpropoksy )etyl )-2 -m etoksy fe nok sy) propyl)amino )etyl)-.

(Metode a)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 2 ovenfor. Reaksjonstid 12 timer ved 60°C. Utbytte 3,9 g (52%) av et oljeaktig produkt, n<20>=1,5372. Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse. °

Eksempel 17

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metoksyetoksy)etyl)fenoksy)propyl)amino)etyl)-. (Metode a)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 16 ovenfor. Produktet ble krystallisert fra diisopropyleter inneholdende 20% acetonitril. Utbytte 1.5 g (18,8%). Smeltepunkt 76°C (base). Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 18

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3-(4- (2- (2-(cyklobutylmetoksy )etok sy) etyl) fenoksy )propyl) amino)etyl).

(Metode a)

18,6 g av hydrokloridet av N-2-aminoetyl-4-hydroksypiperidinkarboksamid og 3,0 g NaOH ble omrørt i etanol(200 ml) i 3 timer ved 40°C. Deretter ble 8,97 g 3-(4-(2-(2-(cyklobutylmetoksy)etoksy)etyl)fenoksy)-l,2-epoksy-propan i 50 ml etanol tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 dager ved 45°C. Deretter ble den filtrert, inndampet og oppløst i kloroform. Det organiske laget ble deretter vasket tre ganger med vann, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat/lettbensin 40/60. Utbytte 5,7 g. Smeltepunkt 76°C (base). Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 19

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2(((R)-2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)fenoksy)propyl)amino)etyl)-. (Metoder e +

f)

2.6 g N-benzyl-N- (2-aminoetyl) -1 - (4- (2- (2-metylpropoksy)epoksy)fenoksy-3-aminopropan-(R)-2-ol og 1,6 g 4-benzyloksypiperidinkarbonylklorid ble hensatt i 25 ml mctylcnklcrid og 2 ml trietylamin natten over ved

romtemperatur. Den organiske fasen ble vasket med fortynnet NaOH, tørket, filtrert og inndampet. Utbytte 3,9 ga et oljeaktig produkt som ble oppløst i etanol og 2 M HCl (til pH= 1). Pd/C ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert, filtrert og inndampet. Resten ble behandlet med 2M NaOH og ekstrahert med metylenklorid, filtrert og inndampet. Blandingen ble krystallisert fra en 1:1-blanding av etylacetat og diisopropyleter. Krystallene ble renset ved oppløsning i IM HCl, vasket to ganger med eter, gjort alkalisk med 10M NaOH. Krystallene ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Utbytte 1,29 g. Smeltepunkt 93°C (base). Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 20

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-(((S)-2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)fenoksy)propyl)amnino)etyl)-. (Metoder e + f)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 19 ovenfor. Produktet ble krystallisert fra etylacetat. Utbytte 6,5 g (72%). Smeltepunkt 94°C. Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 21

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetyl)fenoksy)propyl)amino)etyl)-. (Metode a)

7,0 g av hydrokloridet av N-2-aminoetyl-4-hydroksypiperidinkarboksamid og 1,2 g NaOH ble omrørt i etanol i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble 3,1 g 3-(4-(2-metoksyetyl)fenoksy)-l,2-epoksypropan i 30 ml tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over ved 60°C, filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i etylacetat og ekstrahert med 2M HCl. Deretter ble den vandige fasen regulert til pH 7,5 og ekstrahert med CHCI3. Deretter ble pH-verdien hevet til 10, og den vandige fasen igjen ekstrahert med CHCI3. Denne metoden ble gjentatt tre ganger. Den kombinerte kloroforrnfiscn ble deretter inndampet. Resten ble om-

krystallisert fra toluen. Utbytte 1,5 g. Smeltepunkt 74°C (base). Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 22

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, N-(2-((3-(4-(2-(2-(2-amino-kar bon yl) fe nok sy) et oks y) ety 1) f en oks y) - 2- hyd rok sy pro pyl )am ino) -4- - hydroksy-. (Metode a)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 2 ovenfor. Reaksjonstid 6 timer ved 60°C. Produktet ble krystallisert fra acetonitril inneholdende 0,5% metanol. Utbytte 2,0 g (25%). Smeltepunkt 110°C (base). Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 23

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etyl)-3-cyanofenoksy)propylamino)etyl)-. (Metode

a) Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge og i samme målestokk som eksempel

2 ovenfor. Utbytte 2,7 g av et oljeaktig produkt. n^<O>= 1,5545. Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 24

Fremstilling av 2-metylpropansyre, l-(((2-(((S)-2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylp ro pok sy) etoksy) f enoksy)p ro pyl )am ino) etyl )a min o)k arbonyl) -4-piperidinylester. (Metode e + f)

8,33 g N-benzyl-N-(2-aminoetyl)-l-(4-(2-metylpropoksy)etoksy)fenoksy-3-aminopropan-(S)-2-ol og 4,67 g 4-(l-metyletylkarbonyloksy)piperidin-karbonylklorid, og 5,53 g K2CO3ble omrørt i 50ml metylenklorid i 2 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med

vann og inndampet. Resten ble kromatografert på 800 g silisiumdioksydgel. Utbytte 8,05 g. 3,22 g av dette produktet ble oppløst i 125 ml etanol og hydrogenert over 10% Pd/C. 155 ml hydrogen ble forbrukt. Blandingen ble filtrert inndampet, og resten krystallisert to ganger fra etylacetat. Utbytte 1,63 g. Smeltepunkt 84°C. Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 25

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-(2-pyridinyloksy)etoksy)etyl)fenoksy)propyl)amino)etyl) -. (Metode

a)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 18 ovenfor. Produktet ble

krystallisert fra acetonitril. Utbytte 1,4 g (19,5%). Smeltepunkt 75°C. Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 26

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2 -(2-cyclopropylm etoksy)etoksy)etyl)fenok sy)propyl)amino) etyl)-. (Metode a)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 18 ovenfor ved bruk av 22,4 g av hydrokloridet av N-2-aminoetyl-4-hydroksypiperidinkarboksamid, 4 g NaOH og 11,1 g 3-(4-(2-(cyklopropylmetoksy) etyl) fenoksy)-1,2-epoksypropan. Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat. Utbytte 4 g. Smeltepunkt 72°C Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 27

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3-(4- ((2 -cyklopr op ylm etok sy)etoksy)metyl) fenoksy) propyl)amino )etyl)-. (Metode a)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 22 ovenfor. Produktet ble krystallisert fra diisopropyleter inneholdende 25% acetonitril. Utbytte 1,5 g (15,3%). Smeltepunkt 72°C. Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 28

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(lH-pyrazol-l-yl)etoksy)fenoksy)propyl)amino)etyl)-. (Metode a)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 2 ovenfor. Utbytte 1,0 g (6%). Smeltepunkt 94°C. Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 29

Fremstilling av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-(2-((2-hydroksy-3-(4- (2- ((((1 -metyletyl)a mino) kar bonyl)am ino)etyl)fenoksy )propyl) amino) - etyl)-. (Metode a)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 2 ovenfor. Utbytte 3 g (43%), krystallisert fra eter. Smeltepunkt 117°C. Strukturen ble bekreftet ved hjelp av NMR-analyse.

Eksempel 30

Fremstilling av cykloheksankarboksylsy re, 1 - (((2- (((S) -2-hydroksy-3- (4- (2-(2-(cyclopropylmetoksy)etoksy) etyl )fenoksy)propyl)amino)etyl) karbonyl)-4- piperidinylester. (Metode e)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 9 ovenfor ved bruk av N-benzyl -N-(2-aminoetyl) -3 -(4 -(2- (2-( cyklopropylm etok sy)etoksy)etyl)-fenoksy)-2-(S)-hydroksypropylamin (4,2 g) og 4-cykloheksylkarbonyloksy-piperidinkarbonylklorid (2,1 g) som utgangsmeterialer. Utbytte 2,9 g av en gul olje.<*>HNMR (500 MHz, CDC13). S 7,1 2H, 6,8, 2H, 5,5 1H 4,9 1H, 4,1 1H) 3,9 2H, 3,6 8H, 3,3 4H, 3,2 3H, 2,8 7H 2,3 1H, 1,9 2H 1,8 2H, 1,7 2H, 1,6 3H, 1,4 2H, 1,25 3H, 1,05 1H, 0,5 2H, 0,2 2H.

Eksempel 31

Fremstilling av 2,2-dimetylpropionsyre, l-(((2-(((S)-2-hydroksy-3-(4-(2-(2-(cyk lopr opyl meto ksy) eto ksy) etyl) fenoksy )propyl) amino) et yl) karbo nyl) -4-piperidinylester. (Metode e)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 9 ovenfor ved bruk av N-benzyl -N -(2 -aminoetyl) -3 -(4 -(2- (2-( cyklopropylm etok sy)etoksy)etyl)-fenoksy)--2-(S)-hydroksypropylamin (5,0 g) og 4-(2,2-dimetylpropionyl-oksy)piperidinkarbonylklorid (2,8 g) som utgangsmaterialer. Utbytte 3,0 g av en gul olje.<*>HNMR (500 MHz, CDCI3): S 7,1 2H, 6,8 2H, 5,35 1H, 4,85 1H, 4,05 1H, 3,9 2H, 3,6 6H, 3,5 2H, 3,25 6H 3.26H, 1,8 2H, 1,6 2H, 1,15 9H, 1,05 1H, 0,5 2H, 0,2 2H.

Eksempel 32

Fremstilling av fenyleddiksyre, l-(((2-(((S)-2-hydroksy-3-(4-(2-(2-(cyklopropylmetoksy^ toksy)et yl) f enok sy)propy 1)amino) etyl)ami no) karbonyl)-4-piperidinylester. (Metode e).

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 9 ovenfor ved bruk av N-benzyl -N-(2-aminoetyl) -3 -(4 -(2- (2-( cyklopropylm etok sy)etoksy)etyl) - fenoksy)-2-(S)-hydroksypropylpropylamin (4,4 g) og 4-benzylkarbonyloksy-piperidinkarbonylklorid (2,8 g) og 4-benzylkarbonyloksypiperidinkarbonyl-klorid (2,8 g) som utgangmaterialer. Utbytte 2,6 g av en gul olje.<i>HNMR (CDCI3, 500 MHz): S 7,3 2H, 7,25 3H, 7.12H, 6,8 2H, 5,55 1H, 4,9 1H, 4,1 1H, 3,9 2H, 3,6 8H, 3,5 3H, 3,3 4H, 3,15 2H 2,8 3H, 2,75 3H, 1,75 2H, 1,55 2H, 1,05 1H, 0,5 2H, 0,2 2H.

Eksempel 33

Fremstilling av 2,3-diklorbenzosyre, l-(((2-(((S)-2-hydroksy-3-(4-(2-(2-(cyklopropylmetoksy) etok sy) etyl) f enok sy) propylamino) etyl) amino) karbonyl) - 4-piperidinylester.

2,5gN-(2 - aminoetyl )-3-(4-(2-(2-(cyklop ropy lm etok sy) etok sy) etyl) f enok sy) -

(S)-2-hydroksypropylamin, 25 ml tørr THF og 0,92 g diisopropyletylamin ble blandet og 2,39 g 4-(2,3-diklorfenylkarbonyloksy)piperidinkarbonyl-klorid ble tilsatt i porsjoner under omrøring. Blandingen ble inndampet etter 3 timers reaksjonstid. Resten ble oppløst i en l:l-blanding av metylenklorid og eter og vasket med vann, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet til tørrhet. Syntesen ble gjentatt, og de kombinerte restene ble kromatografert på SiC>2og CH2Cl2lMeOH 9:1 som mobil fase. Utbytte 0,9 g.<*>HNMR (CDCI3, 500 MHz, HCl-salt): S 7,6 2H, 7,25 1H, 7,05 2H, 6,8 2H, 6,65 1H, 5,2 1H, 4,55 1H, 4,05 1H, 3,95 1H, 3,7 4H, 3,6 6H, 3,4 3H, 3,3 6H, 2,8 2H, 1,95 2H, 1,8 2H, 1,05 1H, 0,55 2H, 0,2 2H.

Eksempel 34

Fremstilling av 4-hydroksy-N- (2- (((S) -hydroksy-3-(4-(2-(2-(2-cyklopropylmetoksy)etoksy)etyl)fenoksy)propyl)amino)etyl. (Metode 1)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 5 ovenfor ved bruk av N(benzyl)-N- (2-( ((S) -2-hydroksy-3-(4-(2- (cyklopropylmetoksy) etoksy-fenoksy)propyl)amino)etyl)fenoksykarboksamid (13,0 g) og 4-hydroksy-piperidin (3,27 g) som utgangsmaterialer. Utbytte 3,1 g. Smeltepunkt 77-78°C. Strukturen ble bekreftet ved bruk av NMR-analyse.

Eksempel 35

Fremstilling av heksansyre, l-(((2-(((S)-2-hydroksy-3-(4-(2-(2-(cyklopropylmetoksy) etoksy ) etyl) f eno ksy )prop yl) amino )etyl)am ino) karbonyl)— 4—piperidinylester.

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 9 ovenfor ved bruk av N-benzyl -N -(2 -aminoetyl) -3 -(4 -(2- (2-(cyklopropylm etok sy) etoksy) etyl)-fenoksy)—2—(S)-hydroksypropylamin (4,5 g) og 4-heksanoyloksypiperidinkarbonylklorid (4,5 g) og 4-heksanoyloksypiperidinkarbonylklorid (2,64 g) som utgangsmateriale. Utbytte 3,1 g. Smeltepunkt 25-30°C.<*>HNMR (500 MHz, CDC13): s 7,1 2H, 6,8 2H, 5,25 1H, 4,9 1H, 4,1 1H, 3,95 2H, 3,6 8H, 3,35 2H, 3,3 2H, 3,2 2H, 2,85 8H, 2,3 2H, 1,85 2H, 1,6 4H, 1,3 4H, 1,1 1H, 0,9 3H, 0,5 2H, 0,2 2H.

Eksempel 36

Fremstilling av 2-metylpropansyre, l-(((2-(((S)-2-hydroksy-3-(4-(2-(2-(cyklopropylmetoksy) etok sy)etyl) f eno ksy) propyl)amino) etyl)ami no) kar-bonyl)-4-piperidinylester.

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 9 ovenfor ved bruk av N-be nzyl -N- (2-am inoe tyl) -3- (4- (2 - (2- cykl opro pylm etok sy) e tok sy) etyl) - fenoksy)-2-(S)-hydroksypropylamin (5 g) og 4-(metylpropionyloksy)-piperidinkarbonylklorid (2,6 g) som utgangsmateriale. Utbytte 2,4 g.<*>HNMR (CDCI3, 500 MHz): S 7,1 2H, 6,8 2H, 6,25 1H, 4,9 1H, 4,0 2H, 3,65 10H, 3,3 4H, 3,15 4H, 2,8 211, 2,5 111,1,85 2H, 1,65 2H, 1,15 6H, 0,9 1H, 0,55 2H, 0,2 2H.

Eksempel 37

En injeksjonsoppløsning ble fremstilt ved oppløsning av 1-piperidinkarboksamid, 4-hydroksy-N-((2-hydroksy-3-(4-(3-(cyklopropylmetoksy)propyl)-fenoksy)propyl)amino)etyl)hydroklorid (0,1 g) natriumklorid (0,8 g) og askorbinsyre (0,1 g) i en tilstrekkelig mengde destillert vann for oppnåelse av 100 ml oppløsning. Denne oppløsning, som inneholder 1 mg aktivt stoff pr. hver ml, ble benyttet for fylling av ampuller som ble sterilisert.

Eksempel 38

En sirup inneholdende 2% (vekt pr. volum) aktivt stoff ble fremstilt fra følgende bestandeler

Sukker, sakkarin og ammoniumsaltet ble oppløst i 60 g varmt vann. Etter avkjøling ble glycerin og en oppløsning av smaksstoffer oppløst i etanol tilsatt. Til blandingen ble vann deretter tilsatt til 100 ml.

Eksempel 39

2-metylpropansyre, 1 - (((2- ((2-hydroksy-3- (4- (2-metylpropoksy) etoksy) - f enoksy)propyl) amino) karbonyl)-4-piperidinylesterklorid (250 g) ble blandet med laktose (175,8 g), potetstivelse, 169,7 g og kolloidal kiselsyre (32 g). Blandingen ble fuktet med 10% oppløsning av gelatin og ble granulert gjennom en 12-mesh sikt. Etter tørking ble potetstivelse (160

g), talk (50 g) og magnesiumstearat (5 g) sammenblandet, og den således oppnådde blanding ble presset til tabletter (10.000) som inneholder 25 mg

stoff. Tablettene selges på markedet forsynt med bruddmerking for oppnåelse av en annen dose enn 25 mg eller for oppnåelse av flere slike ved oppdeling.

Eksempel 40

Granuler ble fremstilt fra 2-metylpropansyre, l-(((2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy )eto ksy) f eno ksy) propyl)amino) etyl)amino)karbonyl)-4-piperidinylesterhydroklorid (250 g), laktose (175,9 g) og en alkoholisk oppløsning av polyvinylpyrrolidon (25 g). Etter tørking ble granulene blandet med talk (25 g), potetstivelse (40 g) og magnesiumstearat (2,50 g) og ble presset til 10.000 tabletter som var bikonvekse. Disse tablettene blir primært belagt med en 10% alkoholisk oppløsning av skjellakk og deretter med en vandig oppløsning inneholdende sakkarose (45%) gummi arabikum (5%), gelatin (4%) og fargestoff (0,2%). Talk og pulverisert sukker ble benyttet for pulverbehandling etter de første fem beleggene. Belegget ble deretter belagt med en 66% sukkersirup og polert med en 10% oppløsning av karnaubavoks i karbontetraklorid.

Eksempel 41

En øyedråpeoppløsning kan fremstilles med følgende sammensetning:

Eksempel 42

En øyedråpeoppløsning kan fremstilles med følgende sammensetning:

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen:

hvor Ri er hydrogen eller en acylgruppe

hvor p er et helt tall 0 eller 1, og R^ er en alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk gruppe, eventuelt substituert,og/eller avbrutt av heteroatomer, og hvor Ar er en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe som i og for seg kjent.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved Ar er en gruppe

hvor m er et helt tall, 0 eller 1, n er et helt tall 1-3, forutsatt at n er et helt tall 2-3 når m er 1 og R <2> er en gruppe -O-R <3> , -0-(CH <o> )aO-R"3, en pyrazolgruppe eller en gruppe

Q er et helt tall 2-3, og R <3> er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 karbonatomer eller en cykloalkylalkylgruppe med 4-8 karbonatomer, og X er N eller C-R, hvor R er H, CN eller OCH3 , eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.

3. Forbindelse ifølge krav 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at X er CH.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at gruppen

5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at R <1> er hydrogen eller en acylgruppe

hvor P er et helt tall 0 eller 1, og R <4> er en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-20 karbonatomer, en cykloalkyl- eller cykloalkylalkylgruppe inneholdende 3-20 karbonatomer, en fenyl-, fenoksy - fenoksymetyl-, benzyl- eller fenyletylgruppe, idet hver gruppe R4 der det er mulig eventuelt inneholder en substituent og/eller er avbrutt av en eller flere heteroatomer.

6. Forbindelse ifølge krav 5, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at R <4> er en rettkjedet alkylgruppe inneholdende 1-12 karbonatomer, en cykloalkylgruppe inneholdende 3-7 karbonatomer eller en cykloalkylalkylgruppe inneholdende 3-12 karbonatomer, idet hver av disse der det er mulig eventuelt inneholder en substituent og/eller er avbrutt av en eller flere heteroatomer, eller en substituert fenyl-, fenoksy-, fenoksymetyl-, benzyl- eller fenyletylgruppe med opptil 12 karbonatomer.

7. Forbindelse ifølge krav 1-6, karakterisert ved at den er i form av en vesentlig ren S-isomer.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse md formelen:

hvor Ri er hydrogen eller en acylgruppe

hvor p er et helt tall 0 eller 1, og R^ er en alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk gruppe, eventuelt substituert eller avbrutt av heteroatomer, og hvor Ar er en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe som i og for seg kjent og fortrinnsvis en gruppe

hvor m er et helt tall 0 eller 1, n er et helt tall 1-3 forutsatt at n er et helt tall 2-3 når m er 1, og R <2> er en gruppe O-R <3> , -0-(CH2 )qO-R <3> eller en pyrazolgruppe eller en gruppe- NHgNHR3 hvor q er et helt tall 2-3, og R <3> er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, eller en cykloalkylalkylgruppe med 4-8 karbonatomer, og X er N eller C-R, hvor R er H, CN eller OCH3 , eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, hvor i det nedenstående delen i formel I

er betegnet RN karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen:

eller

hvor X <l> er en hydroksygruppe, Z er en hydroksygruppe eller en reaktiv, forestret hydroksygruppe, eller X <*> og Z sammen danner en epoksygruppe, med en forbindelse med formelen:

ellerb) omsetter en forbindelse med formelen:

hvor R <1> og R <2> har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen

hvor Z har den ovenfor angitte betydning eller c) omsetter en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen:

hvor X <l> har den ovenfor angitte betydning, og X^ og X har de ovenfor angitte betydninger, idet Z^ imidlertid er forskjellig fra hydroksy, ellerd) omsetter en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen:

hvor Z <*> har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor Ar har formel (Ia) og m er 1, ellere) omsetter en forbindelse med formelen:

hvor n har den ovenfor angitte betydning, og hvor nitrogenatomet i nabostilling til propanolgruppen kan bære en beskyttende gruppe, f.eks. en benzylgruppe, med en forbindelse med formelen:

hvor Ri har den ovenfor angitte betydning, og Y er en avspaltningsgruppe slik som halogen, alkoksy, en aryloksygruppe eller en acyloksy-gruppe, eller f) avspalter en rest fra en forbindelse med formel (I) ovenfor som ytterligere er substituert med en rest, slik som en benzyl- eller substituert benzylgruppe, ved et heteroatom, eller g) omdanner en forbindelse med formelen:

hvor X° er en gruppe inneholdende en eller flere karbon-karbon-umetninger, og kan omdannes til gruppen (0)m (CH2 )n -R <2> ved metning av hver slik umetning deri, eller h) reduserer en Schiffs base med formelen

elleri) reduserer oksogruppen til en hydroksygruppe i en forbindelse med formelen:

eller j) reduserer en amidisk karbonylgruppe i en forbindelse med en av formlene

k) for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvor R <*> er en acylgruppe

omsetter den tilvarende forbindelse hvor R^ er H med en syre eller syrederivat med formelen:

hvor 7^ er en hydroksygruppe eller en reaktiv gruppe som definert for en reaktiv forestret hydroksygruppe Z ovenfor, 1) omsetter en forbindelse med formelen:

hvor nitrogenatomet i nabostilling til propanolgruppen kan bære en beskyttende gruppe, og hvor Y er en avspaltningsgruppe, med en forbindelse med formelen:

hvor Ri har den ovenfor angitte betydning, og, om ønsket, innfører, avspalter eller omsetter substituenter i forbindelsene med definisjonen for sluttproduktet, eller omdanner oppnådde forbindelser til andre sluttprodukter og/eller oppnådde isomerblandinger separeres til rene isomerer, og/eller oppnådde racemater separeres til optiske antipoder og/eller oppnådde frie baser omdannes til deres farmasøytisk akseptable salt eller oppnådde salter omdannes til deres frie baser.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 2-7.