JPS61293968A - 新規なｐ−置換３−フエノキシ−１−ピペリジンカルボニルアミノアルキルアミノプロパノ−ル−２ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なβ−レセプター遮断化合物およびその製
造方法に関する。これら新規化合物は高血圧症、虚血性
心臓疾患、緑内障およびβ−アドレノセプター遮断剤が
有益な効果を有するその他の可能な適応症の治療に使用
することを目的とする。

１９６０年代の初期以来、非常圧多数のβ−レセプター
遮断化合物が開発されてきた。これらの化合物はしばし
ば２涌類の化合物、すなわちβ１−レセプターにおける
一定の選択活性が示される種類とβ−レセプター間にお
いて活性が実質的に非選択的である種類とにグループ分
けされる。両方の種類において、幾分たルとも顕著な内
在性交感神経興奮作用（β−刺激）活性を有する化合物
が実質的にかかる刺激活性を欠く化合物と同様に見出さ
れている。このような既知化合物の多く、特に認可医薬
に開発された化合物の大部分は以下の共通の構造 ＡｒｇｏＥ　ＣＨＣ！ＨＮＨＲ 晶 （式中Ｒは分枝鎖状低級アルキル基例えばイソプロピル
またはｔ−ブチルあるいは場合により置換低級アルキル
基であシそしてＡｒは芳香族または複素環式芳香族基、
代表的にはざらにｇｊｔ換されていてもよい１個の脂肪
族またはへテロ脂肪族炭化水素および場合によ＃）１個
のハロゲン原子で４および／または２位において、置換
されたフェニル基である）を有する。基Ａｌ−における
変化は例えばアルプレノロール、アテノロール、ベタキ
ソロール、セリプロロール、メトプロロール、ナドロー
ル、オキツブレノロール、ノフエノロール、ピンドロー
ル、フロパノロール、ンタロールおよびチモロールのよ
うな既知化合物を参照することＫよって説明される。

本発明の目的は末梢β１−７ドレノセプターに対する親
和力における非常に高い選択性および長い効果持続期間
を有する点に特徴をもつ強力なβ−７ドレノセプター遮
断剤を得ることである。本発明は中程度の内在性交感神
経興奮作用を有する化合物およびいずれものレセプター
刺激効果を有しない化合物の両方を包含する。

高度なβ１選択性遮断剤はβ２−遮断度がより少ないと
いう利点を有しそれ故に比較的高い投与量では望ましく
ない副作用を引き起丁度合いが少ない。例えば著しい徐
脈および予期される心臓疾患のような状態では中程度の
部分的働筋活性を有するβ１選択性遮断剤が治療上有利
であると信じられる。

本発明によれば次の一般式 （式中Ｒ１は水素である）で表わされる化合物がβルセ
ブターに関する特に高度でかつ選択性の親和力を有する
ことおよび式中Ｒ１がアシル基−〇（０）ｐＲ４である
式Ｉの化合物が生体内変換によって式中Ｒ１がＨである
式■の化合物を製造しついで変換された後にそれらの活
性を示すことができるということが見出された。

本発明の核心は以下の側鎖 が提供される点に存在するものと思われ、この側鎖は、
本技術分野で既知の化合物において有用な種々の芳香族
または複素環式芳香族基Ａｒに適用されることができそ
して場合によシピベリジン部分上のＯＨ基でエステル化
される。すなわち、式！においてＡｒは本技術分野で既
知の芳香族または複素環式芳香族基である。前記にかか
わらず、下位分類の基Ａｒ並びに具体的な基Ａｒは特に
有利な性質を有する化合物を提供する。特（式中ｍは０
または１の整数であり、ｎは１〜３の整数であるが、但
しｍが１の場合ｎは２または３の整数であり、Ｒ２は基
−０−Ｒ５、→−（ＯＨ２）９０峨３、ピラゾール基ま
たは基−ＮＨＯＮＨＲ５（但しこれらの基においてｑは
２または６の整数でありそしてＲ３は１〜８個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基または４
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基で
ある）でありそしてＸはＮまたば０−Ｒ（但しＲはＨｌ
ＯＮまたは０ＣＨ５である）である】によって定義され
る。

アシル基−７（ｏ）ｐＲ’においてｐは０または１の整
数でありそしてＲ４は脂肪族、環式脂肪族または芳香族
基例えば１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状アルキル基、３〜２０個の炭素原子を有するシク
ロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、フェニル
、フェノキシ、フェノキシメチル、ベンジルまたはフェ
ニルエチル基であり、該基の各々は場合により置換され
ているかセして／または場合によりへテロ原子によって
中断されている。

本発明の好ましい化合物は式中ＸがＯＨである式■を有
する化合物であり、特に式中Ａｒが以下の基 占Ｈ２ｃ■２ＣＨ２０ＣＨ，２＜コ 占Ｈ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２ｏＣＨ２〈００Ｈ２０Ｈ２
００Ｈ２〈 のうちの１つである式■を有する化合物である。

式中Ｒ１が水素である式Ｉを有する化合物は末梢β１−
アドレノセプターに対する望ましい親和力を有する。式
中Ｒ１がアシル基である化合物並びにさらに別の発明に
おいであるいは本技術分野での常用知識を適用すること
によって理解されうるかもしれないその他の、式中Ｒ１
が水素である化合物への前駆薬物または生物前駆体は生
物中において式中Ｒ１が水素である化合物に生体内変換
後それらの活性を示しそしである程度までそハら自身の
かかる活性を有することができる。

本発明化合物は塩基としてまたはその医薬的に許容しう
る塩どして用いることかできる。塩形成酸が、これら化
合物の医薬的に許容しうる塩を製造するのに使用できる
。これらは例えばハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸
、過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式カ
ルボキシ酸またはスルホン酸、例えばぎ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、こはく酸、グリコール酸、乳酸、りんご酸、
酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、またはピルビン酸、フェニル酢酸、
安息香酸、ｐ−７ミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸またはｐ−アミンサリ
チル酸、／２モイック酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ入メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタン
スルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロゲンベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸ま
たはスルファニル酸、メチオニン、トリプトファン、リ
ジンまたはアルギニンであるり 本発明化合物は以下に概説するようにして製造できる。

便宜上、式Ｉの部分 はＢＮと称する。

基ＲＮおよびＡｒにおいてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およ
びｎは前述の具体的に記載した式に関して定義したとお
りである。

式Ｉを有する化合物は例えば以下のような方法によって
得られる。

ａ）次の式 ％式％ ［ （式中ｘ１はヒドロキシ基であＩ、ｚｔａヒドロキシ基
または反応性のエステル化ヒドロキシ基であるか、ある
いはＸｌと２は一緒になつ゛〔エポキシ基を形成する）
を有する化合物を次の式％式％ を有する化合物と反応させる。

２が反応性エステル化ヒドロキシ基である場合それは特
に強無機酸、好適にはハロゲン化水素酸例えは塩酸、臭
化水素酸または沃化水素酸、さらには硫酸または強有機
スルホン酸例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼ
ンスルホン酸マた１４−）ルエンスルホン酸でエステル
化されたヒドロキシ基である。２はクロロ、フロモ、ヨ
ード、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニ
ルまたＲ４−）ルエンスルホニルであるのが好ましい。

出発物買として反応性エステルを使用する場合その反応
は塩基性縮合剤の存在下および／または過剰のアミンを
用いて実施するのが好ましい。適当な塩基性縮合剤の例
としては例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化す
）ＩＪウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属炭酸
塩（例えば炭酸カリウム）およびアルカリ金属アルコラ
ード（例えばナトリウムメチラート、カリウムエチラー
トまたはカリウムｔ−ブチラード）を挙げることができ
る。

エポキシドへの閉環は、式中２が反応性エステル化ヒド
ロキシ基である式■またはｌｅａを有する化合物を用い
る際に中間反応として起シうる。

２およびｘｌの両方が−ＯＨである場合、反応は金属触
媒例えばラネー・ニッケルの存在下で実施される。この
反応は、例えば１〜４個の炭素原子を有するアルカノー
ルのような溶媒中において各反応成分を該溶媒中、所望
の化合物を得るのに十分長い時間、一般には３〜２４時
間還流することによって実施するのが好ましい。

ｂ）次の式 ％式％ （式中Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有する）を有する
化合物を次の式 （式中２は前述の定義を有する）を有する化合物と反応
させる。

この反応は好ましくは塩基性縮合剤および／または過剰
のアミンの存在下で実施されろ。適当な塩基性縮合剤の
例としては例えばアルカリアルコラード（好適にはナト
リウムアルコラードまたはカリウムアルコラード）ある
いはアルカリ炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸
カリウム）である。

Ｃ）次の式 ％式％ を有する化合物を次の式 ｚｌ　−０Ｈ２１：！ＨＯＨ２−ＮＨＲＮ（式中Ｘ１は
前述の定義を有しそして２１はヒドロキシ基以外の前述
の定義を有する２である）を有する化合物と反応させる
。

反応性エステルが出発物質として使用される場合、式■
を有する化合物はそれの金属フェノラート例えばアルカ
リ金属フェノラート、好まシくハナトリウムフエノラー
トの形態で使用するのが適当である。またこの反応は酸
結合剤好適には縮合剤の存在下で実施することができ、
そして塩例えば式■を有する化合物のアルカリ金属アル
コラードを生成しうる。

この反応は溶媒として１〜６個の炭素原子を有するアル
カノール中、８０〜１００℃に加熱されているオートク
レーブ中において１〜１５時間実施するのが好ましい。

ｄ）次の式 を有する化合物を次の式 ｚｌ　（ｃａ２　）ｎ−Ｒ２Ｘ （式中２１は前述の定義を有する）を有する化合物と反
応させて式中Ａｒが式ｉａであシそしてｍが１である式
Ｉを有する化合物を生成させる。

上記反応ａにおいて、反応するヒドロキシ基典型的には
塩基によって活性化される。この反応ｄは極性非プロト
ン性媒体中で実施するのが好適である。

ｅ）次の式 ％式％ （式中ｎは前述の定義を有しそしてブロア９ノールに隣
接する窒素原子は保護基例えばベンジル基を有すること
ができる）を有する化合物を次の式 〔式中Ｒ１は前述の定義を有しそしてＹは離脱基例えば
ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ基またはアシル
オキシ基である〕を有する化合物と反応させる。

ｆ）さらに残基例えばペテロ原子におけるベンジルまた
は置換ベンジル基で置換されている前記式■を有する化
合物から残基な分裂させる。

ｇ）次の式 （式中ＸＯは１個またはそれ以上の炭素−炭素不飽和を
有しそして基（ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２に変換可能な
基である）を有する化合物を、この中のかかる不飽和の
各々を飽和させることによシ変換させる。

ｈ）次の式 ％式％ を有するシック塩基を還元する。

この還元は一般的な方法で、例えばジー軽金属水素化物
例えばぎ酸を用いるボランのような水素化物を使用する
かあるいは接触水素添加の手段によって、例えばラネー
・ニッケルの存在下水素を用いて実施される。この還元
に際してはその他の基が影響されないように注意しなけ
ればならない。

ｉ）次の式 ％式％ を有する化合物中においてオキソ基をヒドロキシ基に還
元する。

この還元は常套法で、特に前述の水素化物を使用して実
施される。またこの還元はキラル配位子の存在下でも実
施可能であり等しくない量のエナンチオマーを生ずる。

また、この還元は酵素を用いても実施されうる。

ｊ）次の式 の一つを有する化合物中のアミドカルボニル基を還元す
る。

この還元は前記方法に従って鉛金属水素化物例えばリチ
ウムアルミニウムヒドリドまたはジイソブチルアルミニ
ウムヒドリドを使用して実施されうる。反応は例えばエ
ーテル例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ンのような不活性溶媒中において実施するのが適当であ
る。特に選択反応が望まれる場合には錯ボロヒドリドも
使用することができる。

ｋ）式中Ｒ１がアシル基−ｊｌｊ（０）ｐ’Ｒ４である
式Ｉを有する化合物を生成するには式中Ｒ１が■である
対応する化合物を次の式 ％式％） （式中２１はヒドロキシ基であるかまたは前記で反応性
エステル化ヒドロキシ基２について定義した反応性基で
ある）を有する酸または酸誘導体と反応させる。

前記の操作条件および出発物質によってその最終生成物
は遊離形態またはその酸付加塩形態のいずれかで得られ
、これは本発明の範囲内に包含される。すなわち、例え
ば塩基性、中性または混合塩がヘミアミノ、セスキ−ま
たは多価水化物と同様に得られる。新規化合物の酸付加
塩はそれ自体既知の方法で例えばアルカリのような塩基
剤あるいはイオン交換体を使用して遊離化合物に変換さ
れりる。他方、得られた遊離塩基は有機酸または無機酸
で塩を生成することができる。酸付加塩を調製するには
適当な医薬的て許容しうる塩を生成するような酸を使用
するのが好ましい。かかる酸の例は前述のとおりである
。

新規化合物のこれらの塩またはその他の塩例えばピクリ
ン酸塩は、遊離塩基が塩に変換される場合に得られた遊
離塩基のための精製剤として役に立つことができ、これ
らは分離されついで塩基が再び塩から遊離される。遊離
形態およびそれらの塩の形態における新規化合物間の密
接な関係によれば、可能ならばそして特にことわらない
限）遊離化合物に対する言及は同じようにその対応する
塩にもあてはまるものと解釈されるべきであることが理
解されよう。

本発明の新規化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を
有するので、本発明はこれら化合物のすべての可能な異
性体を包含する。すなわち新規化合物は出発物質および
方法の選択によって光学対掌体またはラセミ化合物とし
て存在しうるか、あるいは新規化合物が少なくとも２個
の不斉炭素原子を有するならば異性体混合物（ラセミ混
合物〕として存在しうる。

得られた異性体混合物（ラセミ混合物）は、成分の物理
−化学的相違によって例えばクロマトグラフィーおよび
／−！たは分別晶出法を用いて両方の立体異性体上（ジ
アステレオマーの）純粋なラセミ化合物に分離されうる
。

得られたラセミ化合物は既知方法に従って、例えば光学
活性溶媒からの再結晶により、微生物によシあるいはそ
の化合物の塩を生成する光学的に活性な酸と反応させつ
いでこうして得られた塩を例えはジアステレオマー中に
おけるそれらの相異なる溶解度によって分離することに
よ）分離され、これから適尚な剤の作用によ多対掌体が
遊離されうる。

使用することのできる光学活性酸の適当な例としては例
えば酒石酸、ジー０−トリル−酒石酸、りんご酸、マン
デル酸、樟脳スルホン酸またはキニン酸のＬ−およびＤ
一体を挙げることができる。２種の対掌体のうちのより
活性な部分を単離するのが好ましい。さらに２種のエナ
ンチオマーのうちの一つは対応するケト化合物の不斉還
元によって得ることができる。

前記の各方法について出発物質は第一に特に所望される
最終生成物の群そして特に詳記しかつ好ましいとされた
最終生成物に導くような物質を使用するのが適当である
。

これら出発物質は既知であるか、あるいは新規ならばそ
れ自体既知の方法に従って得ることができる。

臨床用において本発明化合物は通常、医薬製剤の形態で
経口的に、直腸にまたは注射によシ投与され、そしてそ
の製剤は、遊離塩基としであるいは医薬的に許容しうる
無毒性酸付加塩例えば塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルフ
ァミン酸塩等としてのいずれか一方の活性成分を医薬担
体と一緒に含有する。

担体は固体、半固体または液体の希釈剤またはカプセル
であるのがよい。これらの医薬製剤は本発明のさらに別
の目的である。通常、活性化合物の量は製剤のα１〜１
０重ｉ％であシ、注射用製剤では０．５〜２０重量係そ
して経口投与用製剤では２〜５０重ｉ％であるのが適当
である。

経口投与用の投与量単位剤形で本発明化合物を含有する
医薬製剤を調製するには、選択された化合物を固体、微
粉末状担体例えばラクトース、サッカロース、ソルビト
ール、マンニトール、澱粉〔例えば馬鈴薯澱粉、コーン
スターチ、アミロペクチン〕、セルロース誘導体または
ゼラチン並びに抗摩擦剤例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール
ワックス等と混合しそして圧縮して錠剤にする。被覆錠
剤を望む場合には前記で調製したコアーを砂糖の濃縮溶
液で被覆することができ、その際溶液は例えばアラビア
ゴム、ゼラチン、メルク、二酸化チタン等を含有しうる
。さらに錠剤は易揮発性有機溶媒または溶媒混合物中に
溶解したラッカーで被覆することかできる。このコーテ
ィングには、相異なる活性化合物を有する錠剤あるいは
存在する活性化合物の相異なる量を有する錠剤を容易に
区別するために染料を加えてもよい。

ゼラチンおよび例えばグリセリンからなるソフトゼラチ
ンカプセル（パール型、密閉カプセル）の調製あるいは
類似の密閉カプセルの調製においては活性化合物を植物
注油と混合する。

ハードゼラチンカプセルは活性化合物の顆粒を固体の粉
末状担体例えばラクトース、サッカロース、ソルビトー
ル、マンニトール、１１１１１えば馬鈴薯澱粉、コーン
スターチまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体ま
たはゼラチンと一緒に含有しうる。

直腸投与用の投与量単位は生薬の形態で調製可能であり
、これは中性脂肪基剤との混合物の状態で活性物質を含
有しており、あるいはそれらは活性物質を植物注油また
はパラフィン油との混合物の状態で含有するゼラチン−
直腸カプセルの形態に調製されうる。

経口投与用の液体製剤はシロップまたは懸濁液の形態で
存在しうる。例えば約ａ２〜約２０重！−係の前記活性
物賢を含有し、残りの部分÷【砂糖および、エタノール
、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合
物からなる溶液を挙げることができる。所望によりかか
る液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび粘稠剤
としてのカルボキシメチルセルロースヲ含有しうる。

注射による非経口投与用の溶液は好適には約α１〜約１
０３（ｉ’％のｍ度にある活性化合物の水溶性の医薬的
罠許容しうる塩の水溶液として調製されうる。またこれ
らの溶液は安定化剤および／または緩衝剤をも含有する
ことができ、そして投与量単位側のアンプル中に入れて
利用するのが適尚である。

経口用医薬錠剤の調製は既知方法に従って実施される。

活性物質の１日当だ力の投与量は変化し、それは投与形
態に左右されるが、しかし一般原則としてはそれは経口
投与では２０〜５００１１９／日であシそして静脈内投
与では１０〜２００１９／日である。緑内障の治療に好
ましい薬は１〜１０ｘｙ／ｌｄの活性物質を含有する溶
液の１滴（５０〜１００μｔ）を患部に１日当たり１回
または２回の投与量である。

以下に本発明の本質および適合について説明′するが、
本発明はそれらに限定されるものではない。温度は摂氏
の度で示されている。構造式は後記表１〜３に示ｊａ 実施例　１ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２（（２−ヒドロキシ−３−Ｃ
４−Ｃ５−Ｃシクロプロピルメトキシ）プロピル）フェ
ノキシ）プロピルンアミノラエチル）−１−ピはリジン
カルボキサミドの製造（ａ法） Ｎ−２−アミノエチル−４−ヒドロキシピペリジンカル
ボキサミドの塩酸塩１’ｚ、ｑｔおよびＮａＯＨ２，３
ｆをエタノール（１００ｔＬｔ）中において６０℃で１
時間攪拌した。その後Ｓｏｄエタノール中の６．Ｏｆの
５−（４＜３−（シクロプロピルメトキシ）プロピル）
フェノキシ）−１，２−エポキシプロパンを２時間かか
って加えた。

生成する混合物を６ＤＣで一夜攪拌し、蒸発乾固させ、
ＣＨ２Ｃ２２中に溶解しついで水で６回抽出しそして蒸
発乾固させた。残留物を３２０２のシリカケ゛ル６０上
でクロマトグラフィーＫかけた。

カラムを最初にＣＨ２ＣＬ２／ＣＨ３０Ｈ（１０：　１
　）混合物で溶出し、最初の６００−を排出した。その
後１００ｍの７２クシヨンを集めた。１８７ラクシヨン
後、移動相中のメタノール含量は２５優に増加した。フ
ラクション３０〜３６が所望生成物を含有した。蒸発後
、残留物をアセトニ）　ＩＪルから再結晶させた。収量
２．５ｆ０融点８９℃（塩基〕。構造はＮＭＩ（分析を
使用して確認された。

実施例　２ ４−ヒドロキシ−ｕ−（２−（（２−ヒドロキシ−！１
−（４−（２−（シクロブチルメトキシ）エチルラフエ
ノキシ）プロピル）アミン）エチル）−１−ピペリジン
カルボキサミドの製造（ａ法） Ｎ−２−アミノエチル−４−ヒドロキシビはリジンカル
ボキサミドの塩酸塩１２．７７ｆおよびＮａＯＨ２，２
８ｆを工、タノー＃（１５０１ｎｔ）中で４時間攪拌し
た。その後５．１２の３−　（４−（２−（シクロブチ
ルメトキシ）エチル）フェノキシ）−１，２−エポキシ
プロパンを加えた。この混合物を５０℃で３日間攪拌し
、濾過し、蒸発させついで移動相としてメタノール／メ
チレンクロライドを使用してシリカ上でクロマトグラフ
ィーにかけた。最後に純粋なメタノールを使用した。

収量２．５４ｆ０融点９２Ｃ（塩基）。構造はＮＭＲ分
析を使用して確認された。

実施例　３ ４−ヒドロキシ〜Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−
（４〜（２−（２−（２−メチルプロポキシ）エトキシ
）エチル）フェノキシ）−ｆ’０ピル〕アミノ）エチル
）−１−ビ（リジンカルボキサミドの製造（ａ法） Ｎ−２−アミノエテル−４−ヒドロキシピはリジンカル
ボキサミドの塩酸塩７．６　ｆおよびＮａＯＨ１，３６
１をエタノール中、６０℃で１時間攪拌した。その後４
０−エタノール中における４、Ｏｆの３−（４−（２−
（２−（２−メチルプロポキシ）エトキシ）エチル）フ
ェノキシクー１，２−エポキシプロパンを３時間かかつ
て加えた。生成する混合物を６０℃で１１時間攪拌し、
蒸発させ、ｃＨ２ｃｚ２中に溶解し、水で３回洗浄し、
Ｎａ２１３０４で乾燥させ、濾過しついで蒸発させた。

残留物を３２０２のシリカゲル６０上でクロマトグラフ
ィーにかげた。カラムを最初はｃＨ２ｃｔ２中の２０１
　Ｃ’）Ｉ３０Ｈｊ　ｔ、次いＴＣＨ２Ｃ１２中の４０
慢ＣＨ３０Ｈ１ｔで溶出させて、後に続り１．４ｔを集
めそして蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル
で処理すると結晶化した。収量２−５？０融点８１℃（
塩基）。構造はＮＭＲ分析を使用して確認された。

実施例　４ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−
（４−（２−（２−メチルプロポキシ）エチル）フェノ
キシラプロピル）アミノ）エチル）−１−ビはリジンカ
ルボキサミドの製造（ａ法〕 Ｎ−２−アミノエチル−４−ヒドロキシピはリジンカル
ボキサミドの塩酸塩１１．２ＦおよびＮａ０Ｈ２Ｆをイ
ンプロパツール（１０Ｍ、）中において５０℃で１時間
攪拌した。その後５０−イソプロパツール中における５
、０？の３−　（４−（２−（２−メチルプロポキシ）
エチル〕フェ／キシ）−１，２−エポキシプロパンを２
時間かかつて加えた。生成する混合物を５０℃で一夜攪
拌し、蒸発し、２Ｎ塩酸中に溶解しついでエーテルで抽
出した。水性層をｃＨ２ｃｚ２で３回抽出し、そしてこ
の有機相を１０　ＮＮａＯＨで処理し、水洗し、　Ｎａ
２８０４で乾燥させ、濾過しついで蒸発させた。残留物
を実施例３の操作に従って３２０ｆのシリカゲル６０上
でクロマトグラフィーにかげた。収量１？。融点９４℃
（塩基〕。構造はＮＭＲ分析を使用して確認された。

実施例　５ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−
（４−（２−（シクロプロピルメトキシ〕エトキシ）フ
ェノキシ）プロピル）アミン）エチル）−１−ピペリジ
ンカルボキサミドの構造（法） ７５−トルエン中の５．２２のＮ−（ベンジル）−Ｎ−
（２−（（２−ヒドロキシ−３−（４−（２−（シクロ
プロピルメトキシ）エトキシ〕フェノキシ〕プロピル）
アミン）エチル）フェノキシカルボキサミドおよび１，
４ｔの４−ヒドロキシヒヘリジンを８０℃で４５時間攪
拌した。

反応混合物を希ＮａＯＨで２回抽出しそして水洗し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しついで蒸発させた。

残留物を１５０ｄのエタノール中に溶解し、触媒（Ｐａ
／Ｃ）を添加した後その混合物を２時間水素化した（２
５０ｗ／！Ｈ２）。反応混合物を濾過しついで蒸発させ
た。残留物をシリカおよびＣＨ３０Ｊ　ＣＨ２Ｃｔ２混
合物を使用して通常の方法でクロマトグラフィーにかけ
た。溶媒の蒸発後、残留物をイソプロピルエーテル−メ
タノール混合物（４：１）から結晶化させた。収量１．
４２Ｆ。融点８６℃（塩基）。

構造はＮＭＲ分析を使用して確認された。

実施例　６ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−
（４−（２−（２−メチルプロポキシ）エトキシ）フェ
ノキシラプロピル）アミン）エチル）−１−ピはリジン
カルボキサミドの製造（法） １０ロｄトルエン中の１（ＩＬＯＰのＮ−（ベンジル）
−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−（４−（２−（
２−メチルプロポキシ）エトキシ）フェノキシ）プロビ
ルンアミノ）エチル）フェノキシカルボキサミドおよび
２．１１の４−ヒドロキシピはリジンを１００℃で８時
間反応させた。

ついでその混合物をＣＨ２Ｃ４２中に溶解しそして２Ｍ
　Ｎａ、ＯＨで２回抽出し、水洗し、乾燥させついで蒸
発させた。残留物を木炭で処理し、戸遇しそして３００
ゴエタノール中、５％Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。５４０
ｄのＨ２ガスを消費後、溶液を濾過しついで蒸発させた
。残留物をイソプロパツールおよびエタノールの混合物
（３：１）中に溶解し、濾過後に生成物を結晶化させた
。生成物を戸去した。収量＆３１゜融点１０１０（塩基
）。構造はＮＭＲ分析を使用して確認された。

実施例　７ ４−ヒドロキシ−Ｎ　−（２−（（（Ｓ）　−２−ヒド
ロキシ−５−（４−（２−（シクロプロピルメトキシ）
エトキシ〕フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕エチル）−
１−ビはリジンカルボキサミドの製造（ａ法） Ｎ−２−アミノエチル−４−ヒドロキシピペリジンカル
ボキサミドの塩酸塩１．４７Ｆを１５−のエタノール中
で透明な溶液が得られるまで還流した。その後０．４５
−の１５　Ｍ　ＮａＯＨ溶液を加えた。ついで１５−エ
タノール中の１．２６ｆの３−（４−（２−（シクロプ
ロピルメトキシ）エトキシつフェノキシ）　−（Ｓ）　
−２−ヒドロキシプロピルメタンスルホネートを加えた
。反応混合物を４５Ｃで２日間反応させた。ついで混合
物を濾過し、蒸発させ、Ｈ２Ｏ中に溶解しそしてｐＨ１
０においてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その後、有機層を
ｐＨ３（Ｈ２ＳＯ４で操作）において水で抽出しそして
水相を酢ばエチルで抽出した。この水相をｐＨ１０の塩
基性にしそしてメチレ゛ンクロライドで抽出し、水洗し
、乾燥させ、濾過しついで蒸発させた。収量０．７ｆ’
。融点８３Ｃ０構造はＮＭＲ分析を使用して確認された
。

実施例　８ Ｎ−（２−（（３−（４−（２−アミノ−２−オキソエ
チル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ
）エチル）−４−ヒドロキシ−１〜ピにリジンカルボキ
サミドの製造（ａ法〕Ｎ−２−アミノエチル−４−ヒド
ロキシピペリジンカルボキサミドの塩酸塩ａ４７７およ
び１．５１６ｒのＮａＯＨを２００−エタノール中にお
いて３時間攪拌した。５．９１の３−（４−（カルバモ
イルメチル）フェノキシ）−１，２−エポキシプロパン
を加え、生成する混合物を５０〜５５℃で３日間反応さ
せた。生成する混合物を沖過しついで蒸発させた。残留
物を移動相としてメタノール／メチレンクロライドを用
いてシリカ、上で通常の方法においてクロマトグラフィ
ーにかけ、最終的には移動相として純粋なメタノールを
使用した。溶媒の蒸発後残留物をエーテルから結晶化さ
せた。収量１．Ｏ５’、融点１０５℃。構造はＮＭＲ分
析を使用して確認された。

実施例　９ ｌ−（（（２−（（２−ヒドロキシ−３−（４−（２−
（２−メチルプロポキシ）エトキシ）フェノキシ）プロ
ピル）アミン）エチル）アミノ）カルボニル）−２−メ
チルプロパン酸、４−ピペリジニルエステルの製造（ｅ
法）２．０１’のＮ−ベンジル−Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−３〜（４−（２−（２−（２−メチルプロポキシ
色エトキシ少エチル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピルアミン、４−（２−メチルプロパノイルオキシ）
ピペリジンカルボニルクロライドおよび１．７２の炭酸
カリウムを３０ｍのメチレンクロライド中において２日
間反応させた。この混合物を常套手段で後処理しそして
１．５２の部分についてアルテックスカラム（２，５Ｘ
　５０ｃｍ　）上でクロマトグラフィーにかけた。移動
相はメチレンクロライド中の２５％メタノールであった
。１．２６ｔの純粋な生成物を５゜−エタノール中に溶
解しそして水素化した（λ／Ｃを用いる几その後、混合
物を濾過しついで蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよ
びインプロパツールの混合物（１：１．）から再結晶さ
せた。収量α６１１゜融点１１３℃。

実施例　１０ １−（（（２−（（２−ヒドロキシ−５−（４−（２−
（２−メチルプロポキシ）エトキシ）フェノキシ）プロ
ピル〕アミノ〕エチル）アミノ）カルボニルクーフェノ
キシエタン酸、４−ピペリジニルエステルの製造（ｋ法
） １００　ａｔ　ＣＨ２Ｃｌ２および２．９６−ピリジン
中における１０１ＯＮ−（ベンジル）−Ｎ−＜２−（（
２−ヒドロキシ−３−（４−（２−メチルプロポキシ）
エトキシ）フェノキシラプロピル）アミン）エチル）−
４−ヒドロキシピぼりジンカルボキサミドを還流しそし
て２５　ｍｃＨ２ｃｔ２中の五４５？のフェノキシエタ
ノイルクロライドを１５分かかつて加える。この反応混
合物を１時間還流下に放置した。その後それを希硫酸で
３回ついで希Ｎａ７ＣＯ５溶液で２回洗浄した。有機層
を乾燥させ、濾過しついで蒸発させた。残留物を２〜４
％ＣＨ３０Ｈを含有するＣＨ２Ｃｌ２を移動相として使
用してシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。収ｆｌ
”ｒ、２ｔｏこの生成物をエタノール中に溶解し、木炭
で処理し、濾過しそしてＰｄ／Ｃ上で水素化した。この
物質は１９０−のＨ２ｙｋ消費した。混合物を濾過しつ
いで蒸発させた。ついで残留物をインプロパツールおよ
びエタノールの混合物（４：１）から結晶化させた。収
量２．６２゜融点８７℃。構造はＮＭＲ分析を使用して
確認された。

実施例　１１ １−（（（２−（（２−ヒドロキシ−３−（４−（２−
（２−メチルプロポキシ〕エトキシ）フェノキシラプロ
ピル）アミノ９エチル９アミノ）カルボニル）炭酸、４
−ピハリジニルフェニルエステルの製造（ｋ法） 標記化合物はフェニルクロロホルメートを使用して前記
実施例１０に従い製造された。収量０．５ｔＣ５，２９
の出発物質および１．７２ｒのフェニルクロロホルメー
トから）。融点９２Ｃ（塩基う。

構造はＮＭＲ分析を使用して確認された。

実施例　１２ １−（（（２−（（１−ヒドロキシ−６−（４−（２−
（２−メチルプロポキシ）ニドキシンフェノキシラプロ
ピル）アミン）エチル）アミン）カルボニル）ベンゼン
プロパン酸、４−ピペリジニルエステルの製造（ｋ法） 標記化合物は出発物質として６．５９のベンジル保護さ
れた出発物質および２．２２ｒの３−フェニルプロパノ
イルクロライドを使用して前記実施例１０に従い製造さ
れた。収量０．５？。融点８７℃（塩基）。構造はＮＭ
Ｒ分析を使用して確認された。

実施例　１６ エチル１−（（（２−（（２−ヒドロキシ−３−（４−
（２−（２−メチルプロポキシ）エトキシ）フェノキシ
）プロビルノアミノラエチル）アミン）カルボニル）炭
酸、４−ピペリジニルエステルの製造（ｋ法」 標記化合物は出発物質として１１．１１のベンジル保護
された出発物質および２．１４−のエチルクロロホルメ
ートを使用して前記実施例１０に従い製造された。収ｉ
ｔ２．ａｔｏ融点８７℃（塩基九構造はＮＭＲ分析を使
用して確認された。

実施例　１４ １−（（（２−（（２−ヒドロキシ−３−（４−（２−
（２−メチルプロポキシ）エトキシラフエノキシ）プロ
ピル）アミノ）エチル）アミン）カルボニル）ブタン酸
、４−ピペリジニルエステルの製造（ｋ法） 標記化合物は出発物質として７．２５　ｆのベンジル保
護された出発物質および１．５６ＳＦのブタノイルクロ
ライドを使用して前記実施例１０に従い製造された。収
１ｌ−２ｆＯ融点８１℃（塩基）。構造はＮＭＲ分析を
使用して確認された。

実施例　１５ １−（（（２−（（２−ビトロキシ−３−（４−（２−
（２−メチルプロポキシ）エトキシ）フェノキシ）プロ
ピル）アミン）エチル〕アミノ）カルボニル）ヘキサン
酸、４−ビはリジニルエステルの製造（ｋ法） 標記化合物は出発物質として４．Ｏｆのベンジル保護さ
れた出発物質および１．１２ｍのヘキサノイルクロライ
ドを使用して前記実施例１０に従い製造された。収量１
．５１゜融点８１℃（塩基）。

構造はＮＭＲ分析を使用して確認された。

実施例　１６ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−
（４，−（２−（２−メチルプロポキシンエチル）−２
−メトキシフェノキシ）プロピル）アミノ）エチル）−
１−ビはリジンカルボキサミドの製造（ａ法） 標記化合物は前記実施例２に従って製造された。反応時
間は６０℃において１２時間であった。収量５．９ｆＣ
５２％ンの油状生成物が得られた。

Ｊｏ−１，５３７２゜構造はＮＭＲ分析を使用して確認
された。

実施例　１７ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロ（キシ−３
−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルラフエ
ノキシ）プロピルウアミノ）エチル）−１−ピＲリジン
カルボキサミドの製造（ａ法） 標記化合物は前記実施例１６１７Ｃ従って製造された。

生成物は２０％アセトニトリルを含有するジイソプロピ
ルエーテルから結晶化させた。

収量１．５Ｆ（１ａ８チ）。融点７６℃（塩基）。構造
はＮＭＲ分析を使用して確認された。

実施例　１８ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシー３−
（４−（２−（２−（シクロブチルメトキシ）エトキシ
）エチルつフェノキシ９プロピル）アミンつエチル）−
１−ビはリジンカルボキサミドの製造（ａ法） Ｎ−２−アミノエチル−４−ヒドロキシピぼリジンカル
ボキサミドの塩酸塩１ａ６ｆおよび’ｓ、ａｔのＮａＯ
Ｈをエタノール（２００ｍＺ）中において４０℃で３時
間攪拌した。その後５０−のエタノール中におけるａ９
７１の３−（４−（２−（２−（シクロブチルメトキシ
）エトキシ〕エチル）フェノキシ）　−１，２−エポキ
シ−プロパンを加えた。混合物を４５℃で３日間攪拌し
た。

その後それを濾過し、蒸発させついでクロロホルム中に
溶解した。その後有機層を水で２回洗浄し、乾燥させつ
いで蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（
４０／６０　）から再結晶させた。収量５．７　ｔ　ｏ
融点７６℃（塩基）。構造はＮＭＲ分析を使用して確認
された。

実施例　１９ ４−ヒドロキシ−Ｎ　−（２−（ｃ　（Ｒ）　−２−ヒ
ドロキシ−３−（４−（２−（２−メチルプロポキシ）
エトキシ〕フェノキシ）プロピル）アミン）エチル）−
１−ビはリジンカルボキサミドの製造（θ法＋ｆ法〕 ２．６ｔのＮ−ベンジル−Ｎ−（２−アミノエチル）−
１−（４−（２−（２−メチルプロポキシ）エトキシ）
フェノキシ−３−アミノプロパン−ＣＲ）　−２−オー
ルおよび１．６２の４−ペンジルオキシピぼリジンカル
ボニルクロライドを２５−のメチレンクロライドおよび
２Ｗ！ｔのトリエチルアミン中に室温で一夜放置した。

有機相を希ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、濾過しついで
蒸発させて収量３．９ｆの油状生成物を得た。こｔｔヲ
エタノールおよびＺ　Ｍ　ＨＣｌ中に溶解した（ｐＨ−
１にした）。Ｐｄ／’Ｃを加え、混合物を水素化し、濾
過しついで蒸発させた。残留物を２ＭＮａＯＨで処理し
そしてメチレンクロライドで抽出し、濾過しついで蒸発
させた。混合物を酢酸エチルおよびジインプロピルエー
テルの１：１混合物から結晶化させた。この結晶を、Ｉ
　Ｍ　ＨＣｌ中に溶解し、エーテルで２回洗浄し、１０
ＭＮａＯＨでアルカリ性にすることにより精製した。こ
れらの結晶を炉去し、水洗しついで乾燥させた。

収量１．２９９゜融点９６℃（塩基）。構造はＮＭＲ分
析を使用して確認された。

実施例　２０ ４−ヒドロキシ−Ｎ　−（２−（（（ｓ）　−２−ヒド
ロキシ−３−（４−（２−（２−メチルプロポキシ）エ
トキシ〕フェノキシ）プロピル）アミノ）エチル）−１
−ビはリジンカルボキサミドの製造（ｅ法＋ｆ法〕 標記化合物は前記実施例１９に従って製造された。生成
物は酢酸エチルから結晶化させた。

収量６．５？（７２チ〕。融点９４℃。構造はＮＭＲ分
析を使用して確認された。

実施例　２１ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−
（４−（２−メトキシエチルラフエノキシ）プロピル）
アミノ）エチル）−１−ピペリジンカルボキサミドの製
造（ａ法） Ｎ−２−アミノエチル−４−ヒドロキシビはリジンカル
ボキサミドの塩酸塩７．　Ｏｆおよヒ１．２１のＮａＯ
Ｈを室温で２時間エタノール中で攪拌した。ついで５ａ
ｔｔｔエタノール中の五１ｔの３−（４−（２−メトキ
シエチル）フェノキシ〕−１，２−エポキシプロパンを
加えた。この混合物を６０℃で一夜攪拌し、濾過しつい
で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解しついで２
ＭＨＣｌで抽出した。水性相を酢酸エチルで洗浄した。

その後この水性相をｐＨ７，５にしモしてＣＨＣｌ５で
抽出した。ついでそのｐＨを１０にまで高め、水性相を
再びＣＨＣｌ３で抽出した。この操作を３回繰り返した
。ついで合一したクロロホルム相を蒸発させた。残留物
をトルエンから再結晶させた。収量１．５ｆ０融点７４
℃（塩基）。構造はＮＭＲ分析を使用して確認された。

実施例　２２ Ｎ−（２−（（３−（４−（２−（２−（２−アミノカ
ルボニル）フェノキシ）エトキシ）エチル）フェノキシ
）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）エチル）−４−
ヒドロキシ−１−ビはリジンカルボキサミドの製造（ａ
法〕 標記化合物は前記実施例２に従って製造された。反応時
間は６０℃で６時間でおった。生成物はａ５％メタノー
ルを含有するアセトニトリルから結晶化させた。収［２
，０ｆ（２５％）。融点１１０℃（塩基〕。構造はＮＭ
Ｒ分析を使用して確認された。

実施例　２３ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−
（４−（２−（２−メチルプロポキシ）エチル）−５−
シアノフェノキシ）プロビルラアミノ）エチル）−１−
ピはリジンカルボキサミドの製造（ａ法） 標記化合物は前記実施例２に従いかつそれと同一の規模
で製造された。収量２．７ｔの油状生成物が得られた。

ｎＤ＝１．５５４５゜構造はＮＭＲ分析を使用して確認
された。

実施例　２４ １−　（（（２−（（Ｃ８）　−２−ヒドロキシ−３−
（４−（２−（２−メチルプロポキシ〕ニドキシンフェ
ノキシ）プロピルコアミノ）エチル）アミノコカルボニ
ル）２−メチルプロパン酸。

４−ピはリジニルエステルの製造（ｅ法＋ｆ法）ａ３３
ｆのＮ−ベンジル−Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（
４−（２−メチルプロポキシ）エトキシ）フェノキシ−
３−アミノプロパン−（Ｓ）　−２−オールおよび４．
６７９の４−（１−メチルエチルカルボニルオキシ）ピ
、、？＋７ジンカルボニルクロライドおよび５．５３Ｐ
のｘ２ｅｏ３を室温で２日間５０−のメチレンクロライ
ド中において攪拌した。反応混合物を水で２回洗浄しつ
いで蒸発させた。残留物を８００２のシリカゲル上でク
ロマドグ２フイーにかけた。収ｉａ［］５ｆ。

五２２１のこの生成物を１２５−のエタノール中に溶解
しついで１０　Ｓ　ＰＶｃ上で水素化した。１５５ｄの
水素が消費された。混合物を濾過し、蒸発しそして残留
物を酢酸エチルから２回結晶化させた。収′ｆｋ１．６
３ｆ０融点８４℃。構造はＮＭＲ分析を使用して確認さ
れた。

実施例　２５ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−
（４−（２−（、２−（２−ピリジニルオキシ）エトキ
シ）エチル）フェノキシラプロピル）アミノ）エチル〕
−１−ピはリジンカルボキサミドの製造（ａ法〕 標記化合物は前記実施例１８に従って製造された。生成
物はアセトニトリルから結晶化させた。収−ｉ　１．４
　Ｆ（１９，５係）ｏ融点７５　ｃ　ｏ構造はＮＭＲ分
析を使用して確認された。

実施例　２６ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−
（４−（２−（２−（２−シクロプロピルメトキシジェ
トキシジエチル）フェノキシ）プロピル）アミン）エチ
ル）−１−ピペリジンカルボキサミドの製造（ａ法） 標記化合物は、Ｎ−２−アミノエテル−４−ヒドロキシ
ビＲリジンカルボキサミドの塩駿塩２２．１’、４２の
Ｎａ　Ｏ）？および１１．１Ｆの３−（４−（２−（シ
クロプロピルメトキシ）エチル）フェノキシ）〜１，２
−エポキシプロノζンを使用して前記実施例１８に従い
製造された。生成物は酢酸エチルから再結晶させた。収
ｊ１４Ｆ。融点７２℃。構造は分析を使用して確認され
た。

実施例　２７ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−
（４−（（２−シクロゾロビルメトキシ）エトキシ）メ
チルラフエノキシ）プロピル）アミノジエチル）−１−
ビイリジンカルボキサミドの製造（ａ法） 標記化合物は前記実施例２２に従って製造された。生成
物は２５チアセトニ）　ＩＪルを含有するジイソプロピ
ルエーテルから結晶化させた。

収量１．５２（１５，３チ）。融点７２℃。構造はＮＭ
Ｒ分析を使用して確認された。

実施例　２８ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−
（４−（２〜（ｉＩ（−ピラゾール−１〜イル）エトキ
シ）フェノキシ）プロピル）アミノ）エチル）−１−ビ
イリジンカルボキサミドの製造（ａ法） 標記化合物は前記実施例２に従って製造された。収ｉ１
．ｃｌ（６％）。融点９４℃。構造はＮＭＲ分析を使用
して確認された。

実施例　２９ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−
（４−（２−１（（１−メチルエチル〕アミ７ノカルボ
ニルノアミノノエテＡ／）フェノキシ）プロピル〕アミ
ノ〕エチル）−１−ピＲリジンカルボキサミドの製造（
ａ法ン標記化合物は前記実施例２に従って製造された。

−生成物はエタノールから結晶化させ、収量は３　ｆ　
（４３％っであった。融点１１７℃。構造はＮＭＲ分析
を使用して確認された。

実施例　３０ １−　（（（２−（（ＣＢ）　−２−ヒドロキシ−３−
（４−（２−（２−（シクロプロピルメトキシ）エトキ
シ）エチル）フェノキシラプロピル）アミノ）エチル）
アミン）カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸、４−
ピペリジニルエステルの製造（ａ法） 標記化合物は出発物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（２−
アミノエチル）−３−（４−（２−（２−（シクロプロ
ピルメトキシ〕エトキシ）エチル）フ、エノキシ）　−
２−Ｃ３）−ヒドロキシプロピルアミン（４，２１）お
よび４−シクロヘキシルカルボニルオギシビベリジン力
ルボニルクロライド（２，１’）を使用して、前記実施
例９に従い製造された。収量２．９２の黄色油状物が得
られた。’ＨＮＭＲ（５００ＭＨ２、ＣＤＣｌ３　）　
：δ７．１２Ｈ。

Ａ８２Ｈ，５，５１Ｈ，４，９１Ｈ，４，１１Ｈ，３，
９２Ｈ，１６８Ｈ。

３．３４Ｈ，Ａ２５）（、２Ｊ３７Ｈ，２３１Ｈ，１，
９２Ｈ，１，８２Ｈ。

１．７２Ｈ，１，６３Ｈ，１，４２Ｈ，１，２５３Ｌ　
１．０５１Ｈ，０，５２Ｈ。

Ｑ、２２Ｈ０ 実施例　３１ １−　（（（２−（（ＣＢ３）　−２−ヒドロキシ−３
−（４〜（２−（２−（シクロプロピルメトキシ）エト
キシ）エチル）フェノキシ〕フロビル）アミノジエチル
）アミン）カルボニル）　２．２−ジメチルプロピオン
酸、４−ピはリジニルエステルの製造（ａ法つ 標記化合物は、出発物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（２
−アミノエチル、）−３−（４−（２−（２−（シクロ
プロピルメトキシ）エトキシ）エチル）フェノキシ）　
−２−ＣＢ３）−ヒドロキシプロピルアミン（ｓ、Ｂ）
および４−　（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）
ピペリジンカルボニルクロライド（２，８ｆ　）を使用
して前記実施例９に従い製造された。収ｉ　３．　Ｏｆ
の黄色油状物が得られた。’ＨＮＭＲ（５０ｒｌＭＨｚ
　、　ＣＤＣｌ２　）　：δ７．１２Ｈ，４８２Ｈ，５
，３５１Ｈ，４，８５１Ｈ，４，０５１Ｈ，ｉ９２Ｈ。

”ｓ、６６Ｈ，五５２Ｈ２五２５６Ｈ，五２６Ｈ，１，
８２Ｈ，１゜６２Ｈ１１，１５９Ｈ，１，０５１Ｈ，［
Ｌ５２Ｈ，ａ２２Ｈ。

実施例　６２ １−　（（（２−（（ＣＢ）　−２−ヒドロキシ−３−
（４−（２−（２−（シクロプロピルメトキシ９エトキ
シ）エチルラフエノキシ）プロピル）アミン）エチル）
アミン〕カルボニル）フエニ＃酢酸、４−ピペリジニル
エステルの製造（ｅ法つ標記化合物は、出発物質として
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（４−
（２−（２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ）エ
チル）フェノキシ）　−２−（８）−ヒドロキシプロピ
ルアミン（４，４９）および４−ペンジルカルボニルオ
キシピベリジンカルボニルクロライド（２，８ｆ　）を
使用して前記実施例９に従い製造された。収量２．６ｔ
の黄色油状物が得られた。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３，５００ＭＨｚ　）　：δ７．
３２Ｈ，７，２５３Ｈ。

７．１２Ｈ，６，８２Ｈ，邸５１Ｈ，４，９１Ｈ，４，
１１Ｈ，五９２Ｈ９１６８Ｈ，３，５３Ｈ，！ｉ、３４
Ｈ，五１５２Ｈ，２Ｊ３３Ｈ，２，７５３Ｈ，１７５２
Ｈ，１，５５２Ｈ，１，０５１Ｈ，０，５２Ｈ，０，２
２Ｈ。

実施例　３３ １−　（（（２−（（（８）　−２−ヒドロキシ−３−
（４−（２−（２−（シクロプロピルメトキシ）エトキ
シ）エチル）フェノキシ）フロビル）アミノコエチル）
アミン〕カルボニル）　２．３−ジクロロ安息香酸、４
−ピはリジニルエステルの製造 ２．５１ＯＮ−（２−７ミノエチル）　−５−（４−（
２−（２−（シクロプロピルメトキシ〕エトキシ）エチ
ルラフエノキシ）　−ＣＢ）　−２−ヒドロキシプロピ
ルアミン、２５−の乾燥ＴＨＩＰおよび０．９２９のジ
イソプロピルエチルアミンを混合し、これに２．５９ｔ
の４−　（２，３−ジクロロフェニルカルボニルオキシ
）ピはリジンカルボニルクロライドを攪拌しながら少し
ずつ加えた。

混合物を５時間反応させた後に蒸発させた。残留物をメ
チレンクロライドおよびエーテルの１：１混合物中に溶
解しそして水洗し、Ｎａ２Ｅｉ０４で乾燥させ、戸遇し
そして蒸発乾固させた。この合成を繰り返しそして合一
した残留物を移動相としてＣ：Ｈ２Ｃｔ２／ＭｅＯＨ（
９：　１　）を使用して５１０２上でクロマトグラフィ
ーにかけた。収量（Ｌ９Ｆ。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．５００ＭＨｚ、　ＨＣＬ−ｅ
ａ／Ｉｔ）　：δ７．６２Ｈ。

７．２５１Ｈ，７，０５２Ｈ，６，８２Ｈ，６，６５１
Ｈ，５，２１）！、　４．５５１Ｈ，４，０５１Ｅ！、
　５．９５１Ｈ，エフ４Ｈ２五６６）！、　５Ａ　５Ｈ
。

＆３６Ｈ，２Ｊ３２Ｈ，１，９５２Ｈ，１，８２Ｈ，１
，０５１Ｈ，ＣＬ５５２Ｈ，（Ｌ２２Ｅ（。

実施例　３４ ４−ヒドロキシ−ｕ−（２−（（（ｓ）−２−ヒドロキ
シ−３−（４−（２−（２−（２−シクロプロピルメト
キシ）エトキシ）エチル）フェノキシ）プロピル〕アミ
ノ）エチルの製造（法）標記化合物は出発物質としてＮ
−（ベンジル）−Ｎ　−（２−（（（ｓ）　−２−ヒド
ロキシ−３−（４−（２−（シクロプロピルメトキシ〕
エトキシ）フェノキシ）プロピル）アミノ）エチル）フ
ェノキシカルボキサミド（ＩＡＯｆ）および４−ヒドロ
キシピはリジン０２７９）を使用して前記実施例５に従
い製造された。収量３．１ｔ０融点７７〜７８℃。構造
はＮＭＲ分析を使用して確認された。

実施例　６５ １−　（（（２−（（（Ｓ）　−２−ヒドロキシ−３−
（４−（２−（２−シクロプロピルメトキシ）エトキシ
）エチル）フェノキシラフロビル）アミノ）エチル）ア
ミノ）カルボニル）ヘキサン酸、４−ピペリジニルエス
テルの製造 標記化合物は、出発物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（２
−アミンエチル）　−３−（４，−Ｃ２−（２−（シク
ロプロピルメトキシ〕エトキシ）エチル）フェノキシ）
　−２−Ｃａ）−ヒドロキシプロピルアミン（４，５？
）および４−ヘキサノイルオキシピはリジンカルボニル
クロライド（２，６４２）を使用して前記実施例９に従
い製造された。

収量３．１ｒ、融点２５〜３０℃。ＩＨＮＭＲ（５００
，１＆。

ＣＤＣ２５Ｊ　：δ７．１２Ｈ，６，８２Ｈ，５，２５
１Ｈ，４，９１Ｈ，４，１１Ｈ，３，９５２Ｈ，３，６
８Ｈ，５，５５２Ｈ，易２Ｉ（、３，２２Ｈ。

２．８５８Ｈ，２，３２Ｈ，１，８５２Ｈ，１，６４Ｈ
，１，３，４Ｈ，１，１１Ｈ。

Ｃｌ３　３Ｈ，Ｃｌ３　２Ｈ，（１２２Ｈ０実施例　３
６ １−　（（（２−（（（８）　−２−ヒドロキシ−３−
（４−（２−（２−（シクロプロピルメトキシ）エトキ
シノエチル）フェノキシ）フロビル）アミノ）エチル）
アミノ）カルボニル）２−メチルプロパン酸、４−ピペ
リジニルエステルの製造 標記化合物は、出発物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（２
−アミノエチル）−３−（４−（２−（２−（シクロプ
ロピルメトキシ〕エトキシ）エチル）フェノキシ）　−
２−（＋９）−ヒドロキシプロピルアミン（５ｆ）およ
び４−（２−メチルプロピオニルオキ−￥）ビはリジン
カルボニルクロライド（２，６？）を使用して前記実施
例９に従い製造された。収量２．４？。ＩＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２，５００ＭＨｚ）：δ７．１２Ｈ，６，８２Ｈ
，６，２５１Ｈ，４，９１Ｈ，４Ｊ）　２Ｈ。

易５　１０Ｉ（、３，３４Ｈ，′５．１５４Ｈ，閥２Ｈ
，却　ｊＨ，１，８５２Ｈ，１，６５２Ｈ，１，１５６
Ｈ，Ｃｌ３　１Ｈ，１５５２Ｈ，Ｑ、２　２Ｈ。

実施例　３７ 注射溶液は、４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（（２−ヒド
ロキシ−３−（４−（３−（シクロプロピルメトキシ〕
プロピル）フェノキシ）プロピル）アミノ）エチル）−
１−ピＲリジンカルボキサミド・塩酸塩（０，１Ｆ　）
、塩化ナトリウム（０８？）およびアスコルビン酸（ｃ
Ｌｌｔ）を１００−の溶液を得るに充分な量の蒸留水中
に溶解することによって調製された。１７！当たり１■
の活性物質を含有するこの溶液をアンプルに充填しつい
でアンプルを滅菌した。

実施例　３８ ２％（容量当たりの重量〕の活性物質を含有するシロッ
プは以下の成分から調製された。

２−メチルプロパン酸、１−（（（２−２，ｏｔニルエ
ステル−ＨＣｔ サッカリン　　　　　　　　　　　　　Ｃｌ６を砂糖　
　　　　　　３αＯｆ グリセリン　　　　　　　　　　　　５．Ｏｆ香味剤　
　　　　　　　　α１ｔ エタノール９６僑　　　　　　　　　　　ＩＱ、Ｏｄ蒸
　留　水　　　　　　　　　　　を加えて１０［ＬＤ−
にする。

砂糖、サッカリンおよびアンモニウム塩ヲ６０２の温水
中に溶解した。冷却後グリセリンおよび、エタノール中
に溶解した香味剤の溶液′を加えた。ついでこの混合物
に水を加えて１００ゴにした。

実施例　３９ ｊ　−（（（２’−（（２−ヒドロキシ−３−（４−（
２−（２−メチルプロポキシ）エトキシ）フェノキシ）
プロピル〕アミノ〕エチル〕アミツノカルボニル）２−
メチルプロパン酸、４−ピペリジニルエステル・塩酸塩
（２５０ｆ）をラクトース（１７５，８Ｆ）、馬鈴薯殿
粉（１６９，７ｒ）およびコロイド性珪酸Ｃ３２ｔ）と
混合した。混合物をゼラチンの１０係溶液で湿らせモし
て１２−メツシュ篩を通して顆粒化した。馬鈴薯殿粉（
１６０Ｆ）を乾燥させた後に、タルク（５ＣＪｆ）およ
びステアリン酸マグネシウム（５ｆ）を混合し、こうし
て得られた混合物を圧縮して各々が２５■の活性物質を
含有する錠剤（１０，０００個）を得た。これらの＠剤
は２５■以外の投与量あるいは倍数量が得られるように
破線を付けて市場で販売される。

実施例　４０ 顆粒は１−（（（２−（（２−ヒドロキシ−３−（４−
（２−（２−メチルプロポキシ）エトキシ）フェノキシ
）プ四ピル）アミノ）エチル）アミノ）カルボニル）２
−メチルプロパン酸、４−ピペリジニルエステル・塩酸
塩（２５０１）、ラクトース（１７５，９ｆ）およびポ
リビニルピロリドンＣ２５ｔ）のアルコール溶液から調
製された。

乾燥工程後、これらの顆粒をタルク（２５１）、馬鈴薯
殿粉（４（１）およびステアリン酸マグネシウム（２，
５Ｏｆ）と混合しついで圧縮して両凸の１０．０００個
の錠剤を得た。これらの錠剤は第一にシェラツクの１０
俤アルコール溶液で被覆しついでサッカロース（４５％
）、アラビアゴム（５チ）％ゼラチン（４ｓ）および染
料（０，２％）を含有する水溶液で被覆した。最初の上
記５種のコーティングの後に、メルクおよび粉糖を用い
て粉かけした。ついでそのコーティングを６６％砂糖シ
ロップで被覆しそして四塩化炭素中の１゜チカルナウバ
ワックス溶液でつや出しした。

実施例　４１ 点眼溶液は以下の組成で調製することができる。

活性化合物（例えば実施例２６の　　　　　　　　１−
１０■化合物） ＮａＯＨ（Ｌ　Ｉ　ＭまたはＨＣ２ａ　ｊ　Ｍ　　　　
　　ｐＨ７，４になるまでＮａ２ＨＰＯ４ｊ　２．９７
　”Ｐ ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２０１５７ｑ’ ベンズアルコニウムクロライド　　　　　　　　　　　
　　　０．１　ｍｌ注射用に有用な水　　　　　　を加
えてｆＷｌｔにする。

実施例　４２ 点眼溶液は以下の組成で調製することができる。

活性化合物（例えば実施例２６の　　　　　　　　１−
１０１Ｐ化合物） ＮａＯＨＱ、　Ｉ　ＭまたはＨＣ４Ｑ、ＩＭ　　　　　
　ｐＨ７，４になるまでＮａＣ１９”９ ベンズアルコニウムクロライド　　　　　　　　　　　
０．１＋ｎ？注射用に有用な水　　　　　　　を加えて
１−にする。

帽　　　　ロ　　　　　ロ　　　　　ロ　　　　　ロ　
　　　　−−ａｖ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ｒｆ５＋２１国 ｌ＼ １Ｎ　　　　　　　　ぐ− へ　　　　　ヘ　　　　　ヘ　　　　　ＩＮ　　　　　
　Ｃ％Ｊ　　　　　　Ｃ’Ｊ−ロ　　　　　ロ　　　　
　ロ　　　　　ｖ−１−１’ｂ　−０１’ｈのか口 ｒ　？−Ｆ？−ヘ ゲ１　　　　　　　　へ　　　　　　　　　ＩＮ　　　
　　Ｃ’ＪＥＩ　　　　ＩＮ　　　　ＩＮ　　　　Ｃ’
Ｊ　　　　Ｃ’、ｌ　　　　Ｃ’Ｊ目１　　　　　ロ　
　　　　　ロ　　　　　　ロ　　　　　　ロ　　　　　
　ロぐ鵠 ４；　　　入ノ ｖ−Ｎ　　　　　　Ｃ％４　　　　　へ　　　　蜀　兄
入ｊ　　　馨と ロ　　　　　　−ロ　　　　　　ロ　　　　！　セ零　
　− Ｎ　　　　　　へ　　　　　　１　　　２　　ゞ表　　
１ａ Ｕと２Ｃ罎に′１２ ■ 表　　２ １０　　−ＣＣＨ２０＠ ａ−〇＠ ｊ　２　　−（ｉ’ＣＨ２ＣＨ２＠ １３　−ｃｏｃＨ２ｃ’ｇｘ ■ １４　−ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ 鐸 １５　−Ｃ（ＣＨ２）４ＣＨ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｛式中Ｒ＾１は水素であるかあるいはアシル基▲数式、
   化学式、表等があります▼ （ただしｐは０または１の整数でありそしてＲ＾４は場
   合により置換されそして／またはヘテロ原子により中断
   された脂肪族、環式脂肪族または芳香族基である）であ
   りそしてＡｒは本技術分野で既知の芳香族または複素環
   式芳香族基である｝ で表わされる化合物。 ２）式中Ａｒが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ ｛式中ｍは０または１の整数であり、ｎは１〜３の整数
   であるが、但しｍが１の場合、ｎは２〜３の整数であり
   そしてＲ＾２は基−Ｏ−Ｒ＾３、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿
   ｑＯ−Ｒ＾３、ピラゾール基または基▲数式、化学式、
   表等があります▼（ここでｑは２〜３の整数でありそし
   てＲ＾３は１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分
   枝鎖状アルキル基あるいは４〜８個の炭素原子を有する
   シクロアルキルアルキル基である）でありそしてＸはＮ
   またはＣ−Ｒ（ここでＲはＨ、ＣＮまたはＯＣＨ＿３で
   ある）である｝である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物またはその医薬的に許容しうる塩。 ３）式中ＸがＣＨである特許請求の範囲第２項記載の化
   合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ４）式中基▲数式、化学式、表等があります▼が ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ５）式中Ｒ＾１が水素であるかあるいはアシル基▲数式
   、化学式、表等があります▼ （ただしｐは０または１の整数でありそしてＲ＾４は１
   〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
   キル基、３〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキル
   またはシクロアルキルアルキル基、フェニル、フェノキ
   シ、フェノキシメチル、ベンジルまたはフェニルエチル
   基であり、これら各Ｒ＾４基は可能ならば場合により置
   換基を有しそして／または１個あるいはそれ以上のヘテ
   ロ原子により中断されている）である前記特許請求の範
   囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物またはその医薬
   的に許容しうる塩。 ６）式中Ｒ＾４が１〜１２個の炭素原子を有する直鎖ア
   ルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル
   基または３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル
   アルキル基であつて、各々は可能ならば場合により１個
   の置換基を有しそして／または１個あるいはそれ以上の
   ヘテロ原子によつて中断されている基であるかあるいは
   １２個までの炭素原子を有する置換されたフェニル、フ
   ェノキシ、フェノキシメチル、ベンジルまたはフェニル
   エチル基である特許請求の範囲第５項記載の化合物また
   はその医薬的に許容しうる塩。 ７）実質的に純粋なＳ異性体の形態における特許請求の
   範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物。 ８）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は水素であるかあるいはアシル基▲数式、
   化学式、表等があります▼ （ただしｐは０または１の整数でありそしてＲ＾４は場
   合により置換されそして／またはヘテロ原子により中断
   された脂肪族、環式脂肪族または芳香族基である）であ
   りそしてＡｒは本技術分野で既知の芳香族または複素環
   式芳香族基であり）好適には基 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ ｛式中ｍは０または１の整数であり、ｎは１〜３の整数
   であるが、但しｍが１の場合ｎは２〜３の整数でありそ
   してＲ＾２は基−Ｏ−Ｒ＾３、−Ｏ−（ＣＢ＿２）＿ｑ
   Ｏ−Ｒ＾３、ピラゾール基または基▲数式、化学式、表
   等があります▼（ここでｑは２〜３の整数でありそして
   Ｒ＾３は１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状アルキル基あるいは４〜８個の炭素原子を有するシ
   クロアルキルアルキル基である）でありそしてＸはＮま
   たはＣ−Ｒ（ここでＲはＨ、ＣＮまたはＯＣＨ＿３であ
   る）である｝である〕で表わされる化合物またはその医
   薬的に許容しうる塩を製造するにあたり（ただし式 I
   の以下の部分 ▲数式、化学式、表等があります▼ をＲ＾Ｎと称す）、 ａ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼II または ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ （式中Ｘ＾１はヒドロキシ基であり、Ｚはヒドロキシ基
   または反応性のエステル化ヒドロキシ基であるか、ある
   いはＸ＾１とＺは一緒になつてエポキシ基を形成する）
   を有する化合物を次の式 Ｈ＿２Ｎ＾Ｎ　III を有する化合物と反応させるか、または ｂ）式 Ａｒ−ＯＣＨ＿２ＣＨＯＨＣＨ＿２ＮＨ＿２　IV （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は前述の定義を有する）を有
   する化合物を次の式 ＺＲ＾Ｎ　Ｖ （式中Ｚは前述の定義を有する）を有する化合物と反応
   させるか、または ｃ）式 ＡｒＯＨ　VI を有する化合物を次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中Ｘ＾１は前述の定義を有しそしてＺ＾１はヒドロ
   キシ基以外の前述の定義を有するＺである）を有する化
   合物と反応させるか、または ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼IX を有する化合物を次の式 Ｚ＾１（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾２　Ｘ （式中Ｚ＾１は前述の定義を有する）を有する化合物と
   反応させて式中Ａｒが式 I ａでありそしてｍが１であ
   る式 I の化合物を生成させるか、または ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ （式中ｎは前述の定義を有しそしてプロパノールに隣接
   する窒素原子は保護基例えばベンジル基を有することが
   できる）を有する化合物を次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVI （式中Ｒ＾１は前述の定義を有しそしてＹは離脱基例え
   ばハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ基またはアシ
   ルオキシ基である）を有する化合物と反応させるか、ま
   たは ｆ）さらに残基例えばヘテロ原子におけるベンジルまた
   は置換ベンジル基で置換されている前記式 I を有する
   化合物から残基を分裂させるか、または ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVII （式中Ｘ＾０は１個またはそれ以上の炭素−炭素不飽和
   を有しそして基（Ｏ）＿ｍ（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾２に
   変換可能な基である）を有する化合物を、この中のかか
   る不飽和の各々を飽和させることにより変換させるか、
   または ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVIII を有するシッフ塩基を還元するか、または ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ I を有する化合物中においてオキシ基をヒドロキシ基に還
   元するか、または ｊ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸIII の一つを有する化合物中のアミドカルボニル基を還元す
   るか、または ｋ）式中Ｒ＾１がアシル基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼である式 I を有する化合物を生成するには式中
   Ｒ＾１がＨである対応する化合物を次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚ＾１はヒドロキシ基であるかまたは前記で反応
   性エステル化ヒドロキシ基Ｚについて定義した反応性基
   である）を有する酸または酸誘導体と反応させ、 ついで所望により目的生成物の定義の化合物において置
   換基を導入し、分裂しまたは反応させあるいは得られた
   化合物をその他の目的生成物に変換しそして／または得
   られた異性体混合物を純粋な異性体に分離しそして／ま
   たは得られたラセミ化合物を光学対掌体に分割しそして
   ／または得られた遊離塩基をそれらの医薬的に許容しう
   る塩に変換しまたは得られた塩をそれらの遊離塩基に変
   換することを特徴とする、前記式 I を有する化合物の
   製造方法。 ９）特許請求の範囲第２〜７項のいずれかに定義した化
   合物を製造するための特許請求の範囲第８項記載の方法
   。 １０）特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに定義した
   化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬
   。 １１）投与量単位剤形における特許請求の範囲第１０項
   記載の医薬。 １２）哺乳動物およびヒトにおいて心臓のβ−レセプタ
   ーを遮断する処置を必要とする個体に特許請求の範囲第
   １〜７項のいずれかに定義した化合物を投与することを
   特徴とする、心臓のβ−レセプターを遮断するための方
   法。 １３）ヒトをはじめとする哺乳動物において心臓疾患の
   治療を要する個体に特許請求の範囲第１〜７項のいずれ
   かに定義した化合物を投与することを特徴とする、心臓
   疾患の治療法。 １４）ヒトをはじめとする哺乳動物において高血圧症の
   治療を要する個体に特許請求の範囲第１〜７項のいずれ
   かに定義した化合物を投与することを特徴とする、高血
   圧症の治療法。 １５）ヒトをはじめとする哺乳動物において虚血性心臓
   疾患の治療を要する個体に特許請求の範囲第１〜７項の
   いずれかに定義した化合物を投与することを特徴とする
   、虚血性心臓疾患の治療法。 １６）ヒトをはじめとする哺乳動物において、緑内障の
   治療を要する個体に特許請求の範囲第１〜７項のいずれ
   かに定義した化合物を投与することを特徴とする、緑内
   障の治療法。