DD246109A5 - Verfahren zur herstellung von 3-phenoxy-1-piperidincarbonylamino-propanolen-2 - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenoxy-1-piperidincarbonylaminoalkylaminopropanolen-2, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden 3-Phenoxy-1-piperidincarbonylaminoalkylaminopropanole-2 der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der Formel (O)pR4 Obedeutet, worin p 0 oder 1 ist und R4 eine gegebenenfalls substituierte oder durch wenigstens ein Heteroatom unterbrochene aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe bedeutet und worin Ar eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe und vorzugsweise eine Gruppe der allgemeinen Formel I a ist, worin m 0 oder 1 bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wobei n 2 oder 3 ist, wenn m 1 ist, und R2 eine Gruppe OR3, O(CH2)qOR3 oder eine Pyrazolgruppe oder eine Gruppe NHCNHR3 Oist, worin q 2 oder 3 bedeutet und R3 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und X N oder CR bedeutet, worin R H, CN oder OCH3 ist, oder pharmazeutisch vertraegliche Salze derselben hergestellt.

Description

bedeutet, worin ρ 0 oder 1 ist und R⁴eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, eine Phenoxygruppe, eine Phenyoxymethylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenylethylgruppe bedeutet, wobei jede Gruppe R⁴ gegebenenfalls einen Substituenten trägt und/oder durch wenigstens ein Heteroatom unterbrochen ist.

5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R⁴ eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, von denen jede gegebenenfalls einen Substituenten trägt und/oder durch wenigstens ein Heteroatom unterbrochen ist, oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxymetzhylgruppe, einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylethylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Hierzu 6 Seiten Tabellen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten 3-Phenoxy-1-piperidincarbonylaminoalkylaminopropanole-2 können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu ^-Rezeptoren blockierenden Präperaten verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Seit den frühen sechziger Jahren wurde eine große Zahl von /3-Rezeptoren blockierenden Verbindungen entwickelt. Diese Verbindungen werden oftmals in zwei Verbindungskategorien eingeteilt, eine, in der eine bestimmte selektive Aktivität gegenüber /^-Rezeptoren zu zeigen ist, und eine, bei der die Aktivität im wesentlichen nicht selektiv gegenüber ^-Rezeptoren ist. In beiden Verbindungskategorien mit mehr oder weniger starker eigener sympathicomimetischer (/3-stimulierender) Aktivität finden sich auch Verbindungen, die im wesentlichen keine solche stimulierende Aktivität haben. Viele der so bekannten Verbindungen, und speziell die meisten der Verbindungen, die in Arzneimitteln verwendet werden, haben die allgemeine Strukturformel

OH

worin R eine verzweigtkettige niedermolekulare Alkylgruppe, wie die Isopropylgruppe oder Tertiärbutylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet und Ar eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe, typischerweise eine Phenylgruppe, die in der 4- und/oder 2-Stellung mit einem aliphatischen oder heteroaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der seinerseits substituiert sein kann, oder gegebenenfalls einem Halogenatom substituiert ist, ist. Eine Veränderung in der Gruppe Ar wird durch Bezugnahme auf bekannte Verbindungen, wie Alprenolol, Atenolol, Betaxolol, Celiprolol, Metoprolol, Nadolol, Oxprenolol, Pafenolol, Pindolol, Propanolol, Sotalol und Timolol, erläutert.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Verbindungen für die Behandlung von niedrigem Blutdruck, ischemischen Herzerkrankungen, Glaucom und anderen möglichen Indikationen, wo /3-Adrenozeptorblocker einen vorteilhaften Effekt haben.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von starken/3-Adrenozeptorblockern, die eine sehr hohe Selektivität bezüglich der Affinität zu peripheren /VAdrenozeptoren und eine lange Wirkungsdauer haben. Die Erfindung schließt die Herstellung sowohl von Verbindungen mit einem mäßigen Grad an eigener sympathicomimetischer Aktivität als auch von Verbindungen ohne'rezeptorstimulierenden Wirkungen ein.

Stark /3,-selektiver Blockerwären von Vorteil, da sie einen geringeren ft-Blockierungsgrad und somit geringere unerwünschte Nebenwirkungen in höheren Dosen verursachen. In einigen Situationen, wie bei Bradycardie und bei der Vorbeugung gegen Herzfehler, wird angenommen, daß ein ßi-selektiver Blocker mit einem mäßigen Grad an teilweiser Agonistenaktivität therapeutisch vorteilhaft ist.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind S-Phenoxy-i-piperidincarbonylaminoalkylaminopropanole^ der allgemeinen Formel

^r~\ 1

ArOCH-CHCH-NHCH₀CH₀NHCH )-OR , I

OH. O

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der allgemeinen Formel

-C(O) R⁴

Il P , ·

bedeutet, worin ρ O oder 1 ist und R⁴ eine aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe, die jeweils gegebenenfalls substituiert und/oder durch wenigstens ein Heteroatom unterbrochen sein kann, und Ar eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe sein kann. Die Verbindungen, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, besitzen besonders hohe und selektive Affinität gegenüber /3-i-Rezeptoren. Die Verbindungen, in denen R¹ eine Acylgruppe ist, können Verbindungen der Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, durch biologische Umwandlung erzeugen und zeigen nach dieser Umwandlung deren Aktivität im Organismus. Der Kern der Erfindung wird in der Bereitstellung der Seitenkette

-OCH-CHCH-NHCH-CH-NHCN V-OH ² . 2 2 2 „ χ /

OH O

gesehen, die an verschiedene aromatische oder heteroaromatische Gruppen Ar, die in bekannten Verbindungen brauchbar sind, gebunden sein können und die gegebenenfalls an der OH-Gruppe des Piperidinrestes verestert sein können. So ist in der Formel I Ar eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe, wie sie nach dem Stand derTechnik bekannt ist. Ungeachtet dessen liefern Unterklassen der Gruppen Ar sowie spezielle Gruppen Ar Verbindungen mit besonders vorteilhaften Eigenschaften. Insbesondere ist Ar durch die Formel

la

defineirt, worin m O oder 1 ist, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wobei η 2 oder 3 bedeutet, wenn m I ist, und R² eine Gruppe-O-R³, eine Gruppe-O-(CH₂)_qO-R³, eine Pyrazolgruppe oder eine Gruppe · .

-NHCNHR³

bedeutet, worin q 2odei-3ist und R³einegeradkettigeoderverzweigtkettige Alkylgruppemit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und X N oder C-R bedeutet, worin R H, CN oder OCH₃ ist. In der Acylgruppe

-C(O) R⁴ «P O

ist ρ 0 oder 1 und R⁴ eine aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe, wie eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Phenoxymethyl-, Benzyl- oder Phenylethylgruppe, von denen jede gegebenenfalls substituiert und/oder gegebenenfalls durch wenigstens ein Heteroatom unterbrochen ist.

Bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, worin X CH bedeutet, und insbesondere jene Verbindungen, worin Ar

o^x

bedeutet und (O)_m(CH)_n-R² eine der nachfolgend gezeigten Gruppen bedeutet.

'^CH3

ch₂ch₂och₂ch

Nh₃

OCH₂CH₂OCH₂

CH₂CH₂OCH₀CH

Die Verbindungen der Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, haben die erwünschte Affinität zu peripheren ß-Adrenozeptoren. Verbindungen, worin R eine Acylgruppe ist, sowie andere Vorarzneimittel oder Vorläufer zu den Verbindungen, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, die in weiteren Erfindungen oder durch Anwendung von allgemeinem Fachwissen erhalten werden können, zeigen ihre Aktivität nach biologischer Umwandlung im lebenden Organismus in Verbindungen, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, und sie können in einigem Umfang auch selbst eine solche Aktivität besitzen.

Die Verbindungen nach der Erfindung können als die Basen oder pharmazeutisch verträgliche Salze derselben verwendet werden.

Salzbildende Säuren können bei der Herstellung pharmazeutisch verträglicher Salze der Verbindungen benutzt werden. Diese sind: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Pamoinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die Verbindungen nach der Erfindung können, wie nachfolgend angegeben, hergestellt werden.

Der Bequemlichkeit halber wird der Teil mit der Formel I

O .

/—\ ι

NJkOR

als R^N bezeichnet.

In den Gruppen R^N und Ar sind R¹, R², R³, R⁴ und η wie in Verbindung mit den angegebenen Formeln definiert.

Die Verbindungen der Formel I erhält man nach Verfahren wie folgt:

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel

X¹

Ar-OCH₂CHCH₂Z

'1 Ha

Ar-OCH₂CHCH₂X ,

worin X¹ eine Hydroxylgruppe ist, Z eine Hydroxylgruppe oder eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X¹ und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einer Verbindung der Formel

H₂NR^N. . Ill .

Wenn Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist, ist sie besonders eine mit einer starken anorganischen Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, weiterhin mit Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. Z ist vorzugsweise Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl oder 4-Toluolsulfonyl. Bei der Verwendung eines reaktiven Esters als Ausgangsmaterial wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels"und/oder mit einem Überschuß eines Amins durchgeführt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z. B. Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliummethylat oder Kaliumtertiärbutylat. · Ringschluß zu einem Epoxid kann als eine Zwischenreaktion bei Verwendung einer Verbindung der Formel Il oder Il a, worin Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist, erfolgen. Wenn sowohl Z als auch X¹-0H ist, wird die Umsetzung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Raney-Nickel, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, das beispielsweise ein Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, indem man die Reaktionspartner in diesem Lösungsmittel ausreichend lange, um die erwünschte Verbindung zu ergeben, allgemein 3 bis 24 h, unter Rückfluß erhitzt.

b) Umsetzung einer Verbindung der Formel

Ar-OCH₂CHOHCH₂NH₂, IV

worin R¹ und R² wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

ZR^N, V

worin Z wie oben definiert ist.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder eines Überschusses eines Amins durchgeführt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z. B. Alkalialkoholate, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.

c) Umsetzung einer Verbindung der Formel

ArOH ' Vl

. mit einer Verbindung der Formel

x¹

i ' ν ^v"

Z -CH₂CHCH₂-NHR ,

worin X¹ wie oben definiert ist und Z¹ Z entsprechend der obigen Definition ist, wobei Z¹ aber nicht eine Hydroxylgruppe ist. Wenn ein reaktiver Ester als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Verbindung der Formel Vl zweckmäßig in der Form ihres Metallphenolats, wie eines Alkaliphenolats, vorzugsweise Natriumphenolat, verwendet werden. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Kondensationsmittels, das ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholat der Verbindung der Formel Vl, durchgeführt werden.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Autoklaven, der 1 bis 5 h auf 80 bis 100°C erhitzt wird, in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel durchgeführt.

d) Umsetzung einerVerbindung der Formel

OH

HO-/T)-OCH-CHCH _NHR^N IX

mit einer Verbindung der Formel

Z¹ (CH₂I_n-R², ' ' X

worin Z¹ wie oben definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Ar die Formel I a hat und m 1 ist. Bei der Umsetzung d wird die reagierende Hydroxylgruppe typischerweise durch eine Base aktiviert. Die Umsetzung d wird vorzugsweise in einem polaren aprotischen Medium durchgeführt.

e) Umsetzung einer Verbindung der Formel

OH -

\ MU XV

worin η wie oben definiert ist und worin das dem Propanol benachbarte Stickstoffatom eine Schutzgruppe, wie eine Benzylgruppe, tragen kann, mit einer Verbindung der Formel

^VR¹, - ^XVI

worin R¹ wie oben definiert sind und Y eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Acyloxygruppe, ist. ⁷

f) Abspalten eines Restes von einerVerbindung der obigen Formel I, die zusätzlich mit einem Rest, wie einer Benzylgruppe oder substituierten Benzylgruppe, an einem Heteroatom substituiert ist.

g) Umwandlung einerVerbindung der Formel

OH OCH₂CHCH₂NHR^N

XVII

worin X⁰ eine Gruppe ist, die ein oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen enthält und die durch Sättigung einer jeden dieser ungesättigten Bindungen darin in die Gruppe (O)_m(CH₂)_n-R² umwandelbar ist

h) Reduzieren einer Schiff'schen Base der Formel

OH Ar-OCH₂CH-CH=N-R^N. ^xvm

Diese Reduktion wird in üblicherweise, wie beispielsweise unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids, unter Verwendung eines Hydrids, wie eines Borans, mit Ameisensäure oder mit Hilfe einer katalytischen Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, durchgeführt. Bei der Reduktion hat man darauf zu achten, daß andere Gruppen nicht in Mitleidenschaft gezogen werden, i) Reduzieren der Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formel

N xvi

ο" ΑΛΙ

Diese Reduktion wird in üblicherweise durchgeführt, besonders unter Verwendung eines Hybrids, wie oben erwähnt ist. Die Reduktion kann auch in Gegenwart chiraler Liganden durchgeführt werden und ergibt dann ungleiche Mengen der Enantiomeren. Die Reduktion kann auch enzymatisch durchgeführt werden, j) Reduzieren einer Amidcarbonylgruppe in einerVerbindung einer der Formeln

OH

I I' /V-N \ 1 XXII

Ar-OCH₂CH-C-NHCH₂CH₂NHC-J

OH . Q

ι η

Ar-OCH₂CHCH₂NHCCH₂NHC-N Q ^{nrJ XXI}"

_ 0

Die Reduktion kann gemäß der oben beschriebenen Methode unter Verwendung komplexer Metallhydride, wie von Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylatuminiumhydrid, durchgeführt werden. Zweckmäßig findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, statt. Komplexe Borhydride können auch benutzt werden, besonders wenn eine selektive Reaktion erwünscht ist

k) Zur Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ eineAcylgruppe

-C(O).R⁴ ti P

ist, setzt man die entsprechende Verbindung, worin R¹ H ist, mit einer Säure oder einem Säurederivat der Formel ,

worin Z¹ eine Hydroxylgruppe oder eine reaktive Gruppe, wie sie oben für eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe Z definiert wurde, ist, um.

Je nach den Verfahrensbedingungen und dem Ausgangsmaterial erhält man das Endprodukt entweder in freier Form oder in der Form seines Säureadditionssalzes, das innerhalb des Erfindungsgedankens liegt. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze sowie auch Hemiaminoverbindungen, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in freie Verbindungen unter Verwendung beispielsweise basischer Mittel, wie Alkali oder Ionenaustauscher, umgewandelt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze bilden. Beispiele solcher Säuren sind oben angegeben. ^: "

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie beispielsweise Picrate, können als Reinigungsmittel für die erhaltenen freien Basen dienen, wenn die freien Basen in Salze umgewandelt, diese getrennt und die Basen dann aus den Salzen wieder freigesetzt werden. Im Hinblick auf die enge Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in der Form ihrer Salze ist es aus dem Obigen und dem Nachfolgenden verständlich, daß, wenn möglich und nicht anderweitig ausdrücklich angegeben, eine Bezugnahme auf die freie Verbindung auch eine Bezugnahme auf die entsprechenden Salze bedeuten soll. Wenn die neuen Verbindungen nach der Erfindung wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, schließt die Erfindung alle möglichen Isomeren der Verbindungen ein. Die neuen Verbindungen können somit je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemat oder, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoff atome enthalten, als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.

Die erhaltenen Jsomerengemische (Racematgemische) können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Verbindung in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemaie aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch eine Umsetzung mit optisch aktiven Säuren unter Bildung von Salzen der Verbindung und Trennung der so erhaltenen Salze, z. B. mit Hilfe ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in den Diastereoisomeren, woraus die Antipoden unter Einfluß eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können. Zweckmäßig verwendbare optisch aktive Säuren sind z.B. die L-und D-Formen von Weinsäuren, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert. Außerdem können eine oder beide Entantiomereh durch asymmetrische Reduktion der entsprechenden Ketoverbindung erhalten werden.

Zweckmäßig werden solche Ausgangsmaterialien für die oben dargestellten Verfahren verwendet, die zu Gruppen von Endprodukten führen, die primär besonders erwünscht sind, und die insbesondere zu den speziell beschriebenen und bevorzugten Endprodukten führen.

Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren erhalten Werden.

Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, welches eine aktive Verbindung entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Säureadditionssalze, wie als das Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat oder dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthält.

Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 10Gew.-%des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,5 und 20Gew.-%bei Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung.

Beider Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie mit einem reibungsvermindernden Mittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglycolwachsen oder dergleichen, vermischt und zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten oder Dragees erwünscht sind, kann der wie oben hergestellte Kern mit einer konzentrierten-ZuGkerlösung überzogen werden, und diese Lösung kann beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten. Außerdem können die Tabletten mit einem in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack beschichtet werden. Zu diesem Überzug kann ein Farbstoff zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden. Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem Pflanzenöl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung mit Kombination mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Dosierungseinheiten.für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werde.n;-die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten. Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% der beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksmittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten. Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 10Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können zweckmäßig in Ampullen unterschiedlicher.Dosierungseinheiten zur Verfügung gestellt werden.

Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Verwendung wird nach bekannten Methoden durchgeführt. Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungsart ab, doch liegt sie als allgemeine Regel bei 20 bis 500 mg je Tag bei peroraler Verabreichung und bei 10 bis 200 mg je Tag bei intravenöser Verabreichung. Eine empfohlene Dosis für die Behandlung von Glaucom ist ein Tropfen (50 bis 100μ,Ι) einer Lösung, die 1 bis 10 mg/ml aktive Substanz enthält, einmal oder zweimal je Tag in einem befallenen Auge.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Ausführungen erläutern das Prinzip und die Ausführung der Erfindung, jedoch ohne Beschränkung auf diese Ausführungen. Die Temperaturen sind in Celciusgraden angegeben. Die Strukturen sind in den beigefügten Tabellen 1 bis 3 gezeigt.

Beispiel 1 Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-{3-{cyclopropylmethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-l-

piperidincarboxamid (Methode a)

12,9g des Hydrochlorids von N^-Aminoethyl^-hydroxypiperidincarboxamid und 2,3g NaOH wurden in Ethanol (100ml) bei 60°C 1 h gerührt. Danach wurden 6,0g S-H-O-tCyclopropylmethoxyi-propyö-phenoxyl-i^-epoxypropan in 50ml Ethanol während 2 h zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei 60⁰C gerührt, zurTrockne eingedampft, in CH2CI2 gelöst und dreimal mit Wasser extrahiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf 320 g Kieselgel 60 chromatographiert. Die Säule wurde zuerst mit CH₂CI₂/CH₃OH-Gemisch (10:1) eluiert, und die ersten 600ml wurden verworfen. Danach wurden Fraktionen von 100 ml aufgefangen. Nach 18 Fraktionen warder Methanolgehalt in der mobilen Phase auf 25% angestiegen. Die Fraktionen 30 bis 36 enthielten das erwünschte Produkt. Nach dem Verdampfen wurde der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 2,5g. Schmelzpunkt 89⁰C (Base). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 2 ~~ —

Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(cyclobutylmethoxy)-ethyl)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-1-

piperidincarboxamid (Methode a)

12,77g des Hydrochlorids von N^-Aminoethyl-^hydroxypiperidincarboxamid und 2,28 NaOH wurden in Ethanol (150ml) 4h gerührt. Danach wurden 5,1 g 3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy) ethyl)-phenoxy)-1,2-epoxypropan zugegeben. Das Gemisch wurde drei Tage bei 50⁰C gerührt, filtriert, eingedampft und auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als die mobile Phase chromatographiert. Am Ende wurde reines Methanol verwendet. Ausbeute 2,54g, Schmelzpunkt 92°C (Base). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt. '

Beispiel 3 Herstellung von 4-Hydroxy-N-{2-((2-hydroxy-3-(4-{2-(2-{2-methylpropoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-1-

piperidincarboxamid (Methode a)

7,6g des Hydrochlorids von N^-Aminoethyl^-hydroxypiperidincarboxamid und 1,36g NaOH wurden in Ethanol 1 h bei 6O⁰C gerührt. Danach wurden 4,0g 3-(4-(2-(2-(2-Methylpropoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-1,2-epoxypropan in 40ml Ethanol während 3 h zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 11 h bei 6O⁰C gerührt, eingedampften CH₂CI₂ gelöst, dreimal mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 320g Kieselgel 60 chromatographiert. Die Säule wurde zunächst mit 11 20%igem CH₃OH in CH₂CI₂ und danach mit 1140%igem CH₃OH in CH₂CI₂ eluiert. Die folgenden 1,41 wurden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand kristallisierte, wenn er mit Diisopropylether behandelt wurde. Ausbeute 2,3g. Schmelzpunkt 81⁰C (Base). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 4 Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethyl)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-1-

piperidincarboxamid (Methode a)

11,2g des Hydrochloride von N^-Aminoethyl^-hydroxypiperidincarboxamid und 2g NaOH wurden in Isopropanol (100 ml) 1 h bei 50°C gerührt. Danach wurden 5,0g 3-(4-(2-(2-Methylpropoxy)-ethyl)-phenoxy)-1,2-epoxypropan in 50ml Isopropanol während 2 h zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei 50°C gerührt, eingedampft, in 2 N Salzsäure gelöst und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit CH₂CI₂ extrahiert, und diese organische Phase wurde mit 10 N NaOH behandelt, mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 3 auf 320 g Kieselgel 60 chromatographiert. Schmelzpunkt 94⁰C (Base). Ausbeute 1 g. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 5 Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-1-

piperidincarboxamid (Methode 1)

5,2g N-(Benzyl)-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-phenoxycarboxamid und 1,4g 4-Hydroxypiperidin in 75 ml Toluol wurde bei 80⁰C 45 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit verdünntem NaOH extrahiert und mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 ml Ethanol gelöst, und nach Zugabe des Katalysators (Pd/C) wurde das Gemisch 2h (250ml H₂) hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf übliche Weise unter Verwendung von Kieselsäure und eines CH₃OH/ CH₂Cl2-Gemisches chromatographiert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand aus Isopropylether/ Methanol-Gemisch (4:1) umkristallisiert. Ausbeute 1,42g. Schmelzpunkt 86°C (Base). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt. ·

Beispiel 6 Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-1-

piperidincarboxamid (Methode 1)

10,0g N-(Benzyl)-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-phenoxycarboxamid und 2,1 g 4-Hydroxypiperidin in 100 ml Toluol ließ man 8 h bei 100⁰C reagieren. Das Gemisch wurde danach in CH₂CI₂ gelöst und zweimal mit 2 M NaOH extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und über5%igem Pd/C in 300ml Ethanol hydriert. Nach dem Verbrauch von 540ml H₂-GaS wurde die Lösung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Isopropanol und Ethanol (3:1) gelöst, und nach dem Filtrieren kristallisierte das Produkt. Das Produkt wurde abfiltriert. Ausbeute 6,3g. Schmelzpunkt 101⁰C (Base). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 7 Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-(((S)-2-hydroxy-3-(4-2-(cycIopropylmethoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyi)-1-

piperidincarboxamid (Methode a)

1,47g des Hydrochloridsvon N-2-Aminoethyl-4-hydroxypiperidincarboxamid wurden in 15ml Ethanol unter Rückfluß erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Danach wurden 0,45ml 15M NaOH-Lösung zugegeben. Danach wurden 1,26g 3-(4-(2-(Cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-phenoxy)-(S)-2-hydroxypropylmethansulfonat in 15ml Ethanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man zwei Tage bei 45°C reagieren. Das Gemisch wurde danach filtriert, eingedampft und in H₂O gelöst und mit CH₂CI₂ bei pH 10 extrahiert. Die organische Schicht wurde danach mit Wasser bei pH 3 (H₂SO₄) extrahiert, und die Wasserphase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Wasserphase wurde auf pH 10 basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute 0,7 g. Schmelzpunkt 83 ⁰C. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 8 Herstellung von N-(2-((3-(4-(2-Amino-2-oxoethyl)-phenoxy)-2-hydroxypropyl)-amino)-ethyl)-4-hydroxy-1-piperidincarboxamid

(Methode a)

8,47 g des Hydrochloridsvon N-2-Aminoethyl-4-hydroxypiperidincarboxamid und 1,516 g NaOH wurden in 200 ml Ethanol 3 h gerührt. 3,9g 3-(4-(Carbamoylmethyl)-phenoxy)-1,2-epoxypropan wurden zugesetzt, und das resultierende Gemisch ließ man drei Tage bei 50 bis 55⁰C reagieren. Das resultierende Gemisch wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in der üblichen Weise auf Kieselsäure mit Methanol/Methylenchlorid als die mobile Phase chromatographiert, und am Ende wurde als die mobile Phase reines Methanol verwendet. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand aus Ether kristallisiert. Ausbeute 1,0g. Schmelzpunkt 105⁰C. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 9 Herstellung von 2-Methylpropansäure-1-(((2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-

amino)-carbonyl)-4-piperidinylester (Methode e)

2,08g N-Benzyl-N-(2-aminoethyl)-3-(4-(2-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-2-hydroxypropylamin, 1,17g 4-(2-Methylpropanoyloxyl-piperidincarbonylchlorid und 1,7g Kaliumcarbonat ließ man in 30ml Methylenchlorid zwei Tage reagieren. Das Gemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet und auf einer Altex-Säule (2,5 χ 50cm) in Anteilen von 1,5g chromatographiert. Die mobile Phase war 2,5%iges Methanol in Methylenchlorid. 1,26g reines Produkt wurden in 50ml Ethanol gelöst und hydriert (Pd/C). Das Gemisch wurde danach filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Isopropanol (1:1) umkristallisiert. Ausbeute 0,61 g. Schmelzpunkt 113⁰C.

Beispiel 10 Herstellung von Phenoxyethansäure-1-(((2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-

amino)-carbonyl)-4-piperidinylester (Methode k)

10g N-(Benzyl)-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-4-hydroxypiperidincarboxamid in 100ml CH₂CI₂ und 2,96ml Pyridin wurden unter Rückfluß erhitzt, und 3,45g Phenoxyethanoylchlorid in 25 ml CH₂CI₂ wurden während 15 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man 1 hunter Rückfluß kochen. Danach wurde es dreimal mit verdünnter Schwefelsäure und danach zweimal mit verdünnter Na₂CO3-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure unter Verwendung von CH₂CI₂ mit einem Gehalt von 2 bis 4% CH₃OH als die mobile Phase chromatographiert. Ausbeute 5,2 g. Dieses Produkt wurde in Ethanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und über"Pd/C hydriert. Die Substanz verbrauchte 190 ml H₂. Das Gemisch würd-e filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde danach aus einem Gemisch ein Isopropanol und Ethanol (4:1) kristallisiert. Ausbeute 2,6 g. Schmelzpunkt 87⁰C. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 11 Herstellung von Carbonsäure-1-(((2-((2-hydroxy-3-{4-(2-!2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-amino}-

carbonyl)-4-piperidinylpheriylester (Methode k)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß Beispiel 10 oben unter Verwendung von Phenylchlorformiat hergestellt. Ausbeute 0,5g (aus 5,2g Ausgangsmaterial und 1,72g Phenylchlorformiat). Schmelzpunkt 92°C (Base). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 12 Herstellung von Benzolpropansäure-1-(((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-

amino)-carbonyl)-4-piperidinylester (Methode k)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß Beispiel 10 oben unter Verwendung von 6,5g benzylgeschütztem Ausgangsmaterial und 2,22g 3-Phenylpropanoylchlorid als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 0,5g. Schmelzpunkt '87°C (Base). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 13 Herstellung von Carbonsäureethyl-1-(((2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-

amino)-carbonyl)-4-piperidinylester (Methode k)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß Beispiel 10 oben unter Verwendung von 11,1 g benzylgeschütztem Ausgangsmaterial und 2,14ml Ethylchlorformiat als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 2,0g. Schmelzpunkt 87⁰C (Base). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 14 Herstellung von Butansäure-1-(((2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyI)-amino)-ethyl)-amino)-

carbonyl)-4-piperidinylester (Methode k)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß Beispiel 10 oben unter Verwendung von 7,25g benzylgeschütztem Ausgangsmaterial und 1,56g Butanoylchlorid als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 1,2g. Schmelzpunkt 81⁰C (Base). Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR-Analyse bestätigt. ·

Beispiel 15 Herstellung von Hexansäure-1-(((2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-amino)-

carbonyl)-4-piperidinylester (Methode k)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß Beispiel 10 oben unter Verwendung von 4,0g benzylgeschütztem Ausgangsmaterial und 1,12 ml Hexanoylchlorid als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 1,5 g. Schmelzpunkt 81⁰C (Base). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 16 Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethyl)-2-methoxyphenoxy)-propyl)-amino)-ethyI)-1-

piperidincarboxamid (Methode a)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß Beispiel 2 oben hergestellt. Reaktionszeit 12h bei 60°C. Ausbeute 3,9g (52%) eines öligen Produktes. n_D ²⁰ = 1,5372. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 17

Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methoxyethoxy)-ethyl)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl-1-piperidin carboxamid (Methode a) ' _r

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß Beispiel 16 oben hergestellt. Das Produkt wurde aus Diisopropylether mit einem Gehalt von 20% Acetonitril kristallisiert. Ausbeute 1,5g (18,8%). Schmelzpunkt 76°C (Base). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 18 Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-(cyclobutylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-1-

piperidincarboxamid (Methode a)

18,6g des Hydrochlorids von N-2-Amin.oethyl-4-hydroxypiperidincarboxamid und 3,0g NaOH wurden in Ethanol (200ml) 3h bei 40⁰C gerührt. Danach wurden 8,97g 3-(4-(2-(2-(Cyclobutylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-1,2-epoxypropan in 50ml Ethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde drei Tage bei 45⁰C gerührt. Danach wurde es filtriert, eingedampft und in Chloroform gelöst. Die organische Schicht wurde danach dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus . Ethylacetat/Petrolether 40/60 umkristallisiert. Ausbeute 5,7 g. Schmelzpunkt 76°C (Base). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 19

Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-({{R)-2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylfwopoxy)-ethoxY)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-1- piperidincarboxamid (Methoden e + f)

2,6g N-Benzyl-N-(2-aminoethyl)-1-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy-3-aminopropan-'(R)-2-ol und 1,6g 4-Benzyloxypiperidincarbonylchlorid ließ man in 25ml Methylenchlorid und 2 ml Triethylamin über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die organische Phase wurde mit verdünntem NaOH gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute 3,9 g eines öligen Produktes, das in Ethanol und 2 Μ HCI (bis pH = 1) gelöst wurde. Pd/C wurde zugegeben, und das Gemisch wurde hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2 M NaOH behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, filtriert und eingedampft. Das Gemisch.wurde aus einem 1:1-Gemisch von Ethylacetat und Diisopropylether kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Lösen in 1 M HCI gereinigt, zweimal mit Ether gewaschen und mit 1OM NaOH alkalisch gemacht. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,29g. Schmelzpunkt 93°C (Base). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 20 Herstellung von 4-Hydrpxy-N-(2-(((S)-2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-1-

piperidincarboxamid (Methoden e + f) . - . «

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß dem obigen Beispiel 19 hergestellt. Das Produkt wurde aus Ethylacetat kristallisiert. Ausbeute 6,5g (72%). Schmelzpunkt 94⁰C. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 21 Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethy!)-1 -piperidincarboxamid

(Methode a)

7,0g des Hydrochloride von N^-Aminoethyl^-hydroxypiperidincarboxamid und 1,2g NaOH wurden in Ethanol 2h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 3,1 g 3-(4-(2-Methoxyethyl)-phenoxy)-1,2-epoxypropan in 30ml Ethanol zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 6O⁰C gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 2 M HCI extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen. Danach wurde die wäßrige Phase auf pH 7,5 gebracht und mit CHCI₃ extrahiert. Sodann wurde der pH-Wert auf 10 angehoben, und die wäßrige Phase wurde erneut mit CHCI₃ extrahiert. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Die vereinigte Chloroformphase wurde danach eingedampft. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g. Schmelzpunkt 74°C (Base). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 22 Herstellung von N-(2-((3-(4-(2-(2-(2-(Aminocarbonyl)-phenoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-2-hydroxypropyl)-amino)-ethyl)-4-

hydroxy-1-piperidincarboxamid (Methode a)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß dem obigen Beispiel 2 hergestellt. Die Reaktionszeit war 6h bei 60⁰C. Das Produkt wurde aus Acetonitril, das 0,5% Methanol enthielt, kristallisiert. Ausbeute 2,0g (25%). Schmelzpunkt 110⁰C (Base). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 23 Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethyl)-3-cyanophenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-1-

piperidincarboxamid (Methode a)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß dem obigen Beispiel 2 und im gleichen Maßstab hergestellt. Ausbeute 2,7 g eines öligen Produktes. n_D ²⁰ = 1,5545. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 24 Herstellung von 2-Methylpropansäure-1-(((2-(((S)-2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-

ethyl)-amino)-carbonyl)-4-piperidinylester (Methode e + f)

8,33g N-Benzyl-N-(2-aminoethyl)-1-(4-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy-3-aminopropan-(S)-2-ol und 4,67g 4-(1-MethylethylcarbonyloxyJ-piperidincarbonylchlorid und 5,53g K₂CO₃ wurden in 50ml Methylenchlorid zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 800 g Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 8,05 g. 3,22 dieses Produktes wurden in 125 ml Ethanol gelöst und über 10%igem Pd/C hydriert. 155 ml Wasserstoff wurden verbraucht. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde zweimal aus Ethylacetat kristallisiert. Ausbeute 1,63g. Schmelzpunkt 84⁰C. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 25 Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-(2-pyridinyloxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-1-

piperidincarboxamid (Methode a)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß dem obigen Beispiel 18 hergestellt. Das Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 1,4g (19,5%). Schmelzpunkt 75°C. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 26 Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-(2-cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyI)-

1-piperidincarboxamid (Methode a)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß dem obigen Beispiel 18 unter Verwendung von 22,4g des Hydrochlorids von N^-Aminoethyl^-hydroxypiperidincarboxarhid, 4g NaOH und 11,1 g 3-(4-(2-(Cyclopropylmethoxy)-ethyl)-phenoxy)-1,2-epoxypropan hergestellt. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute 4g. Schmelzpunkt 72⁰C. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 27 Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-((2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-methyl)-pheno)iV)-propYl)-amino)-ethyl)-

1-piperidincarboxamid (Methode a)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß dem obigen Beispiel 22 hergestellt. Das Produkt wurde aus Diisopropylether mit einem Gehalt von 25% Acetonitril kristallisiert. Ausbeute 1,5g (15,3%). Schmelzpunkt 72⁰C. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 28 Herstellung von 4-Hydroxy-IM-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(1H-pyrazol-1-yl)-ethoxy)-phenoxy)rpropyl)-amino)-ethyl)-1-

piperidincarboxamid (Methode a)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß dem obigen Beispiel 2 hergestellt. Ausbeute 1,0g (6%). Schmelzpunkt 94°C. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 29 Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(2-((((1-methylethyl)-amino)-carbonyiy-amino)-ethyl)-phenoxy)-propyl)-

amino)-ethyl)-1 -piperidincarboxamid (Methode a)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß dem obigen Beispiel 2 hergestellt. Ausbeute 3g (43%), umkristallisiert aus Ether. Schmelzpunkt 117⁰C. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 30 Herstellung von Cyclohexancarbonsäure-1-({(2-(((S)-2-hydroxy-3-(4-(2-(2-(cyclopropylmethoxy)-ethexy)-ethyl)-phenoxy)-

propyO-arninol-ethyO-aminoJ-carbonylM-piperidinylester (Methode e)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß dem obigen Beispiel 9 unter Verwendung von N-Benzyl-N-(2-aminoethyl)-3-(4-(2-(2-cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-2-(S)-hydroxypropylamin (4,2g) und 4-Cyclohexylcarbonyloxypiperidincarbonylchlorid (2,1 g) als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 2,9g eines gelben Öls. ¹HNMR(SOOMHz,CDCI₃).87,1 2H,6,8 2H,5,5 1H,4,9 1H,4,1 1H,3,9 2H,3,6 8H,3,3 4H,3,2 3H,2,8 7H,2,3 1H,1,9 2H,1,8 2H, 1,7 2H, 1,6 3H, 1,4 2H, 1,25 3H, 1,05 1H,0,5 2H,0,2 2H.

Beispiel 31 Herstellung von 2,2-Dimethylpropionsäure-1-(((2-(((S)-2-hydroxy-3-(4-(2-(2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-

propyl)-amino)-ethyl)-amino)-carbonyl)-4-piperidinylester (Methode e)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß dem obigen Beispiel 9 unter Verwendung von N-Benzyl-N-(2-aminoethyl)-3-(4-(2-(2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-2-(S)-hydroxypropylamin (5,0g)"und4-(2,2-Dimethylpropionyloxy)-piperidincarbonylchlorid (2,8g) als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 3,0g eines gelben Öls. ¹HNMR (500MHz,CDCI₃): 87,1 2H,6,8 2H,5,35 1H,4,85 1H,4,05 1H,3,9 2H,3,6 6H,3,5 2H,3,25 6H,3,2 6H,1,8 2H,1,6 2H, 1,15 9H, 1,05 1H,0,5 2H,0,2 2H.

Beispiel 32 Herstellung von Phenylessigsäure-1-(((2-(((S)-2-hydroxy-3-(4-(2-(2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-propyl)-

amino)-ethyl)-amino)-carbonyl)-4-piperidinylester (Methode e)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß dem obigen Beispiel 9 unter Verwendung von N-Benzyl-N-(2-aminoethyl)-3-(4-(2-(2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-2-(S)-hydroxypropylamin (4,4g) und 4-Benzylcarbonyloxypiperidincarbonylchlorid (2,8g) als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 2,6g eines gelben Öls. ¹HNMR(CDCI^BOOMHz): 87,3 2H,7,25 3H,7,1 2H,6,8 2H,5,55 1H,4,9 1H,4,1 1H,3,9 2H,3,6 8H,3,5 3H,3,3 4H,3,15 2H, 2,8 3H,2,75 3H, 1,75 2H, 1,55 2H, 1,05 1H,0,5 2H, 0,2 2H.

Beispiel 33 Herstellung von 2,3-Dichlorbenzoesäure-1-(((2-(((S)-2-hydroxy-3-(4-(2-(2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-

propyl)-amino)-ethyl)-amino)-carbonyl)-4-piperidinylester

2,5g N-(2-Aminoethyl)-3-(4-(2-(2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-(S)-2-hydroxypropylamin, 25ml trockenes THF und 0,92g Diisopropylethylamin wurden vermischt, und 2,39g 4-(2,3-Dichlorphenylcarbonyloxy)-piperidincarbonylchlorid wurden portionsweise unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde nach dreistündiger Reaktionszeit eingedampft: Der Rückstand wurde in einem 1:1-Gemisch von Methyienchlorid und Ether gelöst und mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Die Synthese wurde wiederholt, und die vereinigten Rückstände wurden auf SiO₂ mit CH₂CI₂:MeOH (9:1) als mobile Phase chromatographiert. Ausbeute 0,9g. ¹HNMR (CDCI₃,500MHz, HCI-SaIz): 87,6 2H, 7,25 1H,7,05 2H,6,8 2H,6,65 1H,5,2 1H,4,55 1H,4,05 1H,3,95 1H,3,7 4H,3,6 6H,3,4 3H,3,3 6H,2,8 2H,1,95 2H,1,8 2H,1,05 1H,0,55 2H,0,2 2H.

Beispiel 34 Herstellung von 4-Hydroxy-N-(2-(((S)-2-hydroxy-3-(4-(2-(2-(2-cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-propyl)-amino)-

ethyl-1-piperidincarboxamid (Methode 1)

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß dem obigen Beispiel 5 unter Verwendung von N-(Benzyl)-N-(2-(((S)-2-hydroxy-3-(4-(2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-phenoxycarboxamid (13,0g) und 4-Hydroxypiperidin (3,27 g) als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 3,1 g. Schmelzpunkt 77-78°C. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.

Beispiel 35 Herstellung von Hexansäure-1-{((2-(((S)-2-hydroxy-3-(4-(2-(2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-propyl)-amino)-

ethyl)-amino)-carbonyl)-4-piperidinylester

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß dem obigen Beispiel 9 unter Verwendung von Ν-ΒβηζγΙ-Ντ(2-

ninoethy!)-3-(4-(2-(2-(cyciopropylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-2-(S)-hydroxypropylamin (4,5g) und 4-Hexanoyloxypiperidincarbonylchlorid (2,64g) als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 3,1 g. Schmelzpunkt 25^3O⁰C. ¹HNMR (500MHz, CDCI₃): 67,1 2H,6,8 2H,5,25 1H,4,9 1H,4,1 1H,3,95 2H,3,6 8H,3,35 2H,3,3 2H,3,2 2H,2,85 8H,2,3 2Hi 1,85 2H, 1,6 4H, 1,3 4H, 1,1 1 H, 0,9 3H,0,5 2H,0,2 2H.

Beispiel 36 Herstellung von 2-Wlethylpropansäure-1-(((2-(((S)-2-hydroxy-3-(4-(2-(2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-propyl)-

amino)-ethyl)-arhino)-carbonyl)-4-piperidinylester

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde gemäß dem obigen Beispiel 9 unter Verwendung von N-Benzyl-N-(2-aminoethyl)-3-(4-(2-(2-(cyclopropylmethoxy)-ethoxy)-ethyl)-phenoxy)-2-(S)-hydroxypropylamin (5g) und 4-(2-MethylpropionyloxyJ-piperidincarbonylchlorid (2,6g) als Ausgangsmaterialien hergestellt. Ausbeute 2,4g. ¹HNMR (CDCI₃, 500MHz): 67,1 2H,6,8 2H,6,25 1H,4,9 1H,4,O 2H,3,65 10H,3,3 4H,3,15 4H,2,8 2H,2,5 1 H, 1,85 2H, 1,65 2H,1,15 6H,0,9 1 H, 0,55 2 H, 0,2 2 H.

Beispiel 37

Eine Injektionslösung wurde hergestellt, indem 4-Hydroxy-N-(2-((2-hydroxy-3-(4-(3-(cyclopropylmethoxy)-propyl)-phenoxy)-propyD-aminol-ethyD-i-piperidincarboxamidhydrochlorid (0,1 g), Natriumchlorid (0,8g) und Ascorbinsäure (0,1 g) in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers, um 100ml Lösung zu ergeben, gelöst wurden. Diese Lösung, die 1 mg aktive Substanz je Milliliter enthielt, wurde zum Füllen von Ampullen verwendet, die sterilisiert wurden.

Beispiel 38

Ein Sirup mit einem Gehalt von 2% (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

2-Methylpropansäure-1-(((2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phe'noxy)-propyl)-amino)-ethyl)-amino)-carbonyl)-4-piperidinylester

HCI 2,0 g

Saccharin 0,6 g

Zucker ' 30,0 g

Glycerin - 5,0 g

Geschmacksstoff 0,1 g

Ethanol 96%ig 10,0 ml

Destilliertes Wasser " auf 100,0 ml

Zucker, Saccharin und das Ammoniumsalz wurden in 60g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung von Geschmacksstoffen, gelöst in Ethanol, zugegeben. Zu dem Gemisch wurde dann Wasser auf 100 ml zugesetzt

Beispiel 39

2-Methylpropansäure-1-(((2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyl)-amino)-carbonyl)-4-piperidinylesterhydrochlorid (250g) wurde mit Lactose (175,8g), Kartoffelstärke (169,7g) und kolloidaler Kieselsäure (32g) vermischt. Das Gemisch wurde mit 10%iger Gelatinelösung befeuchtet und durch ein 12-Maschen-Sieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160g), Talkum (50g) und Magnesiumstearat (5g) zugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10000) verpreßt, die jeweils 25mg Wirkstoff enthielten. Die Tabletten wurden auf dem Markt mit einer Bruchlinie verkauft, um eine andere Dosis als 25 mg oder ein Mehrfaches hiervon zu ergeben, wenn sie gebrochen wurden.

Beispiel 40

Ein Granulat wurde aus 2-Methylpropansäure-1-(((2-((2-hydroxy-3-(4-(2-(2-methylpropoxy)-ethoxy)-phenoxy)-propyl)-amino)-ethyO-aminol-carbonylM-piperidinylesterhydrochlorid (250g), Lactose (175,9g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trockenstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50g) vermischt und zu 10000 bikonvexen Tabletten gepreßt. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10%igen alkoholischen Lösung von Shellackund darauf mit einer wäßrigen Lösung, die Saccharose (45%), Gummi arabicum (5%), Gelatine (4%) und Farbstoff (0,2%) enthielt, überzogen. Talkum und Puderzucker wurden zum Bepudern nach den ersten fünf Überzügen verwendet. Der Überzug wurde dann mit einem 66%igen Zuckersirup überzogen und mit einer 10%igen Carnaubawaxlösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.

Beispiel 41 "

Eine Augentropfenlösung kann folgendermaßen hergestellt werden: Wirkstoff (z.B. die Verbindung

des Beispiels26) 1-10mg

NaOH,0,1ModerHCI,0,1M bispH7,4

Na₂HPO₄ 12,97 mg NaH₂PO₄- 2 H₂O 3,57 mg

Benzalkoniumchlorid 0,1 mg

Für injektion brauchbares Wasser ad 1ml

Beispiel 42

EineAugentropfenlösung kann folgendermaßen hergestellt werden:

Wirkstoff (z. B. die Verbindung

des Beispiels 26) 1-10 mg

NaOH, 0,1 M oder HCI, 0,1 M bis pH 7,4

NaCI .. 9mg

BenEalkoniumchlorid 0,1mg

Für injektion brauchbares Wasser ad 1 ml

O S U

Tabelle

OCH₀CHCH₀NHCH₉Ch₀NHCN 2| 2 2 2 j,

_χ0Η

OH

Beisp. m η R Isomeres

1 O 3 -0-R⁰

2 0 2 -0-R³

3 0 2 -0-(CH₂) 0-R*

4 0 2 -0-R*

-^CH2-O

-CH

CH,. I 3 -CH₂CHCH₃

CH₃

-CH₂CHCH₃

5 1 2 -0-R*

6 1 2 -0-R'

-CH

CH,

-CH₂CHCH₃

7 1 2 -0-R*

16 0 2 -0-R*

CH₃ -CH₂CHCH₃

COCH.

17 0 2 -0-(CH₂) 0-R^:

18 0 2 -0-(CH₂) 0-R·³

19 1 2 -0-R*

20 1 2 -0-R^v

-CH-

CH₀ I 3

-CH₂CHCH₃

-CH₂CHCH₃

21 0 2 -0-R*

-CH.

22 0 2 -0-(CH₂) 0-R·³

CONH

« U « U

Fortsetzung der Tabelle 1

OCH₀CHCH_nNHCHoCH₂NHCN

Beisp. m η R

q R OH

? 1

^ Isomeres

0 2 -0-R CH₂CHCH₃

25 0 2

26 0 2

27 0 1

28 1 2

29 0 2 -NHCNH-R'

Il 0

34 0 2 -0-(CH₀)

-0-(CH₂) 0-R³

-0-(CH₂) 0-ΙΓ -0-(CH₂) 0-R³

-N

I ³ -CHCH

1 Racemat, wenn nichts anderes angegeben ²X" """^CH, wenn nichts anderes angegeben

43-

Tabelle la·

ArOCH₀CHCH₀NHCH₀CH₀NHCN ' ²I ^{2 2 2} Il OH 0

OH

Beisp.

Ar

CH₀CNH₀ 2 Il 2 0

	,CHCH9NHCH9CH9NHCn	•20-
	OH 0 V_	Tabelle 2
OCH.		V-OR1
JL	/CH3
ο	.CH„0CH„CH
OCH

CH.

CH-I

-CCHCH.

Il · 0

10

11

-C-O Il 0

12

-CCH₉CH₉ Il 2 0

13

-COCH₉CH,

Κ ²

14

-CCH₂CH₂CH₃

V 43 !

Beisp.

Isomeres"

-XA-

Fortsetzung Tabelle 2 Beisp. R · Isomeres

CH₃ 24 -CCHCH,

I ³

Racemat , wenn nichts anderes' angegeben

Tabelle

? 4 Ο ί Ο

OCH₀CHCH₀NHCh₀CH₀NHCN

OR

.Bei sp.

Isomeres"

30

-C Il 0

31 32

• CH₃ -C-C-CH, OCH₃

-CCH,

33

Cl Cl

35

-C(CH ) CH

Ji C *τ Ο

36

/^Η3 -CCH

"CH„

-S-Form, wenn nichts anderes angegeben

Claims (4)

1. Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung von S-Phenoxy-i-piperidincarbonylaminoalkylaminopropanolen-^ der allgemeinen Formel

   ArOCH-CHCH-NHCH₀CH₀NHCN \-°^r1 / I

   2 , 2 2 2 „ χ /

   OH O

   worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der Formel

   -ClO)_pR⁴
   Ö

   bedeutet, worin ρ 0 oder 1 ist und R⁴ eine gegebenenfalls substituierte oder durch wenigstens ein Heteroatom unterbrochene aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe bedeutet und worin Ar eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe und vorzugsweise ein Gruppe der allgemeinen Formel

   ist, worin m 0 oder 1 bedeutet, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, wobei η 2 oder 3 ist, wenn m I ist, und R² eine Gruppe-0-R³, -0-(CH₂IqO-R³ oder eine Pyrazolgruppe oder eine Gruppe

   -NHCNHR³

   Il

   ist, worin q 2 oder 3 bedeutet und R³ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und X N oder C-R bedeutet, worin R H, CN oder OCH₃ ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes einer,solchen Verbindung, wobei nachfolgend in der Formel I der Teil

   r- ' O

   -CH₂CH₂-NHC-N VOR

   als R^N bezeichnet wird, gekennzeichnet dadurch, daß man

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel ' ·

   X¹

   Ar-OCH₂CHCH₂Z
   oder

   X¹, "^a

   worin X¹ eine Hydroxylgruppe bedeutet, Z eine Hydroxylgruppe oder eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet. und X¹ und Z zusammen eine Epoxygruppe bedeuten, mit riner Verbindung der allgemeinen Formel

   H₂NR^N : IH

   umsetzt, oder

   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Ar-OCH₂CHOHCH₂NH₂, -IV

   worin R¹ und R² wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   ZR^N, V

   worin Z wie oben definiert ist, umsetzt oder
   c eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ArOH Vl

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   X¹
   Z¹-CH₂CHCH₂-NHR^N _/ ^V"

   worin X¹ wie oben definiert ist und Z¹ die Bedeutung von Z hat, jedoch nicht Hydroxyl bedeutet, umsetzt oder
   d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   OH

   H0-{Ö^>>-0CH_CHCH_NHR^N . '*

   ^VX ^{l 2}

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Z¹ (CH₂I_n-R² ' X

   worin Z¹ wie oben definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Ar die Bedeutung der Formel I a hat und ml ist, umsetzt oder

   e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   OH
   Ar-OCH₉CHCH NH (.CH₉) NH , , ^xv

   worin η wie oben definiert ist und worin das Stickstoffatom in Nachbarschaft zur Propanolgruppe eine Schutzgruppe, wie beispielsweise eine Benzylgruppe, tragen kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   y-c-n' Vor^{1 xvi}

   worin R¹ wie oben definiert sind und Y eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Acyloxygruppe bedeutet, umsetzt oder

   f) von einer Verbindung der Formel I, die zusätzlich mit einem Rest, wie einer Benzyl-oder substituierten Benzylgruppe an einem Heteroatom substituiert ist, diesen Rest abspaltet oder

   g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   OH

   ¹ N

   OCH₂CHCH₂NHR"

   XVIl

   worin X⁰ eine Gruppe bedeutet, die eine oder mehrere gesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen enthält und in die Gruppe (O)_m(CH₂)_n-R² umwandelbar ist, durch Sättigung jeder ungesättigten Bindung darin umwandelt oder h) eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel

   OH

   ' N XVIII

   Ar-OCH₂CH-CH=N-R

   reduziert oder

   i) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

   - _o

   C-CH₉NH-R¹* XXI

   die Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert oder
   j) in einer Verbindung einer der Formeln

   Ar-QCH₂CHCH₂NHCCH₂NHC-N'() ^ OR _XXM

   OH 0

   I Il />~~n\ 1 XXIII

   Ar-OCH₀CH-C-NHCH₀CH₀NHC-

   ² ti ^{2 2}

   eine Amidcarbonylgruppe reduziert oder »

   k) eine Verbindung der Formel I, worin R¹ H ist, unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R¹ eine Acylgruppe

   -C(O) R⁴
   " P

   bedeutet, mit einer Säure oder einem Säurederivat der allgemeinen Formel

   1 4

   Z -C(O) R , XXIV

   Il P

   0 ·

   worin Z¹ eine Hydroxylgruppe oder eine reaktive Gruppe, wie sie oben für die reaktive veresterte Hydroxylgruppe Z

   definiert wurde, bedeutet, umsetzt

   und gegebenenfalls bei den nach diesen Methoden erhaltenen Verbindungen Substituenten einfügt, abspaltet oder umsetzt und/oder nach diesen Methoden erhaltene Verbindungen in andere Endprodukte umwandelt und/oder erhaltene Isomerengemische in reine Isomeren auftrennt und/oder erhaltene Racemate in optische Antipoden auftrennt und/oder erhaltene freie Basen in ihre'pharmazeutisch verträglichen Salze umwandelt oder erhaltene Salze in ihre freien Basen überführt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendeten denen XCH bedeutet.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen die Gruppe

   eine der Gruppen

   ^—<T

   CH₂CH₂OCH₂CH

   /^CH3

   CH_oCH_o0CH₉—\ /

   OCH₂CH₂OCH₂CH

   r<\

   CH₃

   bedeutet.
4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der allgemeinen Formel

   -C(O) R⁴

   P
   O ' ·