CN86104789A - 具有β-受体阻滞剂性质的新的对位取代的3-苯氧基-1-哌啶羰基氨烷基氨基-丙醇-2-S - Google Patents
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Abstract
新化合物的通式为结构式I
其中R1和Ar的定义与其在说明书中的定义相同。对这类化合物及其药物制剂的制备方法和应用这些产品的治疗方法均作了更进一步的描述。
Description
本发明涉及新的β-受体阻滞剂类化合物及其制备工艺。这类新化合物的目的是用于治疗高血压、局部缺血性心脏病、青光眼及一些β-受体阻滞剂会起有益作用的其它可能适应症。
自六十年代初期以来，开发了许多β-受体阻滞剂类化合物。这些化合物通常分为二类：一类对β1-受体有一定程度的选择性活性;另一类基本上在各种β-受体之间无选择性活性。这两类化合物中，有些化合物发现或多或少具有明显的内在拟交感作用（β-兴奋作用）活性;而另一些化合物基本上设有这种兴奋活性。许多这些已知的化合物，特别是被开发成为药物的大多数化合物均具有共同的结构。
这里，R为具分支的低级烷基，如异丙基或叔丁基或偶为一取代的低级烷基。Ar是芳香或芳香杂环基，有代表性的是在4和/或2位有脂肪或杂脂肪族烃取代的苯基，该脂肪或杂脂肪族烃可被进一步取代或含卤原子。基团Ar的改变可通过参考已知化合物如烯丙洛尔（心得舒）、阿替洛尔（氨酰心安）、倍他索洛尔、Celiprolol、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔（心得平）、pafenolol、吲哚洛尔（心得静）、普萘洛尔（心得安）、索他洛尔、噻吗洛尔来说明。
本发明目的是得到一强的β-肾上腺素受体阻滞剂，其特征是对外周β1-肾上腺素受体有高度的选择性亲和力并且长效。本发明包括有中等程度内在拟交感作用活性化合物和没有任何受体-兴奋作用的化合物。
一个有高度选择性的β1受体阻滞剂的优点在于较少引起β2-阻滞作用，在高剂量时这种β2-阻滞作用是一种不希望的副作用。在一些情况下，如在显著的心搏徐缓和预期发生心力衰竭时，具有中等程度的部分激动剂活性的β1选择性阻滞剂据信在治疗上是有好处的。
本发明发现了下列通式的化合物，
其中，当R1为氢时，对β1受体具有特别高的和选择性的亲和力，当R1为酰基
时，它可通过生物转化产生式Ⅰ化合物（其R1为氢，并在转化后显示出它们的活性。
本发明的核心在于提供侧链。
该侧链能与各种已知化合物中为有用的芳香或芳香杂环基Ar相连，而
啶基上的OH亦可被酯化。这样，式Ⅰ中Ar是方法中已知的芳香基或芳香杂环基。除上述外，另一组Ar及特指的Ar基可提供具有特别优点的化合物，尤其是当Ar用结构式Ⅰa定义时。
其中m为整数0或1，n为整数1到3，假如n为整数2或3，则m是1且R2是-O-R3，-O-（CH2）qO-R3，吡唑基或
基，这里q为整数2或3，R3为具有1-8个碳原子的直链或支链烷基或是具有4-8个碳原子的环烷基烷基，X为N或C-R，其中R是H，CN或OCH3。在酰基
中，P为整数0或1;R4为脂族基、环脂族基或芳香基例如含有1-20个碳原子的直链或支链烷基，环烷基或含有3-20个碳原子的环烷基烷基、苯基、苯氧基、苯氧甲基、苄基或苯乙基。上述每个基团中均可被取代和/或被插入杂原子。
本发明的优选化合物是式Ⅰ中的那些化合物，其中x是CH，特别是这些化合物，其中Ar为
而（O）m（CH2）n-R2是下述基团中的一个：
式Ⅰ化合物中R1是氢时，它对外周β1-肾上腺素受体具有所希望的亲和力。当化合物的R1是酰基以及可转变为R1是氢的化合物的其它前药或生物前体化合物（它们均可被进一步的发明或应用一般知识加以设计）时，这些化合物在生命有机体中生物转化成R1是H的化合物后，可显示它们的活性，或在某种程度上它们自身就具有这种活性。
本发明化合物可作为碱或药物学上合理的盐的形式应用。
制备药物学上合理的化合物的盐可以使用的酸是氢卤酸，硫酸，磷酸，硝酸，高氯酸，脂肪族的、脂环族的、芳香族的或杂环羧酸或磺酸，如甲酸，乙酸，丙酸，丁二酸，羟基乙酸，乳酸，苹果酸、酒石酸、柠檬酸，抗坏血酸，马米酸，羟基马米酸或焦酒石酸，苯乙酸，苯甲酸，对-氨基苯甲酸，邻氨基苯甲酸，对-羟基苯甲酸，水杨酸或对-氨基水杨酸，棕榈酸，甲磺酸，乙磺酸，羟基乙磺酸，亚乙基二磺酸，卤苯磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸或对氨基苯磺酸，蛋氨酸，色氨酸，赖氨酸或精氨酸。
本发明化合物的制备简述如下。为方便起见，结构式Ⅰ的
部分以RN表示。
在基团RN和Ar中，R1、R2、R3、R4和n是与特定的结构式相连系而被定义的。
结构式Ⅰ的化合物是按下述方法制得的：
a）将化合物Ⅱ或Ⅱa与化合物Ⅲ反应，
其中x1是羟基，z是羟基或有反应活性、酯化了的羟基，或x1和z一起形成环氧基。
当z为具反应活性，酯化了的羟基时，它特别是用强的无机酸酯化的羟基，无机酸最好是卤氢酸如盐酸、溴氢酸或碘氢酸;再就是硫酸或强的有机磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、4-溴苯磺酸或4-甲苯磺酸。z最好是氯、溴、碘、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或4-甲苯磺酰基。
在使用一有反应活性的酯作起始原料时，反应最好在碱性缩合剂和/或过量胺存在下进行。合适的碱性缩合剂是碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐如碳酸钾和碱金属的醇化物如甲醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾。
当在使用化合物Ⅱ或Ⅱa，其中z是有反应活性的酯化了的羟基时，可能发生环闭合生成环氧化合物作为中间反应过程。当z和x1都是-OH时，反应在金属催化剂如拉内镍存在下进行。此反应最好在溶剂中进行，例如具有1-4个碳原子的烷醇，通过将反应物在上述溶剂中迴流足够长的时间以得到预期化合物，一般为3-24小时。
b）将化合物Ⅳ（R1和R2的定义如上述）与化合物Ⅴ（z的定义如上述）反应
反应最好在碱性缩合剂和/或过量胺存在下进行。合适的碱性缩合剂如碱的醇化物，最好是醇钠或醇钾，或碱的碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾。
c）将化合物Ⅵ与化合物Ⅶ反应
这里X1的定义如上述，Z1为如上述定义的Z，但Z1不是羟基。
当用一有反应活性的酯作起始原料时，化合物Ⅵ用它的金属苯酚盐形式，如苯酚碱金属盐是合适的，最好的是苯酚钠。反应也能在一种酸结合剂存在下进行，最好的是一缩合剂，它能形成一种盐，如式Ⅵ化合物的碱金属醇化物。
反应最好在一高压釜中进行，用1到3个碳原子的烷醇作溶剂，于80到100℃加热1到15小时。
d）将式Ⅸ的化合物与式x的化合物反应
（其中Z1的定义如上述）以生成式Ⅰ的化合物，其中Ar是结构式Ⅰa，而m为1。
在反应d中，具反应活性的羟基典型地被碱所活化。该反应d最好在极性非质子介质中进行。
e）将式ⅩⅤ化合物与式ⅩⅥ化合物反应
其中n的定义如上述，与丙醇相邻的氮原子可带一保护基如苄基。而式ⅩⅥ中，R3和R4的定义如上述，Y是一离去基团如卤素、烷氧基、芳氧基或酰氧基。
f）从上述式Ⅰ的化合物中裂解掉一基团，然后再用苄基或取代的苄基在杂原子上作进一步取代。
g）转化式ⅩⅦ化合物。
其中X0为含有一个或多个碳-碳不饱和基的基团并可通过饱和其中的每一个这种不饱和基而转化成基团（O）m（CH2）n-R2。
h）还原式ⅩⅧ的席夫氏碱。
该还原按通常方式进行，如使用双-轻金属氢化物，使用氢化物如硼烷和甲酸，或用催化氢化如在拉内镍存在下氢化。还原时，必须注意不影响其它基团。
i）将式ⅩⅪ化合物的羰基还原成羟基。
还原以常法进行，特别是使用如上所述的氢化物。还原也可在手性配位体存在下进行，这样可得到不等量的对映体。还原还可用酶反应进行。
j）还原式ⅩⅫ，ⅩⅩⅢ化合物中的酰胺的羰基。
还原可按上述方式进行，使用复合金属氢化物如氢化铝锂或氢化手二异丁基铝。该反应适合在惰性溶剂例如醚类中进行，如乙醚或四氢呋喃。尤其当要求选择性还原时，可使用复合的硼氢化物。
K）为了形成式Ⅰ中R1为酰基
的化合物，可将R1为H的相应化合物与结构式为
的酸或酸衍生物反应。
其中Z1是羟基或一个如上述定义的有反应活性的酯化了的羟基等反应活性基团。
取决于操作条件和起始原料，终产物可以游离型或它的酸加成盐的形式得到，这些均已包括在本发明范围内。这样，可以得到例如碱性、中性或混合盐以及半胺，一个半水合物或多水合物。新化合物的酸加成盐可以用已知的方法例如使用碱性试剂如碱或离子交换剂转化成游离化合物。另一方面，得到的游离碱又可与有机或无机酸生成盐。在制备酸加成盐时，最好使用能生成合适的药物学上合理的盐的酸，这些酸的例子在上面已经给出。
新化合物的这些或者其它的盐，例如苦味酸盐，可用作所得到的游离碱的纯化剂。它们被转化成盐，然后分离，然后再次从盐中释放出碱。按照新化合物游离型和它们的盐型之间的密切关系，从上述和下述就可以理解，如果可能并除非另有说明，对游离化合物的有关资料也应该同样适用于相应的盐。
由于本发明的新化合物至少具有一个不对称碳原子，本发明包括化合物所有可能的异构体。取决于所选用的起始原料和工艺，新化合物可作为光学对映体或消旋体存在。或者，如果它们至少含有二个不对称碳原子，则它们可作为异构体混合物（消旋混合物）存在。
根据组分的物理-化学性质不同得到的异构体混合物（消旋混合物），可用例如色谱法和/或分步结晶法分离成为两个立体异构（非对映的）的纯的消旋体。
按已知方法可分离得到的消旋体，例如从光学活性溶剂中重结晶，用微生物，或与光学活性酸反应形成该化合物的盐，然后利用非对映体中它们不同的溶解度等方法，分离所得到的盐再在一种合适试剂作用下，从非对映体中游离出对映体。
适用的有效的光学活性酸为如L和D型酒石酸，双-O-甲苯酰基-酒石酸，苹果酸，扁桃酸，樟脑磺酸或喹宁酸。最好先分离出两个对映体中活性较大的部分。此外，通过不对称还原相应的酮基化合物也可得到两个对映体中的另一个。
本发明使用的起始原料适合于上面介绍的方法，它能产生首先是所希望的最终产物的基团，特别是那些专门叙述和推荐的最终产品。
起始原料是已知的，或如果它们是新的，则可按照已知的制备方法得到。
临床使用中，本发明化合物通常是口服、直肠或注射给药，制剂中含有的活性成分可以是游离碱或药物学上合理的、无毒的酸加成盐，例如盐酸盐、乳酸盐、醋酸盐、氨基磺酸盐等，或与药物载体组成复方。
载体可以是固体、半固体或液体稀释剂或胶囊。这些药物制剂是发明的另一个目的。通常活性化合物的量是制剂重量的0.1%到10%，对注射剂合适的量为制剂重量的0.5%到20%;对口服制剂为制剂重量的2%到50%。
在制备含有本发明化合物的药物制剂时，对口服给药剂量单位的剂型来说，将所选的化合物与固体、粉状载体相混合，如与乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇，淀粉如土豆淀粉、玉米淀粉、支链淀粉，纤维素衍生物或明胶以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇蜡等混合，压成片。如果需要包衣片，上面制得的核可包上一层浓的糖溶液，此糖溶液可含有例如阿拉伯胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等。此外，片剂亦可包上溶于易挥发的有机溶剂或溶剂混合物中的硝基纤维素。为了易于区别含有不同活性化合物或不同剂量活性化合物的各种片剂，可在包衣中加入染料。
在制备由明胶和甘油所组成的软明胶胶囊（珍珠形，封闭胶囊），或制备类似的封闭胶囊时，将活性化合物与植物油混合。硬胶囊可含有活性化合物与固体、粉状载体如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉（如土豆淀粉、玉米淀粉或支链淀粉），纤维素衍生物或明胶相结合的颗粒剂。
用于直肠给药的剂型可做成栓剂，它含有的活性物质与中性脂肪基质成一混合物，或者做成明胶-直肠胶囊，这种胶囊含有的活性物质与植物油或石腊油组成的混合物。
用于口服给药的液体制剂可做成糖浆或悬浮液的形式，如含有约0.2%到20%（重量）的活性物质的溶液，剩余部分是由糖和乙醇、水、甘油、丙二醇的混合物所组成。如果需要，这种液体制剂亦可含有着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素。
胃肠外给药的注射溶液可以做成活性化合物的水溶性的药物学上合理的盐的水溶液，浓度最好是约0.1%到10%（重量），这些溶液可含有稳定剂和/或缓冲剂并适于制成不同剂量单位的安瓿。
按照已知方法制备口服用药片。
活性物质的每日剂量是依照给药方式不同而改变的，但一般来说，口服给药每天为20～500毫克;静脉给药每天为10～200毫克。治疗青光眼的推荐剂量为每只患眼中每次1滴（50～100微升），每天1～2次，每毫升滴眼液含1～10毫克活性物质。
下面将阐明本发明的原则和适应范围，但并不以此为限。温度用摄氏度表示。结构式见附表1～3。
实例1.制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（3-（环丙基甲氧基）丙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺（方法a）
将12.9克N-2-氨乙基-4-羟基哌啶羧酰胺盐酸盐和2.3克氢氧化钠在100毫升乙醇中于60℃搅拌1小时。然后在2小时内加入6克的3-（4-（3-（环丙基甲氧基）-丙基）苯氧基）-1，2-环氧丙烷在50毫升乙醇中的溶液。生成的混合物于60℃搅拌过夜，蒸发至干，溶于二氯甲烷，并用水提取三次，蒸发至干。残留物在320克硅胶60柱上进行层析。最先用二氯甲烷/甲醇（10∶1）混合液洗脱柱，将开始的600毫升弃去。然后收集各馏份，每100毫升1份。收集18份以后流动相中的甲醇量增加至25%。第30～36份馏份中含有所需的产品。蒸发后残留物从乙腈中重结晶。得到2.5克。熔点89℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例2.制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（环丁基甲氧基）乙基）苯氧基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺（方法a）
将12.77克N-2-氨乙基-4-羟基哌啶羧酰胺盐酸盐和2.28克氢氧化钠在150毫升乙醇中搅拌4小时。然后加5.1克3-（4-（2-（环丁基甲氧基）乙基）苯氧基）-1，2-环氧丙烷。此混合物于50℃搅拌三天，过滤，蒸发，硅胶柱层析，并用甲醇/二氯甲烷作为流动相，最后用纯的甲醇。得到2.54克。熔点92℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例3 制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-
啶羧酰胺（方法a）
将7.6克N-2-氨乙基-4-羟基哌啶羧酰胺盐酸盐和1.36克氢氧化钠在乙醇中于60℃搅拌1小时。然后在3小时内加入4.0克3-（4-（2-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）-1，2-环氧丙烷在40毫升乙醇中的溶液。生成的混合物于60℃搅拌11小时，蒸发，溶于二氯甲烷，用水洗三次，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物在320克硅胶60柱进行层析，最先用1升含20%甲醇的二氯甲烷洗脱，然后用1升含40%甲醇的二氯甲烷洗脱，收集随后的1.4升，并蒸发。残留物用二异丙醚处理析出结晶。得到2.3克。熔点81℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例4 制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺（方法a）
将11.2克N-2-氨乙基-4-羟基哌啶羧酰胺盐酸盐和2克氢氧化钠在100毫升异丙醇中于50℃搅拌1小时。然后在2小时内加入5克3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙基）-苯氧基）-1，2-环氧丙烷在50毫升异丙醇中的溶液。生成的混合物于50℃搅拌过夜，蒸发，溶于2N盐酸中，并用乙醚提取。水层用二氯甲烷提取三次，有机相用10N氢氧化钠取理，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。按照例3步骤将残留物在320克硅胶60柱进行层析。得1克。熔点94℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例5 制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺（方法1）
将5.2克N-（苄基）-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）苯氧基羧酰胺和1.4克4-羟基哌啶在75毫升甲苯中于80℃搅拌45小时。此反应混合物用稀氢氧化钠液提取二次并用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物溶于150毫升乙醇中，然后加入钯-炭催化剂后，将此混合物氢化2小时（250毫升氢气）。过滤此反应混合物并蒸发。残留物按常法用硅胶和甲醇与二氯甲烷混合液层析。然后蒸发溶剂，残留物用异丙醚甲醇（4∶1）混合溶剂结晶，得到1.42克。熔点86℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例6 制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基-1-哌啶羧酰胺（方法1）
将10克N-（苄基）-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）苯氧基羧酰胺和2.1克4-羟基哌啶在100毫升甲苯中于100℃反应8小时。然后将此混合物溶于二氯甲烷中，并用2M氢氧化钠提取2次，用水洗涤，干燥并蒸发。残留物用活性炭处理，过滤，于300毫升乙醇中用5%钯-炭进行氢化，吸收540毫升氢气之后，将溶液过滤并蒸发。残留物溶于异丙醇和乙醇（3∶1）的混合液中，过滤后产品结晶析出，过滤。得6.3克。熔点101℃（碱）。用核磁共振进一步确定其结构。
实例7 制备4-羟基-N-（2-（（（S）-2-羟基-3-（4-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基-1-哌啶羧酰胺（方法a）
将1.47克N-2-氨乙基-4-羟基哌啶羧酰胺盐酸盐在15毫升乙醇中回流至澄清。然后加入0.45毫升15M氢氧化钠溶液，再加入1.26克3-（4-（2-环丙基甲氧基）乙氧基）苯氧基）-（S）-2-羟丙基-甲磺酸酯在15毫升乙醇中的溶液。该反应混合物于45℃反应2天。然后将此混合物过滤，蒸发并溶于水中，用二氯甲烷在PH10下提取，然后有机层在pH3（硫酸调节）下用水提取，水相用醋酸乙酯提取，将此水相碱化到pH10并用二氯甲烷提取，用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。得到0.7克。熔点83℃。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例8 制备N-（2-（（3-（4-（2-氨基-2-氧乙基）苯氧基）-2-羟丙基）氨基）乙基）-4-羟基-1-哌啶羧酰胺（方法a）
将8.47克N-2-氨乙基-4-羟基哌啶羧酰胺盐酸盐和1.516克氢氧化钠于200毫升乙醇中搅拌3小时，加入3.9克3-（4-（氨基甲酰甲基）苯氧基）-1，2-环氧丙烷。生成的混合物于50～55℃反应三天。将生成的混合物过滤并蒸发。残留物按常法于硅胶上用甲醇/二氯甲烷作为流动相，最终用纯的甲醇作为流动相层析。将溶剂蒸发后，此残留物从乙醚中析出结晶。得1.0克。熔点105℃。用核磁共振分析确定其结构。
实例9 制备1-（（（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-2-甲基丙酸酯（方法e）
将2.08克N-苄基-N-（2-氨乙基）-3-（4-（2-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）-2-羟基丙基胺，4-（2-甲基丙酰氧基）哌啶酰氯和1.7克碳酸钾在30毫升二氯甲烷中反应二天。按常法对混合物进行后处理并在Altex柱（2.5×50厘米）进行层析，每份上柱量1.5克。流动相为2.5%甲醇的二氯甲烷。将1.26克纯产品溶于50毫升乙醇中并氢化（钯-炭）。然后将混合物过滤并蒸发。残留物从醋酸乙酯和异丙醇（1∶1）的混合溶剂中重结晶。得到0.61克。熔点113℃。
实例10 制备1-（（（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-苯氧乙酸酯（方法k）
将10克N-（苄基）-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）-4-羟基哌啶羧酰胺于100毫升二氯甲烷和2.96毫升吡啶中回流，并在15分钟内加入3.45克苯氧乙酰氯的25毫升二氯甲烷液。将反应混合物回流1小时，然后用稀硫酸洗三次，再用稀碳酸钠溶液洗二次。将有机层干燥，过滤并蒸发。残留物用硅胶及含有2～4%甲醇的二氯甲烷为流动相进行层析。得到5.2克。此产品溶于乙醇，用活性炭处理，过滤并在钯-炭下氢化，该产物吸收了190毫升氢气。将混合物过滤并蒸发。残留物从异丙醇和乙醇（4∶1）的混合溶剂中结晶。得到2.6克。熔点87℃。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例11 制备1-（（（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-苯基-碳酸酯（方法k）
按照上面例10的方法用氯甲酸苯酯制备此标题化合物。得到0.5克。（从5.2克起始原料和1.72克氯甲酸苯酯）熔点92℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例12 制备1-（（（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-苯丙酸酯（方法k）
按照上面例10的方法用6.5克苄基保护的起始原料和2.22克3-苯丙酰氯作为起始原料制备标题化合物。得到0.5克。熔点87℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例13 制备1-（（（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-乙基-碳酸酯（方法k）
按照上面例10的方法用11.1克苄基保护的起始原料和2.14毫升氯甲酸乙酯作为起始原料制备此标题化合物。得到2克。熔点87℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例14 制备1-（（（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-丁酸酯（方法k）
按照上面例10的方法用7.25克苄基保护的起始原料和1.56克丁酰氯作为起始原料制备此标题化合物。得到1.2克。熔点81℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例15 制备1-（（（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基苯氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-己酸酯（方法k）
按照上面例10的方法用4克苄基保护的起始原料和1.12毫升己酰氯作为起始原料制备此标题化合物。得到1.5克。熔点81℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例16 制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙基）-2-甲氧基苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺（方法a）
按照上面例2的方法制备此标题化合物。反应时间为12小时，温度60℃。得到3.9克（52%）油状产品。n20 D＝1.5372。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例17 制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲氧基乙氧基）乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺（方法a）
按照上面例16的方法制备此标题化合物。产物从含有20%乙腈的二异丙醚中结晶。得到1.5克（18.8%）。熔点76℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例18 制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-（环丁基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺（方法a）
将18.6克N-2-氨乙基-4-羟基哌啶羧酰胺盐酸盐和3.0克氢氧化钠在200毫升乙醇中于40℃搅拌3小时。然后加入8.97克3-（4-（2-（2-（环丁基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）-1，2-环氧丙烷于50毫升乙醇的溶液。此混合物于45℃搅拌3天。然后过滤，蒸发，并溶于氯仿中。然后用水将有机层洗2次，干燥，并蒸发。残留物用醋酸乙酯/石油醚40/60混合溶剂重结晶。得到5.7克。熔点76℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例19 制备4-羟基-N-（2-（（（R）-2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺（方法e+f）
将2.6克N-苄基-N-（2-氨乙基）-1-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基-3-氨基丙烷-（R）-2-醇和1.6克4-苄氧基哌啶碳酰氯于25毫升二氯甲烷和2毫升三乙胺中于室温放置过夜。有机相用稀氢氧化钠液洗，干燥，过滤，并蒸发。得到3.9克油状产品，并将其溶于乙醇和2M盐酸（至pH＝1）。加钯炭，将混合物氢化，过滤并蒸发。残留物用2M氢氧化钠处理并用二氯甲烷提取，过滤，并蒸发。此混合物从1∶1醋酸乙酯和二异丙醚混合溶剂中结晶析出。将它溶于1M盐酸，用乙醚洗二次，用10M氢氧化钠碱化从而纯化该结晶，滤出结晶，用水洗，干燥。得到1.29克。熔点93℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例20 制备4-羟基-N-（2-（（（S）-2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺（方法e+f）
按照上面例19方法制备此标题化合物，产品从醋酸乙酯中结晶，得到6.5克（72%），熔点94℃。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例21 制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-甲氧基乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺（方法a）
将7.0克N-2-氨乙基-4-羟基哌啶羧酰胺盐酸盐和1.2克氢氧化钠在乙醇中，于室温搅拌2小时。然后加入3.1克3-（4-（2-甲氧基乙基）苯氧基）-1，2-环氧丙烷的30毫升乙醇液。将混合物于60℃搅拌过夜，过滤，并蒸发。残留物溶于醋酸乙酯并用2M盐酸提取，水相用醋酸乙酯洗涤。然后把水相调至pH7.5并用氯仿提取。然后再把pH调至10，此水相再用氯仿提取。将此步骤重复三次。然后将合并的氯仿相蒸发。残留物从甲苯中重结晶。得到1.5克。熔点74℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例22 制备N-（2-（（3-（4-（2-（2-（2-（氨基羰基）苯氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）-2-羟丙基）氨基）乙基）-4-羟基-1-哌啶羧酰胺（方法a）
按照上面例2的方法制备此标题化合物。反应时间6小时，温度为60℃。产物从含有0.5%甲醇的乙腈混合溶剂中结晶析出。得到2.0克（25%）。熔点110℃（碱）。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例23 制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙基）-3-氰基苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺（方法a）
按照上面例2并以相同规模制备此标题化合物。得到2.7克油状产品。n20 D＝1.5545。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例24 制备1-（（（2-（（（S）-2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-2-甲基丙酸酯（方法e+f）
将8.33克N-苄基-N-（2-氨乙基）-1-（4-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基-3-氨基丙烷-（S）-2-醇和4.67克4-（1-甲基乙基羰氧基）-哌啶碳酰氯和5.53克碳酸钾于50毫升二氯甲烷中于室温搅拌2天。反应混合物用水洗二次并蒸发。残留物用800克硅胶层析。得到8.05克。取3.22克此产物溶于125毫升乙醇中，并在10%钯-炭上氢化。吸收155毫升氢气。过滤此混合物，蒸发。残留物用醋酸乙酯结晶二次。得到1.63克。熔点84℃。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例25 制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-（2-吡啶基氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基-1-哌啶羧酰胺（方法a）
按照上面例18方法制备此标题化合物。此产物从乙腈中结晶。得到1.4克（19.5%）。熔点75℃。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例26 制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-（2-环丙基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基-1-哌啶羧酰胺（方法a）
按照上面例18方法用22.4克N-2-氨乙基-4-羟基哌啶羧酰胺，4克氢氧化钠和11.1克3-（4-（2-（环丙基甲氧基）乙基）苯氧基）-1，2-环氧丙烷反应制备此标题化合物。此产品用醋酸乙酯重结晶。得到4克。熔点72℃。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例27 制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-4-（（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）甲基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺（方法a）
按照上面例22方法制备此标题化合物。此产品从25%乙腈的二异丙醚中结晶。得到1.5克（15.3%）。熔点72℃。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例28 制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（1H-吡唑-1-基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺（方法a）
按照上面例2方法制备此标题化合物。得到1.0克（6%）。熔点94℃。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例29 制备4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（（（（1-甲基乙基）氨基）羰基）氨基）乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺（方法a）
按照上面例2方法制备此标题化合物。得到3克（43%），从乙醚中结晶。熔点117℃。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例30 制备1-（（（2-（（（S）-2-羟基-3-（4-（2-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基环己烷羧酸酯（方法e）
按照上面例9方法用N-苄基-N-（2-氨乙基）-3-（4-（2-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）-2-（S）-羟丙胺（4.2克）和4-环己基羰氧基哌啶碳酰氯（2.1克）作为起始原料制备此标题化合物。得到2.9克黄色油。1HNMR（500MHz，CDCl3）。δ7.1 2H，6.8 2H，5.51H，4.9 1H，4.1 1H，3.9 2H，3.6 8H，3.3 4H，3.2 3H，2.8 7H，2.3 1H，1.9 2H，1.8 2H，1.7 2H，1.6 3H，1.4 2H，1.25 3H，1.05 1H，0.5 2H，0.2 2H。
实例31.制备1-（（（2-（（（S）-2-羟基-3-（4-（2-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-2，2-二甲基丙酸酯（方法e）
按照上面例9方法用N-苄基-N-（2-氨乙基）-3-（4-（2-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）-2-（S）-羟丙胺（5.0克）和4-（2，2-二甲基丙酰氧基）哌啶碳酰氯（2.8克）作为起始原料制备此标题化合物。得到3.0克黄色油。1HNMR（500MHz，CDCl3）：δ7.1 2H，6.8 2H，5.35 1H，4.85 1H，4.05 1H，3.9 2H，3.6 6H，3.5 2H，3.25 6H，3.2 6H，1.8 2H，1.6 2H，1.15 9H，1.05 1H，0.5 2H，0.2 2H。
实例32 制备1-（（（2-（（（S）-2-羟基-3-（4-（2-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-苯乙酸酯（方法e）
按照上面例9方法用N-苄基-N-（2-氨乙基）-3-（4-（2-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）-2-（S）-羟丙胺（4.4克）和4-苄羰氧基哌啶碳酰氯（2.8克）作为起始原料制备此标题化合物。得到2.6克黄色油。1HNMR（CDCl3，500MHz）：δ7.3 2H，7.25 3H，7.1 2H，6.8 2H，5.55 1H，4.9 1H，4.1 1H，3.9 2H，3.6 8H，3.5 3H，3.3 4H，3.15 2H，2.8 3H，2.75 3H，1.75 2H，1.55 2H，1.05 1H，0.5 2H，0.2 2H。
实例33 制备1-（（（2-（（（S）-2-羟基-3-（4-（2-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-2，3-二氯苯甲酸酯
将2.5克N-（2-氨乙基）-3-（4-（2-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）-（S）-2-羟丙胺，25毫升干燥THF和0.92克二异丙基乙胺混和，并在搅拌下分次加入2.39克4-（2，3-二氯苯羰氧基）-哌啶碳酰氯。此混合物反应三小时后蒸发。残留物溶于1∶1的二氯甲烷和乙醚混合溶剂中并用水洗，硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。重复进行此步合成，合并的残留物用二氧化硅层析，二氯甲烷∶甲醇（9∶1）作为流动相。得到0.9克。1HNMR（CDCl3，500MHz，盐酸盐）：δ7.6 2H，7.25 1H，7.05 2H，6.8 2H，6.65 1H，5.2 1H，4.55 1H，4.05 1H，3.95 1H，3.7 4H，3.6 6H，3.4 3H，3.3 6H，2.8 2H，1.95 2H，1.8 2H，1.05 1H，0.55 2H，0.2 2H。
实例34 制备4-羟基-N-（2-（（（S）-2-羟基-3-（4-（2-（2-（2-环丙基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基-1-哌啶羧酰胺（方法1）
按照上面例5方法用N-（苄基）-N-（2-（（（S）-2-羟基-3-（4-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）苯氧基羧酰胺（13.0克）和4-羟基哌啶（3.27克）作为起始原料制备此标题化合物。得到3.1克。熔点77°～78℃。用核磁共振分析进一步确定其结构。
实例35 制备1-（（（2-（（（S）-2-羟基-3-（4-（2-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-己酸酯
按照上面例9方法用N-苄基-N-（2-氨乙基）-3-（4-（2-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）-2-（S）-羟丙胺（4.5克）和4-己酰氧基哌啶碳酰氯（2.64克）作为起始原料制备此标题化合物。得到3.1克。熔点25～30℃。1HNMR（500MHz，CDCl3）：δ7.1 2H，6.8 2H，5.25 1H，4.9 1H，4.1 1H，3.95 2H，3.6 8H，3.35 2H，3.3 2H，3.2 2H，2.85 8H，2.3 2H，1.85 2H，1.6 4H，1.3 4H，1.1 1H，0.9 3H，0.5 2H，0.2 2H。
实例36 制备1-（（（2-（（（S）-2-羟基-3-（4-（2-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-2-甲基丙酸酯
按照上面例9方法用N-苄基-N-（2-氨乙基）-3-（4-（2-（2-（环丙基甲氧基）乙氧基）乙基）苯氧基）-2-（S）-羟丙胺（5克）和4-（2-甲基丙酰氧基）-哌啶碳酰氯（2.6克）作为起始原料制备此标题化合物。得到2.4克。1HNMR（CDCl3，500MHz）：δ7.1 2H，6.8 2H，6.25 1H，4.9 1H，4.0 2H，3.65 10H，3.3 4H，3.15 4H，2.8 2H，2.5 1H，1.85 2H，1.65 2H，1.15 6H，0.9 1H，0.55 2H，0.2 2H。
实例37
制备注射液，将4-羟基-N-（2-（（2-羟基-3-（4-（3-（环丙基甲氧基）丙基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）-1-哌啶羧酰胺盐酸盐（0.1克），氯化钠（0.8克）和抗坏血酸（0.1克）溶于足量蒸馏水中使成100毫升溶液。此溶液每毫升含有1毫克活性物质，将其分装入安瓿并消毒。
实例38
从下列成分制备含有2%（重量/容积）活性物质的糖浆剂：1-（（（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）-乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基-4-哌啶基-2-甲基丙酸酯盐酸盐 2.0克
糖精 0.6克
糖 30.0克
甘油 5.0克
调味剂 0.1克
乙醇96% 10.0毫升
蒸馏水 加至100.0毫升
将糖，糖精和氨盐溶于60克温水中，冷后加入甘油和溶于乙醇的调味剂溶液。然后加水使成100毫升。
实例39
将1-（（（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-2-甲基丙酸酯的盐酸盐（250克）与乳糖（175.8克），马铃薯淀粉（169.7克）及胶体硅酸（32克）混和。此混合物用10%明胶溶液湿润并通过12目筛制成颗粒。干燥后，将马铃薯淀粉（160克），滑石（50克）与硬脂酸镁（5克）混和，并将此混合物压成每片含25毫克活性物质的片剂（10，000）。市售的这些片剂是带刻痕的。当折断时，能提供25毫克以外的其它剂量或该剂量的若干倍。
实例40
从1-（（（2-（（2-羟基-3-（4-（2-（2-甲基丙氧基）乙氧基）苯氧基）丙基）氨基）乙基）氨基）羰基）-4-哌啶基-2-甲基丙酸酯的盐酸盐（250克），乳糖（175.9克）和聚乙烯基吡咯烷酮的醇溶液（25克）制备颗粒。经干燥步骤后，这些颗粒与滑石（25克），马铃薯淀粉（40克）和硬脂酸镁（2.50克）混和。然后压成10，000个两面凸的小片。这些小片首先用10%虫胶醇溶液包衣，接着用含有蔗糖（45%），阿拉伯胶（5%），明胶（4%）和着色剂（0.2%）的水液包衣，在头5次包衣以后，用滑石和糖粉洒在上面，然后用66%糖浆包衣，并用10%巴西棕榈蜡的四氯化碳溶液抛光。
实例41
制备具有下列成分的一种滴眼液
活性化合物（例如实例26的化合物）1～10毫克
0.1M氢氧化钠或0.1M盐酸 调至pH7.4
磷酸氢二钠 12.97毫克
磷酸二氢钠 2H2O 3.57毫克
洁尔灭 0.1毫克
注射用水 加至1毫升
实例42
制备具有下列成分的一种滴眼液
活性物质（例如实例26的化合物） 1～10毫克
0.1M氢氧化钠或0.1M盐酸 调至pH7.4
氯化钠 9毫克
洁尔灭 0.1毫克
注射用水 加至1毫升
1.除另有说明外，为外消旋体
2.除另有说明外，X为
CH
表1a
表2
1除另有说明外，为外消旋体
除另有说明外，为S-型异构体
Claims (17)
1、结构式Ⅰ的化合物。
其中R1是氢或酰基
其中p为整数0或1，R4为可具取代的和/或可插入杂原子的脂族基、环脂族基或芳香基，Ar是方法中已知的芳香基或芳香杂环基。
2、按照权利要求1的化合物，或该化合物药物学上合理的盐，其中Ar为基团Ⅰa，
其中m为整数0或1，n为整数1到3，假如n为整数2到3，则m为1，R2是-O-R3，-O-（CH2）qO-R3，吡唑基或
基，这里q为整数2到3，R3为具有1-8个碳原子的直链或支链烷基或具有4-8个碳原子的环烷基烷基，X为N或C-R，其中R是H，CN或OCH3。
3、按照权利要求2的化合物或其药物学上合理的盐，其中X是CH。
4、按照权利要求3的化合物，其中基团
是
5、按照上述一项或多项权利要求的化合物或其药物学上合理的盐，其中R1是氢或酰基
，
其中P为整数0或1，R4为含有1-20个碳原子的直链或支链烷基，环烷基或含有3-20个碳原子的环烷基烷基，苯基，苯氧基，苯氧甲基，苄基或苯乙基，这里每个R4基如有可能可带有取代基和/或插入一个或多个杂原子。
6、按照权利要求5的化合物或其药物学上合理的盐，其中R4是含有1-12个碳原子的直链烷基，3-7个碳原子的环烷基或含有3-12个碳原子的环烷基烷基，这里每个基团如有可能可带有取代基和/或被插入一个或多个杂原子，或是具有最多到12个碳原子的被取代的苯基、苯氧基、苯氧甲基、苄基或苯乙基。
7、按权利要求1-6项中任一项定义的化合物，它实质上是纯的S异构体。
8、制备式Ⅰ化合物或其药物学上合理的盐的方法，
其中R1是氢或酰基
，
其中P是整数0或1，R4是可被取代或被插入杂原子的脂族基、环脂族基或芳香基，其中Ar为方法中已知的芳香基或芳香杂环基，最好是基团Ⅰa，
其中m是整数0或1，n是整数1到3，假如n是整数2到3，则m为1，而且R2是O-R3，-O-（CH2）qO-R3，吡唑基或
基，在这里q是整数2到3，R3是具有1-8个碳原子的直链或支链烷基或具4-8个碳原子的环烷基烷基，X是N或C-R，其中R是H、CN或OCH3下面结构式Ⅰ中的
部分用RN表示，制备方法的特征是：
a）将化合物Ⅱ或Ⅱa与化合物Ⅲ反应
其中，X1是羟基，Z是羟基或有反应活性的、酯化了的羟基，或X1和Z一起形成环氧基，或
b）将化合物Ⅳ与化合物Ⅴ反应，
其中，R1和R2及Z的定义如上述，或
c）将化合物Ⅵ与化合物Ⅶ反应，
其中，X1的定义如上述，Z1如上述定义的Z，但Z1不是羟基，或
d）将化合物Ⅸ与化合物Ⅹ反应，
其中，Z1如上述定义，以形成式Ⅰ的化合物，其中Ar是式Ⅰa，而m是1，或
e）将化合物ⅩⅤ与化合物ⅩⅥ反应，
其中n的定义如上述，与丙醇相邻的氮原子上可带一保护基如苄基，R3和R4如上述定义，Y是一离去基团如卤素、烷氧基、芳氧基或酰氧基，或
f）从上述结构式Ⅰ的化合物中裂解掉一基团，再用苄基或在杂原子上取代的苄基作进一步取代，或
g）转化式ⅩⅦ的化合物，
其中X0为含有一个或多个碳-碳不饱和基的基团并可通过饱和其中每一个这种不饱和基而转化成基团（O）m（CH2）n-R2，或
h）还原式ⅩⅧ的席夫氏碱
或
i）将式ⅩⅪ化合物中的羰基还原成羟基，
或
j）还原式ⅩⅫ，ⅩⅩⅢ化合物之一的酰胺的羰基，
k）为了形成式Ⅰ的化合物，其中R1为酰基
，可将R1为H的相应化合物与式
的酸或酸衍生物反应，其中Z1是羟基或一个如上述定义的有反应活性的、酯化了的羟基那样的反应活性基团，
如果需要，在定义为最终产物的化合物中也可引入、除去取代基，或在其中反应，或将得到的化合物转换成其它最终产物和/或将得到的异构体混合物分离成纯异构体，和/或将得到的消旋体分离成光学活性对映体和/或将得到的游离碱转换成药物学上合理的盐或把得到的盐转换成游离碱。
9、按照权利要求8的方法，制备在权利要求2-7任何一项中所定义的化合物。
10、含有权利要求1-7任何一项中所定义的化合物的药物制剂，或其药物学上合理的盐。
11、按照权利要求10的药物制剂的剂量单位剂型。
12、阻断哺乳动物和人的心脏β-受体的方法，其特征在于对需要治疗的宿主给以权利要求1-7任何一项中所定义的化合物。
13、治疗包括人的哺乳动物心脏病的方法，其特征在于对需要治疗的宿主给以权利要求1-7任何一项中所定义的化合物。
14、治疗包括人的哺乳动物高血压的方法，其特征在于对需要治疗的宿主给以权利要求1-7任何一项中所定义的化合物。
15、治疗包括人的哺乳动物局部缺血性心脏病的方法，对需要治疗的宿主给以权利要求1-7任何一项中所定义的化合物。
16、治疗包括人的哺乳动物青光眼的方法，对需要治疗的宿主给以权利要求1-7任何一项中所定义的化合物。
17、在权利要求1-6任何一项中所定义和基本描述的化合物、制备方法、药物制剂或治疗方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| SE8503088-0 | 1985-06-20 | ||
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