CN1212690A - 新的由1－(哌嗪－1－基)－芳基－(氧基/氨基)－羰基/－4－芳基－哌啶衍生的作为选择性5－HT1Dβ受体拮抗剂的哌啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ化合物,其中Ar1是芳基,例如可被不同取代的苯基、萘基或吡啶,或可被不同取代的杂环;A－B是CH=CH2或C－CH;X是O、NH、CH2O或CH2－NH;并且Ar2是例如苯基或萘基的芳基,在不同碳原子上带有X和哌嗪,并且本身可被直链或支链C1－6烷基、烷氧基(OR4)或卤素取代。

Description

新的由1-/(哌嗪-1-基)-芳基- (氧基/氨基)-羰基/-4-芳基-哌啶 衍生的作为选择性5-HT1Dβ受体拮抗剂的哌啶类化合物
本发明涉及新的芳基哌嗪衍生的哌啶类化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。
血清素或5-羟色胺(5-HT)是一种介入多种生理和病理过程的中枢神经系统的神经递质和神经调质，并在神经系统及心血管和胃肠系统中起重要作用。中枢水平的5-羟色胺调控着如睡眠、运动、食物摄取、学习和记忆、内分泌调节、性行为和体温调节等的多种机能。而脊髓内5-羟色胺在周围伤害传入调控体系中极其重要(参见：Moulignier，神经学综述，(巴黎)，150,3-15,1994)。
5-羟色胺还对不同类型的病理性疾病产生重要影响，而这些病理性疾病可例如是某些精神性疾病(焦虑、抑郁、进攻性、恐慌发作、强迫观念与行为障碍、精神分裂症、自杀倾向)、某些神经变性疾病(阿尔茨海默氏痴呆症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症)、厌食症、食欲过盛、酒精中毒相关病症、脑血管意外、疼痛、偏头疼或多种头痛症(R.Glennon，神经科学生物行为综述，14,35,1990)。
近期大量的药理学研究已证实了5-羟色胺受体的多样性及各自在不同作用方式中的参与(参见：E.Zifa,G.fillion，药学综述，44,401,1992；S.Langer,N.Brunello,G.Raeagni,J.Mendlecvicz,“5-羟色胺受体亚型：药理学重要性和临床意义”，Karger编辑.(1992)；B.E.Leonard，国际临床精神药理学，7,13-21(1992)；R.W.Fuller，临床精神病学杂志，53,36-45(1992)；D.G.Grahame-Smith，国际临床精神药理学，6，增补4,6-13,(1992))。上述受体被细分成主要的4大分类(5HT1、5HT2、5HT3和5HT4)并且这些分类包括有亚型，如5HT1受体被再分为主要的5HT1A、5HT1B、5HT1D(参见：G.R.Martin,PA.Humphreym，神经药理学，33,261,1994；P.R.Saxena,Exp.Opin.Invest.Drugs,3(5),513,1994)。5HT1D受体本身也包含数种受体亚型；因此5HT1Da和5HT1Db受体经克隆化并随后在人体内被识别(参见：例如E.Hamel等人，分子药理学，44,242,1993；G.W.Rebeck等人，美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.),USA,91,3666,1994)。此外，近期已发现啮齿动物的5HT1B自身受体以及其他物种的5HT1D自身受体能够调控神经末梢中5-羟色胺的释放(参见：M.Briley,C.Maret，临床神经药理学，16,387,1993；B.E.Leonard，国际临床精神药理学，9,7,1994)以及其他神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺或乙酰胆碱的释放(M.Harrigton，临床精神病学杂志，53,10,1992)。
具有选择性拮抗中枢水平5HT1D受体作用的化合物，如本发明所述化合物对患有中枢神经系统疾病的对象可产生有益功效。该类化合物尤其适用于运动障碍、抑郁、焦虑、恐慌发作、广场恐怖症、强迫观念与行为疾病、包括痴呆在内的记忆障碍、记忆缺失、食欲不调、性功能障碍、阿尔茨海默氏疾病、和帕金森氏病的治疗。同时5HT1D拮抗剂可有效治疗内分泌失调(例如hyperlactinemia)、血管痉挛、高血压以及动力和分泌发生改变的胃肠疾病。
本发明化合物是有效的5HT1D受体选择性强拮抗剂，特别是对最近在人体中确认为5HT1Da和5HT1Db的受体，并因此它们单独或与其他分子结合使用可用作药物，尤其可作为治疗(包括治疗和预防)5羟色胺相关疾病的治疗手段。
该领域现有技术的状况已在记载有作为5HT1D拮抗剂的芳香族衍生物的专利EP-0,533,266、EP-0,533,267和EP-0,533,268、GB-2,273,930、WO-9415920、GB-2,276,160、GB-2276161、GB-2276162、GB-2276163、GB-2276164、GB-2,276,165、WO-9504729、WO-9506044、WO-9506637、WO-9511243和F9408981中得以说明，并在近期的GR 127,935公开文本中描述了5HT1D拮抗剂的内容(参见：M.Skingle等人，精神药物学杂志，8(1),14,1994；S.Starkey,M.Skingle，神经药理学，33,393,1994)。
本发明衍生物之所以区别于现有技术，不仅因为它们具有新的完全不同于已知衍生物的化学结构，而且还在于它们的新的生物学特性，尤其是对5羟色胺受体亚型的选择性、特别是对5HT1Dβ受体的拮抗活性。
本发明涉及通式(Ⅰ)表示的衍生物：
Figure A9719273700091
其中：Ar1表示芳基，例如苯基，萘基，吡啶基，它们可被一个或多个选自下组的取代基取代：含1-6个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙基、苯基、苄基、环烷基、羟基(OH)、巯基(SH)、醚(OR’2)、硫醚(SR’2)、酯(OCOR’2)、氨基甲酸酯(OCONHR2)、碳酸酯(OCO2R’2)、羰基(COR2、COOR’2、CONHR2)、卤素(氟、氯、溴或碘)、胺(NR2R3)、硝基(NO2)、氰基(CN)、羰基氨基(NHCOR’2、NHCO2R’2、NHCONR2R3)、磺酰基氨基(NHSO2R’2、N(SO2R’2)2、NHSO2OR’2、NHSO2OR2R3)、磺酰基(SO2R’2、SO2NR2R3)，或可有不同取代的杂环，例如含有1-4个如氧、氮或硫杂原子的5元杂环；或者在其相邻碳原子上带有两个与所连芳基部分形成环的取代基，A-B代表CH-CH2或C=CH，X代表O、NH、CH2O或CH2-NH，
Ar2是芳基，例如苯基或萘基，X和哌嗪基在其不同碳原子上与其相连，并且其本身可被含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基(OR4)或卤素(氯、氟、碘或溴)多样取代，
R1、R2、R3和R4相同或不同并且表示氢、直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，
R’2表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
以及它们的生理可接受的治疗用的盐、水合物、溶剂化物和生物前体。
式Ⅰ化合物的几何异构体和光学异构体以及它们外消旋形式的混合物也都包括在本发明内。
式Ⅰ化合物的生理可接受盐中包括那些有机或无机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、萘甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐和戊烯二酸盐。
本发明中的术语“生物前体”是指其结构不同于式Ⅰ化合物但动物或人使用后可在体内转化为式Ⅰ化合物的物质。式Ⅰ化合物中特别有价值的一类如式(Ⅰa)所示：
Figure A9719273700101
其中的Ar1、A-B、X和R1如式Ⅰ中的定义而R5代表氢、CH3、OCH3或氯。
另一类特别有价值的式Ⅰ化合物为式Ⅰb所示的化合物：
Figure A9719273700102
其中的Ar1、A-B、X和R1如式Ⅰ中的定义。
本发明化合物采用不同的基于取代基Ar1、A-B、Ar2、X和R1特性的方法来制备。
可以看出，在制备式Ⅰ化合物的一些化学反应或连续反应中需要或希望将合成中间体含有的敏感基团加以保护以避免不必要的副反应。而这需使用(引入和脱保护)常规保护基团，例如T.W.Greene,John Wiley&Sons的“有机合成中的保护基团”和P.J.Kocienski,Thieme Verlag，“保护基团”1994公开的那些基团。适宜的保护基将在最适当的步骤中、采用上述参考文献中记载的方法和技术引入和脱除。
其Ar1、A-B、Ar2和R1具有上述含义且X为-CH2O-或-CH2NH-的式Ⅰ化合物的制备是将式Ⅱ中间体：
Figure A9719273700111
其中的Ar1、A-B具有上述定义并且Y是例如卤素(氯、溴或碘)、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯的离去基团，与式Ⅲ所示芳基哌嗪进行缩合：其中X’为O或NH,Ar2表示在不同位置与X’和哌嗪环相连的例如苯基或萘基的芳环并且R1具有上述含义。式Ⅲ芳基哌嗪在有机或无机碱(例如NaH、KH、DiPEA、DBU、吡啶、DMAP、K2CO3、CaCO3、Cs2CO3)的存在下、在任选的碘化物(例如NaI、KI、Bu4NI)的条件下与式Ⅱ亲电试剂在极性无水溶剂(例如THF、DME、正丁醇、叔丁醇、DMF、DMSO、甲基-乙基酮)中和-10℃-80℃的温度下进行缩合。式Ⅱ中间体的制备是简便地将式Ⅳ芳基哌啶(饱和或不饱和)：
Figure A9719273700121
其中Ar1、A-B具有上述含义，与式Ⅴ所示酰氯进行缩合：
Y-CH2-C(O)Cl            (Ⅴ)其中Y如上所述，该缩合反应在例如哌啶、DiPEA、DMAP、DBU、K2CO3、Cs2CO3或CaCO3的有机或无机碱的存在下、在例如THF、DME、DMF、DMSO或甲基-乙基酮的非质子传递无水极性溶剂中、以及-10℃-30℃的温度下进行。
式Ⅲ所示中间体的制备可以采用多种本领域技术人员已知的制备芳基哌嗪的方法，并且方法的选择应取决于X’、Ar2和R1的性质。因此，在X’为氧的特定情况中，式Ⅲ中间体的制备中可将式Ⅵ芳基胺：
HO-Ar2-NH2    (Ⅵ)其中Ar2具有上述含义，与式Ⅶ胺衍生物进行缩合：
R’1-N-(CH2CH2Y)2    (Ⅶ)其中R’1相当于上述定义的R1，或R’1代表一个随后可转变为R1的例如叔丁氧羰基或甲苯磺酰基的保护基团，以及Y代表氯、溴、碘、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。该反应优选在例如DMF、乙腈、THF、正丁醇、叔丁醇或DMSO的极性无水溶剂中、通常在所用溶剂的回流温度下、并在通常用于该类型反应的例如碳酸钾，碳酸钠或碳酸钙的有机或无机碱的存在下进行。
在一些特定情况中，其X’为氧的式Ⅲ衍生物优选由R1具有上述含义的式Ⅷ所示哌嗪锂：
Figure A9719273700122
与式Ⅸ的对称二(甲氧基)芳族化合物反应制得：
MeO-Ar2-OMe    (Ⅸ)其中Ar2代表苯基或萘基，该反应在已述条件下进行(参见：有机化学杂志，58,5101,1993)，随后用适当的例如BBr3的试剂在二氯甲烷中将芳基甲氧基中的甲基脱去。
X’为NH的式Ⅲ化合物的制备是将式Ⅹ的芳香胺：
X”-Ar2-NH2    (Ⅹ)其中Ar2具有上述含义并且X”是随后可转变为胺的官能团(例如硝基)，与式Ⅶ的二(卤代乙基)胺衍生物在上述适于此类反应的条件下进行缩合，或与式Ⅺ的氨基酸：
Figure A9719273700131
其中R1具有上述含义，在乙酸酐的存在下进行缩合，并随后将所得二酮哌嗪中间体用例如硼烷的物质还原。在上述两种情况中，式Ⅲ衍生物的最终获得都需将X”代表的基团转变成胺。如果是硝基，该转化作用可采用本领域技术人员已知的适宜将硝基芳香化合物转变为苯胺衍生物的方法制得，例如在肼的存在下使用Raney镍或铑催化剂、在常压下和碳载钯中进行氢化、或采用SnCl2或锌。
其中Ar1、A-B、Ar2和R1具有上述含义且X为氧或NH的式Ⅰ化合物的制备是将其中X’为O或NH且Ar2和R1具有上述含义的式Ⅲ中间体、以及饱和或不饱和的其中Ar1和A-B如上述定义的式Ⅳ芳基哌啶，与式Ⅻ衍生物进行缩合：
Figure A9719273700132
其中X1和X2相同或不同并分别表示例如卤素(优选氯)、O-烷基(优选OCCl3)、琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰基或咪唑基的离去基团。本发明所述方法还包括使用已知的式Ⅻ化合物的前体或类似物。因此例举来说，中间体Ⅲ和Ⅳ与光气间的缩合反应适宜借助于双光气或三光气并采用本领域技术人员已知的方法来完成。
在将X’为O或NH的式Ⅲ衍生物以及式Ⅳ衍生物与式Ⅻ试剂进行缩合以制备X为O或NH的式Ⅰ化合物时，方法和条件的选择，例如反应物的顺序、反应时间、中间体的分离和/或提纯、不同缩合阶段的反应温度、溶剂性质、辅助试剂(例如有机或无机碱，如叔胺)的存在或催化剂的选择以及反应物Ⅻ的选择(X1和X2的挑选)，都应该根据Ar1、Ar2、X(O或NH)和R1的性质而定。
因此，一种特别有价值的用于制备X=NH且Ar1、A-B、Ar2、R1具有上述含义的式Ⅰ衍生物的方法包括：将X’为NH且Ar2、R1具有上述含义的式Ⅲ中间体在例如三乙胺的碱的存在下与三光气在例如二氯甲烷的无水溶剂中反应，并随后在例如叔胺的碱的存在下加入其中Ar1、A-B如上所述的式Ⅳ化合物。
在制备X为O且Ar1、A-B、Ar2、R1具有上述含义的式Ⅰ衍生物时，一种特别有价值的制备方法包括：首先将式Ⅳ的芳基哌啶在三乙胺的存在下与三光气在例如二氯甲烷的无水溶剂中进行缩合并分离出生成的式ⅩⅢ中间体：
Figure A9719273700141
然后将该中间体与X’为O的式Ⅲ亲核试剂在例如NaH、KH、叔丁醇钾的有机或无机械的存在下、在例如THF或DMF的非质子传递极性溶剂中进行缩合。
能够通过式Ⅳ芳香胺与式ⅪⅤ衍生物：其中X1、Ar2、R1具有上述含义且X为O或NH，在有机或无机碱的存在下、在极性的非质子传递溶剂中及20-100℃的温度下进行的缩合反应来制得X为O或NH的式Ⅰ化合物的方法也被认为属于在本发明范围。
在式Ⅰ化合物的R1为氢的特定情况中，应某些反应的需要，优选采用其中R1是例如叔丁氧基羰基(BOC)的保护基团的反应中间体，该保护基的引入是在反应前将R1为H的适宜中间体与例如(BOC)2O、BOC-ON=C(CN)-Ph、BOC-ONH2的适当试剂进行缩合。按照上述方法和技术可制得R1=BOC的式Ⅰ中间体，并且利用适宜此类转化反应的已知方法和技术，例如在有机介质中使用酸(HCl、CF3COOH、H2SO4)，将叔丁基碳酸酯脱保护以使上述中间体转变为式Ⅰ终产物。
哌啶或式Ⅳ的不饱和哌啶类化合物可通过多种例如在DE2,801,195、EP 7076(800123)、EP 12643(800625)、FR 2,459,795(810116)、EP 372776(900613)、FR 2,678,270(921231)、FR 2,675,801(921231)、FR 2,675,801(921030)、EP580398(940126)、WO9401403(940120)以及Shanklin J.R.等人近期发表(药物化学杂志，34,3011,1991)文献中所公开的方法和技术来制备。特别有价值的制备不饱和芳基哌啶的方法包括：将式ⅩⅤ的三氟甲磺酸乙烯酯：与式ⅩⅥ或ⅩⅦ的有机金属化合物偶联：
Ar1-M                       (ⅩⅥ)
Ar1-M’-Ar1                 (ⅩⅥ)其中M是ZnBr、SnBr3、SnMe3或B(OR)2，而R是烷基或氢，并且M’是Zn，该偶联反应是在例如Pd(Ph3)4的钯衍生物的存在下、在例如THF、DME或DMF的非质子传递极性溶剂中及20-80℃的温度下进行，然后采用本领域技术人员已知的水解叔丁氧羰基的方法，例如在二氯甲烷中使用三氟乙酸，将环氮脱保护。
式ⅩⅤ的不饱和三氟甲磺酸酯的制备是将N-BOC-4-哌啶酮相继与二异丙基氨基锂在例如THF的极性无水溶剂中和-78℃下反应以及与(CF3SO2)2N-C6H5进行反应(参见：合成993,1991)。
式ⅩⅥ和ⅩⅦ的有机金属衍生物是从芳基卤化物，优选由相应的芳基溴化物通过本领域技术人员已知的例如在M.Schlosser编的(JohnWiley&Sons,1994)“合成中的有机金属化合物”中记载的方法制备。
所有采用本领域专业人员已知的方法和技术将式Ⅰ的一种衍生物转变为至少取代基Ar1、A-B、X、Ar2或R1之一发生改变的另一种式Ⅰ衍生物的方法都被认为是构成本发明整体的一部分。例如，Ar1代表NO2取代的苯基的式Ⅰ衍生物可以转化为Ar1代表相同位置被NH2取代的苯基的式Ⅰ衍生物(通过此类还原反应的已知方法和技术，例如(R..C.Larock,VCH,1989)“有机转化作用综述”第412页中公开的方法，其中应提及的是：碳载钯催化下的常压氢化、SnCl2或锌的利用、或在肼条件下使用铑)。Ar1代表由NH2取代的芳基的式Ⅰ化合物本身也可以转变为多种其他式Ⅰ衍生物，例如其中Ar1被NHCOR’2、NHCO2R’2、NHCOR2R3、NHSO2OR’2、NHSO2R’2或NHSO2NR2R3取代的芳基的衍生物，这是通过用将苯胺转变为芳族仲胺或芳族叔胺、酰胺、碳酸单酯酰胺、脲、磺酰胺或磺酰脲的已知方法和技术进行的。
本发明还包括从相应不饱和芳基哌啶制得饱和(A-B为CH-CH2)哌啶环的式Ⅰ芳基哌啶化合物的制备方法，换言之，A-B为C=CH的化合物本身也属于本发明。该转化作用采用了本领域技术人员已知的碳-碳双键还原方法，例如氢在常压下和催化剂(例如碳载钯、诸如甲醇或乙醇的溶剂中的钯)存在下进行的催化氢化作用。
当需要将盐形式例如酸加成盐的本发明化合物分离时，可将式Ⅰ的游离碱用适宜的酸，优选以等当量的量，或用存在于适宜溶剂中的肌酸酐硫酸盐加以处理。
当制备本发明化合物的上述方法制得立体异构体的混合物时，这些异构体可通过例如制备性色谱的常规方法来分离。
新的具有一个或多个不对称中心的式Ⅰ化合物既可利用对映选择性合成法也可通过拆分法制得它们的外消旋混合物或对映体。例如，至少含有一个不对称中心的式Ⅰ化合物可以通过常规技术分离出它们的对映体，如与诸如(-)-二-对甲苯酰基-1-酒石酸、(+)-二-对甲苯酰基-1-酒石酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-樟脑磺酸、(+)-苯丙酸、(-)-苯丙酸的旋光活性酸形成盐以获得非对映异物体对，然后分级结晶并再生为游离碱。R1是氢并且至少包含一个不对称中心的式Ⅰ化合物也可通过形成非对映异构酰胺的方法加以拆分，所述酰胺可被色谱分离并水解释放手性辅剂。
下列实施例用作说明本发明但不作为本发明范围的限制。
质子NMR谱用Brucker AC 200仪记录。化学位移以ppm表示并且下列略语表示：“s”单峰；“se”为宽单峰；“d”为双峰；“dd”一对双峰；“t”为三重峰；“q”为四重峰；“sx”为六重峰；“m,”为多重峰；“M”为不能分辨的复合峰。
红外光谱用Nicolet 510P仪记录。吸收带以cm-1表示。元素分析用Ficons EA 1108仪记录。实施例1N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基甲酰胺二富马酸盐
Figure A9719273700181
将按照欧洲专利0533266-11所述方法制备的4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(644mg,2.9mmol)和三乙胺(403μl,2.9mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液通过套管在氮气氛中缓慢加入到三光气的二氯甲烷(30ml)溶液中。在此操作过程中，将反应混合物用冰浴冷却。然后在20分钟的时间内升至室温并再加入用二氯甲烷(10ml)稀释的4-苯基-1,2,3,6-四氢哌啶(651mg,4.1mmol)和三乙胺(403μl,2.9mmol)。室温下保持2小时后，用水稀释反应混合物并以乙酸乙酯提取3次。将有机相合并、用饱和氯化钠溶液洗涤一次、以硫酸镁干燥并浓缩。
粗产物以快速层析纯化并依次用(95/5/1)和(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱。
产量：1.16g(产率：98％)
将此混合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：    C24H30N4O2-2C4H4O4-0.45H2O
计算值：      C 59.43；H 6.06；N 8.66；
实测值：      C 58.91；H 6.02；N 8.38
质量：407(MH+),248,160IR (KBr):3424,2928,2837,1676,1637,15081H NMR (DMSO):2.21(s,3H)；2.49(m,2H)；2.78(M,4H)；3.03(M,4H)；3.65(t,2H)；3.74(s,3H)；4.12(d,2H)；5.76(se,1H)；6.60(s,4H)；6.82(d,1H)；7.09-7.50(m,7H)；8.33(s,1H).熔点：80℃实施例2N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-苯基-哌啶-1-基甲酰胺
Figure A9719273700191
按照实施例1中的方法并由下列试剂制备化合物2：三光气(365mg,1.23mmol)、4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯胺(815mg,3.69mmol)、三乙胺(510μl×2,3.69mmol×2)、4-苯基哌啶(723mg,4.49mmol)、二氯甲烷(80ml)。
粗产物用以(93/7/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：1.33g(产率：88％)
将该混合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以获得相应的富马酸盐。后者在乙醚中重结晶。
元素分析：C24H32N4O2-C4H4O4-0.15H2O
计算值：  C 63.78；H 6.94；N 10.62；
实测值：  C 63.86；H 6.98；N 10.57质量：409(MH+),294,248,162IR (KBr):3416,2936,2841,1701,1637,1508,12261H NMR (DMSO):1.63(t,2H)；1.78(m,2H)；2.36(s,3H)；2.67(M,4H)；2.77-2.99(m,7H)；3.73(s,3H)；4.24(M,2H)；6.57(s,2H)；6.80(d,1H)；7.06-7.34(m,7H)；8.30(s,1H).熔点：195℃实施例3N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2,3-二甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基甲酰胺富马酸盐
Figure A9719273700201
化合物3a:1-(叔丁氧羰基)-4-(2,3-二甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
将叔丁基锂(10.8ml的1.7M戊烷溶液，18.4mmol)在-78℃和氩气氛下滴加到邻溴二甲苯(1.24ml,9.18mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液中。该反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后加入溴化锌(9.2ml的1M四氢呋喃溶液，9.18mmol)。随后缓慢将该反应混合物升至室温并保持1小时。此后，加入按照D.J.Wustrow和L.D.Wise(合成，1991,993)所述方法制备的1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢-4-[(三氟甲基)磺酰氧基]-吡啶和四(三苯基膦)钯(一刮铲尖的量)，然后将反应混合物加热回流12小时。冷却后，将其用水稀释并以乙酸乙酯提取3次。合并有机相并用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物用依次以95/5和90/10石油醚/乙酸乙酯混合液洗脱的快速层析纯化。所得产量：1.87g(产率：71％)1H NMR (CDCl3):1.49(s,9H)；2.14(s,3H)；2.26(s,3H)；2.29(M,2H)；3.60(t,5.7Hz,2H)；4.01(m,2H)；5.50(se,1H)；6.90(m,1H)；7.05(m,2H)化合物3b:4-(2,3-二甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
将三氟乙酸(6ml)在0℃下缓慢加至含有化合物3a(1.87g,6.51mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。随后将反应化合物升至室温并且以薄层层析监测该反应。1小时后反应达到完全。用饱和碳酸氢钠溶液中和三氟乙酸。分离各相并将有机相以饱和氯化钠溶液洗涤、在硫酸镁中干燥并浓缩。反应粗产物用以85/15/1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。所得产量：1.04g(产率：85％)1H NMR (CDCl3):2.20(s,3H)；2.25(M,2H)；2.28(s,3H)；2.51(M,1H)；3.11(t,5.6Hz,2H)；3.69(M,2H)；5.56(M,1H)；6.95(m,1H)；7.06(d,4.8Hz,2H).化合物3：
按照实施例1中的方法并由下列试剂制备化合物3：三光气(238mg,0.80mmol)、4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(532mg,2.41mmol)、三乙胺(333μl×2,2.41mmol×2)、4-(2,3-二甲基苯基)-1,2,3,6-四氢哌啶(3b)(450mg，2.41mmol)、二氯甲烷(50ml)。
粗产物用以(93/7/1/)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：973mg(产率：93％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。元素分析：C25H3N4O2-1.5C4H4O4计算值：C 63.41；H 6.62；N 9.20；实测值：C 63.12；H 6.62；N 9.20质量：435(MH+),248,180,136,110IR (KBr):3388,2993,2837,1707,1637,12371H NMR(DMSO):2.13(s,3H)；2.23(s,3H)；2.28(M,2H)；2.39(s,3H)；2.71(M,4H)；3.00(M,4H)；3.64(t,5.4Hz,2H)；3.73(s,3H)；4.06(M,2H)；5.54(M,1H)；6.58(s,3H)；6.81(d,8.7Hz,1H)；6.90(m,1H)；7.00-7.14(m,4H)；8.30(s,1H).熔点：110℃实施例4N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2,3,4,5,6-五甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基甲酰胺富马酸盐
Figure A9719273700221
化合物4a:1-(叔丁氧基羰基)-4-(2,3,4,5,6-五甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
按照制备化合物3a的方法并由下列试剂制备化合物4a:2,3,4,5,6-五甲基溴苯(593mg,2.61mmol)、叔丁基理(3.22ml的1.7M戊烷溶液，5.48mmol)、溴化锌(1.44ml的1M四氢呋喃溶液，1.4mmol)、四(三苯基膦)钯(一刮铲尖的量)、1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢-4-[(三氟甲基)磺酰氧基]吡啶(864mg,2.61mmol)、四氢呋喃(30ml)。
粗产物用以(95/5)石油醚/乙酸乙酯混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：520mg(产率：61％)。1H NMR(CDCl3):1.50(s,9H)；2.14(s,6H)；2.20(s,8H)；2.23(s,3H)；3.63(t,5.7Hz,2H)；4.03(M,2H)；5.40(se,1H).化合物4b:4-(2,3,4,5,6-五甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
按照制备化合物3b的方法并由下列试剂来制备化合物4b：化合物4a(514mg；1.56mmol)、三氟乙酸(1.6ml)、二氯甲烷(20mo)。
反应粗产物用以90/9/1二氯甲烷/甲烷/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得量：299mg(收率：84％)1H NMR(CDCl3):2.11-2.22(m,18H)；3.11(t,5.7Hz,2H)；3.51(m,2H)；5.47(se,1H).化合物4：
按照实施例1中描述的步骤从下列反应物制备化合物4：三光气(130mg,0.44mmol)、4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯胺(290mg,1.31mmol)、吡啶(106μl×2,1.31mmol×2)、4-(2,3,4,5,6-五甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(4b)(299mg,1.31mmol)、二氯甲烷(50ml)。
粗产物用以(90/9/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：459mg(产率：74％)。
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者在乙醚中重结晶。
元素分析：C29H40N4O2-C4H4O4计算值：    C 66.87；H 7.48；N 9.45；实测值：    C 66.46；H 7.71；N 9.33IR(KBr):3355,2999,2918,2831,1702,1642,1500,1239,977.1H NMR(DMSO):2.07(s,6H)；2.11(s,8H)；2.13(s,3H)；2.34(s,3H)；2.64(M,4H)；2.97(M,4H)；3.64(t,5.3Hz,2H)；3.71(M,3H)；4.05(m,2H)；5.37(se,1H)；6.56(s,2H)；6.78(d,8.7Hz,1H)；7.05(d,2.3Hz,1H)；7.10(dd,2.3和8.6Hz,1H)；8.3(s,1H).熔点：130-132℃实施例5：2-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-萘-2-基氧基]-1-[4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]乙酮富马酸盐
Figure A9719273700241
化合物5a:2-氯-1-(4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)乙酮
将氯代乙酰氯(1ml,13.0mmol)滴加到4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(2.06g,13.0mmol)和碳酸钙(3g,30mmol)的冷却至0℃的甲基-乙基酮(50ml)溶液中。将反应化合物在此温度下搅拌1.5小时，然后用硅藻土过滤。将硅藻土用乙酸乙酯和3M的氢氧化钠溶液漂洗数次。将滤液的两相分离并将有机相以硫酸镁干燥、过滤并浓缩以获得预期的橙色固体形式的产物。
所得产量：1.98g(产率：84％)1H NMR(DMSO):2.63(M,2H)；3.74(t,5.7Hz,1.2H)；3.85(t,5.7Hz,0.8H)；4.14(s,0.8H)；4.16(s,1.2H)；4.25(M,2H)；6.07(M,1H)；7.27-7.38(M,5H).化合物5：将化合物5a(1.36g,5.75mmol)在室温和氮气氛下与按照法国专利9408981所述方法制得的2-羟基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘(1.39g,5.75mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中、在碳酸铯(4.7g,14.4mmol)的存在下搅拌12小时。在减压下蒸除二甲基甲酰胺并将反应混合物置于乙酸乙酯中。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次并用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：1.57g(产率：62％)。
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：C28H31N3O2-C4H4O4-0.2H2O计算值：C 68.48；H 6.36；N 7.49；实测值：C 68.22；H 6.24；N 7.41质量(DCI/NH3):442(MH+)IR (KBr):3408,2831,1629,14541H NMR(DMSO):2.22and2.25(s,3H)；2.71(M,4H)；3.01(M,6H)；3.73(M,2H)；4.13(s,1.2H)；4.30(s,0.8H)；5.05(s,0.8H)；5.09(s,1.2H)6.23(se,1H)；6.60(s,2H)；7.07(d,7.3Hz,1H)；7.2-7.56(m,9H)；7.82(d,8.9Hz,1H).熔点：113℃实施例6：2-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-萘-2-氧基]-1-[4-苯基哌啶-1-基]乙酮富马酸盐
Figure A9719273700261
将化合物5(782mg,1.82mmol)在氢气氛中(1大气压)和碳载钯的存在下溶解在甲醇(60ml)中并放置22小时。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩。
所得产量：664mg(产率：82％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：C23H33N3O2-C4H4O4-0.5H2O
计算值：C 68.68；H 6.66；N 7.51；
实测值：C 67.04；H 6.63；N 7.30
质量(DCI/NH3):444(MH+),243,204IR (KBr):3435,2851,1635,14531H NMR(DMSO):1.03-1.82(M,4H)；2.32(s,3H)；2.68(M,6H)；2.99(M,4H)；3.17(m,1H)；4.05(de,1H)；4.44(de,1H)；4.99(s,2H)；6.57(s,2H)；7.07(d,7.1Hz,1H)；7.16-7.33(m,8H)；7.52(d,8.0Hz,1H)；7.80(d,8.9Hz,1H).熔点：124℃化合物74-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶基-1-甲酸8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基酯富马酸盐
Figure A9719273700271
化合物7a:1-氯代羰基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶
将盐酸4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(2.4g,12mmo1)脱盐并随后将其溶解在有吡啶(0.97ml,12mmol)存在的二氯甲烷(40ml)中。后者在0℃和氮气氛下缓慢加至三光气(1.19g,4mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中。将该反应混合物升至室温。30分钟后，用水稀释。分离各相并将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、以硫酸镁干燥、过滤和浓缩。
粗产物用以二氯甲烷洗脱的硅胶过滤纯化。
所得产量；1.22g(产率：49％)1H NMR(CDCl3):2.64(M,2H)；3.84(t,5.7Hz,1H)；3.93(t,5.7Hz,1H)；4.27(M,1H)；4.34(M,1H)；6.00(M,1H)；7.25-7.37(m,5H).化合物7：将2-羟基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘(1.5g,6.16mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液通过套管在0℃和氮气氛下加至氢化钠(60％,270mg,6.79ml)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中。15分钟后，将反应混合物通过套管加至含有化合物7a(1.28g,6.16mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中并且随后将其升至室温并搅拌15分钟。该溶液随后用水稀释并用乙酸乙酯提取3次。将有机相合并、以饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。粗产物用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：1.56g(产率：59％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：C27H29N3O2-C4H4O4
计算值：C 68.49；H 6.12；N 7.73；
实测值：C 68.47；H 6.13；N 7.67质量(DCI/NH3):428(MH+)IR (KBr): 3422,3052,2824,1716,1595,1400,12261H NMR(DMSO):2.40(s,3H)；2.62(M,2H)；2.79(M,4H)；3.05(M,4H)；3.69(M,1H)；3.87(M,1H)；4.15(M,1H)；4.36(M,1H)；6.23(s,1H)；6.58(M,2H)；7.17(d,7.2Hz,1H)；7.24-7.50(m,7H)；7.63(d,8.1Hz,1H)；7.78(d,2.1Hz,1H)；7.93(d,8.9Hz,1H).熔点：208℃实施例8：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-萘的4-苯基哌啶-1-甲酸酯富马酸盐
Figure A9719273700281
将化合物7(778mg,1.82mmol)在氢气氛中(1大气压)和碳载钯的存在下溶解在甲醇(60ml)中并放置22小时。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩。
所得产量：630mg(产率：81％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析： C27H31N3O2-C4H4O4
计算值：C 68.24；H 6.47；N 7.70；
实测值：C 67.73；H 6.41；N 7.61质量(DCI/NH3):430(MH+),243,136IR(KBr):3422,2932,1709,1414,12051H NMR(DMSO):1.68-1.87(M,4H)；2.40(s,3H)；2.79(M,5H)；3.04(M,6H)；4.15-4.38(M,2H)；6.57(s,2H)；7.15-7.36(m,7H)；7.42(d,7.6Hz,1H)；7.62(d,8.2Hz,1H)；7.75(d,2.1Hz,1H)；7.90(d,8.9Hz,1H).熔点：172℃实施例9：2-[4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氧基]-1-[2-氰基苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]乙酮富马酸盐
Figure A9719273700291
化合物9a:1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-氰基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
按照制备化合物3a的方法并由下列试剂制备化合物9a:2-氰基溴苯(790mg,4.32mmol)、叔丁基锂(5.35ml的1.7M戊烷溶液，9.07mmol)、溴化锌(2.40ml的1M四氢呋喃溶液，2.38mmol)、四(三苯基膦)钯(一刮铲尖)、1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢-4-[(三氟甲基)-磺酰氧基]吡啶(1.43g,4.32mmol)、四氢呋喃(30ml)。反应粗产物直接用于下一步骤。化合物9b:4-(2-氰基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
按照制备化合物3b的方法并由下列试剂制备化合物9b：化合物9a(1.23g,4.32mmol)、三氟乙酸(4.3ml)、二氯甲烷(40ml)。反应粗产物用以90/9/1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：280mg(产率：35％)1H NMR(CDCl3):2.50(m,2H)；3.18(t,5.7Hz,2H)；3.61(m,2H)；4.70(se,1H)；6.01(m,1H);7.28-7.37(m,2H)；7.49-7.66(m,2H).化合物9c:2-氯-1-[4-(2-氰基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]乙酮
将氯代乙酰氯(110ml,1.37mmol)滴加到冷却至0℃的4-(2-氰基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶9b(250mg,1.37mmol)和碳酸钙(400mg,4mmol)的甲基-乙基酮(10ml)溶液中。反应混合物在此温度下搅拌1.5小时，然后用硅藻土过滤。用乙酸乙酯和3M氢氧化钠溶液漂洗硅藻土。分离滤液的两相并将有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。粗产物直接用于下一步骤。
所得产量：266mg(产率：75％)化合物9：将按照法国专利9408981制得的4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚(227mg,1.00mmol)在室温和氮气氛下与化合物9c(260mg,1.00ml)在二甲基甲酰胺(10ml)和碳酸铯(740mg,3mmol)的存在下搅拌12小时。反应化合物用水稀释并用乙酸乙酯提取3次。将有机相合并并用饱和氯化钠溶液洗涤3次，然后以硫酸镁干燥并浓缩。反应粗产物用依次以(95/5/1)和(90/9/1)的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：58mg(产率13％)1H NMR(CDCl3):2.32(s,3H)；2.57(M,6H)；3.04(M,4H)；3.59-3.86(m,2H)；4.24(M,2H)；4.70(s,2H)；5.96(M,1H)；6.52(m,1H)；6.67(d,2.9Hz,1H)；7.18-7.65(m,5H).实施例10：2-[4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氧基]-1-[2-甲氧基苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]乙酮富马酸盐
Figure A9719273700311
化合物10a:1-(叔丁氧羰基)-4-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
按照制备化合物3a的方法并由下列试剂制备化合物10a:2-甲氧基溴苯(1.51ml,12.1mmol)、叔丁基锂(15ml的1.7M戊烷溶液，25.4mmol)、溴化锌(12.1ml的1M四氢呋喃溶液，12.1mmol)、四(三苯基膦)钯(一刮铲尖)、1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢-4-[(三氟甲基)-磺酰氧基]吡啶(4.01g,12.1mmol)、四氢呋喃(100ml)。反应粗产物用以(90/10)石油醚/乙酸乙酯混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：1.31g(产率：39％)1H NMR(CDCl3):1.49(s,9H)；2.50(M,2H)；3.63(t,5.7Hz,2H)；3.81(s,3H)；4.06(M,2H)；5.94(se,1H)；6.87(d,8.9Hz,2H)；7.30(d,8.8Hz,2H).化合物10b:4-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
按照制备化合物3b的方法并由下列试剂制备化合物10b：化合物10a(1.31g,4.73mmol)、三氟乙酸(4.7ml)、二氯甲烷(50ml)。
反应粗产物用以85/15/1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：540mg(产率：60％)1H NMR(CDCl3):2.43(M,2H)；3.11(t,5.7Hz,2H)；3.51(m,2H)；3.80(s,3H)；6.03(M,1H)；6.85(m,2H)；7.31(m,2H).化合物10c:2-氯-1-[4-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-基]乙酮
按照制备化合物5a的方法并由下列试剂制备化合物10c：化合物10b(537mg,2.84mmol)、氯代乙酰氯(226ml,2.84mmol)、碳酸钙(570mg,5.68mmol)、甲基-乙基酮(20ml)。反应粗产物用以(95/5)的二氯甲烷/甲醇混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量；476mg(产率：63％)1H NMR(CDCl3):2.60(M,2H)；3.72(t,5.6Hz,1.1H)；3.81(s,3H)；3.83(t,5.9Hz,0.9H)；4.13(s,0.9H)；4.15(s,1.1H)；4.22(m,2H)；5.93(M,0.9H)；5.98(M,1.1H)；6.87(m,2H)；7.30(m,2H).化合物10：按照制备化合物5的方法并由下列试剂制备化合物10：化合物10c(470mg,1.77mmol)、按照法国专利9408981所述方法制备的4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚(400mg,1.77mmol)、碳酸铯(1.7g,5.3mmol)、二甲基甲酰胺(20ml)。
反应粗产物用依次以(94/6/1)和(90/9/1)的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：542mg(产率：65％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：C25H30ClN3O3-C4H4O4-0.3H2O计算值：C 60.32；H 6.04；N 7.28；实测值：C 59.97；H 5.94；N 7.23质量(DCI/NH3):456(MH+)IR (KBr):3415,2932,2838,1709,1669,1642,1602,1514,1454,1253,11791H NMR(DMSO):2.27(s,3H)；2.54(M,6H)；2.96(M,4H)；3.63(M,2H)；3.73(s,3H)；4.07(se,0.9H)；4.15(se,1.1H)；4.84(s,0.9H)；4.88(s,1.1H),6.06(M,1H)；6.58(s,2H)；6.66(m,2H)；6.89(d,8.8Hz,2H)；7.26(d,8.6Hz,1H)；7.34(M,2H).熔点：85℃(无定形)实施例11：2-[4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯氧基]-1-[2-甲氧基苯基哌啶-1-基]乙酮富马酸盐
Figure A9719273700331
按照制备化合物6的方法并由下列试剂制备化合物11：化合物10(273mg,0.6mmol)、碳载钯(一刮铲)、乙醇(20ml)。反应粗产物用依次以(94/6/1)和(95/5/1)的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：216mg(产率：79％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：C25H32ClN3O3-C4H4O4-0.35H2O
计算值：C 60.02；H 6.37；N 7.24；
实测值：C 60.15；H 6.26；N 7.25质量(DCI/NH3):458(MH+)IR (KBr):3429,2932,2838,1702,1642,1595,1514,1246,1192.1H NMR(DMSO):1.33-1.78(m,4H)；2.30(s,3H)；2.58(M,6H)；2.98(M,4H)；3.11(m,1H)；3.70(s,3H)；3.89(de,1H)；4.42(de,1H)；4.85(m,2H)；6.59(s,2H)；6.64(m,2H)；6.86(m,2H)；7.12(de,2H)；7.30(de,1H).熔点；85℃(无定形)实施例12：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-萘的4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-甲酸酯富马酸盐
Figure A9719273700341
化合物12a:1-氯代羰基-4-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
将化合物10b(100mg,0.53mmol)在三乙胺(80ml,0.58mmol)的存在下溶解在二氯甲烷中(40ml)。后者在0℃和氮气氛下缓慢加至三光气(52mg,0.18mmol)的二氯甲烷溶液中。将反应化合物升至室温。2小时后，将其用水稀释。分离各相并将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、以硫酸镁干燥、过滤并浓缩。反应粗产物直接用于下一步骤。化合物12b:8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-萘的4-(2-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸酯
按照制备化合物7的方法并由下列试剂制备化合物12b:2-羟基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘(128mg,0.53mmol)、氢化钠(60％,25mg,0.64mmol)、化合物12a(130mg,0.53mmol)、四氢呋喃(30ml)。反应粗产物用以(94/6/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：81mg(产率：34％)1H NMR(CDCl3):2.46(s,3H)；2.66(m,2H)；2.78(M,4H)；3.17(M,4H)；3.77(m,1H)；3.80(s,3H)；3.86(m,1H)；4.24(m,1H)；4.40(m,1H)；5.85(s,1H)；6.90-6.98(M,2H)；7.13(d,7.4Hz,1H)；7.20(d,7.4Hz,1H)；7.26-7.30(M,2H)；7.36-7.39(M,1H)；7.56(d,8.1Hz,1H)；7.83(d,8.9Hz,1H)；7.90(d,2.2Hz,1H).化合物12：按照制备化合物6的方法并由下列试剂制备化合物12：化合物12b(75mg,0.16mmol)、碳载靶(90mg)、甲醇(20ml)。反应粗产物用以(97/3/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：47mg(产率：67％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：C23H33N3O3-1.25C4H4O4-0.34H2O计算值：C 64.89；H 6.38；N 6.88；实测值：C 65.58；H 6.49；N 6.79质量(DCI/NH3):460(MH+)IR (KBr):3429,2925,2852,1716,1598,1423,1204.1H NMR(DMSO):1.65-1.80(M,2H)；1.81-1.90(M,2H)；2.36(s,3H)；2.68(M,4H)；3.04(M,6H)；3.16(m,1H)；3.82(s,3H)；4.18(m,1H)；4.37(m,1H)；6.59(s,2H)；6.92-7.12(M,2H)；7.17-7.26(M,3H)；7.31-7.33(M,1H)；7.42(t,7.4Hz,1H)；7.62(se,1H)；7.75(d,2.1Hz,1H)；7.92(d,8.9Hz,1H).熔点：119℃实施例13：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-萘的4-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸酯富马酸盐
Figure A9719273700361
化合物13a:1-(叔丁氧羰基)-4-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
按照制备化合物3a的方法并由下列试剂制备化合物13a:3-溴代苯甲醚(2g,10.69mmol)、叔丁基锂(13.80ml的1.7M戊烷溶液，23.52mmol)、溴化锌(10.7ml的1M四氢呋喃溶液，10.69mmol)、四(三苯基膦)钯(一刮铲尖)、1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢-4-[(三氟甲基)-磺酰氧基]吡啶(4.15g,10.69mmol)、四氢呋喃(70ml)。反应粗产物用以(92/8/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：1.44g(产率：47％)1H NMR(CDCl3):1.27(s,9H)；2.30(m,2H)；3.41(m,2H)；3.60(s,3H)；3.86(M,2H)；5.82(s,1H)；6.60(d,8.2Hz,1H)；6.69(s,1H)；6.75(d,7.8Hz,1H)；7.04(M,1H).化合物13b:4-(3-甲氧基苯基)-1,2,3.6-四氢吡啶
按照制备化合物3b的方法并由下列试剂制备化合物13b：化合物13a(1.42mg,4.91mmol)、三氟乙酸(5ml)、二氯甲烷(20ml)。
反应粗产物用以(92/8/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：0.78g(产率：84％)1H NMR(CDCl3):2.41(m,2H)；3.06(m,2H)；3.49(m,2H)；3.75(s,3H)；6.05(s,1H)；6.73(d,8.1Hz,1H)；6.85(s,1H)；6.91(d,7.8Hz,1H)；7.17(t,7.8Hz,1H).化合物13c:1-氯代羰基-4-(3-甲氧基苯基)-1,2,3.6-四氢吡啶
按照制备化合物12a的方法并由下列试剂制备化合物13c：化合物13b(0.78g,4.13mmol)、三光气(0.41g,1.38mmol)、三乙胺(0.62ml,4.54mmol)、二氯甲烷(55ml)。
反应粗产物用以(95/5)石油醚/乙酸乙酯混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：0.53g(产率：51％)1H NMR(DMSO):2.60-2.71(M,2H)；3.31(M,4H)；3.78(s,3H)；6.14-6.21(M,1H)；6.70-7.03(M,3H)；7.26-7.32(M,1H).化合物13：按照制备化合物7的方法并由下列试剂制备化合物13:2-羟基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)萘(0.51g,2.10mmol)、氢化钠(60％,100mg,2.52mmol)、化合物13c(0.53g,2.19mmol)、四氢呋喃(70ml)。反应粗产物用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：0.68g(产率：71％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：C23H31N3O3-C4H4O4-0.1H2O计算值：C 67.00；H 6.15；N 7.33；实测值：C 66.88；H 6.12；N 7.24质量(DCI/NH3):458(MH+)IR (KBr):3434,2931,2822,1702,1588,1422,1217.1H NMR(DMSO):2.39(s,3H)；2.59-2.76(M,4H)；2.77(M,4H)；3.05(m,2H)；3.69(m,1H)；3.79(s,3H)；3.88(m,1H)；4.15(m,1H)；4.37(m,1H)；6.26(s,1H)；6.60(s,2H)；6.87(d,9.9Hz,1H)；7.01(s,1H)；7.06(d,7.8Hz,1H)；7.18(d,7.4Hz,1H)；7.27-7.40(M,2H)； 7.43(t,7.8Hz,1H)；7.64(d,8.2Hz,1H)；7.78(s,1H)；7.93(d,8.9Hz,1H).实施例14：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-萘的4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸酯富马酸盐
Figure A9719273700381
按照制备化合物6的方法并由下列试剂制备化合物14：化合物13(480mg,1.05mmol)、碳载钯(450mg)、甲醇(30ml)。反应粗产物用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：410mg(产率：85％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：    C28H33N3O3-C4H4O4-0.26H2O计算值：C 66.18；H 6.51；N 7.23；实测值：C 66.41；H 6.44；N 7.15质量(DCI/NH3):460(MH+)IR(KBr):3466,2933,2851,2444,1696,1585.1H NMR(DMSO):1.68-1.75(M,2H)；1.84(m,2H)；2.39(s,3H)；2.76(M,5H)；3.05(M,6H)；3.76(s,3H)；4.18(de,1H)；4.36(de,1H)；6.59(s,2H)；6.79(M,1H)；6.89(m,2H)；7.17-7.25(M,2H)；7.32(de,1H)；7.42(M,1H)；7.64(de,1H)；7.76(de,1H)；7.92(de,1H).熔点：112℃(无定形)实施例15：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-萘的4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸酯富马酸盐化合物15a:1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
按照制备化合物3a的方法并由下列试剂制备化合物15a:4-溴代苯甲醚(2g,10.69mmol)、叔丁基锂(13.80ml的1.7M戊烷溶液，23.52mmol)、溴化锌(10.7ml的1M四氢呋喃溶液，10.69mmol)、四(三苯基膦)钯(一刮铲尖)、1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢-4-[(三氟甲基)-磺酰氧基]吡啶(4.15g,10.69mmol)、四氢呋喃(70ml)。反应粗产物用以(95/5)石油醚/乙酸乙酯混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：2.18g(产率：71％)1H NMR(CDCl3):1.33(s,9H)；2.34(M,2H)；3.47(M,2H)；3.66(s,3H)；3.95(M,2H)；5.78(s,1H)；6.72(m,2H)；7.23(m,2H).化合物15b:4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3.6-四氢吡啶
按照制备化合物3b的方法并由下列试剂制备化合物15b：化合物15a(1.71mg,5.91mmol)、三氟乙酸(6ml)、二氯甲烷(30ml)。
反应粗产物用以(92/8/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：0.89g(产率：85％)1H NMR(CDCl3): 2.40(M,2H)；2.61(s,1H)；3.06(M,2H)；3.47(M,2H)；3.64(s,3H)；5.90(s,1H)；6.80(M,2H)；7.26(M,2H).化合物15c:1-氯代羰基-4-(3-甲氧基苯基)-1,2,3.6-四氢吡啶
按照制备化合物12a的方法并由下列试剂制备化合物15c：化合物15b(0.89g,4.70mmol)、三光气(0.47g,1.57mmol)、三乙胺(0.71ml,5.18mmol)、二氯甲烷(65ml)。
反应粗产物用以(95/5)石油醚/乙酸乙酯混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：0.41g(产率：35％)1H NMR(DMSO):2.57(m,2H)；3.74(de,1H)；3.75(s,3H)；3.86(m,1H)；4.19(de,1H)；4.30(de,1H)；6.05(s,1H)；6.93-6.95(M,2H)；7.37-7.43(M,2H).化合物15：按照制备化合物7的方法并由下列试剂制备化合物13:2-羟基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)萘(0.38g,1.59mmol)、氢化钠(60％,80mg,1.91mmol)、化合物15c(0.40g,1.59mmol)、四氢呋喃(70ml)。反应粗产物用以(92/8/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：0.57g(产率：79％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：C28H31N3O3-C4H4O4-0.13H2O
计算值：C 67.00；H 6.15；N 7.33；
实测值：C 66.76；H 6.08；N 7.24质量(DCI/NH3):458(MH+)IR(KBr):3423,2952,2820,2413,1710,1591.1H NMR(DMSO):2.36(s,3H)；2.56-2.72(M,6H)；3.04(m,4H)；3.69(m,1H)；3.77(s,3H)；3.83(m,1H)；4.13(m,1H)；4.35(m,1H)；6.14(s,1H)；6.60(s,2H)；6.98(de,2H)；7.18(d,7.4Hz,1H)；7.33(d,8.8Hz,1H)；7.35-7.44(M,3H)；7.64(d,8.2Hz,1H)；7.77(m,1H)；7.92(d,8.9Hz,1H).熔点：135℃实施例16：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-萘的4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸酯富马酸盐
Figure A9719273700421
按照制备化合物6的方法并由下列试剂制备化合物16：化合物15(380mg,0.83mmol)、碳载钯(450mg)、甲醇(30ml)。反应粗产物用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：270mg(产率：71％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：C28H33N3O3-1.14C4H4O4-0.26H2O
计算值：C 66.77；H 6.48；N 7.30；
实测值：C 66.13；H 6.46；N 6.91质量(DCI/NH3):460(MH+)IR(KBr):3467,2928,2836,2477,1710,1590,1509.1H NMR(DMSO):1.55-1.66(M,2H)；1.82-1.90(M,2H)；2.39(s,3H)；2.75(M,5H)；3.05(M,4H)；3.14(M,2H)；3.73(s,3H)；4.18(de,1H)；4.36(de,1H)；6.59(s,2H)；6.88(M,2H)；7.17-7.23(M,3H)；7.32(de,1H)；7.42(m,1H)；7.64(m,1H)；7.75(de,1H)；7.92(de,1H).熔点：130℃实施例17：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-萘的4-(2-萘基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸酯富马酸盐
Figure A9719273700431
化合物17a:1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-萘基)-1,2,3,6-四氢吡啶
按照制备化合物3a的方法并由下列试剂制备化合物17a:2-溴代萘(2g,9.66mmol)、叔丁基锂(12.50ml的1.7M戊烷溶液，21.26mmol)、溴化锌(9.7ml的1M四氢呋喃溶液，9.66mmol)、四(三苯基膦)钯(一刮铲尖)、1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢-4-[(三氟甲基)-磺酰氧基]吡啶(3.75g,9.66mmol)、四氢呋喃(70ml)。反应粗产物用以(95/5)石油醚/乙酸乙酯混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：2.25g(产率：76％)1H NMR(CDCl3):1.51(s,9H)；2.65(M,2H)；3.68(M,2H)；4.13(M,2H)；6.18(s,1H)；7.41(M,2H)；7.57(M,1H)；7.80(M,4H).化合物17b:4-(2-萘基)-1,2,3.6-四氢吡啶
按照制备化合物3b的方法并由下列试剂制备化合物17b：化合物17a(2.20mg,7.11mmol)、三氟乙酸(7ml)、二氯甲烷(20ml)。
反应粗产物用以(92/8/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：1.34g(产率：91％)1H NMR(CDCl3):2.09(M,2H)；2.61(s,1H)；3.18(m,2H)；3.60(m,2H)；6.29(s,1H)；7.44(m,2H)；7.60(m,1H)；7.80(m,4H).化合物17c:1-氯代羰基-4-(2-萘基)-1,2,3.6-四氢吡啶
按照制备化合物12a的方法并由下列试剂制备化合物17c：化合物17b(1.03g,4.93mmol)、三光气(0.49g,1.64mmol)、三乙胺(0.75ml,5.42mmol)、二氯甲烷(65ml)。
反应粗产物用以(95/5)石油醚/乙酸乙酯混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：0.80g(产率：60％)1H NMR(DMSO):2.78(m,2H)；3.90(m,1H)；3.99(m,1H)；4.34(m,1H)；4.41(m,1H)；6.18(s,1H)；7.47-7.56(M,3H)；7.76-7.83(M,4H).化合物17：按照制备化合物7的方法并由下列试剂制备化合物17：2-羟基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)萘(0.68g,2.80mmol)、氢化钠(60％,160mg,3.36mmol)、化合物17c(0.76g,2.80mmol)、四氢呋喃(70ml)。反应粗产物用以(92/8/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：1.09g(产率：82％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：C31H31N3O2-1.1C4H4O4-0.13H2O
计算值：C 70.81；H 5.94；N 7.08；Experimen-
实测值：C 70.17；H 6.00；N 6.92质量(DCI/NH3)：478(MH+)IR(KBr):3418,3036,2364,1711,1613,14031H NMR(DMSO):2.37(s,3H)；2.74(M,6H)；3.05(M,4H)；3.76(s,1H)；3.94(s,1H)；4.22(s,1H)；4.44(s,1H)；6.46(s,1H)；6.60(s,2H)；7.18(d,7.4Hz,1H)；7.35-7.54(M,5H)；7.65(d,8.2Hz,1H)；7.74-7.80(M,2H)；7.90-7.96(M,4H).熔点：201℃(无定形)实施例18：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-萘的4-(2-萘基)-哌啶-1-甲酸酯富马酸盐
按照制备化合物6的方法并由下列试剂制备化合物18：化合物17(830mg,1.74mmol)、碳载钯(450mg)、甲醇(50ml)。反应粗产物用以(92/8/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：600mg(产率：72％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：C31H33N3O2-C4H4O4-0.1H2O计算值：C 70.57；H 6.26；N 7.05；实测值：C 70.67；H 6.27；N 6.98质量(DCI/NH3):480(MH+)IR(KBr):3457,3052,2931,2836,2473,1715,1589,1415.1H NMR(DMSO):1.80-1.91(M,2H)；1.96(m,2H)；2.37(s,3H)；2.73(m,3H)；3.05(M,6H)；3.24(m,2H)；4.23(de,1H)；4.42(de,1H)；6.60(s,2H)；7.18(d,7.4Hz,1H)；7.34-7.53(M,5H)；7.64(d,8.2Hz,1H)；7.77-7.94(M,6H).熔点：206℃实施例19：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-萘的4-(1-萘基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸酯富马酸盐
Figure A9719273700461
化合物19a:1-(叔丁氧羰基)-4-(1-萘基)-1,2,3,6-四氢吡啶
按照制备化合物3a的方法并由下列试剂制备化合物19a:1-溴代萘(2g,9.66mmol)、叔丁基锂(12.50ml的1.7M戊烷溶液，21.26mmol)、溴化锌(9.7ml的1M四氢呋喃溶液，9.66mmol)、四(三苯基膦)钯(一刮铲尖)、1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢-4-[(三氟甲基)-磺酰氧基]吡啶(3.75g,9.66mmol)、四氢呋喃(70ml)。反应粗产物用以(95/5)石油醚/乙酸乙酯混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：1.54g(产率：52％)1H NMR(CDCl3):1.53(s,9H)；2.52(m,2H)；3.71(m,2H)；4.13(m,2H)；5.77(s,1H)；7.27(m,1H)；7.47(m,3H)；7.75-7.94(M,3H).化合物19b:4-(1-萘基)-1,2,3.6-四氢吡啶
按照制备化合物3b的方法并由下列试剂制备化合物19b：化合物19a(1.53mg,4.95mmol)、三氟乙酸(5ml)、二氯甲烷(20ml)。
反应粗产物用以(92/8/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。所得产量：0.95g(产率：92％)1H NMR(CDCl3):2.40(m,2H)；3.14(m,2H)；3.55(m,2H)；5.74(s,1H)；7.22(m,1H)；7.36-7.40(M,3H)；7.68(m,1H)；7.77(m,1H)；7.95(m,1H).化合物19c:1-氯代羰基-4-(1-萘基)-1,2,3.6-四氢吡啶
按照制备化合物12a的方法并由下列试剂制备化合物19c：化合物19b(0.94g,4.50mmol)、三光气(0.45g,1.50mmol)、三乙胺(0.68ml,4.95mmol)、二氯甲烷(65ml)。
反应粗产物用以(95/5)石油醚/乙酸乙酯混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：0.51g(产率：43％)1H NMR(DMSO): 2.64(m,2H)；3.95(t,5.6Hz,1H)；4.03(t,5.8Hz,1H)；4.35(m,1H)；4.43(m,1H)；5.78(s,1H)；7.26(m,1H)；7.42-7.51(M,3H)；7.78-7.89(M,3H).化合物19：按照制备化合物7的方法并由下列试剂制备化合物19:2-羟基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)萘(0.45g,1.88mmol)、氢化钠(60％,90mg,2.25mmol)、化合物19c(0.51g,1.88mmol)、四氢呋喃(70ml)。反应粗产物用以(95/5/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：0.71g(产率：80％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：C31H31N3O2-C4H4O4-0.13H2O
计算值：C 70.81；H 5.94；N 7.08；
实测值：C 70.60；H 6.00；N 6.90质量(DCI/NH3):478(MH+)IR(KBr):3426,3038,2830,2441,1705,1592,1401.1H NMR(DMSO):2.38(s,3H)；2.60(m,4H)；2.75(m,2H)；3.06(m,4H)；3.82(s,1H)；4.00(s,1H)；4.23(s,1H)；4.45(s,1H)；5.86(s,1H)；6.60(s,2H)；7.19(d,7.4Hz,1H)；7.38-7.57(M,6H)；7.65(d,8.2Hz,1H)；7.83-8.16(M,5H).熔点：211℃(无定形)实施例20：8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-萘的4-(1-萘基)-哌啶-1-甲酸酯富马酸盐
Figure A9719273700481
按照制备化合物6的方法并由下列试剂制备化合物20：化合物19(450mg,0.94mmol)、碳载钯(440mg)、甲醇(50ml)。反应粗产物用以(92/8/1)二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合液洗脱的快速层析纯化。
所得产量：290mg(产率：64％)
将该化合物溶解在甲醇中并用富马酸处理以制得相应的富马酸盐。后者用乙醚重结晶。
元素分析：C31H33N3O2-1.3C4H4O4-0.21H2O
计算值：C 70.57；H 6.26；N 7.05；
实测值：C 69.11；H 6.32；N 6.71质量(DCI/NH3):480(MH+)IR(KBr):3443,3035,2940,2852,2464,1690,1588.1H NMR(DMSO):1.82-1.85(M,2H)；1.95(se,2H)；2.40(s,3H)；2.76(se,4H)；3.06(se,4H)；3.17-3.22(M,1H)；3.37-3.39(M,1H)；3.67-3.73(M,1H)；4.26(d,10.8Hz,1H)；4.44(d,11.6,1H)；6.59(s,2H)；7.18(d,7.4Hz,1H)；7.34-7.66(M,7H)；7.78-7.81(M,2H)；7.92-7.96(M,2H)；8.28(d,8.4Hz,1H).熔点：114℃
通过结合试验、5HT1D激动剂(如5羟色胺、舒马坦或5-CT)对腺苷酸环化酶(毛喉素刺激)抑制作用的拮抗性研究以及对克隆的人体5HT1Dβ受体的试验都表明本发明衍生物是有效的5HT1D受体拮抗剂。
人体5HT1Da和5HT1Db受体按照M.Hamlin和M.Metcalf，分子药理学，40,143(1991)和Weinshenk等人，美国科学院学报，89,3630(1992)所公开的序列进行了克隆。
上述受体的瞬时基因转染和永久基因转染是在Cos-7和CHO-K1细胞系中利用电穿孔仪实施的。
表达人体5HT1A受体的Hela HA7细胞系来源于Tulco(DukeUniv.Durham,N.C.美国)并且按照Fargin等人在“生物化学杂志”264,14848(1989)中公开的方法进行培养。
本发明衍生物与人体5HT1Da、5HT1Db和5HT1A受体的结合性试验是按照P.Pauwels和C.Palmier(神经药理学，33,67,1994)所描述的方法进行。
用作结合性试验的培养基包括0.4ml的细胞膜制品、0.05ml的氚标记配体[用于5HT1Da和5HT1Db受体的[3H]-5CT(终浓度：2nM)和用于5HT1A受体的[3H]-8OH-DPAT(终浓度：1nM)]和0.05ml的待测化合物(终浓度：0.1nM-1000nM)或10μM(终浓度)的5-羟色胺(5HT1Da和5HT1Db)或1μM(终浓度))的螺噁群(5HT1A)。
人体5HT1Db受体介导的抑制环AMP形成(毛喉素刺激的)的试验是按照5HT1β所用的已知技术、采用受体转染的CHO-K1细胞(P.Pauwels和C.Palmier，神经药理学，33,67,1994)来完成。
本发明所包含的芳基哌嗪衍生的新化合物是有效的选择性5HT1D受体拮抗剂，并且有对人体5HT1Dβ受体比对5HT1A、5HT1C、5HT2、α1、α2和D2选择性更强的优点。
此外，本发明的衍生物能够抑制兔隐静脉环内5-羟色胺诱发的收缩，还可以拮抗5-甲酰氨基(carboxamido)-色胺(5CT)引起的豚鼠大脑切片内5-羟色胺释放的抑制作用。上述两种药理学模型通常被认为与5HT1D受体的功能鉴定极为相关，并且在使用本发明化合物的情况中都可证实它们对这些受体的拮抗活性。
本发明衍生物因其新的化学结构和新的生物特性而明显区别于现有技术。事实上，如下面对比试验(表1)所显示的，本发明产物与最接近的现有技术(专利申请FR 9408981)的对比结果证实了本发明产物意外的优越性。
表1
Figure A9719273700511
       Ki(nM)
    X-Y     1Dα     1Dβ     1A
    N-CH2 *     340     18     450
   CH-CH2 **     160     4.4     330
    C=CH**     76     4.8     410
*法国专利申请9408981中的化合物
**本发明要求的化合物
表1所列举的一些说明性例子表明：本发明衍生物所具有的优越性在于其更良好的亲和性和更好的5HT1Dβ受体选择性。这些本发明所请求保护的5HT1Dβ受体拮抗剂的新的并且是预料之外的特性对于治疗患中枢神经疾病的患者特别有利并且有效。因此，本发明还包括治疗这类患者的以有效剂量式Ⅰ化合物给药的方法。
此外，本发明衍生物还能够控制其5HT1Dβ受体被基因转染的并且由例如5羟色胺等的激素介质刺激的C6型胶质细胞的生长和增殖。例如，本发明的化合物例能够抑制标记胸腺嘧啶的掺入(由0.1μM舒马坦刺激的)并且具有10-100nM的IC50值(P.Pauwels等人在“神经化学杂志”中公开的方法)。因此，本发明化合物还适用于治疗与细胞增殖有关的癌症和其他疾病。
与一种或多种治疗剂结合的，例如：抗抑郁药，如三环类抗抑郁药(诸如阿米替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪)；单胺氧化酶抑制剂(如异卡波肼、摩氟苯胺、苯乙肼或反苯环丙胺)；5羟色胺再摄取抑制剂(例如三氟戊肟胺、舍曲林、氟西汀、帕罗西丁或西酞普兰)；5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如米那普仑)；或α2拮抗剂(例如米安色林、米尔塔扎平、司普替林、吡烷酮醋胺、effaroxan、氟洛克生)，并且含有作为活性组分的式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的生理可接受盐的药物组合物同样属于本发明范畴。
本发明的衍生物或它们的生理可接受盐也可以以与一种5HT1A受体拮抗剂(例如吲哚洛尔、WAY 100135、UH-301或WAY-100635)相结合的药物组合物形式给药。这种结合也包括在本发明内。
本发明的主题还有包含作为活性组分的式Ⅰ化合物或其一种可药用盐的与适当赋形剂混合或结合的药物组合物。这些组合物可例如是固体或液体的组合物形式(如乳剂、洗剂或膏霜剂)。
作为口服给药的固体组合物可采用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊、扁囊剂)或颗粒剂。在这些组合物中，本发明的活性组分是与一种或多种惰性稀释剂，例如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅，在氩气流下进行混合。上述组合物还可以包括除稀释剂外的其他物质，例如一种或多种如硬脂酸镁或滑石的润滑剂、着色剂、包衣物(糖包衣片剂)或釉料。
作为口服给药的液体组合物可使用含有惰性稀释剂，例如水、乙醇、甘油、植物油或石蜡油的可药用溶液、混悬液、乳液、糖浆剂和酏剂。上述组合物也可包括除稀释剂外的其他物质，例如湿润剂、甜味剂、增稠剂、矫味剂或稳定物。
适宜肠胃外给药的无菌组合物可优选是含水或不含水的溶液、悬浮液或乳液。作为溶剂或载体，可以使用的是水、丙二醇、聚乙二醇、植物油尤其是橄榄油、可注射的有机酯如油酸乙酯或其他适宜的有机溶剂。上述组合物也可以包含辅剂，尤其是湿润剂、等渗剂、乳化剂、分散剂或稳定剂。灭菌可以是例如除菌过滤、在组合物中掺入灭菌剂、照射处理或加热的多种方式。还可将组合物制成使用时才溶解在无菌水或任何其他注射用无菌介质中的灭菌固体组合物。
直肠给药的组合物是除活性化合物外还包括例如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇的赋形剂在内的栓剂或直肠用胶囊。
表皮给药的组合物可以例如是膏霜剂、洗剂、洗眼剂、漱口剂、滴鼻剂或气雾剂。
剂量随所需效果、治疗时间和给药途径而定；它们通常介于0.001g-1g(优选介于0.005g-0.25g)/天，优选成人以口服形式以及0.1mg-500mg，尤其1-50mg活性物质的单位剂量服用。
通常，医生将根据待治疗患者的年龄、体重和其他具体因素来决定适宜的剂量。下列制剂例用于说明本发明的药物组合物[在下列制剂例中，术语“活性组分”代表一种或多种(通常是一种)本发明式Ⅰ化合物]：片剂
片剂可通过直接压片或湿粒法制备。直接压片法是优选的，但它并不是对所有情况都适用，这取决于活性组分剂量和物理特性。A-直接压片
                    mg/片活性组分                10.0微晶纤维素B.P.C         89.5硬脂酸镁                0.5
                    100.00
将活性组分用250μm孔眼的筛来筛分并与赋形剂混合，然后借助于6.0mm的冲模压片。还可以通过改变压片的重量并且采用合适的冲模来制备具有不同机械抗力的片剂。B-湿法制粒
                    mg/片活性组分               10.0乳糖Codex              74.5淀粉Codex              10.0预胶凝的玉米淀粉Codex  5.0硬脂酸镁               0.5压片的重量             100.0
将活性组分用250μm的筛来筛分并且与乳糖、淀粉和预胶凝淀粉混合。混合的粉末用纯水湿润、制成颗粒、筛分并与硬脂酸镁混合。所得含润滑剂的颗粒以直接压片方式制成片剂。还可以利用适宜的成膜材料，例如甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素，通过常规方法来进行片剂包衣。也可用蔗糖包衣片剂。胶囊
                  mg/胶囊活性组分               10.0*淀粉1500             89.5硬脂酸镁Codex          0.5填充重量               100.00*来源于英国Colorcon Ltd.Orpington,Kent的可直接压片形式的淀粉。
将活性组分用250μm的筛来筛分并且与其他物质混合。用适宜的填充机械将该混合物置于No.2硬明胶胶囊中。还可以通过改变填充重量和(如需要)改变胶囊大小以制备其他剂量单位。糖浆剂
                 mg/5ml剂量活性组分              10.0蔗糖Codex             2750.0甘油Codex             500.0缓冲剂    )矫味剂    )着色剂    )    适量至防腐剂    )蒸馏水         5.0
将活性组分、缓冲剂、矫味剂、着色剂和防腐剂溶解在部分水中并加入甘油。余下的水加热至80℃并将蔗糖溶解在其中，然后冷却。将两种溶液结合并调整体积并混合。过滤所得糖浆以使其澄清。栓剂活性组分                 10.0mg*Witepsol H15   调至    1.0g*欧洲药典Adeps Solidus的商品名。
将活性组分制成Witepsol H15的悬浮液并倾入适当的带有1g栓剂模型的机械中。静脉内给药的液体
                      g/L活性组分                  2.0注射用水Codex    调至    1000.0
加入氯化钠以调节溶液张力，并通过加入酸或稀碱或适当的缓冲盐以使pH值达到最稳定和/或利于活性组分的溶解。该溶液经制备、澄清后装入适当大小的瓶中并融化玻璃来封口。将该液体经过一个可适当的循环在热高压釜中灭菌。灭菌还可以经过滤并在无菌条件下灌装到无菌的瓶中。溶液可在气体氛下灌装到瓶中。吸入用药筒
               g/药筒粉碎化的活性组分    1.0乳糖Codex           39.0
将活性组分在流能研磨机中粉碎并将其转化为细颗粒，然后与片剂用乳糖在高能混合器中混合。以适当的胶囊填充机将粉状混合物装于NO.3硬明胶胶囊中。该药筒中的内容物借助于粉末吸入器来给药。带有计量阀的加压气溶胶
                       mg/剂量    1罐粉碎化的活性组分            0.500    120mg油酸Codex                   0.050    12mg可药用三氯氟甲烷            22.25    5.34g可药用二氯二氟甲烷          60.90    14.62g
将活性组分在流能研磨机中粉碎并将其变成细颗粒。将油酸在10-15℃下与三氯氟甲烷混合并将粉碎的药物在具有高剪切效率的混合器中加至该溶液中。然后将悬浮液按计量量加入到铝质气雾罐中，其上装有可释放85mg悬液之剂量的计量阀；再将二氯二氟甲烷通过阀门注入到该罐中。

Claims (17)

1．式Ⅰ化合物：
Figure A9719273700021
其中：
Ar1表示芳基，例如苯基，萘基，吡啶基，它们可被一个或多个选自下列的取代基取代：含1-6个碳原子的直链或支链烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙基、苯基、苄基、环烷基、羟基(OH)、巯基(SH)、醚(OR’2)、硫醚(SR’2)、酯(OCOR’2)、氨基甲酸酯(OCONHR2)、碳酸酯(OCO2R’2)、羰基(COR2、COOR’2、CONHR2)、卤素(氟、氯、溴或碘)、胺(NR2R3)、硝基(NO2)、氰基(CN)、羰基氨基(NHCOR’2、NHCO2R’2、NHCONR2R3)、磺酰基氨基(NHSO2R’2、N(SO2R’2)2、NHSO2OR’2、NHSO2OR2R3)、磺酰基(SO2R’2、SO2NR2R3)，或可有不同取代的杂环，例如含有1-4个如氧、氮或硫杂原子的5元杂环，或者在相邻碳原子上带有两个与所连芳基部分形成环的取代基；
A-B代表CH-CH2或C=CH；
X代表O、NH、CH2O或CH2-NH；
Ar2是芳基，例如苯基或萘基，X和哌嗪在不同碳原子上与其相连，并且其本身可被含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基(OR4)或卤素(氯、氟、碘或溴)多样取代；
R1、R2、R3和R4相同或不同并且表示氢、直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基；
R’2表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
以及它们的生理可接受的治疗用的盐、水合物、溶剂化物和生物前体；
式Ⅰ化合物的几何异构体和光学异构体以及它们外消旋形式的混合物。
2．根据权利要求1的化合物，其特征在于：Ar2表示苯基，并且化合物相应于式(Ⅰa)：
Figure A9719273700031
其中，R5是H、CH3、OCH3或Cl，其他取代基如权利要求1所定义。
3．根据权利要求1的化合物，其特征在于：Ar2是萘基，其他的取代基具有权利要求1所述含义，并且化合物相应于式(Ⅰb)：
Figure A9719273700032
4．根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1是甲基，其他取代基具有权利要求1所述含义。
5．根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：X表示NH，其他取代基具有权利要求1所述含义。
6．根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：X表示O、CH2O或CH2NH，其他取代基具有权利要求1所述含义。
7．根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：Ar1是苯基或被一个或多个选自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙基、甲硫基、氨基、硝基、氰基或卤素(氟、氯、溴或碘)的取代基取代的苯基，其他取代基具有权利要求1所述含义。
8．根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：Ar1是可被甲基或甲氧基取代的萘基或四氢萘基，其他取代基具有权利要求1所述含义。
9．作为可治疗用盐的权利要求1-8任一项所述的化合物，其特征在于：这些盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐或琥珀酸盐，其他取代基如权利要求1中所定义。
10．一种制备Ar1、A-B、Ar2和R1具有上述含义并且X是CH2O或CH2NH的式Ⅰ化合物的方法，其特征在于：将式Ⅱ中间体
Figure A9719273700041
其中Ar1具有上述含义和Y表示例如卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯的离去基团，与式Ⅲ的芳基哌嗪进行缩合：
Figure A9719273700042
其中X’表示O或NH，Ar2具有上述含义，R1如式Ⅰ中所定义或代表其前体。
11．一种制备Ar1、A-B、Ar2和R1具有上述含义并且X是O或NH的式Ⅰ化合物的方法，其特征在于：将权利要求10所定义的式Ⅲ中间体以及其中Ar1和A-B具有上述含义的式Ⅳ芳基哌嗪与式Ⅻ的亲电试剂进行缩合： 其中X1和X2代表例如卤素(优选氯)、O-烷基(特别是OCCl3)、琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰基或咪唑基的离去基团。
12．一种制备Ar1、A-B、X和Ar2具有上述含义并且R1是H的式Ⅰ化合物的方法，其特征在于：将R1是叔丁氧羰基的式Ⅰ化合物在酸性介质中水解。
13．含有作为活性组分的权利要求1-9中任一项的一种化合物并结合有可药用载体的药物组合物，其用作药物。
14．含有作为活性组分的权利要求1-9中任一项的一种化合物并结合有可药用载体的药物组合物，其用于治疗和预防抑郁及强迫性疾病。
15．含有作为活性组分的权利要求1-9中任一项的一种化合物并结合有可药用载体的药物组合物，其用于治疗和预防焦虑、恐慌发作、精神分裂症、进攻性、食欲过盛、疼痛和例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病的神经变性疾病
16．含有作为活性组分的权利要求1-9中任一项的一种化合物并结合有可药用载体的药物组合物，其用于治疗和预防癌症。
17．权利要求13-16中任一项的任一药物组合物，其特征在于：它们另外含有至少一种联用的具有抗抑郁活性的第二活性组分，特别是米那普仑和/或5HT 1A拮抗剂。R1、R2、R3和R4相同或不同并且表示氢、直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，R’2表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
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