CN1054249A - 磺酰苯胺衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

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    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Abstract

本发明的目的在于提供显示高度尿道选择性的 尿失禁治疗剂。
与本发明有关的化合物之一是以下面的分子式 [I]表示的磺酰苯胺衍生物。
与本发明有关的化合物对尿道平滑肌具有选择 性收缩作用，故作为尿失禁治疗剂具有有用的效果。

Description

本发明涉及从由下述[Ⅰ]至[Ⅵ]化合物即以下面的式[Ⅰ]
Figure 911008616_IMG8
表示的化合物，以下面的式[Ⅱ]
表示的化合物，以下面的式[Ⅲ]
表示的化合物，以下面的式[Ⅳ]
Figure 911008616_IMG11
表示的化合物，以下面的式[Ⅴ]
Figure 911008616_IMG12
表示的化合物，以下面的式[Ⅵ]
Figure 911008616_IMG13
表示的化合物所组成的一组中选出的一个化合物，或其活性光学异构体，或它们在药理学上允许的盐。与本发明有关的化合物，作为尿失禁治疗剂是极为有用的。
尿失禁是指经膀胱、尿道完成的尿的排泄动作变得不能随意进行的症状。
由于平均寿命显著延长，对老年人医疗的高度化要求呼吁已久，据推测在就寝状态下老年人的尿失禁发现频率为约75%，为克服此种情况而开发尿失禁治疗剂正在成为医疗护理人员切实的问题。
当今，女性参予社会活动正引人注目，而尿失禁是女性特别是经历过妊娠的女性所多见的，这将引起对参加社会活动的不安，因此尿失禁治疗剂的重要性提高了。
以往的尿失禁治疗剂，例如黄酮哌酯等，是通过治疗尿频旨在减少尿失禁次数的治疗剂，它们是想通过作用于膀胱使其松弛从而克服尿失禁的。
一种与此不同作用机制的防止尿失禁的药剂是α1-受体激动剂，它通过促进尿道平滑肌的收缩作用以控制症状，例如升压药甲氧胺福林和镇咳药去甲麻黄素等主要是在日本以外的国家使用的。
特公昭41-15101号公报、特公昭42-06169号公报、特公昭45-19500号公报记载了具有以下一般式的化合物组与其中一部分化合物中，具有作为血管升压物质、血管降压物质、镇痛剂、支气管扩张药、α-受体激动剂、α-受体阻断剂、β-受体激动剂、β-受体阻断剂、罂粟硷样平滑肌松弛剂或有助于防止阻碍性抑制的抗炎药的合适的、有用药理效应等广泛的作用。
[式中X为氢、羟基、氨基、低级烷氧基、苄氧基、卤素、甲基或R2-SO2NH-基，R1与R2为低级烷基、苯基或甲苯基，R3为氢或甲基，Z为＞C＝0或＞CHOH，在-NR5（R4）中R4为氢、低级烷基或苄基R5为氢、低级烷基、芳烷基、环取代的芳烷基、芳氧基烷基或环取代的芳氧基烷基（其中上述环取代基为羟基、甲氧基或甲二氧基，上述低级烷基及低级烷氧基为具有4个以内碳原子的，烷基、环取代的芳烷基和环取代的芳氧基烷基为具有10个以内碳原子的）或R4与R5为与氮原子在一起的吡咯烷基、吗啉代基或哌啶基]。
此外，特公昭41-15101号公报（第12页左栏）上记载了以上述一般式表示的化合物之一，即2-氟代-5-（2-甲胺基-1-羟乙基）甲磺酰苯胺（注：用语等直接用公报所记载的）。这就是具有下面的结构式[Ⅹ]的化合物。
Figure 911008616_IMG15
然而，这些已有申请案中公开的化合物所具有的药效只是对平滑肌一般的收缩作用，从这些化合物中发现有益于治疗尿失禁的药剂是困难的。
即便是有尿道平滑肌收缩作用，为了能作为尿失禁治疗剂使用，也必须具有以下特征：（1）对靶器官尿道平滑肌的收缩作用选择性地强于对末梢血管等其他脏器的作用，（2）口服也能持续较长时间的充分的效果，（3）对机体毒性低。本发明的目的在于探索具有这些特征的物质。
本发明的要点在于本发明化合物所具有的结构式本身。
如同已经明确的那样，本发明化合物[Ⅰ]是特公昭41-15101号公报记载的化合物中R1为甲基、X为氟、Z为＞CHOH、R3、R4、R5为氢的化合物，本发明化合物[Ⅰ]又是和[Ⅹ]有两点不同的化合物：（1）氟的取代位置不是2-位而是4-位，（2）在氨基上没有甲基取代，只是氢原子。
本发明化合物[Ⅱ]是特公昭41-15101号公报记载的化合物中R1为甲基、X为氟、Z为＞CHOH、R3为甲基、R4和R5为氢的化合物。本发明化合物[Ⅱ]又是和[Ⅹ]有3点不同的化合物：（1）氟的取代位置不是2-位而是4-位，（2）在氨基上没有甲基取代，只是氢原子，（3）在氨基连接的碳原子上有甲基取代。
本发明化合物[Ⅲ]，由于取代苯基的氟原子为二个，故不包括在特公昭41-15101号公报记载的化合物中。
本发明化合物[Ⅳ]是特公昭41-15101号公报记载的化合物中R1为甲基、X为氟、Z为＞CHOH、R3为甲基、R4和R5为氢的化合物。本发明化合物[Ⅳ]又是和[Ⅹ]有2点不同的化合物：（1）氨基上没有甲基取代，只是氢原子，（2）在氨基连接的碳原子上有甲基取代。
本发明化合物[Ⅴ]因为在苯基上取代的氟原子有2个，在特公昭41-15101号公报记载的化合物中是没有的。
本发明化合物[Ⅵ]是特公昭41-15101号公报记载的化合物中R1为甲基、X为氟、Z为＞CHOH、R3、R4、R5为氢的化合物。本发明化合物[Ⅵ]又是和[Ⅹ]有2点不同的化合物：（1）氟的取代位置不是2-位而是5-位，（2）氨基上没有甲基取代，只是氢原子。
由上所述，本发明化合物含有从上述先行申请案说明书上记载的化合物组中选出的一个化合物，但是并没有事实表明本发明化合物在上述先行申请案说明书中已被具体揭示。本发明又是由于本发明者们发现了本发明化合物具有特异的药理作用才能完成的，作为所谓的选择发明，与上述先行申请案说明书上记载的发明是不同的发明，并且也是从上述先行申请案说明书记载的发明所不可能轻易相到的发明。
本发明化合物如同其结构式所显示的那样，含1个或2个不对称碳原子，因此存在2个或4个立体异构体。很明显，这些立体异构体中，各光学异构体及其混合物都包含在本发明中。
本发明化合物[Ⅰ]至[Ⅳ]能以下面的一般式[Ⅺ]表示。
Figure 911008616_IMG16
其中R11、R12表示氢或甲基，Xn表示单取代或双取代氟。
本发明化合物[Ⅺ]可由例如化合物[Ⅻ]或其盐的还原而制备。
Figure 911008616_IMG17
此还原反应可用其自身公知的方法进行。例如，化合物[Ⅻ]或其盐，通过用钠、锌等金属的还原，用氢化硼钠、氧化锂铝等金属氢络化合物的还原，以及钯、阮来镍（Raney  nickel）等的接触加氢，可制备本发明化合物[Ⅺ]的外消旋体。
例如，化合物[Ⅻ]或其盐被钠、锌等金属的还原，可通过使碱金属与低级醇一起反应而进行。碱金属钠、锂等使用1-20当量，乙醇、叔丁醇、叔戊醇等低级醇使用1-100倍量，于-10-120℃反应2-30小时，可制得本发明化合物[Ⅺ]。
此还原反应还可通过使锌、铝等两性金属与中性或碱性水溶液一起反应来进行。锌、铝等使用1-20当量，氢氧化钠、氢氧化钾0-50%水溶液用5-150倍量，于5-100℃反应1-20小时，可制得本发明化合物。
化合物[Ⅻ]或其盐经氢化硼钠、氢化锂铝等金属氢络化合物的还原，例如氢化硼钠使用0.25-1.0摩尔，在水、甲醇、乙醇、异丙醇等质子性溶媒2-100倍量中溶解，于-50-80℃反应0.5-3小时可制得本发明化合物[Ⅺ]。
还可在使用氢化锂铝的情况下，用乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷等醚类溶媒代替上述的质子性溶媒，同样能进行反应。
金属氢络化合物除上述试剂外，可使用乙硼烷、氰氢化硼钠、三乙氧基氢化锂铝等络化合物。在化合物（Ⅻ）或其盐的接触加氢反应中，例如，使用钯、阮来镍、氧化铂、氧化铬铜等催化剂0.5-50%（W/W），在水、甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸等质子性极性溶媒或乙醚、二噁烷、四氢呋喃、醋酸乙酯等非质子性溶媒5-100倍量中混悬，在1-200大气压的氢气中，于0-200℃接触加氢5-50小时，可制备本发明化合物[Ⅺ]。
在R11为氢时，用MCCPM、BINAP、BPPFOH等不对称配基，按文献记载的方法（特开平1-216963号公报、美国化学会志110卷629页（1988）、四面体1979年425页）将化合物[Ⅻ]基其盐还原，可制备R11为氢的本发明化合物[Ⅺ]的旋光体。例如，使用MCCPM-铑催化剂0.001-10摩尔%，溶解于水、甲醇、乙醇等质子性极性溶剂5-200倍量中，加入三乙胺0.01-10摩尔%，在2-150大气压的氢气中反应1-100小时，可制备本发明化合物[Ⅺ]。
最好的反应条件是：MCCPM-铑催化剂、0.01-0.1摩尔%，甲醇溶媒，三乙胺0.05-0.5摩尔%，15-35大气压的氢气压，40-70℃，15-30小时。
使用BINAP-钌、BPPFOH-铑等不对称还原催化剂取代上述MC-CPM-铑，也同样可进行反应。在这些反应中，恰当地选择不对称配基的对映体，可任意地制备（R）型或（S）型的旋光体。
从外消旋体利用其碱性，用旋光性酸（酒石酸、联苯酰酒石酸、扁桃酸等）经光学离析，可获得上述旋光物质。
若更详细地说明，例如，本发明化合物可由以下（1）-（10）方法获得（注：仅以R11为氢的情况为例）。
这里Ar表示
Figure 911008616_IMG18
X表示卤素。
Figure 911008616_IMG19
R21为氢、甲基或苄基，R22为氢或苄基，R12为氢或甲基。
在此种情况，当R21或R22为苄基时，与羰基还原的同时经脱苄基反应可获得目的物。根据情况，也可在进行脱苄基反应后进行羰基还原取得目的物，还可在羰基还原后经脱苄基反应取得目的物。
Figure 911008616_IMG20
若用图表示化合物中的苯基由氟取代的情况，则可将上述本发明化合物的制备方法和其它有益的制备方法的一个例子记载如下：
Figure 911008616_IMG23
本发明中包含以式[Ⅰ]-[Ⅵ]表示的化合物的药理学上许可的盐。作为这样的盐，可列举出盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等矿酸的盐，醋酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、延胡索酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有机酸的盐等。特别是，盐酸盐或酒石酸盐是理想的。
作为药品给予本发明化合物时，本发明化合物可直接或包含在医药上允许地无毒且无活性的载体中例如0.1%-99.5%，较理想的是0.5%-90%的医药组成物的形式，给予包括人在内的动物。
作为载体，使用固体、半固体或液状稀释剂、填充剂及其它处方用助剂一种以上。医药组成物以给药单位的形式投药是最理想的。本发明医药组成物可口服、组织内给药（静脉内给药）、局部给药（经皮给药等）或经直肠给药。当然应以适合这些给药方法的剂型投药，例如最好是口服。
作为尿失禁治疗剂的用量，理想的是在考虑年令、体重等患者的状况、给药途径、疾病的性质和程度等的基础上进行调整，但通常对成人，本发明的有效成分量以每人每天0.01mg-1g的范围，而一般最好取0.1mg-300mg/日/人的范围。根据情况，此剂量以下亦可，相反，也有必须用此剂量以上用量的。另外，一天分1-3次给药为宜。
口服可用固体状或液状的用量单位，如粉剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、水剂、糖浆剂、滴剂、舌下含片及其它剂型。
粉剂是将活性物质研成适宜细度而制成，散剂是将活性物质研成适宜细度，然后与同样研细的医药用载体如淀粉、甘露糖醇样的可食性碳水化合物等混合而制成。按照需要，也可与矫味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料等混合。
胶囊剂是在例如明胶胶囊那样的空胶囊中充填上述成粉末状的粉剂或散剂或片剂项下所述颗粒化的物料而制成。也可在粉末状物料中混入润滑剂或流动化剂如胶状二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体状聚乙二醇，然后进行充填。若添加崩解剂或增溶剂如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、低置换度羟丙基纤维素、碳酸钙、碳酸钠，则可改善胶囊被吸收时药品的有效性。
此外，还可将本品的细粉悬浮在植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，再将其包在明胶纸中做成软胶囊。片剂是做成粉末混合物、颗粒化或成渣化、加入崩解剂或润滑剂之后压片而制成的。
粉末混合物是将适当粉末化的物质与上述稀释剂或基质混合，根据需要也可合用粘合剂（如羧甲基纤维素钠盐、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷、聚乙烯醇等）、延缓溶解剂（如石蜡）、再吸收剂（如四级盐）或吸附剂（如膨润土、高岭土、磷酸二钙）等。粉末混合物先以粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶、纤维素溶液或高分子物质溶液湿润，然后加压过筛以形成颗粒。代替这样的将粉末颗粒化，先用压片机加工后，将得到的不完整形状的渣破碎也可得到颗粒。
将这样制得的颗粒经添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、矿油等作为润滑剂，可防止相互粘附，然后将润滑化的混合物压片。
此外，不经上述的颗粒化或成渣化工序，将药物和流动性的惰性载体混合后也可直接压片。也可采用诸如从虫胶的密封被膜形成的透明或半透明保护外衣，糖或高分子材料的外衣及由腊形成的磨光外衣。
其他口服剂型，如溶液、糖浆、酏剂等，也可将其一定量制成含一定量药物的剂量单位。糖浆是将化合物溶解于适宜的调味水溶液中而制成，而酏剂是用无毒的醇性载体而制成的。混悬剂是将化合物分散在无毒载体中而配制成。根据需要，也可添加增溶剂或乳化剂（如乙氧基硬脂酸烯丙酯类、聚环氧乙烷山梨糖醇酯类）、防腐剂、矫味剂（如薄荷油、糖精）等。
如有必要，也可将口服剂量单位配方微型胶囊化。该配方还可用包衣或埋植在高分子、蜡等中间以引起作用时间延长和持续释放。
非经口给药可采用皮下，肌肉或静脉内注射用的液状剂量单位形式如溶液和混悬剂的形式。这些制剂是在适合注射目的的无毒液状载体如水性或油性介质中混悬或溶解一定量的化合物，然后将该混悬液或溶液灭菌而制成。或者，在小瓶中装入一定量的化合物，然后将小瓶与其中的内容物一起灭菌并密封。为了在临给药前溶解或混合，也可随粉末或冻干的有效成分一起，准备上小瓶和载体。为了使注射液等渗，也可添加无毒的盐或盐溶液。也可再合用稳定剂、防腐剂、乳化剂之类的。
直肠给药可采用化合物和在水中溶解或不溶解的低熔点固体如聚乙二醇、可可豆脂、高级脂类（如棕榈酸十四烷酯）及其混合物混合在一起的栓剂。
本发明化合物的药剂可配合或合并使用其它药剂如其它尿频治疗剂、尿失禁治疗剂。
以下揭示本发明化合物的药理效果试验例。
Ⅰ.对尿道平滑肌与股动脉标本的作用
用雌兔（2-3.5kg）进行实验。
动物在戊巴比妥（30mg/kg，i.v.）麻醉下放血致死，取出尿道平滑肌与股动脉。将各标本放入装满改良克氏（Modified  krebs）液（37℃，通入混合气体）的麦氏浴槽，无论尿道平滑肌、股动脉都加上1g负荷，悬挂在槽中。
由累积被试药物使标本收缩测得浓度反应曲线。从该浓度反应曲线算出半数有效量ED50值（M）及pD2值，进一步求得对尿道的选择性。结果如下表所示。
药物 pD2(ED5O+10-6M)尿道（A)大腿动脉 选择性（B/A)
本发明化合物苯肾上腺素酰胺福林 5.36   5.49(4.41)   (3.21)5.43   6.32(3.75)   (0.48)4.97   5.71(10.8)   (1.96) 0.730.130.18
本发明化合物为下述化合物编号（49B）的化合物，使用（R）-（-）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐（实施例5的化合物）。
本发明化合物的尿道选择性高达苯肾上腺素与酰胺福林的约4-6倍。本发明化合物有确实的脏器选择性，作为尿失禁治疗剂的有用性是明显的。
Ⅱ.对α1-肾上腺素能受体的作用
受体膜样品的制备按如下方法进行。将大鼠断头，取出除小脑外的大脑，称量后加入40倍体积的50mM  Tris-盐酸缓冲液（pH7.4），用Politron匀浆器作匀浆，于39，000×g离心分离20分钟。在沉淀中加入缓冲液，混悬，再进行20分钟离心分离后，在沉淀中加入40倍体积的Tris-盐酸缓冲液混悬之，制得受体膜样品。以上操作全部在4℃冷却下进行。
α1-肾上腺素能受体结合试验用[3H]-哌唑嗪（prazosin）作放射性配基。
首先，将用上述方法制备的受体膜样品在50mM Tris-盐酸缓冲液（pH7.4）中与[3H]-哌唑嗪（0.2nM）一起，于25℃孵育30分钟。孵育结束后，将反应液在玻璃纤维滤纸（Whatman GF/B）上抽滤。滤纸用3ml冰冷的缓冲液洗涤3次，转入闪烁杯，加入10ml闪烁剂，在室温中放置约10小时以上后，用液体闪烁计数器测定其放射活性，作为总结合（Total binding）。
在1μM哌唑嗪存在下，进行与上述同样的反应，得到的放射活性为非特异性结合（Non-specific  binding）。令总结合与非特异性结合之差为特异性结合（Specific  binding）。以上实验全部用双管法（duplicate）进行。
被试药物对[3H]-哌唑嗪结合的阻断活性，由测定在各种浓度被试药物存在下[3H]-哌唑嗪对受体膜样品的特异性结合量而计算出来。50%抑制[3H]-哌唑嗪特异性结合的药物浓度为IC50值，结果用下表表示。
药物 IC50
本发明化合物苯肾上腺素酰胺福林 0.77×10-5M4.1×10-5M1.8×10-5M
本发明化合物使用（R）-（-）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐[化合物编号（49B）、实施例5的化合物]。
本发明化合物对[3H]-哌唑嗪的阻断结合活性强，约为酰胺福林的2倍，苯肾上腺素的5倍。显然，本发明化合物对α1-肾上腺素受体有好的结合亲和力。
Ⅲ.对尿道内压与血压的作用
用禁食条件下体重1.4-3.1kg的雄兔进行实验。动物用乌拉坦（1.2g/kg  S.C.）麻醉，背位固定，正中切开下腹部后暴露出膀胱。为防止膀胱贮留尿对尿道内压的影响，强制使贮留尿排出体外后，在两侧输尿管插入导管，将肾脏排出的尿导出体外。
用在顶部安装充满生理盐水的球囊的微型探头压力传感器，测定离膀胱颈部约0.5-1cm的近端尿道部的尿道内压（IUP）。还在股动脉内插入聚乙烯管测定血压（BP）。
Ⅲ-a.静脉内给药
以15分钟间隔，从耳静脉内给予受试药物，测定各剂量升高尿道内压与升高血压的最大反应。根据各剂量最大反应值，用最小二乘法求出尿道内压上升150%的用量[IUP（ED150%↑）]与血压上升30%的用量[BP（ED30%↑）]。结果如下表所示。
受试药物化合物编号 IUP(A) BP(B)(mg/kg,i.v.) 选择性（B/A)
(24A)(14B)(49A)(49B)(49K)(59A)(61A)(63A)(67A)(70A)(71A)(73A)苯肾上腺素 0.035   0.0360.019   0.0190.020   0.0440.009   0.0480.009   0.0590.044   0.0830.031   0.0370.065    0.190.70    2.930.028   0.100.045   0.0950.027   0.0810.037   0.019 1.01.02.25.36.61.91.22.94.23.62.13.00.5
受试药物的各化合物编号分别表示以下的化合物。
化合物编号（24A）  （±）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）甲磺酰苯胺盐酸盐
化合物编号（24B）  （R）-（-）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）甲磺酰苯胺盐酸盐
化合物编号（49A）  （±）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐（实施例2之化合物）
化合物编号（49B）  （R）-（-）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐（实施例5之化合物）
化合物编号（49K）  （R）-（-）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺·L-（+）-酒石酸盐（实施例4之化合物）
化合物编号（59A）  （±）-（赤合）-3'-（2-氨基-1-羟丙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐（实施例6之化合物）
化合物编号（61A）  （±）-2'-氟代-5'-（1-羟基-2-甲胺基乙基）甲磺酰苯胺盐酸盐
化合物编号（63A）  （±）-5'-（2-氨基-1-羟乙基）-2'，4'-二氟代甲磺酰苯胺盐酸盐（实施例9之化合物）
化合物编号（67A）  （±）-4'-氯代-3'-（1-羟基-2-甲胺基乙基）甲磺酰苯胺盐酸盐
化合物编号（70A）  （±）-（赤合-5'-（2-氨基-1-羟丙基）-2-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐（实施例8之化合物）
化合物编号（71A）  （±）-2'，4'-二氟代-5-（1-羟基-2-甲胺基乙基）甲磺酰苯胺盐酸盐（实施例7之化合物）
化合物编号（73A）  （±）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-5'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐（实施例11之化合物）
上述化合物编号中，（A）表示外消旋体的盐酸盐，（B）表示（R）-（-）体的盐酸盐，（K）表示（R）-（-）-体的酒石酸盐，各数字表示以下化合物。
（24）为化合物[ⅩⅩ]，（49）为化合物[Ⅰ]，
（59）为化合物[Ⅱ]，（61）为化合物[Ⅹ]，
（63）为化合物[Ⅲ]，（67）为化合物[ⅩⅩⅩ]，
（70）为化合物[Ⅳ]，（71）为化合物[Ⅴ]，
（73）为化合物[Ⅵ]。
Figure 911008616_IMG24
Figure 911008616_IMG25
Ⅲ-b.十二指肠内给药
正中切开胃正上方的腹部后，在十二指肠内给予0.5ml/kg容量的以0.5%甲基纤维素（0.5%MC）混悬的受试药物，测定给药后尿道内压（IUP）和血压（BP）的经时性变化，结果见下表。这种十二指肠给药法作为动物麻醉下的消化道内给药，相当于经口给药。
Figure 911008616_IMG26
Figure 911008616_IMG27
                              ;P＜0.05，＊;P＜0.01
                                        （Dunnett's法）
Ⅳ.急性毒性作用
使用小鼠（ddy系，雄性，6-8周龄）每组4只，大鼠（SD系，雄性，6-7周龄）每组6只。
给药前一天（16-18小时）起禁食的动物，经灌胃针头给予10ml/kg体积的受试药物。给药后回到自由摄食饮水的环境中，观察2周有无一般症状及死亡例的出现。受试药物在含0.5%甲基纤维素（0.5%MC）的生理盐水中悬浮，经口给予。结果见下表。
对以上Ⅲ.对尿道内压与血压的作用，和Ⅳ.急性毒性作用进行综合判断。
Ⅲ-a.的化合物[ⅩⅩ]（（24A）和（24B））的选择性值为1.0，故缺乏脏器选择性，而且（24B）的LD50值为23.2mg/kg，在Ⅳ.急性毒性中是特别高的，不能作为药品使用，缺乏本发明化合物的资质。
化合物[Ⅰ]（（49A）、（49B）与（49K））的选择性值最大，为6.6，具有充分的脏器选择性，而且对尿道内压的作用最大（0.009mg/kg），具有充分的作用，急性毒性也是相当低。
化合物[Ⅱ]（（59A））的选择性值为1.9，与现有药物苯肾上腺素相比，脏器选择性约为4倍，而且对尿道内压的作用（0.044mg/kg）也是充分的，其急性毒性也相当低。
化合物[Ⅹ]（（61A）与（61B）），61A的选择性值为1.2，不太高;61B的LD50值36.1mg/kg，急性毒性非常高，不能作为药品使用，它们均无本发明化合物的资质。
化合物[Ⅲ]（63A））的选择性值2.9，为苯肾上腺素的约6倍，而且对尿道内压的作用（0.065mg/kg）也是充分的，其急性毒性也相当低。
化合物[ⅩⅩⅩ]（（67A））的选择性值4.2，表示选择性良好，尽管毒性也低，但由于对尿道内压的作用（0.70mg/kg）极弱，不到现有药物的1/20，所以无本发明的资质。
化合物[Ⅳ]（（70A））的选择性值3.6，为苯肾上腺素的约7倍，而且有充分的对尿道内压的作用（0.028mg/kg），急性毒性也相当低。
化合物[Ⅴ]（（71A））的选择性值2.1，为苯肾上腺素的约4倍，而且有充分的对尿道内压的作用（0.041mg/kg），急性毒性也相当低。
化合物[Ⅵ]（（73A））的选择性值3.0，为苯肾上腺素的约6倍，而且有充分的对尿道内压的作用（0.027mg/kg），急性毒性也相当低。
观察口服效果的消化道内给药实验方面，与现有药物酰胺福林相比较，作为本发明化合物代表例的（49B）在约1/10的用量时显示大致相同程度的升高尿道内压的作用，升高血压作用也微弱，而且持续时间长。
出于以上的考虑，可选择为本发明化合物的是以下8种化合物：（49A）、（49B）、（59A）、（63A）、（70A）、（71A）和（73A）。
（实施例）
以下揭示与本发明化合物的制备有关的参考例和实施例及本发明药品的制剂例，以更详细地阐明本发明。
参考例1
（1）5'-氨基-2'-氟代乙酰苯28g溶解于乙酸乙酯100ml和吡啶15.9g中，于冰冷搅拌下加入甲磺酰氯23g的乙酸乙酯50ml溶液，室温下反应3小时。反应混合物经水洗干燥后，蒸去溶剂，用硅胶柱层析法（氯仿洗脱）提纯，得3'-乙酰基-4'-氟代甲磺酰苯胺33.7g。熔点120-123℃。
（2）3'-乙酰基-4'-氟代甲磺酰苯胺32g溶解于250ml乙酸，于室温下慢慢滴加22.1g溴，室温下反应3小时。将反应混合物加入冰水中，用乙酸乙酯萃取。以碳酸氢钠水洗净，水洗，干燥后蒸去溶剂，从二异丙醚中结晶析出，获得3'-（2-溴代乙酰基）-4'-氟代甲磺酰苯胺38g。熔点110-113℃。
（3）3'-（2-溴代乙酰基）-4'-氟代甲磺酰苯胺30g溶于200ml  N，N-二甲基甲酰胺，于冰冷搅拌下加入38g二苄胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液，室温下反应1小时。将反应混合物加入水中，用乙酸乙酯萃取。水洗、干燥后，蒸去溶剂，从二异丙醚中结晶析出，获得3'-（2-二苄胺乙酰基）-4'-氟代甲磺酰苯胺35g。以该结晶制盐酸盐，获得35g结晶。熔点185-188℃。
（4）3'-（2-乙苄胺乙酰基）-4'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐10g混悬在100ml甲醇中，加入5%碳化钯1.0g，于8个大气压的氢气压、室温下还原。除去催化剂，蒸去溶剂，滤取析出的结晶，获得3'-（2-氨基乙酰基）-4'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐4.6g。
熔点177-181℃。
核磁共振谱（DMSO-d6）
δ;2.96（3H，s），4.23-4.5（2H，m），7.0-8.0（3H，m），8.2-8.9（3H，宽），9.55-10.2（1H，宽）
与参考例1（1）-（3）同样地，得到以下化合物。
参考例2
3'-（2-乙苄胺丙酰基）-4'-氟代甲磺酰苯胺
核磁共振谱（CDCl3）
δ;1.34（3H，d，J＝6.4Hz），3.01（3H，s），3.59（4H，s），4.23（1H，q，J＝6.4Hz），6.91-7.52（13H，m）
参考例3
5'-（2-二苄胺丙酰基）-2'-氟代甲磺酰苯胺
核磁共振谱（CDCl3）
δ;1.32（3H，d，J＝7.0Hz），2.99（3H，s），3.59（4H，d，J＝3.5Hz），4.22-4.33（2H，m），7.23（13H，m）
参考例4
5'-（2-二苄胺乙酰基）-2'，4'-二氟代甲磺酰苯胺熔点168-172℃。
参考例5
5'（2-苄基甲胺基乙酰基）-2'，4'-二氟代甲磺酰苯胺核磁共振谱（CDCl3，DMSO-d6）
δ;2.34（3H，s），2.95（3H，s），3.64-3.98（4H，m），7.19-7.31（7H，m）
参考例6
（1）2-氟代-5-硝基安息香酸60g混悬于300ml甲醇中，加入6.0g  5%碳化钯，于氢气压6.5大气压、40℃还原。除去催化剂，蒸去溶剂，滤取析出的结晶，获得5-氨基-2-氟代安息香酸42g。
核磁共振谱（DMSO-d6）
δ;6.65-7.25（3H，m），5.5-7.5（3H，宽）
（2）5-氨基-2-氟代安息香酸100g混悬于1.31甲醇中，逐渐加入浓盐酸100g，搅拌回流24小时。蒸去甲醇，残留物注入冰水中，用碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取。水洗干燥后，蒸去溶剂，滤取析出的结晶，获得5-氨基-2-氟代苯甲酸甲酯88g。
核磁共振谱（CDCl3）
δ;2.9-3.8（2H，宽），3.92（3H，s），6.8-7.3（3H，m）
（3）5-氨基-2-氟代苯甲酸甲酯50g和吡啶23.4g溶于300ml乙酸乙酯，于冰冷搅拌下加入甲磺酰氯37g，室温下反应3小时。反应混合物水洗干燥后，蒸去溶剂，滤取析出的结晶。获得2-氟代-5-甲磺酰氨基苯甲酸甲酯。熔点135-137℃。
核磁共振谱（CDCl3）
δ;3.02（3H，s），3.96（3H，s），6.9-7.9（3H，m）
（4）2-氟代-5-甲磺酰氨基苯甲酸甲酯72g和氢氧化钾49g溶解于400ml水-甲醇（1∶1），进行2小时回流搅拌。蒸去甲醇，滤取用盐酸酸化后析出的结晶，水洗干燥。获得2-氟代-5-甲磺酰氨基安息香酸63g。熔点203-205℃。
核磁共振谱（DMSO-d6）
δ;2.98（3H，s），7.2-7.8（3H，m），9.82（1H，宽s）
（5）在20ml  N，N-二甲基甲酰胺中混悬60%氢化钠3.0g，冰冷搅拌下逐渐滴入硝基甲烷8.4g，室温下搅拌30分钟。将2-氟代-5-甲磺酰氨基安息香酸8.0g和N，N'-羰酰二咪唑6.7g溶于30ml  N，N-二甲氨甲酰胺，室温下反应1小时。将此反应混合物在水冷却下加入上面的溶液，于室温下搅拌2小时。其后，注入冰水中，用盐酸酸化，滤取析出的结晶，用少量乙醇洗净后干燥之。得4'-氟代-3'-（2-硝基乙酰基）甲磺酰苯胺8.2g。
熔点174-176℃。
核磁共振谱（DMSO-d6）
δ;2.97（3H，s），5.87（2H，d，J＝3.5Hz），7.0-8.0（3H，m），9.81（1H，宽s）
（6）4'-氟代-3'-（2-硝基乙酰基）甲磺酰苯胺0.5g溶于10ml甲醇，加入10%盐酸-甲醇2ml和5%碳化钯50mg，在1大气压的氢气中，于室温下搅拌21小时。除去催化剂，蒸去溶剂，滤取从少量乙醇中析出的结晶。获得3'-（2-氨基乙酰基）-4'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐0.4g。熔点179-181℃。
核磁共振谱（DMSO-d6）
δ;2.96（3H，s），4.23-4.5（2H，m），7.0-8.0（3H，m），8.2-8.9（3H，宽），9.55-10.2（1H，宽）
与参考例6（1）-（6）同样地，得到以下化合物。
参考例7
3'-（2-氨基乙酰基）-5'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐
熔点190-200℃（分解）。
元素分析值（C9H11FN2O3S·HCl）
理论值（%）  C：38.24  H：4.28  N：9.91
测定值（%）  C：38.04  H：4.15  N：9.66
核磁共振谱（DMSO-d6）
δ;3.09（3H，s），4.53（2H，s），7.37（1H，dt，J＝11Hz，1.5Hz），7.54-7.68（2H，m），8.3-10.6（4H，宽）
实施例1
3'-（2-氨基乙酰基）-4'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐3g，溶于30ml甲醇，于0-5℃加入氢化硼钠0.20g，在同样温度下反应1小时。蒸去溶剂，用离子交换树脂（Dowex-50W-X2）制得游离碱，浓缩干燥后，以甲醇重结晶，获得（±）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺2.4g。
熔点176-179℃。
实施例2
（±）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺2.3g用20%盐酸-乙醇处理，得（±）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐2.4g。
熔点178-181℃。
元素分析值（C9H13FN2O3S·HCl）
理论值（%）  C：37.96  H：4.96  N：9.84
测定值（%）  C：37.97  H：5.06  N：9.59
实施例3
3'-（2-氨基乙酰基）-4'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐21g混悬于210ml甲醇，加入由（2R，4R）-N-甲氨基甲酰-4-双环己基膦基-2-二苯膦基甲基吡咯烷50mg和二-μ-氯-二（环辛二烷）二铑（I）18mg调制而成的催化剂及三乙胺19mg，在20大气压的氢气中，于50℃还原。将反应混合物浓缩，以离子交换树脂（Dowex-50W-X2）分离游离碱，获得（R）-（-）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺的粗制品15.8g。
核磁共振谱（DMSO-d6）
δ;2.4-2.76（2H，m），2.92（3H，s），3.9-4.6（2H，宽），4.65-4.74（1H，m），5.2-5.6（1H，宽），7.03-7.12（2H，m），7.28-7.37（1H，m）
实施例4
（R）-（-）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺粗制品15.8g与L-（+）-酒石酸9.6g溶于水，加乙醇，取出析出的结晶，用水-乙醇反复重结晶，得（R）-（-）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺·L-（+）-酒石酸盐16g。熔点91-92℃。
元素分析值（C9H13FN2O3S·C4H6O6·H2O）
理论值（%）  C：37.49  H：5.08  N：6.73
测定值（%）  C：37.67  H：5.22  N：6.65
比旋光度[α]D＝-5.03°（H2O，C＝1.033）
实施例5
（R）-（-）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺·L-（+）-酒石酸盐2.0g用离子交换树脂（Dowex-50W-X2）交换出游离碱，以20%盐酸-乙醇处理，取出析出的结晶，得（R）-（-）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐1.1g。熔点189-191℃。元素分析值（C9H13FN2O3S·HCl）
理论值（%）  C：37.96  H：4.96  N：9.84
测定值（%）  C：37.85  H：4.96  N：9.80
比旋光度[α]D＝-22.33°（H2O，C＝1.012）
核磁共振谱（DMSO-d6）
δ;2.73-3.07（2H，m），2.97（3H，s），5.0-5.13（1H，m），6.21-6.30（1H，宽），7.12-7.23（2H，m），7.35-7.45（1H，m），7.9-8.9（4H，宽）
实施例6
3'-（2-二苄胺丙酰基）-4'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐0.8g，混悬于8ml甲醇，加入5%碳化钯0.08g，在氢气压为8大气压，室温下还原15小时。除去催化剂，蒸去溶剂，获得结晶0.5g。将所得结晶溶于甲醇401中，在冰冷搅拌下加入氢化硼钠0.32g，反应15分钟。蒸去反应混合物的溶剂，用离子交换树脂（Dowex-50WX2）分离出游离碱，甲醇重结晶后，用20%盐酸-乙醇处理，得析出的结晶为（±）-（赤合）-3'-（2-氨基-1-羟丙基）-4'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐0.27g。
熔点239-241℃。
元素分析值（C10H15FNO3S·HCl）
理论值（%）  C：40.20  H：5.40  N：9.38
测定值（%）  C：39.81  H：5.35  N：9.47
核磁共振谱（DMSO-d6）
δ;0.95（3H，d，J＝7.0Hz），2.94（3H，s），2.25-2.39（1H，m），5.12-5.20（1H，宽），6.24（1H，d，J＝4.0Hz），7.13-7.18（2H，m），7.38-7.42（1H，m），8.02-8.54（3H，宽），9.61-9.90（1H，宽）
实施例7
5'-（2-苄基甲胺基乙酰基）-2'，4'-二氟代甲磺酰苯胺2.5g溶于10ml四氢呋喃，在冰冷搅拌下加入0.28g氢化硼钠的2ml水溶液，反应15分钟。蒸去反应混合物的溶剂，用乙酸乙酯抽提，水洗、干燥后，蒸去溶剂。将得到的（±）-5'-（2-苄基甲胺基-1-羟乙基）-2，4'-二氟代甲磺酰苯胺2.7g混悬于90ml甲醇，加入5%氢化钯，于氢气压为8大气压，30℃下还原15小时。除去催化剂，蒸去溶剂，以20%盐酸乙醇处理残留物，得（±）-2'，4'-二氟代-5'-（1-羟基-2-甲胺基乙基）甲磺酰苯胺盐酸盐1.25g。熔点192-194℃。
元素分析值（C10H14F2N2O3S·HCl）
理论值（%）  C：37.92  H：4.77  N：8.84
测定值（%）  C：37.98  H：4.80  N：8.79
核磁共振谱（CDCl3，DMSO-d6）
δ：2.46（3H，s），2.55-2.80（2H，m），3.00（3H，s），4.80-5.19（1H，m），6.67-7.01（1H，m），7.67-7.80（1H，m）
实施例8
5'-（2-二苄胺丙酰基）-2'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐2.6g溶于50ml甲醇中，加入5%碳化钯0.26g，在氢气压为7大气压，30℃下进行15小时还原。除去催化剂，在冰冷搅拌下加0.41g氢化硼钠于此溶液中，室温下反应2小时。蒸去溶剂，残留物用硅胶柱层析法（以氯仿、甲醇洗脱）精制，得到的油状物用20%盐酸-甲醇处理，得（±）-（赤合）-5'-（2-氨基-1-羟丙基）-2'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐0.7g。
熔点235℃。
元素分析值（C10H15FN2O3S·HCl）
理论值（%）  C：40.20  H：5.40N：9.38
测定值（%）  C：40.03  H：5.67N：9.30
核磁共振谱（CDCl3，DMSO-d6）
δ;0.93（3H，d，J＝7.0Hz），2.96（3H，s），2.55-3.28（1H，m），4.00-4.39（4H，m），4.39-4.50（1H，m），7.04-7.48（3H，m）
实施例9
5'-（2-二苄胺乙酰基）-2'，4'-二氟代甲磺酰苯胺1.8g溶于35ml甲醇，于室温搅拌下加入氢化硼钠0.16g，在同样温度下反应1小时。蒸去溶剂，以乙酸乙酯抽提。水洗、干燥后，蒸去溶剂，用硅胶柱层析（n-己烷、乙酸乙酯洗脱）精制，得油状物1.6g。将此油状物溶于30ml甲醇，加入5%碳化钯160mg，于氢气压7大气压，30℃下还原15小时。除去催化剂，蒸去溶剂，以20%盐酸-乙醇处理残留物，得（±）-5'-（2-氨基-1-羟乙基）-2'，4'-二氟代甲磺酰苯胺盐酸盐0.53g。熔点209-211℃。
元素分析值（C9H12F2N2O3S·HCl）
理论值（%）  C：35.71  H：4.33  N：9.25
测定值（%）  C：35.73  H：4.59  N：9.01
核磁共振谱（CDCl3，DMSO-d6）
δ;2.57-2.88（2H，m），2.97（3H，s），4.20（3H，s），4.74-4.83（1H，m），6.71-7.04（1H，m），7.47-7.75（2H，m）
实施例10
3'-（2-氨基乙酰基）-5'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐1.7g混悬于70ml甲醇中，于5-10℃搅拌下，加入氢化硼钠114mg，室温下搅拌30分钟。蒸去溶剂，用离子交换树脂（Dowex-50W-X2）分离游离碱，以甲醇-乙醇重结晶，得（±）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-5'-氟代甲磺酰苯胺1.07g。熔点167-169℃。
元素分析值（C9H13FN2O3S）
理论值（%）  C：43.54  H：5.28  N：11.28
测定值（%）  C：43.55  H：5.33  N：11.39
实施例11
实施例10所得之化合物0.70g以20%盐酸-乙醇处理，得（±）-3'-（2-氨基-1-羟乙基）-5'-氟代甲磺酰苯胺盐酸盐0.72g。熔点183-186℃。
元素分析值（C9H13FN2O3S·HCl）
理论值（%）  C：37.96  H：4.96  N：9.84
测定值（%）  C：37.72  H：5.18  N：9.97
核磁共振谱（DMSO-d6）
δ：2.74-3.1（2H，m），3.04（3H，s），4.75-4.88（1H，m），6.12-6.28（1H，宽），6.86-7.12（3H，m），8.24-8.86（4H，宽）
制剂例1
取本发明化合物（化合物编号（49B）），按制备普通片剂的方法，用下述原料制片剂。
一片中含
本发明化合物  1mg
乳糖  60mg
玉米淀粉  30mg
结晶纤维素  20mg
羟丙基纤维素  7mg
硬脂酸镁  2mg
120mg
制剂例2
取本发明化合物（化合物编号（49B）），按制备普通散剂的方法，用下述原料制散剂。
本发明化合物  2mg
乳糖  988mg
水合二氧化硅  10mg
1000mg
制剂例3
取本发明化合物（化合物编号（49B）），按制备普通注射剂的方法，用下述原料制注射剂。
本发明化合物  1mg
生理盐水  适量
5ml
                        勘  误  表
Figure 911008616_IMG30

Claims (2)

1、一种化合物或其活性光学异构体或其药理学上允许的盐，其特征在于：该化合物选自由下述[Ⅰ]至[Ⅵ]化合物即以下面的式[Ⅰ]
Figure 911008616_IMG2
表示的化合物，以下面的式[Ⅱ]
Figure 911008616_IMG3
表示的化合物，以下面的式[Ⅲ]
表示的化合物，以下面的式[Ⅳ]
表示的化合物，以下面的式[Ⅴ]
Figure 911008616_IMG6
表示的化合物，以下面的式[Ⅵ]
Figure 911008616_IMG7
表示的化合物所组成的一个组。
2、按权利要求1所述的化合物，其特征在于：该化合物作为尿失禁治疗剂的主成分。
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