JP2000504004A - 選択的な５―ＨＴ▲１Ｄβ▼レセプター拮抗薬としての１―／（ピペラジン―１―イル）アリール―（オキシ／アミノ）カルボニル／―４―アリール―ピペリジンから誘導される新規ピペリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(I) （上記式中、Ａｒ₁は、場合によっては置換されたフェニル、ナフチルまたはピリジルのような芳香族残基、または場合によっては置換された複素環であり、Ａ−Ｂは、ＣＨ−ＣＨ₂またはＣ＝ＣＨであり、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ₂Ｏ、またはＣＨ₂−ＮＨであり、Ａｒ₂は、Ｘおよびピペラジンが異なる炭素上で結合しているフェニルまたはナフチルのような芳香族基であり、それ自身、場合によっては直鎖または分岐状のＣ_{1 〜6}アルキル基、アルコキシ（ＯＲ₄）またはハロゲンによって置換されている）の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 選択的な５−ＨＴ_{1D β}レセプター拮抗薬としての１−／(ピペラジン−１−イル ）アリール−（オキシ／アミノ）カルボニル／−４−アリール−ピペリジンから 誘導される新規ピペリジン 本発明は、アリールピペラジンから誘導される新規ピペリジン、並びにそれら の製造法、それらを含む医薬組成物、およびそれらの薬剤としての使用に関する 。 セロトニンまたは５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は、神経伝達物質 および多くの生理学的および病理学的過程に関与する中枢神経系の神経調節物質 である。セロトニンは、神経系のレベルおよび心血管および胃腸系のレベルの両 方で重要な役割を果たしている。中枢レベルでは、セロトニンは、睡眠、運動、 食物摂取、学習および記憶、内分泌調節、性行動および体温調節などの様々な機 能を制御する。骨髄では、セロトニンは、末梢侵害受容求心性(peripheral noci ceptive afferents)を制御する系において重要な役割を果たしている（A．Mouli gnier，Rev．Neurol．(Paris)，150，3-15，1994を参照されたい）。 セロトニンは、各種の病理学的状態、例えばある種の神経医学的障害（不安、 欝病、攻撃性、パニック発作、強迫障害（obsessive compulsive disorders）、 精神分裂病、自殺指向）、ある種の神経退行障害（アルツハイマー型痴呆、パー キンソン症候群、ハンティングトン舞踏病）、拒食症、過食症、アルコール中毒 関連障害、脳血管偶発症候、苦痛、片頭痛または各種の頭痛にも重要な役割を果 たすことがある(R．Glennon，Neurosci．Biobehavioral Reviews，14，35,1990) 。 数多くの最近の薬理学的研究は、各種の作用様式におけるセロトニンレセプタ ー並びにそれらのそれぞれの関与が多様性に富むことを示している（E．Zifa，G . Fillion，Pharm．Reviews，44，401，1992；S．Langer，N．Brunello，G．Racag ni，J．Mendlecvicz,「セロトニンレセプターのサブタイプ：薬理学的有意性お よび臨床的意義(Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications)」、Karger監修（１９９２年）；B.E．Leonard，I nt．Clin．Psycho-pharmacology，7，13-21(1992); R.W．Fuller，J．Clin．Psy chiatry，53，36-45(1992)；D.G．Grahame-Smith，Int．Clin．Psychopharmacol ogy，6，suppl．4，6-13(1992)を参照されたい）。これらのレセプターは、主と して４個の大きなクラス（５ＨＴ₁，５ＨＴ₂，５ＨＴ₃および５ＨＴ₄）に再分類 され、これら自身は主として５ＨＴ_1A、５ＨＴ_1B、５ＨＴ_1Dに再分類される５ＨＴ₁ レセプターのようなサブクラスを含んでなる（G.R．Martin，P.A. Humphrey，N europharmacol.，22，261，1994; P.R．Saxena，Exp．Opin．Invest．Drugs，3( 5)，513，1994を参照されたい）。５ＨＴ_1Dレセプター自身は、幾つかのレセプ ターサブタイプを含むので、５ＨＴ_1Daおよび５ＨＴ_1Dbレセプターをクローニン グした後、ヒトで同定した（例えば、E．Hamel et al.，Mol．Pharmacol.,44，2 42，1993; G.W．Rebeck et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，91，3666,1994 を参照されたい）。更に、齧歯類の５ＨＴ_1Bオートレセプターおよび他の種の５ ＨＴ_1Dオートレセプターが、神経末端におけるセロトニンの放出（例えば、M．B riley，C．Moret，Cl．Neuropharm.，16，387，1993; B.E.Leonard，Int．Clin ．Psychopharmacol.，9，7，1994を参照されたい）、並びにノルエピネフリン、 ドーパミンまたはアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出(M．Harrigto n，J．Clin．Psychiatry，53，10，1992)を制御することができることが最近示 された。 従って、本発明に記載の新規化合物のような中枢５ＨＴ_1Dレセプターのレベル で選択的な拮抗活性を有する化合物は、中枢神経系の障害を患っている患者に有 益な効果を示すことができる。特に、このような化合物は、運動障害、鬱病、不 安、パニック発作、広場恐怖症、強迫障害、痴呆、健忘症などの記憶障害、食欲 障害、性的機能障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病の治療に有用で あることを見出している。５ＨＴ_1D拮抗薬は、過プロラクチン血症のような内分 泌障害の治療、運動性および分泌の変化が関与している血管痙攣、高血圧および 胃腸障害の治療にも有用であることを見出している。 本発明による化合物は、５ＨＴ_1Dレセプターの強力かつ選択的な拮抗薬であり 、更に詳細には、ヒトで５ＨＴ_1Daおよび５ＨＴ_1Dbとして最近同定されたレセプ ターの拮抗薬であり、その結果、単独でまたは他の分子と組み合わせて薬剤とし ての、更に詳細には、セロトニンと関連した障害の治療的および予防的治療の治 療手段として有用であることを見出している。 この分野における先行技術の状態は、特に５ＨＴ_1D拮抗薬として芳香族誘導体 が記載されている特許ＥＰ−０，５３３，２６６、ＥＰ−０，５３３，２６７お よびＥＰ−０，５３３，２６８、ＧＢ−２，２７３，９３０、ＷＯ−９４１５９ ２０、ＧＢ−２，２７６，１６０、ＧＢ−２，２７６，１６１、ＧＢ−２，２７ ６，１６２、ＧＢ−２，２７６，１６３、ＧＢ−２，２７６，１６４、ＧＢ−２ ，２７６，１６５、ＷＯ−９５０４７２９、ＷＯ−９５０６０４４、ＷＯ−９５ ０６６３７、ＷＯ−９５１１２４３およびＦ９４０８９８１の特許明細書、およ び５ＨＴ_1D拮抗薬としてＧＲ１２７，９３５が記載されている最近の公表物（M ．Skingle et al.，J．of Psychopharm.，8(1)，14，1994；S．Starkey，M．Ski ngle，Neuropharmacol.，33，393，1994を参照されたい）によって示される。 本発明の誘導体は、以前に報告された誘導体とは明確に識別される新規な化学 構造によってだけでなく、それらの新規な生物学的側面、特にセロトニンレセプ ターについてのそれらの選択性に関する、および特に５ＨＴ_{1D β}という名称によ って知られているレセプターの濃度におけるそれらの拮抗薬活性に関する新規な 生物学的側面によっても、先行技術とは異なっている。 本発明は、一般式(I) （上記式中、 Ａｒ₁は、フェニル、ナフチル、ピリジルのような芳香族残基であって、１〜６ 個の炭素原子を含んでなる線状または分岐アルキル残基、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、ベンジル 、シクロアルキル、ヒドロキシル（ＯＨ）、チオール（ＳＨ）、エーテル（ＯＲ ’２）、チオエーテル（ＳＲ’₂）、エステル（ＯＣＯＲ’₂)、カルバメート（ ＯＣＯＮＨＲ₂）、カーボネート（ＯＣＯ₂Ｒ’₂)、カルボニル（ＣＯＲ₂、ＣＯ ＯＲ’₂、ＣＯＮＨＲ₂）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、アミ ン（ＮＲ₂Ｒ₃）、ニトロ（ＮＯ₂）、ニトリル（ＣＮ）、アミノカルボニル（Ｎ ＨＣＯＲ’₂、ＮＨＣＯ₂Ｒ’₂、ＮＨＣＯＮＲ₂Ｒ₃）、アミノスルホニル（ＮＨ ＳＯ₂Ｒ’₂、Ｎ（ＳＯ₂Ｒ’₂）₂、ＮＨＳＯ₂ＯＲ’₂、ＮＨＳＯ₂ＮＲ₂Ｒ₃）、ス ルホニル（ＳＯ₂Ｒ’₂、ＳＯ₂ＮＲ₂Ｒ₃）または場合によって様々に置換されて いてもよい複素環、例えば酸素、窒素または硫黄のような１〜４個のヘテロ原子 を含んでいてもよい５員複素環から選択される１または２個以上の基、または隣 接する炭素上の２個の置換基であってそれらが結合している芳香族残基と共に環 を形成することができる基で種々に置換されいてよいものを表し、 Ａ−Ｂは、ＣＨ−ＣＨ₂またはＣ＝ＣＨを表し、 Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ₂Ｏ、またはＣＨ₂−ＮＨを表し、 Ａｒ₂は、フェニルまたはナフチルのような芳香族基であり、これにＸおよびピ ペラジンが異なる炭素に結合し、かつそれ自身が１〜６個の炭素原子を含んでな る分岐または線状アルキル基、アルコキシ（ＯＲ₄）またはハロゲン（塩素、フ ッ素、ヨウ素、または臭素）で様々に置換されていてもよいものであり、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、同一であるかまたは異なるものであり、水素、１〜 ６個の炭素原子を含んでなる線状または分岐アルキル鎖を表し、 Ｒ’₂は、１〜６個の炭素原子を含んでなる線状または分岐アルキル鎖を表す） を有する誘導体、および 治療用途に生理学的に許容能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、および生物学的 前駆体(bioprecursors)に関する。 一般式(I)の化合物の幾何および光学異性体、並びにラセミ形態のそれらの混 合物も、本発明に包含される。 一般式(I)の化合物の生理学的に許容可能な塩としては、有機または無機酸の 付加によって得られる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安 息香酸塩、酢酸塩、ナフトエート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン 酸塩、スルファメート、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩 、マレイン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタレー ト、およびグルタコネート等が挙げられる。 本発明で用いられる「生物学的前駆体」という表現は、構造が式(I)の化合物 の構造と異なるが、動物またはヒトに投与されて、体内で式(I)の化合物に転換 される化合物に適用される。式(I)の化合物の特に重要なクラスは、式(Ia) （上記式中、Ａｒ₁、Ａ−Ｂ、ＸおよびＲ₁は式(I)で定義した通りであり、Ｒ₅は 、水素、ＣＨ₃またはＯＣＨ₃基、または塩素を表す）の化合物に相当する。 一般式(I)の化合物の別の特に重要なクラスは、式１ｂ（上記式中Ａｒ₁、Ａ− Ｂ、ＸおよびＲ₁は一般式(I)で定義した通りである）の化合物に相当する。 本発明の化合物は、置換基Ａｒ₁、Ａ−Ｂ、Ａｒ₂、ＸおよびＲ₁の性質に依存 する様々な方法によって製造することができる。 一般式(I)の化合物を製造する幾つかの化学反応または−連の化学反応におい て、合成中間体に存在することがある敏感な基を保護して、望ましくない副反応 を回避するのが必要でありまたは望ましいことが理解されるであろう。これは、 通常の保護基（例えば、「有機合成における保護基(Protective groups in Orga nic Synthesis)」，T.W．Greene，John Wiley & Sons，1981、および「保護基(P rotecting Groups)」，P.J．Kocienski，Thieme Verlag，1994に記載されている もの）を用いる（導入および脱保護）ことによって行なうことができる。従って 、適当な保護基は、これにとって最も適切な段階でかつ上記文献に記載の方法お よび技術を用いて導入し、除去する。 Ａｒ₁、Ａ−Ｂ、Ａｒ₂およびＲ₁が上記の通りであり、Ｘが−ＣＨ₂Ｏ−または −ＣＨ₂ＮＨ−を表す一般式(I)の化合物は、式(II) （上記式中、Ａｒ₁およびＡ−Ｂは、上記に定義した通りであり、Ｙは、ハロゲ ン（塩素、臭素またはヨウ素）、トシレート、メシレートまたはトリフレートの ような脱離基を表す）の中間体と、一般式(III) （上記式中、Ｘ’は、ＯまたはＮＨを表し、Ａｒ₂は、フェニルまたはナフチル のような芳香族環であって、Ｘ’およびピペラジン環が様々な位置で結合してい るものを表し、Ｒ₁は、上記の通りである）のアリールピペラジンとの縮合によ って製造される。式(III)のアリールピペラジンと式(II)の親電子化合物との縮 合は、ＮａＨ、ＫＨ、ＤｉＰＥＡ、ＤＢＵ、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｋ₂ＣＯ₃、 ）ＣａＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃のような有機または無機塩基の存在下で、場合によっ てはＮａＩ、ＫＩ、Ｂｕ₄、ＮＩのようなヨウ化物の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＥ 、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メチルエチルケトンの ような極性の無水溶媒中で、−１０°〜８０℃の温度で行なわれる。一般式(II) の中間体は、−般式(IV)（上記式中、Ａｒ₁およびＡ−Ｂは、上記の通りである）の（飽和または不飽和 の）アリールピペリジンと、一般式(V) Ｙ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ (V) （上記式中、Ｙは、上記の通りである）の酸塩化物とを、ピリジン、ＤｉＰＥＡ 、 ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃またはＣａＣＯ₃のような有機または 無機塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＳＯまたはメチルエチルケ トンのような極性の非プロトン性無水溶媒中で−１０℃〜３０℃の温度で縮合す ることによって容易に製造される。 一般式(III)の中間体は、アリールピペラジンの製造について当業者に周知で ありかつその選択がＸ’、Ａｒ₂およびＲ₁の性質に依存する様々な方法および技 術によって製造される。従って、Ｘ'が酸素である特定の場合において、式(III) の中間体は、式(VI) ＨＯ−Ａｒ₂−ＮＨ₂ (VI) （上記式中、Ａｒ₂は、上記で定義した通りである）のアリールアミンと、式(VI I) Ｒ’₁−Ｎ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｙ）₂ (VII) （上記式中、Ｒ’₁は、上記で定義したようにＲ₁に等しい、またはＲ’₁は、ｔ −ブトキシカルボニルまたはトシルのような保護基であって、次いでＲ₁に転換 されるものを表し、Ｙは、塩素、臭素、ヨウ素、トシレートまたはメシレートを 表す）のアミン誘導体との縮合によって得られる。この反応は、好ましくはＤＭ Ｆ、アセトニトリル、ＴＨＦ、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、またはＤＭＳ Ｏのような極性の無水溶媒中で、一般に使用した溶媒の還流温度で、炭酸カリウ ム、ナトリウムまたはカルシウムのようなこの種の反応に一般に用いられる有機 または無機塩基の存在下で行なわれる。 幾つかの特定の場合には、Ｘ’が酸素である式(III)の誘導体は、式(VIII) （上記式中、Ｒ₁は、上記で定義した通りである）のリチオピペラジンを、一般 式(IX) ＭｅＯ−Ａｒ₂−ＯＭｅ (IX) （上記式中、Ａｒ₂ は、フェニルまたはナフチルを表す）の対称性ビス（メト キシ）芳香族化合物と、以前に報告された条件下で（J．Org．Chem.，58，5101 ，1993を参照されたい）反応させた後、アリールメトキシ基をジクロロメタン中 でＢＢｒ₃のような適当な試薬で脱メチル化することによって好ましく製造され る。 一般式(III)（式中、Ｘ’はＮＨを表す）の化合物は、一般式(X) Ｘ″−Ａｒ₂−ＮＨ₂ (X) （上記式中、Ａｒ₂は、上記で定義した通りであり、Ｘ″は、官能基であり、次 いでアミンに転換することができる（例えば、ニトロ基））の芳香族アミンを、 この種の反応について上記の条件下で式(VII)のビス（ハロエチル）アミン誘導 体と、または無水酢酸の存在下で一般式(XI) （上記式中、Ｒ₁は、上記で定義した通りである）のアミノ酸と縮合した後、こ のようにして形成された中間体ジケトピペラジンを例えばボランで還元すること によって製造される。いずれの場合にも、Ｘ″で表される基をアミンに転換した 後に、式(III)の誘導体が最終的に得られる。これがニトロ基であるときには、 この転換は、ニトロ芳香族化合物をアニリン誘導体に転換するための当業者に周 知の方法または技術に従って、例えばヒドラジンの存在下でのラネーニッケルま たはロジウム触媒の使用、パラジウム−炭素上で大気圧での水素化、またはＳｎ Ｃｌ₂または亜鉛の使用によって行なわれる。 一般式(I)（上記式中、Ａｒ₁、Ａ−Ｂ、Ａｒ₂およびＲ₁は上記で定義した通りで あり、ＸはＯまたはＮＨを表す）の化合物は、−般式(III)（上記式中、 Ｘ’はＯまたはＮＨを表し、Ａｒ₂およびＲ₁は上記で定義した通りである）の中 間体、および式(IV)（上記式中、Ａｒ₁およびＡ−Ｂは、上記で定義した通りで ある）の飽和または不飽和アリールピペリジンを、−般式(XII) （上記式中、Ｘ₁およびＸ₂は、同一であるかまたは異なるものであり、それぞれ ハロゲン（特に、塩素）、Ｏ−アルキル基（特に、ＯＣＣｌ₃基）、スクシニミ ル、フタリルまたはイミダゾリル基のような脱離基を表す）の誘導体と縮合する ことによって製造される。本発明の方法は、一般式(XII)の試薬の周知の前駆体 または類似体の使用も含んでなる。従って、一例としては、中間体(III)および( IV)とホスゲンとの縮合は、当業者に周知の手法に従ってジホスゲンまたはトリ ホスゲンを用いて有利に行なうことができる。 式(III)（上記式中、Ｘ’はＯまたはＮＨを表す）の誘導体および式(IV)の誘 導体と、式(XII)の試薬との縮合によって式(I)（上記式中、ＸはＯまたはＮＨを 表す）の化合物の製造を行なう目的で選択される方法および技術、例えば試薬の 順序の選択、反応時間、中間体の単離および／または精製、異なる縮合段階での 反応温度、（１または複数の）溶媒の性質、補助試薬（例えば、有機または無機 塩基、例えば第三級アミン）または触媒の存在、および試薬(XII)の選択（Ｘ₁お よびＸ₂の選択）は、Ａｒ₁、Ａｒ₂、Ｘ（ＯまたはＮＨ）、およびＲ₁の性質によ って決定される。 従って、式(I)（上記式中、Ｘ＝ＮＨであり、Ａｒ₁、Ａ−Ｂ、Ａｒ₂およびＲ₁ は、上記で定義した通りである）の誘導体の製造にとって特に重要な方法は、式 (III) （上記式中、Ｘ’はＮＨであり、Ａｒ₂およびＲ₁は上記で定義した通り である）の中間体を、ジクロロメタンのような無水溶媒中でトリエチルアミン のような塩基の存在下でトリホスゲンと反応させた後、式(IV)（上記式中、Ａｒ₁ およびＡ−Ｂは上記で定義した通りである）の化合物を第三アミンのような塩 基の存在下で付加することにある。 一般式(I)（上記式中、Ａｒ₁、Ａ−Ｂ、Ａｒ₂およびＲ₁は、上記で定義した通 りであり、Ｘは酸素を表す）の誘導体の製造の場合には、特に重要な方法は、最 初に、式(IV)のアリールピペリジンを、ジクロロメタンのような無水溶媒中でト リエチルアミンの存在下でトリホスゲンと縮合し、このようにして形成された一 般式(XIII) の中間体を単離した後、これを、ＴＨＦまたはＤＭＦのような極性（非プロトン 性）溶媒中でＮａＨ、ＫＨ、ｔ−ＢｕＯＫのような有機または無機塩基の存在下 にて一般式(III)（上記式中、Ｘ’は酸素を表す）の求核試薬と縮合することか らなっている。 式(I)（上記式中、Ｘは、ＯまたはＮＨを表す）の生成物を、式(IV)の芳香族 アミンと、−般式(XIV) （上記式中、Ｘ₁、Ａｒ₂およびＲ₁は、上記で定義した通りであり、ＸはＯま たはＮＨを表す）の誘導体と、有機または無機塩基の存在下にて、非プロトン性 の極性溶媒中で、２０゜〜１００℃の温度で縮合することによって製造すること ができる方法も、本発明に包含されるものと考えるべきである。 一般式(I)（上記式中、Ｒ₁は水素を表す）の化合物の具体的な場合には、これ を必要とするある種の反応には、Ｒ₁は、適当な中間体（上記式中、Ｒ₁＝Ｈ）を （ＢＯＣ）₂Ｏ、ＢＯＣ−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）−Ｐｈ、ＢＯＣ−ＯＮＨ₂のような適 当な試薬で縮合することによって予め導入されるｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯ Ｃ）などのような保護基を表す反応中間体を用いるのが好ましい。これにより、 以前に報告された方法および技術に従って、一般式(I)（式中、Ｒ₁＝ＢＯＣ）の 中間体を製造し、これらの中間体を、有機媒質中での酸（ＨＣｌ、ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ 、Ｈ₂ＳＯ₄）の使用など、この種の転換について周知の方法および技術に従って 炭酸ｔ−ブチルの脱保護の後に、一般式(I)（式中、Ｒ₁＝Ｈ）の最終生成物に転 換することができることになる。 一般式(IV)のピペリジンまたは不飽和ピペリジンは、例えば特許明細書ＤＥ２ ，８０１，１９５、ＥＰ７０６７ （８００１２３）、ＥＰ１２６４３ （８０ ０６２５）、ＦＲ２，４５９，７９５ （８１０１１６）、ＥＰ３７２７７６ （９００６１３）、ＦＲ２，６７８，２７０ （９２１２３１）、ＦＲ２，６７ ５，８０１ （９２１２３１）、ＦＲ２，６７５，８０１ （９２１０３０）、 ＥＰ５８０３９８ （９４０１２６）、ＷＯ９４０１４０３ （９４０１２０） 、並びにShanklin J.R．et al．(J．Med．Chem.，34，3011，1991)の最近の公表 物に記載の各種の技術および方法によって製造される。不飽和アリールピペリジ ンの製造に特に重要な方法は、式(XV) のビニルトリフレートを、式(XVI)または(XVII) Ａｒ₁−Ｍ (XVI) Ａｒ₁−Ｍ’−Ａｒ₁ (XVII) （上記式中、Ｍは、ＺｎＢｒ、ＳｎＢＵ₃、ＳｎＭｅ₃、またはＢ（ＯＲ）₃を表 し、但し、Ｒはアルキルまたは水素を表し、Ｍ’はＺｎを表す）の有機金属化合 物と、例えばＰｄ（Ｐｈ₃）₄のようなパラジウム誘導体の存在下で、ＴＨＦ、Ｄ ＭＥまたはＤＭＦのような極性の非プロトン性溶媒中で、２０℃〜８０℃の温度 でカップリングした後、ｔ−ブトキシカルボニルを加水分解するのに当業者に周 知の方法、例えばジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸の使用によって環状窒素 の脱保護からなっている。 式(XV)の不飽和トリフレートは、Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドンから、ＴＨＦの ような極性の無水溶媒中で−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドと反応させ た後、連続的に（ＣＦ₃ＳＯ₂）₂Ｎ−Ｃ₆Ｈ₅と反応させることによって製造され る（Synthesis，993，1991を参照されたい）。 有機金属誘導体(XVI)および(XVII)は、例えば「合成における有機金属化合物( Organometallics in Synthesis)」、M．Schlosser監修、John Wiley & Sons、１ ９９４年に記載の当業者に周知の方法によってハロゲン化アリールから、更に詳 細には相当する臭化アリールから製造される。 当業者に周知の方法および技術により式(I)の誘導体を式(I)の別の誘導体（式 中、置換基Ａｒ₁、Ａ−Ｂ、Ｘ、Ａｒ₂またはＲ₁の少なくとも１つが異なる）に 転換することができる総ての方法も、本発明の不可欠な部分を形成するものと考 えるべきである。従って、一例としては、一般式(I)（式中、Ａｒ₁は、ＮＯ₂基 で置換されたフェニルを表す）の誘導体は、式(I)（式中、Ａｒ₁は、同じ位置で ＮＨ₂基で置換されたフェニルを表す）の誘導体に（例えば、「有機転換概論(Co mprehensive Organic Transformation)」、４１２頁、R.C．Larock、 VCH、１９８９年に記載のこの種の還元について周知の方法および技術、とりわ け、炭素上のパラジウムによる大気圧接触水素化、ヒドラジンの存在下でのＳｎ Ｃｌ₂または亜鉛またはロジウム触媒の使用などによって）転換することができ る。一般式(I)（式中、Ａｒ₁は、ＮＨ₂基で置換された芳香族化合物を表す）の 化合物は、それ自身式(I)の数多くの他の誘導体、例えばアニリンを第二または 第三級芳香族アミン、アミド、炭酸塩、尿素、スルホンアミド、またはスルホニ ル尿素へ転換するための周知の方法および技術によって、Ａｒ₁が、ＮＲ’₂Ｒ₃ 、ＮＨＣＯＲ’₂、ＮＨＣＯ₂Ｒ’₂、ＮＨＣＯＲ₂Ｒ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ’₂、ＮＨＳ Ｏ₂ＯＲ’₂、またはＮＨＳＯ₂ＮＲ₂Ｒ₃で置換された芳香族を表す誘導体に転換 することができる。 本発明は、不飽和アリールピペリジン、すなわちＡ−ＢがＣ＝ＣＨを表し、そ れ自身が本発明に包含されるものから、一般式(I)（式中、ピペリジル環が飽和 である（Ａ−ＢがＣＨ−ＣＨ₂を表す）のアリールピペリジンの製造も含んでな る。この転換は、炭素−炭素二重結合の還元について当業者に周知の方法、例え ば炭素上のパラジウム、白金のような触媒の存在下でメタノールまたはエタノー ルのような溶媒中での大気圧水素を用いる接触水素化を用いて行なうことができ る。 本発明による化合物を塩の形態、例えば酸との付加塩の形態で単離することが 望ましいときには、これは一般式(I)の遊離塩基を適当な酸で、好ましくは等量 で、または適当な溶媒中でクレアチニン硫酸で処理することによって行なうこと ができる。 本発明の化合物を製造する目的で上記した方法が立体異性体の混合物を生じる ときには、これらの異性体を調製用クロマトグラフィーのような通常の方法によ って分離することができる。 一般式(I)の新規化合物が１または２以上の不斉中心を有するときには、それ らは、エナンチオ選択的合成によりまたは分割により、ラセミ混合物の形態また は鏡像異性体の形態で製造することができる。少なくとも１個の不斉中心を有す る式(I)の化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸、（＋） −ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸、（＋）−ショウノウスルホン酸、（−）− ショウノウスルホン酸、（＋）−フェニルプロピオン酸、（−）−フェニルプロ ピオン酸のような光学活性酸と塩を形成することによるジアステレオマー対の形 成の後、分別結晶および遊離塩基の再生ような通常の手法によってそれらの鏡像 異性体に分離することができる。式(I)（式中、Ｒ₁は水素である）の化合物であ って、少なくとも１個の不斉中心を含んでなるものも、ジアステレオマーアミド を形成し、これをクロマトグラフィーによって分離し、加水分解を行なってキラ ル補助を除くことによって分割することができる。 下記の実施例により発明を説明するが、その範囲を制限するものではない。 プロトンＮＭＲスペクトルを、Brucker AC 200装置で記録した。化学シフトは ｐｐｍで表し、下記の略号を用いた：「ｓ」一重項、「ｓｅ」幅広い一重項、「 ｄ」二重項、「ｄｄ」二重項の二重項、「ｔ」三重項、「ｑ」四重項、「ｓｘ」 六重項、「ｍ」多重項、「Ｍ」分割されない複合。 赤外スペクトルは、Nicolet 510P装置で記録した。吸収帯は、ｃｍ^-1で示す。 元素分析は、Fisons EA 1108装置で記録した。実施例１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４ −フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルアミドジフマレ ート 欧州特許第０５３３２６６−１１号明細書に記載の方法に従って製造した４− メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（６４４ｍｇ，２ ．９ミリモル）およびトリエチルアミン（４０３μｌ，２．９ミリモル）をジク ロロメタン（１０ｍｌ）に溶解したものを、カニューレ様管により、窒素雰囲気 下でトリホスゲン（２８８ｍｇ，１．０ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍｌ ）に溶解したものに徐々に供給する。この操作中に、反応混合物を氷浴で冷却す る。次に、２０分間かけて室温に戻した後、４−フェニル−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン（６５１ｍｇ，４．１ミリモル）およびトリエチルアミン（ ４０３μｌ，２．９ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈したものを 加える。室温で２時間後、混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで３回抽出する 。有機相を集めて、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、濃縮する。 粗生成物を、（９５／５／１）次いで（９０／９／１）ジクロロメタン／メタ ノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによ って精製する。 得られたマス（mass）：１．１６ｇ（収率：９８％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂−２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．４５Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ５９．４３；Ｈ６．０６；Ｎ８．６６；実験値：Ｃ５８．９１；Ｈ６ ．０２；Ｎ８．３８。 質量（Mass）：４０７（ＭＨ＋），２４８，１６０。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２４，２９２８，２８３７，１６７６，１６３７，１５０ ８。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２１（s，３Ｈ）；２．４９（ｍ，２Ｈ）；２ ．７８（Ｍ，４Ｈ）；３．０３（Ｍ，４Ｈ）；３．６５（ｔ，２Ｈ）；３．７４ （ｓ，３Ｈ）；４．１２（ｄ，２Ｈ）；５．７６（ｓｅ，１Ｈ）；６．６０（ｓ ，４Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；７．０９〜７．５０（ｍ，７Ｈ）；８．３３ （ｓ，１Ｈ）。 融点：８０℃。実施例２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４ −フェニル−ピペリジン−１−イルアミド 化合物２を、下記の試薬から、実施例１に記載の手順によって製造する。 トリホスゲン（３６５ｍｇ，１．２３ミリモル）；４−メトキシ−３−（４−メ チルーピペラジン−１−イル）アニリン（８１５ｍｇ，３．６９ミリモル）；ト リエチルアミン（５１０μｌ×２，２．６９ミリモル×２）；４−フェニルピペ リジン（７２３ｍｇ，４．４９ミリモル）；ジクロロメタン（８０ｍｌ）。 粗生成物を、（９３／７／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：１．３３ｇ（収率：８８％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．１５Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ６３．７８；Ｈ６．９４；Ｎ１０．６２；実験値：Ｃ６３．８６；Ｈ ６．９８；Ｎ１０．５７。 質量：４０９（ＭＨ＋），２９４，１６２。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１６，２９３６，２８４１，１７０１，１６３７，１５０ ８，１２２６。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．６３（ｔ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）；２ ．３６（ｓ，３Ｈ）；２．６７（Ｍ，４Ｈ）；２．７７〜２．９９（ｍ，７Ｈ） ；３．７．３（ｓ，３Ｈ）；４．２４（Ｍ，２Ｈ）；６．５７（ｓ，２Ｈ）；６ ．８０（ｄ，１Ｈ）；７．０６〜７．３４（ｍ，７Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ） 。 融点：１９５℃。実施例３ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４ −（２，３−ジメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１ −イルアミドジフマレート 化合物３ａ：１−（第三（ｔｅｒｔ）−ブチルオキシカルボニル）−４−（２， ３−ジメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 第三ブチルリチウム（１．７Ｍ溶液１０．８ｍｌ，１８．４ミリモル）を、ｏ −ブロモキシレン（１．２４ｍｌ，９．１８ミリモル）をテトラヒドロフラン（ ７０ｍｌ）に溶解したものに−７８℃でアルゴン雰囲気下で滴加する。反応混合 物を−７８℃で２０分間攪拌した後、臭化亜鉛（１Ｍテトラヒドロフラン溶液９ ．２ｍｌ，９．１８ミリモル）を加える。次に、混合物を徐々に室温まで戻し、 １時間放置する。その後、D.J．WustrowおよびL.D．Wise(Synthesis，1991，993 )によって記載された方法に従って調製した１−（第三ブチルオキシカルボニル ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル オキシ］ピリジンおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ス パーテル先端量）を加えた後、反応混合物を還流温度で１２時間加熱する。冷却 後、水で希釈した後、酢酸エチルで３回抽出する。次いで、合わせた有機相を硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗反応生成物を、９５／５次いで９０／ １０石油エーテル／酢酸エチル混合物でフラッシュクロマトグラフィーによって 精製する。 得られたマス：１．８７ｇ（収率：７１％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４９（ｓ，９Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）； ２．２６（ｓ，３Ｈ）；２．２９（Ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｔ，５．７Ｈｚ，２ Ｈ）；４．０１（ｍ，２Ｈ）；５．５０（ｓｅ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ） ；７．０５（ｍ，２Ｈ）。化合物３ｂ ： ４−（２，３−ジメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ ドロピリジン トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を、化合物３ａ（１．８７ｇ，６．５１ミリモル ）を０℃に保持したジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解したものに徐々に加える 。次に、反応混合物を室温に戻し、反応物を薄層クロマトグラフィーによって監 視する。反応は１時間後に完了する。トリフルオロ酢酸を、飽和炭酸水素ナトリ ウム溶液で中和する。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗反応生成物を、８５／１５／１ジク ロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマ トグラフィーによって精製する。 得られたマス：１．０４ｇ（収率：８５％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．２５（Ｍ，２Ｈ）； ２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．５１（Ｍ，１Ｈ）；３．１１（ｔ，５．６Ｈｚ，２ Ｈ）；３．６９（Ｍ，２Ｈ）；５．５６（Ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）； ７．０６（ｄ，４．８Ｈｚ，２Ｈ）。化合物３ ： 化合物３を、実施例１に記載の手順に従って、下記の試薬から製造する。 トリホスゲン（２３８ｍｇ，０．８０ミリモル）；４−メトキシ−３−（４−メ チルーピペラジン−１−イル）アニリン（５３２ｍｇ，２．４１ミリモル）；ト リエチルアミン（３３３μｌ×２，２．４１ミリモル×２）；４−（２，３−ジ メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン(3b)（４５０ｍｇ， ２．４１ミリモル）；ジクロロメタン（５０ｍｌ）。 粗生成物を、（９３／７／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：９７３ｍｇ（収率：９３％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂−１．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に対する元素分析 計算値：Ｃ６３．４１；Ｈ６．６２；Ｎ９．２０；実験値：Ｃ６３．１２；Ｈ６ ．６２；Ｎ９．２０。 質量：４３５（ＭＨ＋），２４８，１８０，１３６，１１０。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８８，２９９３，２８３７，１７０７，１６３７，１２３ ７。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．１３（ｓ，３Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２ ．２８（Ｍ，２Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．７１（Ｍ，４Ｈ）；３．００ （Ｍ，４Ｈ）；３．６４（ｔ，５．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；４ ．０６（Ｍ，２Ｈ）；５．５４（Ｍ，１Ｈ）；６．５８（ｓ，３Ｈ）；６．８１ （ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；７．００〜７．１４（ｍ， ４Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）。 融点：１１０℃。実施例４ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４ −（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ ドロピリジン−１−イルアミドフマレート 化合物４ａ： １−（第三ブチルオキシカルボニル）−４−（２，３，４，５， ６−ペンタメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 化合物４ａを、化合物３ａについて記載した手順に従って、下記の試薬から製 造する。２，３，４，５，６−ペンタメチルブロモベンゼン（５９３ｍｇ，２． ６１ミリモル）；第三ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液３．２２ｍｌ；５ ．４８ミリモル）；臭化亜鉛（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１．４４ｍｌ；１． ４ミリモル）；テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１スパー テル先端量）；１−（第三ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラ ヒドロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］ピリジン（８６４ｍ ｇ，２．６１ミリモル）；テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）。 粗反応生成物を、（９５／５）石油エーテル／酢酸エチル混合物でフラッシュ クロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：５２０ｍｇ（収率：６１％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．５０（ｓ，９Ｈ）；２．１４（ｓ，６Ｈ）； ２．２０（ｓ，８Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｔ，５．７Ｈｚ，２ Ｈ）；４．０３（Ｍ，２Ｈ）；５．４０（ｓｅ，１Ｈ）。化合物４ｂ ： ４−（２，３，４，５，６−ぺンタメチルフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン 化合物４ｂを、化合物３ｂについて記載した手順に従って、下記の試薬から製 造する。化合物４ａ（５１４ｍｇ，１．５６ミリモル）；トリフルオロ酢酸（１ ．６ｍｌ）；ジクロロメタン（２０ｍｌ）。 粗反応生成物を、９０／９／１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：２９９ｍｇ（収率：８４％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．１１〜２．２２（ｍ，１８Ｈ）；３．１１（ ｔ，５．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；５．４７（ｓｅ，ＩＨ）。化合物４ ： 化合物４を、実施例１に記載の手順に従って、下記の試薬から製造する。 トリホスゲン（１３０ｍｇ，０．４４ミリモル）；４−メトキシ−３−（４−メ チル−ピペラジン−１−イル）アニリン（２９０ｍｇ，１．３１ミリモル）；ピ リジン（１０６μｌ×２，１．３１ミリモル×２）；４−（２，３，４，５，６ −ペンタメチルフェニル）；ジクロロメタン（５０ｍｌ）。 粗生成物を、（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：４５９ｍｇ（収率：７４％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に対する元素分析 計算値：Ｃ６６．８７；Ｈ７．４８；Ｎ９．４５；実験値：Ｃ６６．４６；Ｈ７ ．７１；Ｎ９．３３。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５５，２９９９，２９１８，２８３１，１７０２，１６４ ２，１５００，１２３９，９７７。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．０７（ｓ，６Ｈ）；２．１１（ｓ，８Ｈ）；２ ． １３（ｓ，３Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；２．６４（Ｍ，４Ｈ）；２．９７（ Ｍ，４Ｈ）；３．６４（ｔ，５．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．７１（Ｍ，３Ｈ）；４． ０５（ｍ，２Ｈ）；５．３７（ｓｅ，１Ｈ）；６．５６（ｓ，２Ｈ）；６．７８ （ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ ｄ，２．３および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）。 融点：１３０〜１３２℃。実施例５ ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−イルオキシ］ −１−［４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル−１−イル］ エタノンフマレート 化合物５ａ： ２−クロロ−１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジニル−１−イル）エタノン 塩化クロロアセチル（１ｍｌ，１３．０ミリモル）を、０℃に冷却したメチル エチルケトン（５０ｍｌ）に４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリ ジン（２．０６ｇ，１３．０ミリモル）および炭酸カルシウム（３ｇ，３０ミリ モル）を溶解したものに滴加する。反応混合物をこの温度で１時間３０分間攪拌 した後、セライト上で濾過する。セライトを酢酸エチルおよび３Ｍ水酸化ナトリ ウムで数回濯ぐ。次に、濾液の２相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾 燥し、濾過して、濃縮し、橙色固形生成物の形態の予想生成物を得る。 得られたマス：１．９８ｇ（収率：８４％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．６３（Ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｔ，５．７Ｈｚ ，１．２Ｈ）；３．８５（ｔ，５．７Ｈｚ，０．８Ｈ）；４．１４（ｓ，０．８ Ｈ）；４．１６（ｓ，１．２Ｈ）；４．２５（Ｍ，２Ｈ）；６．０７（Ｍ，１Ｈ ）；７．２７〜７．３８（Ｍ，５Ｈ）。 化合物５： 化合物５ａ（１．３６ｇ，５．７５ミリモル）およびフランス国特 許第９４０８９８１号明細書に記載の手順に従って調製した２−ヒドロキシ−８ −（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン（１．３９ｇ，５．２７５ミ リモル）を、室温下窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中で炭酸 セシウム（４．７ｇ，１４．４ミリモル）の存在下にて１２時間攪拌する。次い で、ジメチルホルムアミドを減圧留去し、反応混合物を酢酸エチルに吸収させる 。有機相を飽和塩化ナトリウムで３回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濃縮する。粗反応生成物を、（９５／５／１）ジクロロメタン／メタノール／ 水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製 する。 得られたマス：１．５７ｇ（収率：６２％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．２Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ６８．４８；；Ｈ６．３６；Ｎ７．４９；実験値：Ｃ６８．２２；Ｈ ６．２４；Ｎ７．４１。 質量（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４４２（ＭＨ＋）。 １Ｒ（ＫＢｒ）：３４０８，２８３１，１６２９，１４５４。 ＩＨ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２２および２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．７１（ Ｍ，４Ｈ）；３．０１（Ｍ，６Ｈ）；３．７３（Ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｓ，１ ．２Ｈ）；４．３０（ｓ，１．２Ｈ）；４．３０（ｓ，０．８Ｈ）；５．０５ （ｓ，０．８Ｈ）；５．０９（ｓ，１．２Ｈ）；６．２３（ｓｅ，１Ｈ）；６． ６０（ｓ，２Ｈ）；７．０７（ｄ，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２〜７．５６（ｍ ，９Ｈ）；７．８２（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ）。 融点：１１３℃。実施例６ ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−オキシ］−１ −［４−フェニルピペリド−１−イル］エタノンフマレート 化合物５（７８２ｍｇ，１．８２ミリモル）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解 し、パラジウム／炭素の存在下にて水素雰囲気下（１気圧）で２２時間放置する 。次に、混合物をセライトで濾過し、濃縮する。得られるマス：６６４ｍｇ（収 率：８２％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−Ｏ．５Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ６８．６８；；Ｈ６．６６；Ｎ７．５１；実験値：Ｃ６７．０４；Ｈ ６．６３；Ｎ７．３０。 質量（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４４４（ＭＨ＋），２４３，２０４。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，２８５１，１６３５，１４５３。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０３〜１．８２（Ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｓ， ３Ｈ）；２．６８（Ｍ，６Ｈ）；２．９９（Ｍ，４Ｈ）；３．１７（ｍ，ＩＨ） ；４．０５（ｄｅ，１Ｈ）；４．４４（ｄｅ，１Ｈ）；４．９９（ｓ，２Ｈ）； ６．５７（ｓ，２Ｈ）；７．０７（ｄ，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６〜７．３ ３（ｍ，８Ｈ）；７．５２（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，８．９Ｈ ｚ，１Ｈ）。 融点：１２４℃。実施例７ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン ４−フェニル−１ ，２，３，６−テトラヒドロピリジニル−１−イルオエートフマレート 化合物７ａ： １−クロロカルボニル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラ ヒドロピリジン ４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（２．４ｇ，１ ２ミリモル）を脱塩した後、ピリジン（０．９７ｍｌ，１２ミリモル）の存在下 にてジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解する。次に、後者を、トリホスゲン（１ ．１９ｇ，４ミリモル）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解したものに、０℃ および窒素雰囲気下で徐々に加える。反応混合物を室温に戻す。３０分後、これ を水で希釈する。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸 マ グネシウム上で乾燥し、濾過して、濃縮する。 粗反応生成物を、シリカ上でジクロロメタンで濾過することによって精製する 。 得られたマス：１．２２ｇ（収率：４９％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．６４（Ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｔ，５．７Ｈ ｚ，１Ｈ）；３．９３（ｔ，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２７（Ｍ，１Ｈ）；４． ３４（Ｍ，１Ｈ）；６．００（Ｍ，１Ｈ）；７．２５〜７．３７（ｍ，５Ｈ）。化合物７ ： ２−ヒドロキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタ レン（１．５ｇ，６．１６ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解 したものを、カニューレ様管により、０℃で窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン （２０ｍｌ）に水素化ナトリウムを懸濁したもの（６０％，２７０ｍｇ，６．７ ９ミリモル）に供給する。１５分後に、反応混合物をカニューレ様管によって７ ａ（１．２８ｇ，６．１６ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解 したものに供給した後、これを室温に戻し、１５分間攪拌する。次いで、溶液を 水で希釈した後、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナト リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生 成物を、（９５／５／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混 合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：１．５６ｇ（収率：５９％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に対する元素分析 計算値：Ｃ６８．４９：Ｈ６．１２；Ｎ７．７３；実験値：Ｃ６８．４７；Ｈ６ ．１３；Ｎ７．６７。 質量：４２８（ＭＨ＋）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２，３０５２，２８２４，１７１６，１５９５，１４０ ０，１２２６。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．６２（Ｍ，２Ｈ）；２ ．７９（Ｍ，４Ｈ）；３．０５（Ｍ，４Ｈ）；３．６９（Ｍ，１Ｈ）；３．８７ （Ｍ，１Ｈ）；４．１５（Ｍ，１Ｈ）；４．３６（Ｍ，１Ｈ）；６．２３（ｓ， １Ｈ）；６．５８（Ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４ 〜７．５０（ｍ，７Ｈ）；７．６３（ｄ，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄ， ２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ）。 融点：２０８℃。実施例８ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン ４−フェニル−ピ ペリジン−１−イルオエートフマレート 化合物７（７７８ｍｇ，１．８２ミリモル）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解 し、パラジウム／炭素の存在下にて水素雰囲気下（１気圧）で２２時間放置する 。次に、混合物をセライトで濾過し、濃縮する。 得られるマス：６３０ｍｇ（収率：８１％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に対する元素分析 計算値：Ｃ６８．２４；Ｈ６．４７；Ｎ７．７０；実験値：Ｃ６７．７３；Ｈ６ ． ４１；Ｎ７．６１。 質量（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４３０（ＭＨ＋），２４３，１３６。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２２，２９３２，１７０９，１４１４，１２０５。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．６８〜／１．８７（Ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｓ ，３Ｈ）；２．７９（Ｍ，５Ｈ）；３．０４（Ｍ，６Ｈ）；４．１５〜４．３８ （Ｍ，２Ｈ）；６．５７（ｓ，２Ｈ）；７．１５〜７．３６（ｍ，７Ｈ）；７． ４２（ｄ，７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５ （ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ）。 融点：１７２℃。実施例９ ２−［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルオキシ］ −１−［２−シアノフェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イ ル］エタノンフマレート 化合物９ａ： １−（第三ブチルオキシカルボニル）−４−（２−シアノフェニ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 化合物９ａを、化合物３ａについて記載した手順により、下記の試薬から調製 する。２−シアノブロモベンゼン（７９０ｍｇ，４．３２ミリモル）；第三ブチ ルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液５．３５ｍｌ，９．０７ミリモル）；臭化亜 鉛（１Ｍテトラヒドロフラン溶液２．４０ｍｌ，２．３８ミリモル）；テトラキ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１スパーテル先端量）；１−（第三 ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−［（トリフル オロメチル）］スルホニルオキシ］ピリジン（１．４３ｇ，４．３２ミリモル） ；テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）。粗反応生成物を、直ちに次の段階に用いる 。化合物９ｂ ： ４−（２−シアノフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ リジン 化合物９ｂを、化合物３ｂについて記載した手順に従って、下記の試薬から製 造する。化合物９ａ（１．２３ｇ，４．３２ミリモル）；トリフルオロ酢酸（４ ．３ｍｌ）；ジクロロメタン（４０ｍｌ）。粗反応生成物を、９０／９／１ジク ロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマ トグラフィーによって精製する。 得られたマス：２８０ｍｇ（収率：３５％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．５０（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｔ，５．７Ｈ ｚ，２Ｈ）；３．６１（ｍ，２Ｈ）；４．７０（ｓｅ，１Ｈ）；６．０１（ｍ， １Ｈ）；７．２８〜７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．４９〜７．６６（ｍ，２Ｈ）。化合物９ｃ ： ２−クロロ−１−［４−（２−シアノフェニル）−１，２，３， ６−テトラヒドロピリジン−１−イル］エタノン 塩化クロロアセチル（１１０ｍｌ，１．３７ミリモル）を、０℃に冷却したメ チルエチルケトン（１０ｍｌ）に４−（２−シアノフェニル）−１，２，３，６ −テトラヒドロピリジン（２５０ｍｇ，１．３７ミリモル）および炭酸カルシウ ム（４００ｍｇ，４ミリモル）を溶解したものに滴加する。反応混合物をこの温 度で１時間３０分間攪拌した後、セライト上で濾過する。セライトを酢酸エチル および３Ｍ水酸化ナトリウムで数回濯ぐ。次に、濾液の２相を分離し、有機相を 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濃縮する。粗反応生成物を、直ちに次 の段階に使用する。 得られたマス：２６６ｍｇ（収率：７５％）。 化合物９： フランス国特許第９４０８９８１号明細書に記載の手順に従って調 製した４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノール（２２ ７ｍｇ，１．００ミリモル）と、化合物９ｃ（２６０ｍｇ，１．００ミリモル） を、室温、窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中で炭酸セシウム （７４０ｍｇ，３ミリモル）の存在下にて１２時間攪拌する。次いで、反応混合 物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナト リウムで３回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗反応生成 物を、（９５／５／１）、次いで（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノール ／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精 製する。 得られたマス：５８ｍｇ（収率：１３％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．３２（Ｓ，３Ｈ）；２．５７（Ｍ，６Ｈ）； ３．０４（Ｍ，４Ｈ）；３．５９〜３．８６（ｍ，２Ｈ）；４．２４（Ｍ，２Ｈ ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；５．９６（Ｍ，１Ｈ）；６．５２（ｍ，１Ｈ）；６ ．６７（ｄ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８〜７．６５（ｍ，５Ｈ）。実施例１０ ２−［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルオキシ］ −１−［２−メトキシフェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１− イル］エタノンフマレート 化合物１０ａ： １−（第三ブチルオキシカルボニル）−４−（２−メトキシ− フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 化合物１０ａを、化合物３ａについて記載した手順により、下記の試薬から調 製する。２−メトキシブロモベンゼン（１．５１ｍｌ，１２．１ミリモル）；第 三ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液１５ｍｌ，２５．４ミリモル）；臭化 亜鉛（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１２．１ｍｌ，１２．１ミリモル）；テトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１スパーテル先端量）；１−（第 三ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−［（トリフ ルオロメチル）］スルホニルオキシ］ピリジン（４．０１ｇ，１２．１ミリモル ）；テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）。粗反応生成物を、（９０／１０）石油 エーテル／酢酸エチル混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精 製する。 得られたマス：１．３１ｇ（収率：３９％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４９（ｓ，９Ｈ）；２．５０（Ｍ，２Ｈ）； ３．６３（ｔ，５．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；４．０６（Ｍ，２ Ｈ）；５．９４（ｓｅ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１（ ｄ，８．８Ｈｚ，２Ｈ）。化合物１０ｂ ： ４−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジン 化合物１０ｂを、化合物３ｂについて記載した手順に従って、下記の試薬から 製造する。化合物１０ａ（１．３１ｇ，４．７３ミリモル）；トリフルオロ酢酸 （４．７ｍｌ）；ジクロロメタン（５０ｍｌ）。 粗反応生成物を、８５／１５／１ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：５４０ｍｇ（収率：６０％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．４３（Ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｔ，５．７Ｈ ｚ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；６．０３（Ｍ，１ Ｈ）；６．８５（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｍ，２Ｈ）。化合物１０ｃ ： ２−クロロ−１−［（２−メトキシフェニル）−１，２，３， ６−テトラヒドロピリジン−１−イル］エタノン 化合物１０ｃを、化合物５ａについて記載した手順に従って、下記の試薬から 製造する。化合物１０ｂ（５３７ｍｇ，２．８４ミリモル）；塩化クロロアセチ ル（２２６ｍｌ，２．８４ミリモル）；炭酸カルシウム（５７０ｍｇ，５．６８ ミリモル）；メチルエチルケトン（２０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９５／５） ジクロロメタン／メタノール混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによ って精製する。 得られたマス：４７６ｍｇ（収率：６３％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．６０（Ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｔ，５．６Ｈ ｚ，１．１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｔ，５．９Ｈｚ，０．９Ｈ ）；４．１３（ｓ，０．９Ｈ）；４．１５（ｓ，１．１Ｈ）；４．２２（ｍ，２ Ｈ）；５．９３（Ｍ，０．９Ｈ）；５．９８（Ｍ，１．１Ｈ）；６．８７（ｍ， ２Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）。化合物１０ ： 化合物１０を、化合物５について記載した手順に従って、下記の 試薬から製造する。化合物１０ｃ（４７０ｍｇ，１．７７ミリモル）；フランス 国特許第９４０８９８１号明細書に記載の手順に従って調製した４−クロロ−３ −（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノール（４００ｍｇ，１．７７ミリ モル）；炭酸セシウム（１．７ｇ，５．３ミリモル）；ジメチルホルムアミド（ ２０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９４／６／１）、次いで（９０／９／１）ジク ロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマ トグラフィーによって精製する。 得られたマス：５４２ｍｇ（収率：６５％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＣｌＮ₃０₃−Ｃ₄Ｈ₄０₄−Ｏ．３Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ６０．３２；Ｈ６．０４；Ｎ７．２８；実験値：Ｃ５９．９７；Ｈ５ ．９４；Ｎ７．２３。 質量（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４５６（ＭＨ＋）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１５，２９３２，２８３８，１７０９，１６６９，１６４ ２，１６０２，１５１４，１４５４，１２５３，１１７９。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．５４（Ｍ，６Ｈ）；２ ．９６（Ｍ，４Ｈ）；３．６３（Ｍ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；４．０７ （ｓｅ，０．９Ｈ）：４．１５（ｓｅ，１．１Ｈ）；４．８４（ｓ，０．９Ｈ） ；４．８８（ｓ，１．１Ｈ）；６．０６（Ｍ，１Ｈ）；６．５８（ｓ，２Ｈ）； ６．６６（ｍ，２Ｈ）：６．８９（ｄ，８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２６（ｄ，８ ．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（Ｍ，２Ｈ）。 融点：８５℃（非晶質（amorphous））。実施例１１ ２−［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルオキシ］ −１−［２−メトキシフェニルピペリジン−１−イル］エタノンフマレート 化合物１１を、化合物６について記載した手順に従って、下記の試薬から製造 する。化合物１０（２７３ｍｇ，０．６ミリモル）；パラジウム／炭素（１スパ ーテル量）；エタノール（１０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９４／６／１）、次 いで（９５／５／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物 を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：２１６ｍｇ（収率：７９％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₅Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．３５Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ６０．０２；Ｈ６．３７；Ｎ７．２４；実験値：Ｃ６０．１５；Ｈ６ ．２６；Ｎ７．２５。 質量（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４５８（ＭＨ＋）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２９，２９３２，２８３８，１７０２，１６４２，１５９ ５，１５１４，１２４６，１１９２。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３３〜１．７８（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ， ３Ｈ）；２．５８（Ｍ，６Ｈ）；２．９８（Ｍ，４Ｈ）；３．１１（ｍ，１Ｈ） ；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｄｅ，１Ｈ）；４．４２（ｄｅ，１Ｈ）； ４．８５（ｍ，２Ｈ）；６．５９（ｓ，２Ｈ）；６．６４（ｍ，２Ｈ）；６．８ ６（ｍ，２Ｈ）；７．１２（ｄｅ，２Ｈ）；７．３０（ｄｅ，１Ｈ）。 融点：８５℃（非晶質）。実施例１２ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン ４−（２−メトキ シフェニル）−ピペリジン−１−イルオエートフマレート 化合物１２ａ： １−クロロカルボニル−４−（２−メトキシフェニル）−１， ２，３，６−テトラヒドロピリジン 化合物１０ｂ（１００ｍｇ，０．５３ミリモル）を、トリエチルアミン（８０ ｍｌ，０．５８ミリモル）の存在下にてジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解する 。次いで、後者を、トリホスゲン（５２ｍｇ，０．１８ミリモル）を０℃および 窒素雰囲気下でジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解したものに徐々に加える。反 応混合物を、室温に戻す。２時間後、これを水で希釈する。相を分離して、有機 相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して 、濃縮する。粗反応生成物を、直ちに次の段階で用いる。化合物１２ｂ ： ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン４ −（２−メトキシフェニル）−１，２，３，６−ピペリジン−１−イルオエート 化合物１２ｂを、化合物７について記載した手順に従って、下記の試薬から製造 する。２−ヒドロキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン（ １２８ｍｇ，０．５３ミリモル）；水素化ナトリウム（６０％，２５ｍｇ，０． ６４ミリモル）；化合物１２ａ（１３０ｍｇ，０．５３ミリモル）；テトラヒド ロフラン（３０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９６／４／１）ジクロロメタン／メ タノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーに よって精製する。 得られたマス：８１ｍｇ（収率：３４％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．４６（ｓ，３Ｈ）；２．６６（ｍ，２Ｈ）； ２．７８（Ｍ，４Ｈ）；３．１７（Ｍ，４Ｈ）；３．７７（ｍ，１Ｈ）；３．８ ０（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；４．２４（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ｍ ，１Ｈ）；５．８５（ｓ，１Ｈ）；６．９０〜６．９８（Ｍ，２Ｈ）；７．１３ （ｄ，７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６〜７ ．３０（Ｍ，２Ｈ）；７．３６〜７．３９（Ｍ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，８．１ Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，２．２Ｈｚ ，１Ｈ）。化合物１２ ： 化合物１２を、化合物６について記載した手順に従って、下記の 試薬から製造する。化合物１２ｂ（７５ｍｇ，０．１６ミリモル）；パラジウム ／炭素（９０ｍｇ）；メタノール（２０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９７／３／ １）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシ ュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：４７ｍｇ（収率：６７％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃−１．２５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．３４Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ６４．８９；Ｈ６．３８；Ｎ６．８８；実験値：Ｃ６５．５８；Ｈ６ ．４９；Ｎ６．７９。 質量（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４６０（ＭＨ＋）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２９，２９２５，２８５２，１７１６，１５９８，１４２ ３，１２０４。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．６５〜１．８０（Ｍ，２Ｈ）；１．８１〜１． ９０（Ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．６８（Ｍ，４Ｈ）；３．０４ （Ｍ，６Ｈ）；３．１６（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｍ， １Ｈ）；４．３７（ｍ，１Ｈ）；６．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９２〜７．１２（ Ｍ，２Ｈ）；７．１７〜７．２６（Ｍ，３Ｈ）；７．３１〜７．３３（Ｍ，１Ｈ ）；７．４２（ｔ，７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｓｅ，１Ｈ）；７７５（ｄ ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，８．９Ｈｚ，ＩＨ）。 融点：１１９℃。実施例１３ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン ４−（３−メトキ シフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルオエートフマ レート 化合物１３ａ： １−（第三ブチルオキシカルボニル）−４−（３−メトキシ− フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 化合物１３ａを、化合物３ａについて記載した手順に従って、下記の試薬から 製造する。３−ブロモアニソール（２ｇ，１０．６９ミリモル）；第三ブチルリ チウム（１．７Ｍぺンタン溶液１３．８０ｍｌ，２３．５２ミリモル）；臭化亜 鉛（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１０．７ｍｌ，１０．６９ミリモル）；テトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１スパーテル先端量）；１−（第 三ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−［（トリフ ルオロメチル）スルホニルオキシ］ピリジン（４．１５ｇ，１０．６９ミリモル ）；テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９２／８／１）ジク ロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマ トグラフィーによって精製する。 得られたマス：１．４４ｇ（収率：４７％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２７（ｓ，９Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）； ３．４１（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．８６（Ｍ，２Ｈ）；５．８ ２（ｓ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６９（ｓ，１Ｈ）； ６．７５（ｄ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（Ｍ，１Ｈ）。化合物１３ｂ ： ４−（３−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジン 化合物１３ｂを、化合物３ｂについて記載した手順に従って、下記の試薬から 製造する。化合物１３ａ（１．４２ｇ，４．９１ミリモル）；トリフルオロ酢酸 （５ｍｌ）；ジクロロメタン（２０ｍｌ）。 粗反応生成物を、（９２／８／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アン モニウム混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：０．７８ｇ（収率：８４％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．４１（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｍ，２Ｈ）； ３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；６．７ ３（ｄ，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，７．８Ｈ ｚ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）。化合物１３ｃ ： １−クロロカルボニル−４−（３−メトキシフェニル）−１， ２，３，６−テトラヒドロピリジン 化合物１３ｃを、化合物１２ａについて記載した手順に従って、下記の試薬か ら製造する。化合物１３ｂ（０．７８ｇ，４．１３ミリモル）；トリホスゲン （０．４１ｇ，１．３８ミリモル）；トリエチルアミン（０．６２ｍｌ，４．５ ４ミリモル）；ジクロロメタン（５５ｍｌ）。 粗反応生成物を、（９５／５）石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いてフラ ッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：０．５３ｇ（収率：５１％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．６０〜２．７１（Ｍ，２Ｈ）；３．３１（Ｍ， ４Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；６．１４〜６．２１（Ｍ，１Ｈ）；６．７０〜 ７．０３（Ｍ，３Ｈ）；７．２６〜７．３２（Ｍ，１Ｈ）。化合物１３ ： 化合物１３を、化合物７について記載した手順に従って、下記の 試薬から製造する。２−ヒドロキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル） ナフタレン（０．５１ｇ，２．１０ミリモル）；水素化ナトリウム（６０％，１ ００ｍｇ，２．５２ミリモル）；化合物１３ｃ（０．５３ｇ，２．１０ミリモル ）；テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９５／５／１）ジク ロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマ トグラフィーによって精製する。 得られたマス：０．６８ｇ（収率：７１％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．１Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ６７．００；Ｈ６．１５；Ｎ７．３３；実験値：Ｃ６６．８８；Ｈ６ ．１２；Ｎ７．２４。 質量（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４５８（ＭＨ＋）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３４，２９３１，２８２２，１７０２，１５８８，１４２ ２，１２１７。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．５９〜２．７６（Ｍ， ４Ｈ）；２．７７（Ｍ，４Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｍ，１Ｈ） ；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４． ３７（ｍ，１Ｈ）；６．２６（ｓ，１Ｈ）；６．６０（ｓ，２Ｈ）；６．８７（ ｄ，９．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，７．８Ｈｚ， １Ｈ）；７．１８（ｄ，７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７〜７．４０（Ｍ，２Ｈ） ；７．４３（ｔ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７ ．７８（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ）。実施例１４ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン ４−（３−メトキ シフェニル）−ピペリジン−１−イルオエートフマレート 化合物１４を、化合物６について記載した手順に従って、下記の試薬から製造 する。化合物１３（４８０ｍｇ，１．０５ミリモル）；パラジウム／炭素（４５ ０ｍｇ）；メタノール（３０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９５／５／１）ジクロ ロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマト グラフィーによって精製する。 得られるマス：４１０ｍｇ（収率：８５％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃０₃−Ｃ₄Ｈ₄０₄−０．２６Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ６６．１８；Ｈ６．５１；Ｎ７．２３；実験値：Ｃ６６．４１；Ｈ６ ．４４；Ｎ７．１５。 質量（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４６０（ＭＨ⁺）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６６，２９３３，２８５１，２４４４，１６９６，１５８ ５。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．６８〜１．７５（Ｍ，２Ｈ）；１．８４（ｍ， ２Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．７６（Ｍ，５Ｈ）；３．０５（Ｍ，６Ｈ） ；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｄｅ，１Ｈ）；４．３６（ｄｅ，１Ｈ）； ６．５９（ｓ，２Ｈ）；６．７９（Ｍ，１Ｈ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；７．１ ７〜７．２５（Ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｄｅ，１Ｈ）；７．４２（Ｍ，１Ｈ）； ７．６４（ｄｅ，１Ｈ）；７．７６（ｄｅ，１Ｈ）；７．９２（ｄｅ，１Ｈ）。 融点：１１２℃（非晶質）。実施例１５ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン ４−（４−メトキ シフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルオエートフマ レート 化合物１５ａ： １−（第三ブチルオキシカルボニル）−４−（４−メトキシ− フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 化合物１５ａを、化合物３ａについて記載した手順に従って、下記の試薬から 製造する。４−ブロモアニソール（２ｇ，１０．６９ミリモル）；第三ブチルリ チウム（１．７Ｍペンタン溶液１３．８０ｍｌ，２３．５２ミリモル）；臭化亜 鉛（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１０．７ｍｌ，１０．６９ミリモル）；テトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１スパーテル先端量）；１−（第 三ブチルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−［（トリフ ルオロメチル）スルホニルオキシ］ピリジン（４．１５ｇ，１０．６９ミリモル ）；テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９５／５）石油エー テル／酢酸エチル混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製す る。 得られたマス：２．１８ｇ（収率：７１％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３３（ｓ，９Ｈ）；２．３４（Ｍ，２Ｈ）； ３．４７（Ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；３．９５（Ｍ，２Ｈ）；５．７ ８（ｓ，１Ｈ）；６．７２（ｍ，２Ｈ）；６．７２（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｍ ，２Ｈ）。化合物１５ｂ ： ４−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジン 化合物１５ｂを、化合物３ｂについて記載した手順に従って、下記の試薬から 製造する。化合物１５ａ（１．７１ｇ，５．９１ミリモル）；トリフルオロ酢酸 （６ｍｌ）；ジクロロメタン（３０ｍｌ）。 粗反応生成物を、（９２／８／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アン モニウム混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：０．８９ｇ（収率：８５％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．４０（Ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｓ，１Ｈ）； ３．０６（Ｍ，２Ｈ）；３．４７（Ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；５．９ ０（ｓ，１Ｈ）；６．８０（Ｍ，２Ｈ）；７．２６（Ｍ，２Ｈ）。化合物１５ｃ ： １−クロロカルボニル−４−（３−メトキシフェニル）−１， ２，３，６−テトラヒドロピリジン 化合物１５ｃを、化合物１２ａについて記載した手順に従って、下記の試薬か ら製造する。化合物１５ｂ（０．８９ｇ，４．７０ミリモル）；トリホスゲン（ ０．４７ｇ，１．５７ミリモル）；トリエチルアミン（０．７１ｍｌ，５．１８ ミリモル）；ジクロロメタン（６５ｍｌ）。 粗反応生成物を、（９５／５）石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いてフラ ッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：０．４１ｇ（収率：３５％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．５７（ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｄｅ，１Ｈ）； ３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｄｅ，１Ｈ）；４． ３０（ｄｅ，１Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；６．９３〜６．９５（Ｍ，２Ｈ） ；７．３７〜７．４３（Ｍ，２Ｈ）。化合物１５ ： 化合物１５を、化合物７について記載した手順に従って、下記の 試薬から製造する。２−ヒドロキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル） ナフタレン（０．３８ｇ，１．５９ミリモル）；水素化ナトリウム（６０％，８ ０ｍｇ，１．９１ミリモル）；化合物１５ｃ（０．４Ｏｇ，１．５９ミリモル） ；テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９２／８／１）ジクロ ロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマト グラフィーによって精製する。 得られたマス：０．５７ｇ（収率：７９％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．１３Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ６７．００；Ｈ６．１５；Ｎ７．３３；実験値：Ｃ６６．７６；Ｈ６ ． ０８；Ｎ７．２４。 質量（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４５８（ＭＨ＋）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２４，２９５２，２８２０，２４１３，１７１０，１５９ １。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．５６〜２．７２（Ｍ， ６Ｈ）；３．０４（ｍ，４Ｈ）；３．６９（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ） ；３．８３（ｍ，１Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；６． １４（ｓ，１Ｈ）；６．６０（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｄｅ，２Ｈ）；７．１８ （ｄ，７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５〜７ ．４４（Ｍ，３Ｈ）；７．６４（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｍ，１Ｈ ）；７．９２（ｄ，８．９Ｈｚ，１Ｈ）。 融点：１３５℃。実施例１６ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン ４−（４−メトキ シフェニル）−ピペリジン−１−イルオエートフマレート 化合物１６を、化合物６について記載した手順に従って、下記の試薬から製造 する。化合物１５（３８０ｍｇ，０．８３ミリモル）；パラジウム／炭素（４５ ０ｍｇ）；メタノール（３０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９５／５／１）ジクロ ロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマト グラフィーによって精製する。 得られるマス：２７０ｍｇ（収率：７１％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃−１．１４Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．２６Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ６６．７７；Ｈ６．４８；Ｎ７．３０；実験値：Ｃ６６．１３；Ｈ６ ．４６；Ｎ６．９１。 質量（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４６０（ＭＨ⁺）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６７，２９２８，２８３６，２４７７，１７１０，１５９ ０，１５０９。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５５〜１．６６（Ｍ，２Ｈ）；１．８２〜１． ９０（Ｍ，２Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．７５（Ｍ，５Ｈ）；３．０５（ Ｍ，４Ｈ）；３．１７（Ｍ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｄｅ， １Ｈ）；４．３６（ｄｅ，１Ｈ）；６．５９（ｓ，２Ｈ）；６．８８（Ｍ，２Ｈ ）；７．１７〜７．２３（Ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｄｅ，１Ｈ）；７．４２（ｍ ，１Ｈ）；７．６４（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｄｅ，１Ｈ）；７．９２（ｄｅ， １Ｈ）。 融点：１３０℃。実施例１７ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン ４−（２−ナフチ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルオエートフマレート 化合物１７ａ： １−（第三ブチルオキシカルボニル）−４−（２−ナフチル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 化合物１７ａを、化合物３ａについて記載した手順に従って、下記の試薬から 製造する。４−ブロモナフタレン（２ｇ，９．６６ミリモル）；第三ブチルリチ ウム（１．７Ｍぺンタン溶液１２．５０ｍｌ，２１．２６ミリモル）；臭化亜鉛 （１Ｍテトラヒドロフラン溶液９．７ｍｌ，９．６６ミリモル）；テトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（１スパーテル先端量）；１−（第三ブチ ルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−［（トリフルオロ メチル）スルホニルオキシ］ピリジン（３．７５ｇ，９．６６ミリモル）；テト ラヒドロフラン（７０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９５／５）石油エーテル／酢 酸エチル混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：２．２５ｇ（収率：７６％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．５１（ｓ，９Ｈ）；２．６５（Ｍ，２Ｈ）； ３．６８（Ｍ，２Ｈ）；４．１３（Ｍ，２Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；７．４ １（Ｍ，２Ｈ）；７．５７（Ｍ，１Ｈ）；７．８０（Ｍ，４Ｈ）。化合物１７ｂ ： ４−（２−ナフチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ ン 化合物１７ｂを、化合物３ｂについて記載した手順に従って、下記の試薬から 製造する。化合物１７ａ（２．２０ｇ，７．１１ミリモル）；トリフルオロ酢酸 （７ｍｌ）；ジクロロメタン（２０ｍｌ）。 粗反応生成物を、（９２／８／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アン モニウム混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：１．３４ｇ（収率：９１％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．０９（Ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｓ，１Ｈ）； ３．１８（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；６．２９（ｓ，１Ｈ）；７．４ ４（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，ＩＨ）；７．８０（ｍ，４Ｈ）。化合物１７ｃ ： １−クロロカルボニル−４−（２−ナフチル）−１，２，３， ６−テトラヒドロピリジン 化合物１７ｃを、化合物１２ａについて記載した手順に従って、下記の試薬か ら製造する。化合物１７ｂ（１．０３ｇ，４．９３ミリモル）；トリホスゲン（ ０．４９ｇ，１．６４ミリモル）；トリエチルアミン（０．７５ｍｌ，５．４２ ミリモル）；ジクロロメタン（６５ｍｌ）。 粗反応生成物を、（９５／５）石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いてフラ ッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：０．８０ｇ（収率：６０％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．７８（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３ ．９９（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；６．１８ （ｓ，１Ｈ）；７．４７〜７．５６（Ｍ，３Ｈ）；７．７６〜７．８３（Ｍ，４ Ｈ）。化合物１７ ： 化合物１７を、化合物７について記載した手順に従って、下記の 試薬から製造する。２−ヒドロキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル） ナフタレン（０．６８ｇ，２．８０ミリモル）；水素化ナトリウム（６０％，１ ６０ｍｇ，３．３６ミリモル）；化合物１７ｃ（０．７６ｇ，２．８０ミリモル ） ；テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９２／８／１）ジクロ ロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマト グラフィーによって精製する。 得られたマス：１．０９ｇ（収率：８２％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₃₁Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂−１．１Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．１３Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ７０．８１；Ｈ５．９４；Ｎ７．０８；実験値：Ｃ７０．１７；Ｈ６ ．００；Ｎ６．９２。 質量（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４７８（ＭＨ＋）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１８，３０３６，２３６４，１７１１，１６１３，１４０ ３。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３７（ｓ，３Ｈ）；２．７４（Ｍ，６Ｈ）；３ ．０５（Ｍ，４Ｈ）；３．７６（ｓ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，１Ｈ）；４．２２ （ｓ，１Ｈ）；４．４４（ｓ，１Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；６．６０（ｓ， ２Ｈ）；７．１８（ｄ，７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５〜７．５４（Ｍ，５Ｈ） ；７．６５（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４〜７．８０（Ｍ，２Ｈ）；７． ９０〜７．９６（Ｍ，４Ｈ）。 融点：２０１℃（非晶質）。実施例１８ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン ４−（２−ナフチ ル）−ピペリジン−１−イルオエートフマレート 化合物１８を、化合物６について記載した手順に従って、下記の試薬から製造 する。化合物１７（８３０ｍｇ，１．７４ミリモル）；パラジウム／炭素（４５ ０ｍｇ）；メタノール（５０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９２／８／１）ジクロ ロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマト グラフィーによって精製する。 得られるマス：６００ｍｇ（収率：７２％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．１Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ７０．５７；Ｈ６．２６；Ｎ７．０５；実験値：Ｃ７０．６７；Ｈ６ ．２７；Ｎ６．９８。 質量（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４８０（ＭＨ⁺）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５７，３０５２，２９３１，２８３６，２４７３，１７１ ５，１５８９，１４１５。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．８０〜１．９１（Ｍ，２Ｈ）；１．９６（ｍ， ２Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；２．７３（ｍ，３Ｈ）；３．０５（Ｍ，６Ｈ） ；３．２４（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｄｅ，１Ｈ）；４．４２（ｄｅ，１Ｈ）； ６．６０（ｓ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４〜７．５ ３ （Ｍ，５Ｈ）；７．６４（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７〜７．９４（Ｍ， ６Ｈ）。 融点：２０６℃。実施例１９ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン ４−（１−ナフチ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルオエートフマレート 化合物１９ａ： １−（第三ブチルオキシカルボニル）−４−（１−ナフチル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 化合物１９ａを、化合物３ａについて記載した手順に従って、下記の試薬から 製造する。１−ブロモナフタレン（２ｇ，９．６６ミリモル）；第三ブチルリチ ウム（１．７Ｍペンタン溶液１２．５０ｍｌ，２１．２６ミリモル）；臭化亜鉛 （１Ｍテトラヒドロフラン溶液９．７ｍｌ，９．６６ミリモル）；テトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（１スパーテル先端量）；１−（第三ブチ ルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−［（トリフルオロ メチル）スルホニルオキシ］ピリジン（３．７５ｇ，９．６６ミリモル）；テト ラヒドロフラン（７０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９５／５）石油エーテル／酢 酸エチル混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：１．５４ｇ（収率：５２％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．５３（ｓ，９Ｈ）；２．５２（ｍ，２Ｈ）； ３．７１（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，２Ｈ）；５．７７（ｓ，１Ｈ）；７．２ ７（ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，３Ｈ）；７．７５〜７．９４（Ｍ，３Ｈ）。化合物１９ｂ ： ４−（１−ナフチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ ン 化合物１９ｂを、化合物３ｂについて記載した手順に従って、下記の試薬から 製造する。化合物１９ａ（１．５３ｇ，４．９５ミリモル）；トリフルオロ酢酸 （５ｍｌ）；ジクロロメタン（２０ｍｌ）。 粗反応生成物を、（９２／８／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アン モニウム混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：０．９５ｇ（収率：９２％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．４０（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）;３ ．５５（ｍ，２Ｈ）；５．７４（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．３６ 〜７．４０（Ｍ，３Ｈ）；７．６８（ｍ，１Ｈ）；７．７７（ｍ，１Ｈ）；７． ９５（ｍ，１Ｈ）。化合物１９ｃ ： １−クロロカルボニル−４−（１−ナフチル）−１，２，３， ６−テトラヒドロピリジン 化合物１９ｃを、化合物１２ａについて記載した手順に従って、下記の試薬か ら製造する。化合物１９ｂ（０．９４ｇ，４．５０ミリモル）；トリホスゲン（ ０．４５ｇ，１．５０ミリモル）；トリエチルアミン（０．６８ｍｌ，４．９５ ミリモル）；ジクロロメタン（６５ｍｌ）。 粗反応生成物を、（９５／５）石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いてフラ ッシュクロマトグラフィーによって精製する。 得られたマス：０．５１ｇ（収率：４３％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．６４（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｔ，５．６Ｈｚ ， １Ｈ）；４．０３（ｔ，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．４３ （ｍ，１Ｈ）；５．７８（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．４２〜７． ５１（Ｍ，３Ｈ）；７．７８〜７．８９（Ｍ，３Ｈ）。化合物１９ ： 化合物１９を、化合物７について記載した手順に従って、下記の 試薬から製造する。２−ヒドロキシ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル） ナフタレン（０．４５ｇ，１．８８ミリモル）；水素化ナトリウム（６０％，９ ０ｍｇ，２．２５ミリモル）；化合物１９ｃ（０．５１ｇ，１．８８ミリモル） ；テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９５／５／１）ジクロ ロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマト グラフィーによって精製する。 得られたマス：０．７１ｇ（収率：８０％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₃₁Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．１３Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ７０．８１；Ｈ５．９４；Ｎ７．０８；実験値：Ｃ７０．６０；Ｈ６ ．００；Ｎ６．９０。 質量（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４７８（ＭＨ＋）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２６，３０３８，２８３０，２４４１，１７０５，１５９ ２，１４０１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２ ．７５（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｍ，４Ｈ）；３．８２（ｓ，１Ｈ）；４．００ （ｓ，１Ｈ）；４．２３（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｓ，１Ｈ）；５．８６（ｓ， １Ｈ）；５．８６（ｓ，１Ｈ）；６．６０（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，７．４ Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８〜７．５７（Ｍ，６Ｈ）；７．６５（ｄ，８．２Ｈｚ， １Ｈ）；７．８３〜８．１６（Ｍ，５Ｈ）。 融点：２１１℃（非晶質）。実施例２０ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ナフタレン ４−（１−ナフチ ル）−ピペリジン−１−イルオエートフマレート 化合物２０を、化合物６について記載した手順に従って、下記の試薬から製造 する。化合物１９（４５０ｍｇ，０．９４ミリモル）；パラジウム／炭素（４４ ０ｍｇ）；メタノール（５０ｍｌ）。粗反応生成物を、（９２／８／１）ジクロ ロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いてフラッシュクロマト グラフィーによって精製する。 得られるマス：２９０ｍｇ（収率：６４％）。 この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して、相当するフマレート を得る。後者を、エーテルから結晶させる。 Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂−１．３Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．２１Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ７０．５７；Ｈ６．２６；Ｎ７．０５；実験値：Ｃ６９．１１；Ｈ６ ．３２；Ｎ６．７１。 質量（ＤＣＩ／ＮＨ３）：４８０（ＭＨ＋）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４３，３０３５，２９４０，２８５２，２４６４，１６９ ０，１５８８。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．８２〜１．８５（Ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｓｅ ，２Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．７６（ｓｅ，３Ｈ）；３．０６（ｓｅ， ４Ｈ）；３．１７〜３．２２（Ｍ，１Ｈ）；３．３７〜３．３９（Ｍ，１Ｈ）； ３．６７〜３．７３（Ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｄ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；４． ４４（ｄ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．５９（ｓ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，７． ４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４〜７．６６（Ｍ，７Ｈ）；７．７８〜７．８１（Ｍ， ２Ｈ）；７．９２〜７．９６（Ｍ，２Ｈ）；８．２８（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ） 。 融点：１４４℃。 本発明の誘導体は、結合研究、およびセロトニン、スマトリプタンまたは５− ＣＴのような５ＨＴ_1D作動薬による（フォルスコリン(forskolin)によって剌激 された）アデニレートシクラーゼの阻害の拮抗作用の研究、クローニングされた ヒト５ＨＴ_{1D β}レセプター上で行なった研究によって示されるように、強力な５ ＨＴ_1Dレセプター拮抗薬である。 ヒト５ＨＴ_1Daおよび５ＨＴ_1Dbレセプターを、M．Hamblin およびM．Metcalf ，Mol．Pharmacol.，40，143(1991)、およびWeinshenk et al.，Proc．Natl．Ac ad．Sci.，89，3630(1992)によって公表された配列に従ってクローニングした。 これらのレセプターに対する遺伝子の一過性トランスフェクションおよび恒久 的トランスフェクションは、エレクトロポレーターを用いて、Ｃｏｓ−７および ＣＨＯ−Ｋ₁細胞ラインで行なった。 ヒト５ＨＴ_1Aレセプターを発現するＨｅＬａ ＨＡ７細胞ラインはTulco（デ ューク大学、ダラム、ノース・カロライナ、米国）から得て、Fargin et al.，J .Biol．Chem.，264，14848(1989)の方法に従って培養した。 本発明の誘導体とヒト５ＨＴ_1Da、５ＨＴ_1Dbおよび５ＨＴ_1Aレセプターとの結 合の研究は、P．PauwelsおよびC．Palmier（Neuropharmacology，33，67，1994 ）によって記載された方法に従って行なった。 これらの結合測定の培地は、細胞膜調製物０．４ｍｌ、トリチウム化リガンド ［５ＨＴ_1Daおよび５ＨＴ_1Dbレセプターに対しては［３Ｈ］−５ＣＴ（最終濃度 ：２ｎＭ）、および５ＨＴ_1Aレセプターに対しては［３Ｈ］−８ＯＨ−ＤＰＡＴ （最終濃度：１ｎＭ）］０．０５ｍｌ、および試験を行なう分子（最終濃度０． １ｎＭ〜１０００ｎＭ）０．０５ｍｌ、またはセレトニン（５ＨＴ_1Daおよび５ ＨＴ_1Db）１０μＭ（最終濃度）、またはスピロキサトリン（５ＨＴ_1A）１μＭ （最終濃度）を含んでなる。 ヒト５ＨＴ_1Dbレセプターが介在するサイクリックＡＭＰ（フォルスコリンに よって刺激される）の形成の阻害の研究は、５ＨＴ_{1 β}レセプターについて以前 に記載された技術に従ってこのレセプターでトランスフェクションされたＣＨＯ −Ｋ１細胞で行なった(P．Pauwels et al.，C．Palmier，Neuropharmocology，3 3,67，1994)。 本発明に包含されるアリールピペラジンから誘導される新規化合物は、強力で 選択的な５ＨＴ_1Dレセプター拮抗薬であり、特に５ＨＴ_1A、５ＨＴ_1C、５ＨＴ₂ 、α₁、α₂、およびＤ₂レセプターと比較してヒト５ＨＴ_{1D β}レセプターに対し て極めて選択的であるという利点を有する。 更に、本発明の誘導体は、ウサギ伏在静脈環で５−ヒドロキシトリプタミンに よって誘導される収縮を阻害し、モルモット脳切片でのセロトニンの放出の濃度 で５−カルボキサミドトリプタミン（５ＣＴ）によって誘導される阻害と拮抗す ることができる。これらの２つの薬理学的モデルは、５ＨＴ_1Dレセプターの機能 上の特性決定において特に関係していると一般に認識されており、本発明の生成 物の場合には、これらのレセプターのレベルで拮抗活性を示すことができる。 本発明の誘導体は、それらの新規な化学構造だけでなく、それらの生物学的側 面でも明確に先行技術と異なっている。実際に、本発明の生成物を最も近い先行 技術（特許出願明細書ＦＲ９４０８９８１号）と比較すると、意外なことには、 下記の比較研究（第１表）によって示されるように本発明の生成物が優れている ことが証明される。 _* 特許出願明細書ＦＲ９４０８９８１号に請求の化合物。_** 本発明に記載の化合物。 第１表に示した数個の説明例は、本発明の生成物が、５ＨＴ_{1D β}レセプターの レベルで一層良好な親和性および一層良好な選択性を有するという利点を示して いる。本発明に記載の５ＨＴ_{1D β}の拮抗薬のこれらの新規かつ意外な特性は、中 枢神経系のレベルでの障害に罹っている患者の治療にとって特に有利かつ有用で ある。このため、本発明は、このような患者の治療法であって、一般式(I)に相 当する化合物の活性投与量の投与を用いることを特徴とする方法も包含する。 更に、本発明の誘導体は、５ＨＴ_{1D β}レセプターに対する遺伝子でトランスフ ェクションし、セロトニンのようなホルモンメディエーターで刺激したＣ₆型グ リア細胞の成長および増殖を制御することもできる。例えば、本発明の実施例は 、 ＩＣ₅₀が１０〜１００ｎＭである標識チミジン（０．１μＭスマトリプタンで刺 激した）の組み込みを阻害する（P．Pauwels et al.，J．of Neurochemistry,印 刷中、に記載の方法）。従って、本発明の誘導体は、細胞増殖に関連した癌およ び他の障害の治療にもそれらの有用性を見出している。 １または２種類以上の治療薬、例えば三環性抗欝薬（例えば、アミトリプチリ ン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン）、モノアミンオキシダーゼ 阻害薬（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンまたはトラ ニルシクロプラミン）、セロトニン再吸収の阻害薬（例えば、フルボキサミン、 セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチンまたはシタロプラム）、セロトニ ンおよびノルアドレナリンの再吸収の阻害薬（例えば、ミルナシプラン）、また はα₂拮抗薬（例えば、ミアンセリン、ミルタザピン、セチプチリン、イダゾキ サン、エファロキサン、フルパロキサン）と組み合わせた−般式(I)の化合物ま たは式(I)の化合物の生理学的に許容可能な塩を活性成分として含む医薬組成物 も、本発明に包含されるものと考えるべきである。 本発明の誘導体またはそれらの生理学的に許容可能な塩は、５ＨＴ_1Aレセプタ ーの拮抗薬（例えば、ピンドロール、WAY 100135、UH-301、またはWAY100635)と 組み合わせた医薬組成物の形態で投与することもできる。この組合せも、本発明 に包含される。 本発明の主題は、一般式Ｉの化合物または医薬用途に許容可能なその塩の一つ を適当な賦形剤と混合または組み合わせたものを活性成分として含む医薬組成物 でもある。これらの組成物は、例えば、固形または液体組成物、エマルション、 ローション、またはクリームの形態をとることができる。 経口投与用の固形組成物としては、錠剤、ピル、粉末（ゼラチンカプセル、カ シェ剤）または顆粒を用いることができる。これらの組成物において、本発明に よる活性成分は、澱粉、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカのよ うな１または２種類以上の不活性希釈剤と、アルゴン気流中で混合される。これ らの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタル クのような１または２種類以上の滑沢剤、着色料、コーティング剤（糖衣錠）ま たはグレーズ(glaze)を含んでなることもある。 経口投与用の液体組成物としては、水、エタノール、グリセロール、植物油、 またはパラフィン油のような不活性希釈剤を含む薬学上許容可能な溶液、懸濁液 、エマルション、シロップ、およびエリキシルを用いることができる。これらの 組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤、甘味、増粘、風味または安定剤生成 物を含んでなることができる。 非経口投与用の滅菌組成物は、好ましくは水性または非水性の溶液、懸濁液ま たはエマルションであることができる。溶媒またはビヒクル（vehicle）として は、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリー ブ油、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有 機溶媒を用いることができる。これらの組成物は、佐剤、特に湿潤剤、等張化剤 、乳化剤、分散剤、および安定剤を含むこともできる。滅菌は、いくつかの方法 、例えば無菌濾過、組成物への殺菌剤の配合、放射線照射または加熱によって行 なうことができる。それらは、滅菌した固形組成物の形態で製造して、使用時に 滅菌水または任意の他の注射可能な滅菌媒質に溶解することもできる。 直腸投与用の組成物は、活性生成物の他にカカオ脂、半合成グリセリドまたは ポリエチレングリコールのような賦形剤を含む座薬または直腸カプセルである。 局所投与用の組成物は、例えばクリーム、ローション、洗眼剤、collutoria、 点鼻薬（nasal drops）またはエアゾールであることができる。 用量は、所望な効果、治療の期間、および使用される投与経路によって変化し 、それらは、−般的には０．００１ｇ〜１ｇ（好ましくは０．００５ｇ〜０．２ ５ｇ）／日であり、好ましくは経口で成人に対しては単位投与量は、活性物質は ０． １ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５０ｍｇである。 一般に、医師が、年齢、体重および治療を行なう患者に特異的な総ての他の因 子によって適当な投与量を決定する。下記の例により、本発明の組成物を説明す る［これらの例において、「活性成分」という用語は、本発明による式(I)の化 合物の１または２個以上（通常は、１個）を表す］。錠剤 錠剤は、直接圧縮または湿式造粒によって製造することができる。直接圧縮法 が好ましいが、活性成分の投与量および物理特性によっては総ての場合に適する ものではない。 Ａ 直接圧縮 ｍｇ／錠 活性成分 １０．０ 微晶質セルロース、Ｂ．Ｐ．Ｃ ８９．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ １００．００ 活性成分を、メッシュ度我２５０μｍのメッシュ開口を有する篩を通過させ、 賦形剤と混合して、６．０ｍｍダイを用いて圧縮する。適当なダイを用いて圧縮 重量を調節することによって他の機械的抵抗性を示す錠剤を製造することができ る。 Ｂ 湿式造粒 ｍｇ／錠 活性成分 １０．０ ラクトースcodex ７４．５ 澱粉Codex １０．０ 予備ゼラチン化したトウモロコシ澱粉Codex ５．０ ステアリン酸マグネシウム ０．５ 圧縮時重量 １００．０ 活性成分を２５０μｍのメッシュ開口を有する篩を通過させ、ラクトース、澱 粉および予備ゼラチン化澱粉と混合する。混合した粉末を純水で加湿し、顆粒状 態に転換して、乾燥し、篩に掛け、ステアリン酸マグネシウムと混合する。潤滑 化した顆粒を、直接圧縮処方についてと同様に錠剤成形する。フィルムコーティ ングを、通常の技術に従って、適当なフィルム形成材料、例えばメチルセルロー スまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースによって錠剤に適用することがで きる。錠剤は、糖をコーティングすることもできる。カプセル ｍｇ／カプセル 活性成分 １０．０^・ 澱粉1500 ８９．５ ステアリン酸マグネシウムCodex ０．５ 充てん重量 １００．０^・ ColorconLtd.社、オプリングトン、ケント、英国から発売されている直接圧縮 澱粉の一形態 活性成分を２５０μｍのメッシュ開口を有する篩を通過させ、他の基剤と混合 する。混合物を、適当な充填装置上で２号硬質ゼラチンカプセルに導入する。充 填重量を変えることによって、かつ必要な場合には、カプセルのサイズを変える ことによって他の投与量単位を製造することができる。シロップ ｍｇ／５ｍｌ投与量 活性成分 １０．０ スクロースCodex ２７５０．０ グリセリンCodex ５００．０ 緩衝剤 ） 風味料 ） 着色料 ） ｑ．ｓ． 防腐剤 ） 蒸留水 ５．０ 活性成分、緩衝剤、風味料、着色料、および防腐剤を水の一部に溶解し、グリ セリンを加える。水の残りを８０℃に加熱し、スクロースをそれに溶解した後、 冷却する。２種類の溶液を合わせ、容積を調節して、混合する。得られたシロッ プを、濾過によって透明にする。座薬 活性成分 １０．０ｍｇ^・ Witepsol H15 を加えて、総量を １．０ｇ とする。^・ 欧州薬局方のAdeps Solidusの商標 活性成分の懸濁液をWitepsol H15で調製して、１ｇの座薬鋳型を有する適当な 装置に導入する。静脈経路による投与用の液体 ｇ／ｌ 活性成分 ２．０ 注射用水Codex を加えて、総量を １０００．０ とする。 塩化ナトリウムを加えて、溶液の張度を調節し、ｐＨを調節して、安定性を最 大とし、および／または酸または希アルカリにより、または適当な緩衝塩を添加 することによって活性成分の溶解を促進することができる。溶液を調製し、これ を透明にし、これを適当なサイズのバイアルに入れ、これをガラスを融解するこ とによって密封する。液体は、注射のために、許容可能なサイクルの一つに従っ てオートクレーブ中で加熱することによって滅菌することもできる。溶液を濾過 によって殺菌し、無菌条件下で滅菌バイアルに入れることもできる。溶液は、ガ ス状雰囲気下でバイアルに入れることができる。吸入用カートリッジ ｇ／カートリッジ 微粒化した活性成分 １．０ ラクトースCodex ３９．０ 活性成分を、流動エネルギー粉砕機で微粒化し、微粒子に転換した後、錠剤用 のラクトースと高エネルギーミキサーで混合する。微粉混合物を、適当なカプセ ル化装置で３号硬質ゼラチンカプセルに導入する。カートリッジの内容物を、粉 末吸入装置を用いて投与する。計量弁を有する加圧エアゾール ｍｇ／投与量 １缶当たり 微粒化した活性成分 ０．５００ １２０ｍｇ オレイン酸Codex ０．０５０ １２ｍｇ 医薬用トリクロロフルオロメタン ２２．２５ ５．３４ｇ 医薬用ジクロロジフルオロメタン ６０．９０ １４．６２ｇ 活性成分を流動エネルギー粉砕機で微粉砕し、微粒子に転換する。オレイン酸 を、１０〜１５℃の温度でトリクロロフルオロメタンと混合し、微粒化した薬剤 を、高剪断作用を特徴とするミキサーによって溶液に導入する。懸濁液を計量し て、懸濁液８５ｍｇの投与量を創出する適当な計量弁を取り付けたアルミニウム エアゾール缶に入れ、ジクロロジフルオロメタンを弁を通して缶に注入する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１２月３０日（１９９７．１２．３０） 【補正内容】 請求の範囲 １． −般式(I) （上記式中、 Ａｒ₁は、 １〜６個の炭素原子を含んでなる線状または分岐アルキル基、 トリフルオロメチル、 エーテル（ＯＲ’₂）、 チオエーテル（ＳＲ’₂）、 ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、 アミン（ＮＲ₂Ｒ₃）、 ニトロ（ＮＯ₂）、 ニトリル（ＣＮ） から選択される１または２個以上の基で様々に置換されていてもよいフェニル、 またはナフチルを表し、 Ａ−Ｂは、ＣＨ−ＣＨ₂またはＣ＝ＣＨを表し、 Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ₂Ｏ、またはＣＨ₂−ＮＨを表し、 Ａｒ₂は、フェニルまたはナフチルであってこれに、Ｘおよびピペラジンが異な る炭素に結合し、それ自身が１〜６個の炭素原子を含んでなる線状または分岐ア ルキル基、エーテル（ＯＲ₄）またはハロゲン（塩素、フッ素、ヨウ素、または 臭素）で様々に置換されていてもよいものであり、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、同一であるかまたは異なるものであり、水素、１〜 ６個の炭素原子を含んでなる線状または分岐アルキル鎖を表し、 Ｒ’₂は、１〜６個の炭素原子を含んでなる線状または分岐アルキル鎖を表す） に相当する化合物、および 治療用途に生理学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、および生物学 的前駆体（ここで一般式（Ｉ）の化合物は、幾何および光学異性体の形態でおよ びセラミ形態で提供される）。 ２． Ａｒ₂が、フェニルを表し、上記一般式(Ia) （上記式中、Ｒ₅は、Ｈ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、またはＣｌを表し、他の置換基は請 求項１で示した意味を有する）に相当する、請求項１に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｎ 25/16 ６２６Ｆ 35/00 ６３５ Ａ６１Ｋ 31/495 31/495 Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/70 211/70 295/20 295/20 Ａ (72)発明者 シャンタル、モレ フランス国カストル、ラ、ベルダリエ、 レ、グレーズ (72)発明者 マルク、マリアン フランス国カストル，リュ、エマニュエル ―ド―マルトンヌ、７ (54)【発明の名称】 選択的な５―ＨＴ▲１Ｄβ▼レセプター拮抗薬としての１―／（ピペラジン―１―イル）アリー ル―（オキシ／アミノ）カルボニル／―４―アリール―ピペリジンから誘導される新規ピペリジ ン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式(I) （上記式中、 ＡＲ₁は、フェニル、ナフチル、ピリジルのような芳香族残基であって、１〜６ 個の炭素原子を含んでなる線状または分岐アルキル残基、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、ベンジル 、シクロアルキル、ヒドロキシル（ＯＨ）、チオール（ＳＨ）、エーテル（ＯＲ ’２）、チオエーテル（ＳＲ’₂）、エステル（ＯＣＯＲ’₂）、カルバメート（ ＯＣＯＮＨＲ₂）、カーボネート（ＯＣＯ₂Ｒ’₂）、カルボニル（ＣＯＲ₂、ＣＯ ＯＲ’₂、ＣＯＮＨＲ₂）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、アミ ン（ＮＲ₂Ｒ₃）、ニトロ（ＮＯ₂）、ニトリル（ＣＮ）、アミノカルボニル（Ｎ ＨＣＯＲ’₂、ＮＨＣＯ₂Ｒ’₂、ＮＨＣＯＮＲ₂Ｒ₃）、アミノスルホニル（ＮＨ ＳＯ₂Ｒ’₂、Ｎ（ＳＯ₂Ｒ’₂）₂、ＮＨＳＯ₂ＯＲ’₂、ＮＨＳＯ₂ＮＲ₂Ｒ₃）、ス ルホニル（ＳＯ₂Ｒ’₂、ＳＯ₂ＮＲ₂Ｒ₃）または場合によって様々に置換されて いてもよい複素環、例えば酸素、窒素または硫黄のような１〜４個のヘテロ原子 を含んでいてもよい５員複素環から選択される１または２個以上の基、、または 隣接する炭素上の２個の置換基であってそれらが結合している芳香族残基と共に 環を形成することができる基で種々に置換されていてよいものを表し、 Ａ−Ｂは、ＣＨ−ＣＨ₂またはＣ＝ＣＨを表し、 Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ₂Ｏ、またはＣＨ₂−ＮＨを表し、 Ａｒ₂ は、フェニルまたはナフチルのような芳香族基であり、これにＸおよび ピペラジンが異なる炭素に結合し、それ自身が１〜６個の炭素原子を含んでなる 分岐または線状アルキル基、アルコキシ（ＯＲ₄）またはハロゲン（塩素、フッ 素、ヨウ素、または臭素）で様々に置換されていてもよいものであり、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、同一であるかまたは異なるものであり、水素、１〜 ６個の炭素原子を含んでなる線状または分岐アルキル鎖を表し、 Ｒ’₂は、１〜６個の炭素原子を含んでなる線状または分岐アルキル鎖を表す） に相当する化合物、および 治療用途に生理学的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物、および生物学 的前駆体（ここで、式（Ｉ）の化合物は幾何および光学特異性体の形態並びにラ セミ形態で提供される）。 ２． Ａｒ₂が、フェニルを表し、一般式(Ia) （上記式中、Ｒ₅は、Ｈ）ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、）またはＣｌを表し、他の置換基は 請求項１で示した意味を有する）に相当する、請求項１に記載の化合物。 ３． Ａｒ₂が、ナフチルを表し、他の置換基が、請求項１で示した意味を有 する、式(Ib)に相当する請求項１に記載の化合物。 ４． Ｒ₁がメチルを表し、他の置換基は、請求項１に示した意味を有する、 請求項１に記載の化合物。 ５． ＸがＮＨを表し、他の置換基は、請求項１に示した意味を有する、請求 項１に記載の化合物。 ６． ＸがＯ、ＣＨ₂Ｏ、またはＣＨ₂ＮＨを表し、他の置換基は、請求項１に 示した意味を有する、請求項１に記載の化合物。 ７． Ａｒ₁が、フェニルであるか、またはメチル、トリフルオロメチル、メ トキシ、トリフルオロメトキシ、エチル、チオメチル、アミン、ニトロ、ニトリ ルまたはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）から選択される１また は２個以上の残基で置換されたフェニルであり、他の置換基は、請求項１に示し た意味を有する、請求項１に記載の化合物。 ８． Ａｒ₁が、場合によってはメチルまたはメトキシで置換されたナフチル 、またはテトラヒドロナフチルであり、他の置換基は、請求項１に示した意味を 有する、請求項１に記載の化合物。 ９． 治療用途に許容可能な塩として、請求項１〜８のいずれか１項に記載の 化合物であって、これらの塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン 酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、またはコハク酸塩であり、他の置換基は、請 求項１に示した意味を有することを特徴とする、化合物。 １０． 式(I)（式中、Ａｒ₁、Ａ−Ｂ、Ａｒ₂、およびＲ₁は、上記で定義した 通りであり、ＸはＣＨ₂ＯまたはＣＨ₂ＮＨを表す）を有する化合物の製造法であ って、式(II) （上記式中、Ａｒ₁は、上記の通りであり、Ｙは、ハロゲン、トシレート、メシ レートまたはトリフレートのような脱離基を表す）の中間体を、一般式(III) （上記式中、Ｘ’は、ＯまたはＮＨを表し、Ａｒ₂は、上記で定義した通りであ り、Ｒ₁は、式(I)で定義した通りであるか、またはその前駆体を表す）のアリー ルピペラジンと縮合させることを特徴とする、方法。 １１． 式(I)（式中、Ａｒ₁、Ａ−Ｂ、Ａｒ₂、およびＲ₁は、上記で定義した 通りであり、Ｘは、ＯまたはＮＨを表す）の化合物の製造法であって、請求項１ ０で定義された式(III)の中間体および式(IV) （上記式中、Ａｒ₁およびＡ−Ｂは、上記の通りである）のアリールピペラジン を、式(XII) （式中、Ｘ₁およびＸ₂は、ハロゲン（特に、塩素）、Ｏ−アルキル基（特に、Ｏ ＣＣｌ₃基）、スクシニミル、フタリル、またはイミダゾリルのような脱離基を 表す）の親電子化合物と縮合することを特徴とする、方法。 １２． 式(I)（式中、Ａｒ₁）Ａ−Ｂ、ＸおよびＡｒ₂は、上記で定義した通 りであり、Ｒ₁、水素である）の生成物の製造法であって、式(I)（式中、Ｒ₁は 、ｔ−ブトキシカルボニルを表す）の化合物を酸性媒質中で加水分解することを 特徴とする、方法。 １３． 活性成分として請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、薬剤 としての許容可能な医薬用ビヒクルと組み合わせて含む、医薬組成物。 １４． 活性成分として請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、鬱病 、および強迫障害または疾患の治療および予防治療用に、許容可能な医薬用ビヒ クルと組み合わせて含む、医薬組成物。 １５． 活性成分として請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、不安 、パニック発作、精神分裂病、攻撃性、過食症、アルコール中毒、苦痛、および 神経退行性疾患、例えばパーキンソン病またはアルツハイマー病の治療および予 防治療用に、許容可能な医薬用ビヒクルと組み合わせて含む、医薬組成物。 １６． 活性成分として請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、癌の 治療および予防治療用に、許容可能な医薬用ビヒクルと組み合わせて含む、医薬 組成物。 １７． 請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、更に 、少なくとも抗鬱特性を付与された第二の併合活性成分、特にMILNACIPRANおよ び ／または５ＨＴ １Ａ拮抗薬も含むことを特徴とし、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は、同一または異なるものであり、水素、１〜６個 の炭素原子を含んでなる線状または分岐アルキル鎖であり、 Ｒ’₂は、１〜６個の炭素原子を含んでなる線状または分岐アルキル鎖である 、医薬組成物。