DE2609888A1

DE2609888A1 - 4,5-epoxy-3-oxo-tetrahydropyran- derivate, deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2609888A1
Application number: DE19762609888
Authority: DE
Inventors: Yoshihiro Matsumura; Tatsuya Shono
Original assignee: Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Current assignee: Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Priority date: 1975-07-17
Filing date: 1976-03-10
Publication date: 1977-01-20
Also published as: CH619700A5; FR2318161B1; DE2608932C2; DE2608932A1; IT1063916B; BE844194A; DE2609888C3; DE2609888B2; GB1498365A; BE844193A; US4059595A; IT1063914B; GB1496992A; CH617200A5; FR2317921B1; JPS5212166A; JPS5412465B2; FR2317921A1; FR2318161A1

Description

PATENTANWÄLTE

Dlpl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK

DipL-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

TELEFON (0611)

281134 287014

6 FRANKFURT/M.

GR. ESCHENHEIMER STB.39

OKU-517-O15-IT
Wd/Ll

Otsuka Kagaku Yakuhin Kabishiki Kaisha 10, Bungomachi, Higashi-ku, Osaka -shi / Japan

4,5-Epoxy-3-oxo-tetrahydropyran-Derivate deren Herstellung und Verwendung.

Eingaben Bllndprigung mit Kopf (Japan) IA

609883/1258

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydropyranderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und antibakterielle und Fungizidzusimmensetzungen, die das Derivat als wirksame Komponente enthalten.

Die erfindungsgemäßen Tetrahydropropanderivate sind 4,5-Epoxy-3-oxotetrahydropyranderivate der Formel

(D

worin PLj ein Wasserstoffatom oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit etwa 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und R₀ ein Wasser stoffatom, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gerad- oder verzweigtkettiges Acyl mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen dienen der Verhinderung oder Hemmung des Wachstums verschiedener faserartiger Pilze, Bakterien und Hefe und sind deshalb als wirksame Komponenten von antibakteriellen und Fungizidmitteln wertvoll.

In Tabelle 1 unten werden spezielle Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.

609883/ 1258

Nr,

CD ■	1
O
CO
co
co
Ca>	2
CJl
CD

Verbindung

Formel

CH:

,0

Eigenschaften rc/mmHg)

K.p.68-73/8

Farblose
Flüssigkeit

K.p.75-80/5

Farblose
Flüssigkeit

Tabelle 1

Elementaranalyse {%)

Berechnet

Gefunden

46,1 4,6 46,2 4,6

50,0 5,5 50,0 5,5

IR-Spektrum

(•j) max cm" )

3400 (OH Bindungsauf-

weitung*)
1730 (C=O Aufweitung*) 1150, 1070 (C-O-C
Aufweitung)

1730 (C=O Aufweitung) 1150, 1070, 980
JC-O-C Aufweitung)

(CHj)₂CHO

K.p.81-86/5

Farblose 53,1 Flüssigkeit

K.p.83-88/5

Farblose 55,8 Flüssigkeit

6,3 53,0

6,9 55,8

ΛΙ73Ο (C=O Aufweitung)

6,4 \ 1150, 1070, 980

MC-O-C Aufweitung)

η730 (C=O Aufweitung)

6,·8 <1150, 1070, 980

(^(C-O-C Aufweitung) ·

^(»streching¹)

CD CD OO OO OO

Nr,

Verbindung

Formel

Eigenschaften (°C/mmHg) Elementaranalyse (%)

Berechnet

Gefunden
C H

IR-Spektrum

(y max cm" )

C=) CD	5	0 ■ I
CO CO N.		CH₇-CO 3
—4 PO cn OO
	6

K.p. 85-90/3

Farblose Flüssigkeit

K.p.98-103/0,4

Farblose Flüssigkeit 58,8 7,5

59,0 7,6

1730 (C=O Aufweitung)

1150, 1070, 980 (C-O-C Aufweitung)

/1750 /C=O Aufweitung! ( (Ester)7 -

48,8 4,6 48,9 4,6 / 1730 (C=O Aufweitung)

/ 1150, 1070, 980 ' (^C-O-C Aufweitung)

K.p. 71-74/5

Farblose Flüssigkeit

5,5

50,1 ' 5,6

3400 (OH "Aufwertung) 1730 (C=O Aufweitung)

1150, 1070, 980 (C-O-C Aufweitung)

OO OO OO

Verbindung

Elementaranalyse (%)

Nr. Formel

Eigenschaften (°C/mmHg)

Berechnet

Gefunden

IR-Spektrum

max cm )

co ο co co co co

CIL

K.p. 83-88/5

Farblose 53,1 Flüssigkeit

Farblose Flüssigkeit

53,0 6,3

55,8 6,9 55,8 6,9

/1730 (C=O Aufweitung)
J 1150, 1080, 980
QC-O-C Aufweitung)

[1730 (C=O Aufweitung)

-S 1150, 1080, 980,
(Jc-O-C Aufweitung)

K. p. 100-105/5

Farblose Flüssigkeit

58,8 7,5 A730 (C=O Aufweitung)

58,9 7,4 -J1150, 1080, 980

(JC-C-C Aufwertung)

K.p. 98-105/3

Farblose 60,0 . 8,0 Flüssigkeit 60,1 7,9

λ730 (C=O Aufweitung

1150, 1080, 980
(C-O-C Aufweitung)

CD CD OD CO CO

Nr.

13

Verbindung

Formel

Eigenschaften (^JC/mraHg)

Elementaranalyse (%)

Berechnet Gefunden

K.p.109-113/0,4

Farblose 52,4 Flüssigkeit

Farblos, ölig

5,4

56,0 6,5

52,3 5,3

55,8 6,4

IR-Spektrum

-1

(y max cm )

/C=O Aufweitung (Ester)]

1730 (C=O Aufweitung)

1150, 1080, 980
C-O-C Aufweitung)

'175O /C=O Aufweitung (Ester)7

1730 (C=O Aufweitung)

1150, 1080, 980
(C-O-C Aufweitung)

0,

Farblos, ölig 1750 /C=O Aufweitung (Ester)]

59,5 7,4 59,8 7,6 J M30 (C=O Aufweitung)

1150, 1080, 980
(C-O-C Aufweitung)

CD CO OD CO

Verbindung

Elementaranalyse (%)

Nr. Formel

15

cn 16
⁰⁰

H₀CH

Eigenschaften (^QC/mmHg)

K.p. 83-88/3

Farblose Flüssigkeit

K.p. 84-89/1

Farblose

Flüssigkeit

Berechnet

Gefunden

55,8 6,9 55,8 7,0

58,0 7,5 58,1 7,3

IR-Spektrum

max cm )

p730 (C=O Aufweitung) J 1150, 1070, 980

/ (C-O-C Aufweitung) '

Λΐ730 (C=O Aufweitung)

Λ 1150, 1070, 980
MC-O-C Aufweitung)

(CJi₅ )₂CH<

K.p.97-102/1

Farblose

:w CH, ' Flüssigkeit 3

K.p.105-111/0,5

Farblose Flüssigkeit

60,0 8,0 60,1 7,8

63,1 8,7 63,0 8,8

^1730 (C=O Aufweitung)

11150, 1070, 980
(C-O-C Aufweitung)

(^1730 (C=O Aufweitung)

"11150, 1070, 980
(C-O-C Aufweitung)

CD O <D OO OO CO

Verbindung

Elementaranalyse (%)

Nr.

Formel

Eigenschaften rc/mmHg)

Berechnet

Gefunden

IR-Spektrum

_«1

max cm )

19

ⁿ-^C6^H]

20

CH

K.p.101-106/0,2

Farblose Flüssigkeit

^κ*^ρ· ⁸⁹"^93/3

Π Farblose ° W(CH ) Flüssigkeit

21

K.p.98-103/1

CH-CH₉O ° IDH(CH-.),, Farblose 2 3^y2 Flüssigkeit

64,4 9,0

58,0 7,5

60,0 8,0

64,2 9,1

57,9 7,6

60,2 7,9

[1730 (C=O Aufweitung.)

/1150, 1070, 980
(^(C-O-C Aufweitung)

Ί730 (C=O Aufweitung)

1150, 1070. 980
(C-O-C Aufweitung)

^730 (C=O Aufweitung)

'1150. 1070, 980
(C-O-C Aufweitung)

22

CH_xC

R.p.104-109/0,3 Farblose 56,0

bH(CH-)- Farblose

2. Flüssigkeit

6,5

56,1 6,4

Ί750 /(C=O Aufwsitung (Ester)7

1730 (C=O Aufweitung)

1150, 1070, 980
(C-O-C Aufweitung)

C75 CD CO OO CO

Verbindung

Nr.

Formel

Eigenschaften ■( C/mmHg)

Elementaranalyse (°/

Berechnet Gefunden

IR-Spektrum

max cm )

i⁵

CH,0 0 H-

^1

CH_xCC

K/

K.p.96-101/0,5

Farblose Flüssigkeit

K.p.102-105/0,5

Farblose Flüssigkeit

Farblos, ölig

K.p.113-118/0,2

59,7 8,4

61,3 8,8

57,6 7,4

ΟΗ,Ο^Πι-σ,Η,, Farblose

6 13 Flüssigkeit

63,1 8,7

59,8

Γ1730 (C=O Aufweitung)

8,5 J1150, 1070, 980

(JC-O-C Aufweitung)

61,5 8,9

57,9 7,6

63,2 8,8

1730 (C=O Aufweitung)

/1150, 1070, 980
Ij(C-O-C Aufweitung)

/^1750 /C=O Aufweitung \ (Ester)/

4.1730 (C=O Aufweitung) /1150, 1070, 9*30
\j(C-O-C Aufweitung)

f1730 (C=O Aufweitung)

I1150, 1070, 980
/(C-O-C Aufweitung)

CD CO OO CX) CO

Verbindung

Nr. Formel

Eigenschaften (^QC/mmHg)

Elementaranalyse (%)

Berechnet Gefunden

IR-Spektrum

max cm )

0. Ό

S 27

CO OO OD

cn 28

K.p.111-115/0,1

Farblose Flüssigkeit

Farblos,

IM₁₀₁₁ ^eiis

CH_xCO ^η~^υ6^η]
3

13

^:1730 (C=O Aufweitung)

64,4 9,0 64,3 9,1 ' )1150, 1070, 9Ö0

(C-O-C Aufweitung)

Ί750 /C=O Aufweitung 'If Ester )J

60,9 7,8 61,1 7,9 -(1730 (C=O Aufweitung)

1150, 1070. 980
(C-O-C Aufweitung)

29

h<

h-rSX Blaßgelb,

CH-.0 ^u n-CoF
ο

0,

CH,CH₀O

ρ „ Blaßgelb, "^υ8 17ölig

65,6 9,3 65,7 9,4

69,2 10,0 69,5 10,2

"1730 (C=O Aufweitung)

1150, 1070, 980
(C-O-C Aufweitung)

1730 (C=O Aufweitung)

1150, 1070, 980
(C-O-C Aufweitung)

CD O CD OO OO CO

Verbindung

Elementaranalyse (%)

IR-Spektrum

Nr. Formel

o CD CC CO CaJ

O. J>

Eigenschaften rc/mmHg)

Blaßgelb, Berechnet

Gefunden

-1

(y max cm )

"1750 /C=O Aufweitung (Ester)]

63,3 8,4 63,5 8,5 ' \ 1730 (C=O Aufweitung)

1150, 1070, 980 (C-O-C Aufweitung)

32

CH-

Blaßgelb, 67,6 9,8 67,9 9,8

"1730 (C=O Aufweitung)

1150, 1070, 980 (C-O-C Aufweitung)

CH,

CH.

Blaßgelb,

Blaßgelb, 68,4 10,0 68,7 10,2

64,9 8,9

65,2 ·9,2

1730 (C=O Aufweitung)

1150, 1070, 900 (C-O-C Aufweitung)

fi750 /C=O Aufweitung V(Ester )7

Λ 1730 (C=O Aufweitung)

/1150, 1070, 930 ( (C-O-C Aufweitung)

CD CD OD CO €0

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Epoxydieren eines 3-Oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-Derivats der Formel

(II)

worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, mit einem Peroxyd hergestellt.

Das erfindungsgemäße Ausgangsmaterial, r-ämlich das 3-Oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-Derivat (II) (im folgenden als "oC,β-ungesättigtes Keton" bezeichnet), ist eine bekannte Verbindung und wird beispielsweise durch die folgende Reaktion in hoher Ausbeute hergestellt.

OL CIII)

Säure-

Elektrolytische Oxydation

f=l ^CHOH

r,o \>:

Katalysator Γ Ι

■an ** ι

^^ Acetalisierung [I od. Acylierung

. ΛνλΧΧ —■ ---' >

(IV)

^f

HO ^w R,

R₂O

ΛΛ,

In den Formeln sind R* und Rp wie oben definiert, und R-, stellt ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar.

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Das 6-Hydroxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-Derivat wird also hergestellt, indem Furfurylalkohol (III) in Gegenwart von fUOH elektrolytisch oxydiert wird, um 2,5-Dialkoxy-furfurylalkohol (IV) zu erhalten, und der Alkohol mit einem Säurekatalysator behandelt wird, um den Ring zu erweitern, und das 6-Alkoxy- oder 6-Acyloxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-Derivat wird erhalten, indem obiges 6-Hydroxy-Derivat einer nachfolgenden Acetalisierung oder Acylierung unterworfen wird. Beispiele für solche ungesättigten oC, |3 -Ketone sind 6-Hydroxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 6~Methoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 6-Äthoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 6-Isopropoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 6-Butoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 6-Acetoxy-3-oxo-3,6-dihydrc-2H-pyran, 2-Methyl-6-hydroxy-3-oxo-3,6-dihyd ro-2H-pyran, 2-Methyl-6-methoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Methyl-6-äthoxy-3-0X0-3,6-dihydro-2H-pyran, ?.-Methyl-6-isopropoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Methyl-6-butoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Methyl-6-acetoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Methyl-6-isobutyryloxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, -2-Methyl-6-caproxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Äthyl-6-methoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Äthyl-6-äthoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Äthyl-6-isopropoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Äthyl-6-pentyloxy-3-0X0-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Äthyl-6-hexyloxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Isopropyl-6-methoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Isopropyl-6-äthoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Isopropyl-6-acetoxy-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Butyl-6-methoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Butyl-6-äthoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Butyl-6-acetoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Hexyl-6-methoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Hexyl-6-äthoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Hexyl-6-acetoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-0ctyl-6-methoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-0ctyl-6-äthoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-0ctyl-6-acetoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Decyl-6-methoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Decyl-6-äthoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Decyl-6-acetoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran und dergl.

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Die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung, d.h. das 4,5-Epoxy-3-oxo-tetrahydropyran-Derivat (i) wird durch Epoxydieren des e£ ,β -ungesättigten Ketons(II) mit einem Peroxyd hergestellt. Die Verbindung (II), das Ausgansmaterial, besitzt eine sehr komplexe Struktur eines cyclischen Äthers, worin das Sauerstoffatom einen Teil des Acetals bildet. Obgleich es fast unbekannt gewesen ist, ein solches oC > β-ungesättigtes Keton zu epoxydieren, ist es der Anmelderin gelungen, das Keton leicht zu epoxydieren, indem es mit Peroxyd unter den unten beschriebenen Bedingungen behandelt wurde. Geeignete Peroxyde für die Reaktion sind beispielsweise solche, die allgemein bekannt sind, wie z.B. Wasserstoffperoxyd, Trifluorperessigsäure, Perbenzoesäure, Monochlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure, tert ·-Butylhydroperoxyd, dl-tert.-Butylperoxyd und dergl. Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Epoxydierungsreaktion in Gegenwart von mindestens einer alkalischen Substanz, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, basisches Ionenaustauschharz oder dargl., durchgeführt. Die Epoxydierungsreaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser; Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergl.; niedere aliphatische organische Säuren, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure und dergl.; aliphatische Äther, wie z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Methylcellosolve, Athylcellosolve, und dergl.; cyclische Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; Ester, wie z.B. Äthylacetat, Butylacetat und dergl.; und Kohlenwasserstoffhalogenide, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergl. Die Menge an Peroxyd, die für die Reaktion verwendet wird , beträgt gewöhnlich etwa 0,5 bis 3 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 2 Mol, pro Mol des <£, β -ungesättigten Ketons. Die für die Reaktion erforderliche Menge an alkalischer Substanz beträgt gewöhnlich etwa 0,1 bis 1 Mol, vorzugsweise etwa 0,2 bis 0,5 Mol, pro Mol an oC ,β ungesättigtem Keton. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -30 bis 40°C, vorzugsweise etwa -20 bis 20⁰C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann die Reaktions-

609883/1258

mischung weiterhin Abtrenn- und Gewinnungsstufen unterworfen werden. Wenn ein Teil des Peroxyds nicht umgesetzt wird, wird verzugsweise z.B. eine Natriumthiosulfatlösung zu der Mischung hinzugefügt, um das Peroxyd zu inaktivieren und dadurch einer möglichen Explosionsgefahr während der nachfolgenden Behandlung vorzubeug?:i.

Die erfindungsgemäße Verbindung (i) kann leicht abgetrennt und auf herkömmliche Weise gewonnen werden, indem die Reaktionsmischung beispielsweise einer Vakuumdestillation oder Kolonnenchromatographie unterworfen wird, oder durch Konzentrieren der Mischung und Sublimieren des Konzentrats. Beispiele für andere 4,5-Epoxy-3-oxo-tetrahydropropan-Derivate als solche, die bereits in Tabelle 1 angegeben wurden, sind 6-Hexyloxy-4,5-epoxy-3-oxotetrahydropyran, 6r-Propionyloxy-4,5~epoxy-3-oxo-tetrahydropyran, 6-Pentyloxy-4,5-epoxy-3-oxo-2-methyltetrahydropyran, 6-Hydroxv-4,5-epoxy-3-oxo-2-äthyltetrahydropyran, 6-Acetoxy-4,5-epoxy-3-oxo-2-äthyltetrahydropyran, 6-Hydroxy-4,5-epoxy-3-oxo-2-isopropyltetrahydropyran, 6-Isopropoxy-4,5-epoxy-3-oxo-2-n-octyltetrahydropyran, 6-Isobutyryloxy-4,5-epoxy-3-oxo-2-n-decyltetrahydropyran und dergl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine niedrige Toxizität, verhindern oder hemmen das Wachstum von faserartigen Pilzen, Bakterien und Hefe und sind als wirksame Komponenten von antibakteriellen und Pungizidmitteln wertvoll. Die Verbindungen können auf herkömmliche Weise zu antibakteriellen und Fungizidzusammensetzungen unter Verwendung des gewünschten Trägers oder Hilfsmittels bereitet werden. Die erfindungsgemäßen Antibakterien- und Fungizidzusammensetzungen können in Form einer Lösung, Suspension, Pulvers, Salbe und dergl. vorliegen. Bei-.spiele für Träger oder Hilfsmittel sind Gummi-arabikum, Gelatine, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon, Calziumphosphat, Talkum, Polyäthylenglykol, Glycerin, Siliziumoxyd und dergl. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung von LS-

/ 609883/1258

ORIGINAL INSPECTED

_ ₆_ 26U3888

Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Äthylenglykol und dergl. zu Lösungen und unter Verwendung von Methylzellulose, Hydroxyäthylzellulose, CarboxymethylZellulose, Gelatine, AIuminiumstearatgel und ähnlichen Suspendierungsmitteln und Lezithin, Sorbitoleat, Gummi-arabikum und ähnlichen Emulgierungsmittel zu Suspensionen verarbeitet werden.

Unter den erfindungsgemäßen 4.5-EpOXy-J-OXO-letrahydropyran-Derivaten der Formel

R₂O ^Rl

worin R. und FL, die oben definierte Bedeutung zukommt, werden solche, bei denen wenigstens FLj oder R^ ein Alkyl mit nicht weniger als 2 Kohlenstoffatomen darstellt oder Rp Acyl ist, mehr bevorzugt, als solche, bei denen R^ für ein Wasserstoffatom oder CH-z und R£ für ein Wasser stoff atom oder CH-* steht, da die ersteren viel höhere antibakterielle Wirkungen besitzen als letztere, was aus den Versuchsergebnissen, die noch später beschrieben werden, ersichtlich ist.

Das Ausgangsmaterial der erfindungsgemäßen Verbindungen ist keine natürlich vorkommende Substanz, sondern ein 2H-Pyran-3-on-Derivat, das man aus Furfurol erhält und daher leicht erhältlich ist. Die erfindungsgemäße Reaktion erfolgt unter milden Bedingungen und führt zu einer hohen Ausbeute ohne Verunreinigungen, die von der Verwendung eines ungeeigneten Materials herrühren könnte. Die gewünschten Verbindungen können deshalb sehr preisgünstig hergestellt werden.

In den folgenden erfindungsgemäßen Beispielen und im antibakteriellen Test sind die Prozentsatzangaben, sofern es nicht anders angegeben ist, auf das Gewicht bezogen.

609 883/12 58

_₁₇_ 26U9888

Die Bezugszahlen der Beispiele stehen mit denjenigen der in Tabelle 1 angegebenen Verbindlangen im Einklang.

BeisOiel 1

12,8 g 6-Hydrcxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 11,5 g einer 3096-igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxyd und 100 ml Äther werden unter heftigem Rühren auf eine Temperatur von etwa 15°C abgekühlt. Zu der entstandenen Lösung werden 100 ml einer 5%-igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat während 30 Minuten tropfenweise hinzugegeben, und die Mischung wird danach während einer Stunde reagieren gelassen. Nach der Reaktion wird Natriumthiosulfat zu der Mischung gegeben, um das nicht umgesetzte Wasserstoffperoxyd zu zersetzen, die ätherische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht wird dreimal mit 100 ml Portionen Äther extrahiert. Die ätherischen Schichten werden kombiniert und bei reduziertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wird bei reduziertem Druck von 8 mmHg destilliert, wobei 11,6 g 4,5-Epoxy-3-oxo-6-hydroxy-tetrahydropyran als farblose flüssige Fraktion bei 68 bis 73⁰C in einer Ausbeute von 81% erhalten wurden.

Beispiele 2 bis 5

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle von 6-Hydroxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 3-0xo-3,6-dihydro-2H-pyrane verwendet wurden, die Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy bzw.n-Butoxy in 6-Position als Substituenten aufweisen, um die entsprechenden 4,5-Epoxy-3-oxo-tetrahydropyran-Derivate zu erhalten. Die Eigenschaften der Produkte werden in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 6

Eine Menge von 15,6 g 6-Acetoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 11,5 g einer 30$-igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxyd und 100 ml . Methanol werden unter heftigem Rühren auf eine Temperatur von , \ etwa 15°C abgekühlt. Zu der entstandenen Lösung werden 100 ml

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einer 5%-lgen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat während 30 Minuten tropfenweise hinzugefügt, und die Mischung wird danach während einer Stunde reagieren gelassen. Nach der Reaktion wird Natriumthiosulfat zu der Mischung gegeben, um das nicht umgesetzte Wasserstoffperoxyd zu zersetzen. Die Reaktionsmischung wird dann bei reduziertem Druck konzentriert, um das Methanol zu entfernen, und das Konzentrat wird mit 100 ml Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird konzentriert, und das Konzentrat wird bei reduziertem Druck von 0,4 mmHg destilliert, wobei 12,9 g 4,5-Epoxy-3-oxo-6-aeetoxy-tetrahydropyran als farblose flüssige Fraktion bei 98 bis 103⁰C in einer Ausbeute von 75% erhalten werden.

Beispiel 7

Eine Menge von 15,6 g 2-Methyl-6-hydroxy-3-oxo-3f6-diiiydro-2H-py ran,13 g einer 30%-igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxyd und 100 ml Methanol werden unter heftigem Rühren auf eine Temperatur von etwa 10°C abgekühlt. Zu der entstanden Lösung werden 10 ml einer V/o-igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat während 30 Minuten tropfenweise hinzugefügt,und die Mischung wird danach während einer Stunde reagieren gelassen. Nach der Reaktion wird Natriumthiosulfat zu der Mischung gegebenj um das nicht umgesetzte Wasserstoffperoxyd zu zersetzen, und die Mischung wird dann bei reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird dreimal mit 100 ml Portionen Äther extrahiert. Die ätherischen Schichten werden kombiniert und bei reduziertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wird bei reduziertem Druck von 5 mmHg destilliert, wobei 14,2 g 4,5-Epoxy-3-oxo-2-methyl-6-hydroxy-tetrahydropyran als farblosse flüssige Fraktion bei 71 bis 74°C in einer Ausbeute von 83% erhalten wurden.

Beispiel 8 ' ·

Eine Menge von 12,8 g 2-Methyl-6-methoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 13 g einer 30%-igen wässrigen Lösung von Wasserstoffper-

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oxyd und 100 ml Methanol werden unter ständigem Rühren auf eine Temperatur von etwa 10°C abgekühlt. Zu der entstandenen Lösung werden 10 ml einer 154-igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat während 30 Minuten tropfenweise hinzugefügt, und die Mischung wird danach während einer Stunde reagieren gelassen. Nach der Reaktion wird Natriumthiosulfat zu der Mischung gegeben, um das nicht umgesetzte Wasserstoffperoxyd zu zersetzen, und die Mischung wird bei reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird dreimal mit 100 ml Portionen Äther extrahiert. Die ätherischen Schichten werden kombiniert und bei reduziertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wird bei reduziertem Druck von 5 mmHg destilliert, wobei 12,3 g 4,5-Epoxy-3-oxo-2-methyl-6-methoxy-tetrahydropyran als farblose flüssige Fraktion bei 83 bis 88⁰C in einer Ausbeute von 85,5% erhalten werden.

Beispiel 9

Eine Menge von.80 g 2-Methyl-6-äthoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 65 ml einer 30%-igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxyd und 500 ml Methanol werden in einen 1,5 1 Kolben-gegeben und auf -20°C abgekühlt. 20 ml einer 1%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd werden tropfenweise zu der entstandenen Lösung gegeben. Nach einer Stunde wird das Säureionenaustauschharz zur Neutralisation zu der Mischung gegeben, und 50 ml Wasser werden danach hinzugefügt. Die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Das Konzentrat wird einer Kolonenchromatographie mit Silicagel unterworfen, wobei einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (Volumenverhältnis: 1:3) verwendet wird. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei reduziertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung als farblose Flüssigkeit in.einer Ausbeute von 80%.

Beispiele 10 bis 14

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 8 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle von 2-Methyl-6-methoxy-3-oxo-3,6-dihydro-

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2H-pyran, 2-Methyl-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrane verwendet werden, die Isopropoxy, n-Butoxy, Acetoxy, Isobutyryloxy bzw. Caproxy in 6-Position als Substituenten aufweisen, um die entsprechenden 4,5-Epoxy-3-oxo-tetrahydropyran-Derivate zu erhalten. Die Eigenschaften der Produkte werden in Tabelle gezeigt.

Beispiel 15

Eine Menge von 15,6 g 2-Äthyl-6-methoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 15 g einer 30?S-igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxyd und 100 ml Methanol werden unter ständigem Rühren auf eine Temperatur von etwa 1O⁰C abgekühlt. Zu.der entstanden Lösung werden 100 ml einer'5%-igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat während 30 Minuten tropfenweise hinzugefügt, und die Mischung wird danach während einer Stunde reagieren gelassen. Nach der Reaktion wird Natriumthiosulfat zu der Mischung gegeben, um das nicht umgesetzte Wasserstoffperoxyd zu zersetzen, und die Mischung wird dann bei reduziertem Druck konzentriert, um das Methanol zu entfernen. Das Konzentrat wird dreimal mit 100 ml Portionen Äther extrahiert. Die ätherischen Schichten werden kombiniert und konzentriert, und der Rückstand wird bei reduziertem Druck von 3 mmHg destilliert, wobei 14,8 g 4,5-Epoxy-3-oxo-2-äthyl-6-methoxy-tetrahydropyran als farblose flüssige Fraktion bei etwa 83 bis 88⁰C in einer Ausbeute von 86,3% erhalten werden.

Beispiele 16 bis 19

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 15 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle von 2-Äthyl-6-methoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 2-Äthyl-3-oxc-3,6-dihydro-2H-pyrane verwendet werden, die Äthoxy, Isopropoxy, n-Pentyloxy bzw. n-Hexyloxy in 6-Position als Substituenten aufweisen, um die entsprechenden 4,5-Epoxy-3-oxo-tetrahydropropan-Derivate zu erhalten. Die Eigenschaften der Produkte werden in der Tabelle 1 gezeigt.

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Beispiel 20

Eine Menge von 22,6 g 2-Isopropyl-6-methoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran, 20 g einer 30%-igen wässrigen Lösung von Yfesserstoffperoxyd und 100 ml Methanol wurden unter ständigem Rühren auf eine Temperatur von etwa 5°C abgekühlt. Zu der entstandenen Lösung werden 15 ml einer 1?6-igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat während 60 Minuten tropfenweise hinzugegeben, und die Mischung wird danach während einer Stunde reagieren gelassen. Nach der Reaktion wird Natriumthiosulfat zu der Mischung gegeben, um das nicht umgesetzte Wasserstoffperoxyd zu zersetzen, und die Mischung wird dann bei reduziertem Druck konzentriert, um das Methanol zu entfsrnen. Das Konzentrat wird dreimal mit 100 ml Portionen Äther extrahiert. Die ätherischen Schichten werden kombiniert und konzentriert, und der Rückstand wird bei reduziertem Druck von 3 mmHg abdestilliert, wobei 18,5 g 4,5-Epoxy-3-oxo-2-isopropyl-6-methoxy-tetrahydropyran als farblose flüssige Fraktion bei etwa 89 bis 93°C in einer Ausbeute von 76,5% erhalten werden.

Beispiele 21 bis 34

Dasselbe Verfahren wie in Beispiel 20 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle von 2-Isopropyl-6-methoxy-3-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran die Verbindungen, die in Tabelle 2 verzeichnet sind, als Ausgangsmaterialien verwendet werden, wobei die entsprechenden 4,5-Epoxy-3-oxo-tetrahydropyran-Derivate erhalten werden. Die Eigenschaften der Produkte werden in Tabelle 1 gezeigt.

6 0 9 8 8 3

25

26

_ ₂₂ . 26Ü9888

Tabelle 2

Beispiel Nr. Verbindung

21

22

Il ΑλΑ.

¹CH(CH_x).

C₂H₅O

CH₅O

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BeiSDiel Nr.

Verbindung

27

n-O-H b

28 CH,CO

30 O₂H₅O

32

CH₃O ⁿ"^C10^H21

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Beispiel Nr. Verbindung Antibakterieller Test

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die obigen Formeln, worin R^ und R« die in Tabelle 3 angegebene Bedeutung haben, dargestellt werden, werden auf folgende Weise unter Verwendung eines Boullon-Agarkulturmediums auf ihre antibakterielle Wirksamkeit untersucht. Das "Sreening"wird durch das Agar-"plating"-Verfahren durchgeführt. Der Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Pseudomonas aruginosa werden bei einem pH-Wert von 7,2 bei 3O⁰C während 48 Stunden gezüchtet. Die Verbindungen werden in Konzentrationen von 2 χ 10~3 Mol/l, 1 χ 10~³ Mol/l, 2 χ 10~⁴ Mol/l und 1 χ 10" Mol/l zur ersten Bestimsmng verwendet. Anschließend werden die niedrigsten Inhibitionskonzentrationen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.

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Tabelle 3

O CO CO

H
H
CH,

CH,

C₂H₅

H-C₄H₉
CH,
CH,

" CH,

CH,
O

CH,

C₂H₅

n-C,

Niedrigste Inhibitionskonzentration (/U Mol)

Bacillus subtilis

aureus

834

843 762 321 315 291 289 283 240

946

913 821

863 317 253 275 295 270 264

Escherichia coli	Pseudomonas aruginosa
910	S 31
938	902
887	830
798	835
320	298
289	289
313	295
278	286
294	268
287	238

Niedrigste Inhibitionskonzentration (/u Mol)

cn σ co oo OO co

oo cn OO

I 2m

⁸I	H₂	Bacillus subtilis	Staphylococcus aureus	Escherichia coli	Fseudomonas aruginosa
CH₃ ,	O X 2	225	198	210	181
C₂H₅	C₂H₅	198	181	202	203
C₂H₅	H ■	294	315	310	298
C₅H₇	H	297	274	307	284
	C₂H₅	218	179	181	142
	C₂H₅	222	170	191	119
H-C₈H₁₇	C₂H₅	220	183	185	131
ⁿ"^C10^H21	CH,	246	211 ·	232	205
CH,	CH,CO	303	287	315	299
GH, ,	,-C₄H₉CO	291	268	285	270

ro

Q ^

(T)

oo °° co

Claims

,5-Epoxy-3-oxo-tetrahydropyran-Derivat der folgenden
Formel

worin R^ ein Wasserstoffatom oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit etwa 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Rp
ein Wasserstoffatom, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gerad- oder verzweigtkettiges Acyl mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen.
2. 4,5-Epoxy-3-oxo-tetrahydropyran-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens R,. oder Rp ein Alkyl
mit nicht weniger als 2 Kohlenstoffatomen darstellt.
3. 4,5-Epoxy-3-oxo-tetrahydropyran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp Acyl ist.
4. Verfahren zur Herstellung eines 4,5-Epoxy-3-oxo-tetrahydropyran-Derivats der Formel

R₂O

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worin R. ein Wasserstoffatom oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit etwa 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Rp ein Wasserstoffatom, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gerad- oder verzweigtkettiges Acyl mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß es das Epoxydieren eines 3-Oxo-3,6-diliydro-2H-pyran-Derivats der Formel

worin R. und Rp die oben definierte Bedeutung besitzen, mit einem Peroxyd umfaßt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-0x0-3,6-dihydro-2H-pyran-Derivat in Gegenwart einer alkalischen Substanz epoxydiert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die alkalische Substanz in einer Menge von etwa 0,1 bis 1 Mol pro Mol des 3-0xo-3,6-dihydro-2H-pyran-Derivats verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als alkalische Substanz wenigstens eine aus der Gruppe Natriunihydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und basisches Ionenaustauschharz verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, da3 di· Epoxydierungsreaktion bei einer Temperatur von etwa -30 bis 40⁰C, vorzugsweise etwa -20 bis 20⁰C, durchgeführt wird.

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9. Antibakterien- und Fungizidzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 als wirksame Komponente umfaßt.

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