JPH02178287A - 光学活性ベンゾオキサジン及びベンゾチアジン及びそれらの立体選択的製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性ベンゾオキサジン及び光学活性ベンゾ
チアジン、それらの製造方法、光学活性ピリドベンゾオ
キサジン及びピリドベンゾチアジンの製造におけるそれ
らの使用、及びこれらのピリドベンゾオキサジン及びピ
リドベンゾチアジンを含む医薬的組成物に関する。

キノロン剤は最近開発されたダラム陰性及びダラム陽性
の両方の微生物によく効く抗菌剤のグループである。こ
れまでに合成されたキノロン剤で不斉中心を持つものは
ほとんどない。ピリドベンゾオキサジン環系で特徴付け
られる、キノロン剤の特殊なグループのうちいくつかの
化合物はオキサジン環の３位に唯一のメチル基を持つ。

これらの化合物はそれゆえに不斉中心を持ち、（Ｒ）−
及び（Ｓ）−立体異性体の対として発現する。オフロキ
サシンは、このグループの一例であるが、最近まで両立
化異性体のラセミ混合物としてのみ使用されてきた。

多くの生物学的活性化合物が立体異性体の混合物として
存在することが知られている。現在に至るまでこれらの
混合物は医薬用途にそのまましばしば使用されている。

通常束められる生物学的活性は主に一方の立体異性体に
存在するので、混合物の効力は半分程度に低下している
と思われる。

もっとも立体異性体の混合物を使用し続けている主な理
由は、可能な活性増加の利益が立体異性体の分離費用を
上回らないことにある。

例えば、６．７−シヒドロー５，８−ジメチル−９−フ
ルオロ−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ〕キノ
リジン−２−カルボン酸の（Ｓ）−（−）−異性体は、
インビトロで強力な抗菌活性を持つ一方で、（Ｒ）−（
＋）−異性体ははるかに活性が低かったということが最
近開示されている（Ｊ、Ｆ、ゲルスターら、第２５回イ
ンターセクショナル　コンフェレンス　イン　アンチミ
クロバイアル　エイジェンツ　アンド　ケモセラピイ要
旨集、ミネアポリス、Ｕ、　　Ｓ、　Ａ、　、１９８５
年、第１１４頁）。（Ｓ）−（−）−オフロキサシンは
（Ｒ）−（＋）−オフロキサシンよりも８ないし１２８
倍活性が高いと報告されている（Ｉ。

ハヤカワら、アンチミクロバイアル　エイジェンツ　ケ
モセラピイ、１９８６年、２９巻、第１６３頁）。

ラセミ混合物は既知の方法、例えば適当な塩の分画結晶
化若しくは適当なエステルあるいはアミドの酵素的加水
分解により分割することができる。

ラセミ体オフロキサシンの分割については以下の方法が
利用されてきた： １、中間体、たとえばラセミ体９．１０−ジフルオロ−
２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ
−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ〕［１，４）ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸エチルの３．　５−ジニト
ロベンゾイルエステルの高速液体クロマトグラフィーに
よる分割（１，ハヤカワら、アンチミクロバイアル　エ
イジェンツケモセラピイ、１９８６年、２９巻、第１６
３頁）及び得られた（Ｓ）−異性体の既知の方法による
（Ｓ）−オフロキサシンへの転化。

この方法は、しかしながら、大量の該光学活性異性体の
分離には適さない。より適当な方法は以下である： ２、　中間体であるラセミ体３−アセトキシメチル−７
，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４
］ベンゾオキサジンの酵素的分割（Ｋ、　サカノら、ア
グリカルチユラル　バイオロジカル　ケミストリイ、１
９８７年、５１巻、第１２６５頁）及び得られた（Ｓ）
−異性体の既知の方法による（Ｓ）−オフロキサシンへ
の転化。

３、　中間体であるラセミ体７，８−ジフルオロ−３，
４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−（１゜４〕ベンゾオ
キサジンのＮ　−ｐ　−）ルエンスルフォニル−（Ｌ）
−プロリニルアミドの製造、結晶化及びカラムクロマト
グラフィーによる該（Ｒ）−（＋）−及び（Ｓ）−（−
）−異性体の分離（３，アタラシら、ケミカルファーマ
シニーティカルプレクン、１９８７年、５５巻、第１８
９６頁）、及び得られた（Ｓ）−異性体の既知の方法に
よるＳ−オフロキサシンへの転化。

４、　　ＤＥ−Ａ−３６３９４６５にオフロキサシンを
含むラセミ体のキノロン構造物を分割する方法で、ヒド
ラジニウム基の導入、該分子のベタイン型への転化及び
光学活性有機酸とのジアステレオマー塩の混合物の製造
を含む方法が記述されている。両塩は結晶化により分離
された後、酸をはずし、最終的に元の化合物であるが光
学的に純粋な型の化合物に還元される。

５、　　ＥＰ−Ａ−０３０４６８４は３位に不斉炭素原
子を持つラセミ体ベンゾオキサジンの光学分割について
のさらに別の方法を開示している。そのために光学活性
塩が（Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸と
作られる。求められていない異性体はラセミ化され、新
しい分割サイクルに導入される。

当該方法の欠点は原料物質の最大５０％しか求められる
産物として当初は回収されないということである。さら
に、通常の分離方法にかけることができるこれらの光学
活性誘導体を製造及び接合するために追加工程が必要と
される。

ＥＰ−Ａ−０２７３３９９によれば、ベンゾオキサジン
は対応する３、４−デヒドロベンゾオキサジンの立体選
択的還元により製造される。かなり高価な還元剤が必要
である。さらに加わる欠点としては保護基の導入及び除
去に余分な工程が必要とされることがある。

ＵＳ４７７７２５３に、不斉Ｎ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル置換基を有する４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸塩の１エナンチオマーを用いて光学活性オフロ
キサシンを製造する方法が記述されている。水酸化カリ
ウムとの加熱による閉環の後に、ピリドベンゾオキサジ
ンはＣ２に不斉メチル基を持つことになる。

本発明により、低コストで弐■の光学活性７フルオロー
８−Ｘ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−（１，４）ベンゾオ
キサジン及び−ベンゾチアジンの重要なグループを製造
するための有利なキラル性保存方法が見出される、 Ｘ （式中、置換基ＲＩ　ＳＲ２、Ｒ３及びＲ４のうち１個
がＣＨ２０Ｈ若しくは−ＣＨ２Ｚを示し、それ以外が水
素を示す。但し、Ｚは水素、フッ素若しくは保護された
水酸基を示し、Ｙは酸素若しくはイオウを示し、Ｘはフ
ッ素、塩素、メチル基若しくは水素を意味する。）本発
明の反応に適した水酸基保護基には、例えばトリチル基
、ベンジル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル
基及びテトラヒドロピラニル基がある。

本発明方法は、原料化合物として、ヒドロキシプロポキ
シ基若しくはヒドロキシイソプロポキシ基で置換された
あるフルオロニトロベンゼン、特に式１及び■の４−フ
ルオロ−３−Ｘ’　−２−（ヒドロキシ（３ｃ）アルコ
キシ）ニトロベンゼンを用いることにより特徴付けられ
る （式中、ＸＩ　はフッ素若しくは塩素を意味し、Ｚは先
に定義したものを表わす）。

ヒドロキシ（３ｃ）アルコキシ基とは２−ヒドロキシプ
ロポキシ若しくは１−ヒドロキシイソプロポキシ基を意
味する。式！及び■中の星印は不斉中心を指すことに注
意すべきである。それゆえ、両化合物はエナンチオマー
（、Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体として存在する。

式■に類似のベンゾチアジンを得るには、２−ヒドロキ
シプ口ピルチオ若しくは１−ヒドロキシイソプロピルチ
オ置換基を含む式Ｉ及び■の対応するイオウアナログか
ら出発する。

本発明の多工程法によれば、最初に化合物■及び■のニ
トロ基が通常の方法によりアミノ基に還元され、続いて
、しかし好ましくはそれより先に、例えば閉環しやすい
メチルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基、臭素若しくは式（フェニル）３Ｐ”−０−を持
つ基等の脱離基で置換することによる遊離ヒドロキシル
基の活性化がなされる。該反応は例えばメチルスルホニ
ルクロライドと共に一１０℃から室温で行なってもよく
、はんの数分しかかからない。

適当なアミノ還元剤はラネーニッケル存在下の水素、エ
タノール中の塩化第一スズ若しくは塩化水素と金属スズ
である。スルフィド基を含有しない化合物が存在するな
らば、パラジウム若しくはプラチナ触媒による水素添加
も行なうことができよう、エタノール及びトルエンが適
当な溶媒である。水素ガスは蟻酸アンモニウムに代えて
もよい。

還元は室温で行ない、１５分ないし５時間以内に終了す
る。得られた、活性化され水酸基を有するアニリンをひ
き続いて塩基、たとえばカリウムｔｅｒｔ−ブトキサイ
ド若しくはアルカリ金属の水酸化塩、しかし好ましくは
水酸化カリウム及びより好ましくは＋Ｎ（Ｃａ　Ｈｓ）
＊−Ｈ２Ｏ２等の相転移触媒の存在下で炭酸カリウムと
ともに水酸化力°リウムで処理することにより、閉環さ
せて式■の求められるベンゾオキサジンを得る （式中、Ｘ、Ｙ及びＲＩ、−Ｒ４は先に定義したちのを
表わす）。塩基としての水酸化カリウムの使用、好まし
くは炭酸カリウムとの併用は、高収率のベンゾオキサジ
ンが相対的に少量の副産物を含んで得られるため、特に
有利である。該閉環反応に適した溶媒は塩化メチレン等
の極性有機溶媒のグループに見出される。好ましくはト
ルエンを用いる。該反応は一１０℃ないし室温で行なう
と、０．５−５時間かかる。

上述のヒドロキシ（３ｃ）アルコキシアニリンの水酸基
活性化及びそれに続く閉環は好ましくは溶媒としてトル
エンを用いて同一容器内工程として行なってもよい。

対応するベンゾチアジンは、対応するイオウアナログを
原料とすること以外は先に述べたのと同様の反応順序に
より得られる。

Ｘが水素若しくはメチル基を示す化合物■は新規物質で
あり、それらはＸがフッ素を示す対応する化合物から、
当該技術分野で既知の方法、例えばそれぞれ室温から還
流温度までの範囲の温度でジメチルホルムアミド中で水
素化ナトリウムで還元するか、または適当な溶媒、例え
ばジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン中でジ
メチル銅リチウム等の金属有機化合物により同様の反応
条件下でメチル化することにより製造してもよい。

プロポキシ置換基ををする原料化合物■からは３−ＣＨ
２Ｚ−ベンゾオキサジンが得られるが、イソプロポキシ
置換基を有する化合物■からは２−　ＣＨ＊　Ｚ−ベン
ゾオキサジンが得られる。３−ＣＨｘ　Ｚ−ベンゾオキ
サジン及び対応する２−一〇　Ｈｇ　Ｚ−ベンゾオキサ
ジンは互いのレジオアイソマー（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅ
ｒ）と言われる。両者は前工程で得られる■及び■の混
合物から同じ反応中に形成されると思われる。

化合物ｌ及び■は両方とも星印で示されている不斉中心
を持つ、ベンゾオキサジン■の製造はラセミ体混合物で
行なうことができるが、好ましくは立体化学的に純粋な
原料化合物■若しくは■が使用される。その場合、該反
応は実質的なラセミ化なしに、若しくはいかなるラセミ
化もなしに進行するため、立体化学的に純粋若しくは実
質的に純粋な弐■のベンゾオキサジンが得られる。

それゆえ本発明の反応は求められる立体化学的配置を持
つ、ＣＨｔＯＨ−若しくはＣＨ２Ｚ　−１：置換された
ベンゾオキサジン■（及び対応するベンゾチアジン）を
合成する方法を提供するものである。

上述の原料化合物Ｉ及び■の製造に対して、それが光学
活性型であることが求められる場合、本発明は、市販さ
れていて必要な場合、光学活性である化合物から始まる
いくつかのほぼキラル性を保存する反応を提供する０表
Ｉに方法のａ−ｊの反応体の調査を示す。この先例示す
る化合物■及びＨについてはＺは水素を示すが、Ｚがフ
ッ素若しくは保護された水酸基を示す化合物についても
該方法は有効である： ａ、’ｌ、４−ジフルオロー３−ハロニトロベンゼンを
塩基条件下で（Ｒ）　−１，２−プロパンジオールと反
応させ、（Ｒ）−４−フルオロ−３−ハロ−２−（２−
ヒドロキシプロポキシ）ニトロベンゼン（１）をそのレ
ジオアイソマーである（Ｒ）−４−フルオロ−３−ハロ
−２−（１−ヒドロキシイソプロポキシ）ニトロベンゼ
ン（ｎ）と共に得る（但し、ハロはフッ素若しくは塩素
を示し、モル比は約６０／４０から約７０／３０である
）。

対応する（Ｓ）　−１，２−プロパンジオールから始め
る場合は対応する両方の（Ｓ）−産物が同様のモル比で
形成される。（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−２−ヒドロキシ
プロパンチオールを用いた場合、それぞれ（Ｒ）−及び
（Ｓ）−４−フルオロ−３−ハロ−２−（２−ヒドロキ
シプロピルチオ）ニトロベンゼンが形成されるがそれら
のレジオアイソマーはできない。

適当な塩基条件は、リチウム、ナトリウム若しくはカリ
ウムの（１−４Ｃ）アルコキシド、ブチルリチウム等の
（１−４０）アルキルリチウム化合物、水素化ナトリウ
ム等の水素化アルカリ、若しくはトリエチルアミン等の
３級アミンで作られる。適当な溶媒はテトラヒドロフラ
ン若しくはトルエンである。該反応は好ましくは室温か
ら還流温度の間で行なわれる。

本製造工程の間は該化合物のキラル性が保存されるため
、この場合純粋な光学活性原料化合物が使用されれば、
立体化学的に純粋な産物が得られることに注目すべきで
ある。

ｂ、３−フルオロ−２−ハロ−６−ニトロフェノールを
塩基の存在下で（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−２−メチルオ
キシランのいずれかと反応させ（但し、ハロはフッ素若
しくは塩素を示す）、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−４−フ
ルオロ−３−ハロ−２−（２−ヒドロキシプロポキシ）
−二トロベンゼン（１）をそれらのレジオアイソマーで
ある（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−４−フルオロ−３−ハロ
−２−（１−ヒドロキシイソプロポキシ）ニトロベンゼ
ン（ＩＩ）とともに約６０　／　４０　すいし約７０／
３０のモル比で得る。

キラル性の表示である（Ｒ）及び（Ｓ）のそれぞれが示
すように、本反応はキラル性を保持して進行していた。

当該（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−オキシランとともに３−
フルオロ−２−ハロ−６−ニトロチオフェノールを用い
る場合は、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−４−フルオロ−３
−ハロ−２−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ニトロベ
ンゼンが形成されるが、それらのレジオアイソマーはで
きない。エチルジイソプロピルアミン等のいくつかの塩
基が適当であるが、好ましくは無機塩基が、ラセミ化の
発現が少ないため使用される。適当な無機塩基は水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである
。該反応は十分極性の高い溶媒、たとえばエタノール等
の中で行なわれるべきであるが、テトラヒドロフランも
適当な溶媒である。好ましくは該反応温度は室温から１
５０℃の間であり、より好ましくは該溶媒の沸点である
。該イオウアナログは室温ですでに反応する。

０．３−フルオロ−２−ハロ−６−ニトロフェノールを
無機若しくは有機塩基の存在下で（Ｒ）−若しくは（Ｓ
）−１−Ｌ−２−プロパノールと反応させ（但し、Ｌは
臭素、ヨウ素若しくはトシル酸等の容易に脱離する原子
若しくは基を意味し、ハロは先に定義したものを示す）
、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−４−フルオロ−３−ハロ−
２−（２−ヒドロキシプロポキシ）ニトロベンゼン（１
）をそのレジオアイソマーである（Ｒ）−若しくは（Ｓ
）−４−フルオロ−３−ハロ−２−（１−ヒドロキシイ
ソプロポキシ）−二トロベンゼン（ｎ）とともに、約６
０／４０ないし約７０／３０のモル比で得る。

キラル性の表示である（Ｒ）及び（Ｓ）のそれぞれが示
すよう、本反応は、キラル性を保持して進行していた。

（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−Ｌ−２−プロパノールの
いずれかとともに３−フルオロ−２−ハロ−６−ニトロ
チオフェノールを用いる場合は（Ｒ）−若しくは（Ｓ）
−４−フルオロ−３−ハロ−２−（２−ヒドロキシプロ
ピルチオ）ニトロベンゼンが形成されるが、そのレジオ
アイソマーはできない。適当な無機塩基は、たとえば炭
酸カリウムであるが、水酸化物等のカリウム、ナトリウ
ム若しくはリチウムの他の塩基を使用してもよい。該反
応は極性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド中で行な
われる。テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等の溶
媒と併用した場合のエチルジイソプロピルアミン若しく
はトリエチルアミン等の有機塩基でも良好な結果が得ら
れる。反応温度は室温から還流温度の間、好ましくは１
００℃以下である。

ｄ、３−フルオロ−２−ハロ−６−ニトロフェノール及
び（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１，２−プロパンジオール
の混合物をトリフェニルホスフィン等の活性化剤の存在
下で、ジエチルアゾジカルボキシレート等のジアルキル
アゾジカルボキシレートと反応させて（いわゆるミツノ
ブ反応）、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−４−フルオロ−３
−ハロ−２−（２−ヒドロキシプロポキシ）ニトロベン
ゼン（Ｉ）をそのレジオアイソマーであるそれぞれ（Ｓ
）−若しくは（Ｒ）−４−フルオロ−３−ハロ−２−（
１−ヒドロキシイソプロポキシ）ニトロベンゼン（Ｉｆ
）とともに得る。

３−フルオロ−２−ハロ−６−ニトロチオフェノールを
（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１，２−プロパンジオールの
いずれかとともに用いる場合は、それぞれ（Ｒ）−若し
くは（Ｓ）−４−フルオロ−３−ハロ−２−（２−ヒド
ロキシプロピルチオ）ニトロベンゼンがそれらのレジオ
アイソマーであるそれぞれ（Ｓ）−若しくは（Ｒ）−４
−フルオロ−３−ハロ−２−（１−ヒドロキシイソプロ
ピルチオ）ニトロベンゼンとともに形成される。

いくつかの十分に極性の高い溶媒が使用できるが、テト
ラヒドロフランは好ましい溶媒である。

本製造工程の間は該化合物のキラル性が保存されるため
、この場合、純粋な光学活性原料化合物が使用されれば
、立体化学的に純粋な産物が得られることに注目すべき
である。

記述した反応は、表Ｉ中で指定した反応物２の性質によ
り光学的純度が異なることがあるという条件付きで、そ
れぞれが立体化学的に純粋な形態であるレジオアイソマ
ーの混合物をもたらす。中間体レジオアイソマーの分離
は、しかしながら、後回しにしてもよい。該混合物はそ
の後、次のベンゾオキサジン合成に用いられ、３−メチ
ルベンゾオキサジン及び対応する２−メチルベンゾオキ
サジンの混合物を生じさせるが、それらはカラムクロマ
トグラフィー等の通常の物理的方法により容易に分離す
ることができよう。

式■若しくはＨの４−フルオロ−３−ハロ−２−（ヒド
ロキシ（３ｃ）アルコキシ）ニトロベンゼンの以下の製
造方法（ｅ、　−ｊ、　）は、しか１ながら、レジオア
イソマーが全く形成されず、イのことが該工程の経済性
にかなり貢献するためＣ１好ましい。

ｅ、３−フルオロ−２−ハロ−６−ニトロフェノール及
び（Ｒ）−若しくは（Ｓ）　−２−ＯＲ’−プロパノー
ル（但し、Ｒ′は先に例示したように水酸基保護基を示
す）のいずれかを、ジエチルアゾジカルボキシレート等
のジアルキルアゾジカルボキシレートを併用したトリフ
ェニルホスフィン等の活性化剤の存在下で室温で反応さ
せ（ミツノブ反応）、たとえばＤＯＷＥＸ　　５０Ｗ−
Ｘ８−４００Ｈ”（ＲＴＭ）等の酸性イオン交換樹脂を
用いて弱酸性条件下で保護基を除去した後、それぞれ（
Ｒ）−若しくは（Ｓ）−４−フルオロ−３−ハロ−２−
（２−ヒドロキシプロポキシ）ニトロベンゼン（１）を
得るが、そのレジオアイソマーはできない、より酸性の
環境では該レジオアイソマーが発現する。

０■ （ｅ）　＝ＩＯ−ＣＨｇ　　ＣＨ−ＣＨｚＺ舊 ＯＲ″ （Ｒ）−若しくは（Ｓ）−２−ＯＲ’−プロパノールと
ともに３−フルオロ−２−へロ−６−二トロチオフエノ
ールを用いる場合は、それぞれ（Ｒ）−若しくは（Ｓ）
−４−フルオロ−３−ハロ−２−（２−ヒドロキシプロ
ピルチオ）ニトロベンゼンが形成されるが、この場合も
レジオアイソマーはできない。いくつかの十分極性の高
い溶媒を使用してよいが、テトラヒドロフランが好まし
い溶媒である。

本製造工程の間は該化合物のキラル性が保存されるため
、この場合、純粋な光学活性原料化合物が使用されれば
、立体化学的に純粋な産物が得られることに注目すべき
である。

ｆ、ｅ、の産物のレジオアイソマーを得るには、３−フ
ルオロ−２−ハロ−６−ニトロフェノール及び（Ｒ）−
若しくは（Ｓ）−１−（ＯＲ’）−２−プロパノール（
但し、Ｒ＃は先に例示したように水酸基保護基を示す）
のいずれかの混合物を、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト等のジアルキルアゾジカルボキシレートを併用したト
リフェニルホスフィン等の活性化剤の存在下で室温で反
応させ、適当な既知の条件下で保護基を除去した後、そ
れぞれ（Ｓ）−若しくは（Ｒ）−４−フルオロ−３−ハ
ロ−２−（１−ヒドロキシイソプロポキシ）−二トロベ
ンゼン（Ｉ）を得るが、そのレジオアイソマーはできな
い。

ｎｔ＋ （Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−ＯＲ“−２−プロパノー
ルとともに３−フルオロ−２−ハロ−６−ニトロチオフ
ェノールを用いる場合は、それぞれ（Ｓ）−若しくは（
Ｒ）−４−フルオロ−３−ハロ−２−（１−ヒドロキシ
イソプロピルチオ）ニトロベンゼンが形成されるが、こ
の場合もレジオアイソマーはできない。

い（つかの極性溶媒を使用してよいが、テトラヒドロフ
ランが好ましい溶媒である。

本製造工程の間は該化合物のキラル性が保存されるため
、この場合、純粋な光学活性原料化合物が使用されれば
、立体化学的に純粋な産物が得られることに注目すべき
である。

ｇ、３−フルオロ−２−ハロ−６−ニトロフェノールは
無機若しくは有機塩基の存在下で（Ｒ）−若しくは（Ｓ
）−１−Ｌ−２−ＯＲ’−プロパン（但し、Ｌ及びハロ
はＣ９で定義したものを示し、Ｒ′は先に例示したよう
に該フェノール環境中で安定となるような水酸基保護基
を示す）のいずれかと反応させ、適当な既知の条件下で
該保護基を除去した後、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−４−
フルオロ−３−ハロ−２−（２−ヒドロキシプロポキシ
）−二トロベンゼン（１）を得るが、そのレジオアイソ
マーはできない。

（ｇｌ　＝　　Ｌ−Ｃ１ｌｔ　　ＣＨ−ＣＩＩｚＺ０Ｒ
’ （Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−Ｌ−２−ＯＲ“プロパン
のいずれかとともに３−フルオロ−２−ハロ−６−ニト
ロチオフェノールを用いる場合は、それぞれ（Ｒ）−若
しくは（Ｓ）−４−フルオロ−３−ハロ−２−（２−ヒ
ドロキシプロピルチオ）ニトロベンゼンが形成されるが
、この場合もレジオアイソマーはできない。

好ましい塩基はエチルジイソプロピルアミンで、ジメチ
ルホルムアミド中、好ましくは８０−１００℃で用いら
れるが、他の３級アミン及びナトリウム、カリウム及び
リチウムの無機塩基も用いてよい。

いくつかの掻性溶媒を使用してよいが、ジメチルホルム
アミドが好ましい溶媒である。

ｈ、ｇ、の産物のレジオアイソマーを得るには、３−フ
ルオロ−２−ハロ−６−ニトロフェノールは無機若しく
は有機塩基の存在下で、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−２−
Ｌ−１−ＯＲ’−プロパン（但し、Ｌ及びハロはＣ０で
定義したものを示し、Ｒ’は先に例示したように水酸基
保護基を示す）のいずれかと反応させ、適当な既知の条
件下で該保護基を除去した後、それぞれ、（Ｓ）−若し
くは（Ｒ）−４−フルオロ−３−ハロ−２−　（１−ヒ
ドロキシイソプロポキシ）−二トロベンゼン（１１）を
得るが、それらのレジオアイソマーはできない。

し くＲ）−若しくは（Ｓ）　−２−Ｌ−１−ＯＲ’プロパ
ンのいずれかとともに３−フルオロ−２−ハロ−６−ニ
トロチオフェノールを用いる場合は、それぞれ（Ｓ）−
若しくは（Ｒ）−４−フルオロ−３−ハロ−２−　＜１
−ヒドロキシイソプロピルチオ）ニトロベンゼンが形成
されるが、この場合もレジオアイソマーはできない。

塩基及び溶媒に関する好ましい反応条件はｇ。

に記載したとおりである。

ｉ、最も好ましい方法は、しかしながら、ａ。

に記載したように２．４−ジフルオロ−３−ハロ二トロ
ベンゼンから出発するものであり、これを室温から還流
温度までの間の温度で、（Ｒ）〜若しくは（Ｓ）−２−
ＯＲ’−プロパノール（但し、Ｒ＃は先に例示したよう
に、水酸基保護基を示し、ハロはフッ素若しくは塩素を
示す）のいずれかと塩基条件下で反応させ、適当な既知
の条件下で保護基を除去した後、それぞれ（Ｒ）−若し
くは（Ｓ）−４−フルオロ−３−ハロ−２−（２−ヒド
ロキシプロポキシ）ニトロベンゼン（１）を得るが、レ
ジオアイソマーはできない。

０■ （１）”８０　　ＣＨｔ−ＣＩ−ＣＩＩｚＺ嘗 ＯＲ’ （Ｒ）−若しくは（Ｓ）−２−ＯＲ’−プロパンチオー
ルを用いる場合は、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−４−フル
オロ−３−ハロ−２−（２−ヒドロキシプロピルチオ）
ニトロベンゼンを得る。

適当な塩基条件はａ、で例示したとおりである。

水酸化カリウム若しくは炭酸カリウム等の廉価な無機塩
基、好ましくは両者の混合物を用いて、非常に良好な結
果が得られ、９０％以上の収率となる。”Ｎ（Ｃ４Ｈｓ
）ｓ−Ｈ２Ｏ２等の相転移触媒が有効と思われる。適当
な溶媒はテトラヒドロフラン及び好ましくはトルエンで
あるが、他の溶媒も使用してよい。該水酸基保護基の除
去は、たとえばメタノール中の保護された該化合物の溶
液をＤＯＷＥＸ　　５０Ｗ−Ｘ８−４００Ｈ′″（ＲＴ
Ｍ）等の強酸性イオン交換樹脂に接触させることにより
行なうことができる。

本製造工程の間は該化合物のキラル性が保存されるため
、本方法は純粋な光学活性プロパツール誘導体から出発
する立体化学的に純粋な産物の製造において最も有利で
あるということに注目すべきである。

ｊ、　　ｉ、の方法に類似して、ｉ、の化合物のレジオ
アイソマー、すなわち（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−４−フ
ルオロ−３−ハロ−２−（１−ヒドロキシイソプロポキ
シ）ニトロベンゼン（ｎ）が、それぞれ（Ｒ）−若しく
は（Ｓ）　−ｔ−ＯＲ’−２−プロパノールを用いて、
限定的に得られる。

対応するチオールを用いる場合（方法ｉ、に類イ以）は
、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−４−フルオロ−３−ハロ−
２−（１−ヒドロキシイソプロピルチオ）ニトロベンゼ
ンが得られる。

ｉ、及びｊ、の方法で原料化合物として２．４−ジフル
オロ−３−ハロニトロベンゼンを用いる場合には、起き
たとしても非常にわずかな量しか４−フルオロの置換が
起こらないことに注目すべきである。この選択性が、さ
らに本方法の経済性に寄与する。

ａ、−ｊ、に述べた方法は同時に、対応する光学活性の
３−Ｚ−ＩＦ換棒体プロポキシ化合物び３−ｚ−１換体
イソプロポキシ化合物（及びそれらのイオウアナログ）
　（但し、Ｚはフッ素若しくは保護された水酸基を示す
）を、原料化合物としてそれぞれ表１の反応体２に記載
した化合物（但し、Ｚはフッ素若しくは保護された水酸
基を示し、Ｒ“は水酸基保護体、Ｌは先に例示した脱離
基を示す）を用いて製造するのに適している。該反応が
レジオアイソマーの混合物を供給する場合、それらの比
率は、特にオキシランを方法す、のように使用する場合
には、Ｚの電気陰性度に依存する。キラル性の保存及び
レジオアイソマーの発現に関しての、種々の原料化合物
製造法の結果を表Ｉに要約する。

得られたＺで置換された化合物から一１先に述べた本発
明の方法を用いて、光学活性体２−ＣＨ２Ｚ−及び３−
ＣＨ２Ｚ−ベンゾオキサジン及び対応するベンゾチアジ
ンが得られる。

一般式■の（Ｒ）−及び（Ｓ）−７−フルオロ−８−Ｘ
−３，４−ジｌ：、）’ｏ−２Ｈ−（１，４］ベンゾオ
キサジン（但し、置換基Ｒ’−Ｒ’のうち１個はＣＨ２
０Ｈ若しくはＣＨ２Ｚで、それ以外は水素であり、Ｚは
水素、フッ累若しくは保護された水酸基を示し、Ｘはフ
ッ素、塩素、メチル基若しくは水素を示すが但しＲ３及
びＲ４の両方が水素を示すベンゾオキサジンではＸがメ
チル基若しくは水素を示す）及び対応するベンゾチアジ
ンは新規化合物である。

本発明により製造される光学活性の置換されたベンゾオ
キサジン及びベンゾチアジンは有用な化合物である。こ
のグループの代表的化合物は、（Ｓ）−オフロキサシン
（式■）等の重要な抗菌性キノリン類を含むピリドベン
ゾオキサジン及びピリドベンゾチアジンを製造する既知
の方法における原料化合物となる。

ピリドベンゾオキサジン及びピリドベンゾチアジンの製
造に適したこれまでの技法はしばしばラセミ体の原料化
合物を用いるため、光学活性の最終産物が求められる場
合には分割工程が避けられないものであるのに対して、
本方法は相対的に安価で、それ自身がすでに光学的に純
粋か若しくは少なくとも実質的に純粋であり、既知の方
法のうちそのキラル性が保存されるその後の工程でもそ
のまま純粋であり続ける原料化合物を供給するため、本
発明は高価な分割工程のない方法を提供するものである
。最も好ましい態様では、結果としてできる産物中に他
の立体異性体は２％以下しか検出できないであろう。

それゆえ本発明の他の一面により、光学活性とリドベン
ゾオキサジン及びピリドベンゾチアジンは本発明により
得られ、特に求められる光学活性最終産物を得るのに必
要な立体化学的配置により特徴付けられるベンゾオキサ
ジン及びベンゾチアジンから、それ自体既知の方法によ
り製造される。

これらの産物は（Ｒ）−及び（Ｓ）−１０−Ａ−９−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−２（若しくは、３）−ＣＨ
！Ｚ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）
　　（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸及び
対応するイオウアナログのグループに属し、このグルー
プは式■によって表わされる。

（式中、Ｒ１、ＲＺ　、　Ｒ′ｌ若Ｌ＜＆；！Ｒ’のう
ち１個はＣＨ２Ｚ若しくはＣＨ，ＯＨを示し、それ以外
のＲは水素を示す。ＡはＸ若しくはＮＱ’Ｑ”を示すが
、但し、Ｘ、Ｙ及びＺは先に定義したものを示し、Ｑｌ
及びＱ！は同−若しくは異なっており、水素若しくは（
１−６Ｇ）アルキル基のいずれかを示す（但し、Ｑｌ及
びＱｔの両方とも水素を示すということはない）か、あ
るいはＱｌ及びＱ２の両者で、ｌ若しくは２個の窒素環
内原子かつ／又は１個の酸素環内原子を含み、（１−４
Ｃ）アルキル基によって置換されることもある（３−７
０）へテロ環を形成する）。適当なヘテロ環はピペラジ
ン、１−メチルピペラジン、ピロリジン、２−若しくは
３−メチルピロリジン及びイミダゾールである。

Ａ及びＲＩ　　Ｒａが先に定義したものを示すが、但し
Ｒ″及びＲ４の両方が水素を示すピリドベンゾオキサジ
ンにおいてはＡがメチル基若しくは水素を示す式Ｖの化
合物は新規化合物である。

本発明により得られる弐■のペンゾオキサジン及びベン
ゾチアジンからこれらの化合物を製造するのに適当な当
技術分野において既知の方法は以下の工程を含む： ａ、該ベンゾオキサジン若しくはベンゾチアジンのジ（
１−６Ｃ）アルキル（好ましくはジエチル）エトキシメ
チレンマロネートとの反応、ｂ、ひき続いて酸の存在下
での閉環、 Ｃ１得られた式■のエチルエステルの加水分解ＮＨＱ’
Ｑ”による任意の置換。

１０−クロロ−ピリドベンゾチアジンが置換される場合
には、イオウを最初にスルフオキシド若しくはスルホン
に酸化し、置換反応後に再び還元するべきである。

表■に示すような驚くべき抗菌活性を示す化合物は本発
明により製造される新規ピリドベンゾチアジンに属し、
その活性はオフロキサシンの抗菌活性と同等若しくはわ
ずかに劣るものである。それらは脳血液関門を通過でき
ないという付加的利点を持つ。

（式中、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｘ及びｙｅ
ｔ対応するカルボン酸について先に定義したものを示す
）、 ｄ、得られたカルボン酸の１０−フッ素原子の、Ｑｌ及
びＱ２が先に定義したものを示すアミンＧＢＲ２３７９
０は（Ｓ）−オフロキサシンである（Ｓ）−９−フルオ
ロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（
１，２゜３−ｄｅ）　　（１、４）ベンゾチアジン−６
−カルボン酸の環内酸素圧そが環内イオウ原子で置換さ
れたものである。

ＭＩＣ＝最少阻害濃度（■／１） ＭＢＣ＝最少殺菌濃度（ｍｇ／　１　）各アッセイは２
回ずつ行なった。

ラセミ体のＧＢＲ２３７９０はＥ　ＰＯ１６５３７５に
より既知である（表■中の化合物史））。上記の表■中
の細菌１．２及び４に対するそれのＭＩＣ値は、それぞ
れ０．７８．０．７８及び５０である。

該ラセミ体物質は見かけ上はるかに効力が低い。

本発明のさらに別の一面により、本発明で得られる式Ｖ
のピリドベンゾオキサジン若しくは対応するピリドベン
ゾチアジンの治療上有用な代表物、特に光学活性である
（Ｓ）−オフロキサシン及びその医薬上許容しつる塩は
、医薬用組成物の製造において抗菌上有効な量で使用さ
れる。

これらの化合物は単独で投与することができるが、通常
、指定の投与経路及び標準的医薬慣例について選択され
た医薬上許容しうる希釈剤若しくはキャリアーとの混合
物として投与されると思われる。たとえば、それらはで
んぷん若しくはラクトース等の賦形剤を含む錠剤の形態
、若しくは単独あるいは賦形剤との混合物のカプセル剤
、若しくは香料あるいは着色剤を含むエリキシル剤若し
くは懸濁液の形態のいずれかで経口投与することができ
る。該化合物は非経口、筋肉内、静脈内若しくは皮下投
与に適した組成物中に含有させることができる。非経口
投与において、それらは他の溶質、たとえば該溶液を等
張にするのに十分な塩若しくはグルコースを含むことが
できる無菌水溶液の形態で使用するのが最良である。

以下の実施例は実例として挙げるものであり、本発明を
限定するものと解釈すべきではない。

呈」１阻 通常、ＮＭＲスペクトルはプルツカ−ＡＭ３６０ＭＨｚ
分光光度計で測定した。場合によりプルツカ−ＡＭ６０
０Ｍ１ｌｚ分光光度計を使用した。

（Ｒ）−２，２，２−１−リフルオロ−１−（９−アン
スリル）エタノールを、光学純度のＮＭＲスペクトル測
定のために、好ましくは２５３°にで導入した。

光学活性の（３ｃ）−原料化合物は（Ｒ）−乳酸イツブ
チル、（Ｓ）−乳酸エチル及び（Ｒ）　−２，３−イソ
プロピリデンジオキシ−１−プロパノール（Ｒ−ツルケ
タール）より周知の方法を用いて製造した。（Ｒ）−及
び（Ｓ）−プロピレンオキサイド及び（Ｒ）−２，３−
イソプロピリデンジオキシ−１−プロパノールもそのま
ま使用した。

これらの化合物はすべて購入可能であった。

通常、反応は乾燥Ｎ２の通気下で行なわれた。

命名法に関して、置換されたｌ−メチルエトキシ基の別
名である置換されたイソプロポキシ基を導入した。たと
えば、３，４−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシイソ
プロポキシ）ニトロベンゼンという名称は、３．４−ジ
フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ
）ニトロベンゼンに対して使用される。

実施例１ ５０ＬＩＩＩｌのテトラヒドロフラン中１１．４　ｇの
（Ｒ）−１，２−プロパンジオールの溶液を、０℃で撹
拌下’７５ｍ１のテトラヒドロフラン中１．８ｇの水素
化ナトリウムの懸濁液に加えた。ナトリウム塩の油状沈
殿が形成された。２０分間の撹拌の後、該反応混液を一
４０℃まで冷却し、７５ｍ　ｌのテトラヒドロフラン中
１３．２８　ｇの２．３．４−トリフルオロニトロベン
ゼンの溶液を加えた。

−４０℃で１時間及び０℃で１時間反応させた後、該反
応混液を蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテルに溶解
し、該溶液を水で洗浄した。該エーテル層を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過後、減圧留去した。該残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた（展開
液ニジエチルエーテル／ヘキサン：　１／１）。該産物
である１　０．３　ｇの油状物質は標題化合物の３：２
混合物と判明した。

収率：５９％。該混合物は〔α］　　＝＋２８．８゜（
Ｃ＝２、ＣＨＣｊ２　ｓ）であり、実施例２においてそ
のまま使用した。

’ＨＮ？ＪＲ（ＣＤＣｊ！、、　ｐｐｍ）主化合物：デ
ルタ＝１．２６（６，３Ｈ）、　　２．６６（ｂｒ、ｓ
、　　ＩＨ）、　　４．１１及び４．３９（２ｘ　ｍ、
　２Ｈ）、　　４゜２３（ｍ、　ＩＨ）、　　７．０２
（ｍ、　ＩＨ）。

７．７４（ｍ、　ＩＨ）。

副化合物：デルタ＝１．４０（ｄ、　３Ｈ）、　　２．
６６（ｂｒ、ｓ。

ＩＨ）、　　３．８０（ｍ、　２Ｈ）、　　４．７Ｎｍ
、　１Ｎ）、　　７．０２（ｍ。

ＩＨ）、　　７．７２（ｍ、　ＩＨ）。

実施例２ ロ　　パ　ニ　ロベンゼゝ 実施例１で述べた混合物１４．６７ｇを２５０ｍ　ｌの
無水ジエチルエーテルに溶解したものに、１２．０Ｉ１
１１のトリエチルアミンを加えた。光混合液に７５ｍ１
の無水ジエチルエーテル中７．４４　ｇのメタンスルホ
ニルクロライドを１５ないし２０℃の間の温度を維持し
ながら攪拌上滴下混合した。

０．５時間の攪拌の後、シリカゲルの上のＴＬＣ（ヘキ
サン／ジエチルエーテル：　２／３）により明らかであ
るように転化が完了し、水を加えた。

該有機層を分離し、水で５回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた。

該有機溶液をその後濾過し、減圧留去して、標題化合物
の３＝２混合物１９．３ｇを得た。収率：９８．５％。

当メシレート混合物は実施例３においてそのまま使用し
た。

バ　　パ　　　　二１　゛ 実施例２で製造した混合物１８．７ｇを６０１１１の無
水エタノールに溶解したものに、３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ
を加え、該混合液を２０−２５℃で攪拌しなからＨ２で
飽和させた。必要量のＨ２が吸収された後、該反応混液
をハイフロ（ＲＴＭ）で濾過し濾液を濃縮した。残渣を
ジエチルエーテルに溶解し、該エーテル溶液を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、減圧留去
した。

収量は標題化合物の３＝２混合物が１６．３　ｇであっ
た（９６％）。５混合物は実施例４においてそのまま使
用した。

オキサジン 実施例３で製造した混合物１６．０２　ｇを５００ｍ　
ＩＩの無水テトラヒドロフランに溶解した溶液に、１４
、２　ｇのカリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキサイドを少量ず
つ攪拌しながら加えた。温度を２０−２５℃に維持して
、該反応混液を３０分間攪拌した。次に、該混合液を蒸
発乾固し、残渣を水及びジエチルエーテルの１：１混合
液に溶解した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させた後、濾過し、留去した。酸油
状残渣（１０ｇ）は２産物を含み、それらをシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにより分離した（展開液ニ
ジエチルエーテル／ヘキサン；　１／１）。主産物を含
む分画を合わせ留去して、３．５ｇの（Ｓ）−７゜８−
ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−（
１，４）ベンゾオキサジンを得た。収率：３３％、　（
，１２）　　＝−６，３°　（ｃ　＝　２．１、ＣＨＣ
ｌ５）。当座物には２％以下の（Ｒ）−異性体が混入し
ていた。

菖ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２３，ｐｐｍ）　　デルり＝１．
１９（ｄ、　３Ｈ）。

３．５０（Ｄｌ、　ＩＨ）、　　３．７９及び４．２８
（２ｘ　ｄｄ、　ＩＨ）。

６．２５（＋ｓ、　ＩＩＩ）、　　６．５４（ｍ、　１
８）。

ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−（１，４３ベンゾオキサ
ジン 実施例４の副産物を含有する分画を合わせ蒸発乾固して
、２．６ｇの（Ｒ）−７，８−ジフルオロ−３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−２Ｈ−（１゜４〕ベンゾオキサジ
ンを得た。収率：２５％。

〔α）　　＝＋３７．７°　（Ｃ＝２．３３、ＣＨＣｆ
　、）。

ひ 光学純度はＮＭＲスペクトル分析により示され、９９．
０％以上であった。該ＮＭＲスペクトルは、先に２．　
３−ジフルオロ−６−ニトロフェノールを１４０℃で（
Ｒ）−プロピレンオキサイド及びエチルジイソプロピル
アミンで転化して製造した（Ｒ）−７，８−ジフルオロ
−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−（１，４）ベ
ンゾオキサジンのものと同等であった。通常の処理の後
、（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ
プロポキシ）ニトロベンゼン及び（Ｒ）−３，４−ジフ
ルオロ−２−（１−ヒドロキシイソプロポキシ）ニトロ
ベンゼンの３＝２混合物を得た。該混合物をそのままメ
シル化し、還元し、環化した後、実施例２．３及び４に
述べたように最終的に分離した。

’ＨＮ！ＪＲ（ＣＤＣ１’３．２ｇｍ＞　デルタ＝１．
４２（ｄ、　３Ｈ）。

３．１０及び３．３６（２Ｘ　ｄｄ、　　２Ｈ）、　　
３．２６（ｂｒ、ｓ、　　ＩＨ）。

４．２８（ｍ、　　ＩＨ）、　　６．２８（ｍ、　　１
Ｂ）、　　６゜５４（ｍ、　　ＩＨ）。

実施例６ 実施例４で製造したそのままの（Ｓ）−（−）−７，８
−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２８−
Ｃ１，４］ベンゾオキサジン２．６６ｇ及びジエチルエ
トキシメチレンマロネー）３．１１ｇの混合物を窒素ガ
ス下で撹拌し、１４０−１４５℃で２時間加熱した。冷
却後２０ｇのポリリン酸エチルを加え、該混合物を再び
１４０−１４５℃で１時間加熱した。冷却後核反応混合
物を氷水中に注入し、クロロホルムで３回抽出した。収
集した有機層を５％炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し
た。

該有機層を無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、濾過
した後、蒸留乾固した。残渣にジエチルエーテルを加え
、結晶状物質を濾取し、洗浄し乾燥させて、３．１ｇの
標題産物を得た（７０％）。Ｍ、ｐ。

２５４−２５５℃。〔α）　　＝−６４，８°　（ｃ＝
０９２５、酢酸）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＦ、Ｃ００Ｄ、　ｐｐｍ）デルタ＝　１
．１９　（ｔｒ、　３Ｈ）　。

１．４４（ｄ、　３）１）、　　４．３８（ｍ、　４Ｈ
）、　　４．８４（ｍ、　ＩＨ）。

７．７５（ｄｄ、　ＬＨ）、　　８．９７（ｓ、　ＩＨ
）。

実施例７ （Ｓ）　−（−）−９，１０−ジフルオロ−２゜３−ジ
ヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７８−ピリド（１，
２，３−ｄｅ）　　（１，４）ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸エチル３．２ｇ、酢酸３２ｍ１及び濃塩酸８
ｍｌの混合液を還流温度で３時間加熱した。５℃に冷却
した後、沈殿した結晶を濾取し、水、エタノール及びジ
エチルエーテルで連続して洗浄した。

乾燥した後、２．６４　ｇの標題産物を得た。収率（ｃ
＝１．０、ＤＭＳＯ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＦ３ＧＯＯＤ、　ｐｐｍ）デルタ＝１．
４６（ｄ、　３８）。

４．３８（ＡＢｑ、　　２Ｈ）、　　４．８５（Ｉｌ、
　　ＩＨ）、　７．７５（ｄｄ、　　１ｌｌ）。

９．０４（ｓ、　　ＩＨ）。

１５０＋＋＋ｊ２のジエチルエーテル中１．４１ｇの（
Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒド
ロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，
３−ｄｅ）（１，４）ベンゾオキサジン−ローカルポン
酸の懸濁液に７　ｔａｎのＢＦ。

エーテラートを室温で攪拌しながら滴下混合した。

該反応混液を、５時間攪拌した後、沈殿を吸引回収し、
ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。

得られたキレートを１５＋ｎｊ７の乾燥ジメチルスルホ
キサイドに溶解し、該溶液に１．４２ｍ１のトリエチル
アミン及び０．８ｇのＮ−メチルピペラジンを加えた。

該混合液を室温で１８時間撹拌した後、減圧下濃縮乾固
した。残渣をジエチルエーテルで処理し、メタノール４
０ｍｊ！及びトリエチルアミン１．４２ｍｊ７に溶解し
、該溶液を還流温度で２４時間加熱した。冷却後、該反
応混液を濃縮乾固し、残渣を５０ｍｊ’の１０％塩酸に
溶解し、該溶液をクロロホルムで３回抽出した。水層を
分離し、４Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝１１に調整した
後、ｌＮ塩酸でｐＨ＝７．３に調整した。該溶液を２０
０ｍ１のクロロホルムで３回抽出し、抽出液を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、濃縮乾固した。得
られた粉末をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶
して、１．０ｇの標題産物を得た。収率：５５％。Ｍ、
ｐ、　２４０−２４５℃。

（分解）。〔α）　　＝−７７，８°　（Ｃ＝０．２、
口 ０．０５Ｎ　　Ｎａ０Ｈ）。

実ＪＬ（糺１ ６ＩＩｌｌのピリジンに溶解した１、　１５　ｇの（Ｓ
）−（−）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ
−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３
−ｄｅ）　　（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸に１．２ｇのＮ−メチルビペラジンを加えた。次に
該混合液を攪拌しながら１２０℃で１０時間加熱した。

冷却後、実施例８で述べたように後処理を行なった。

この場合では、該クロロホルム抽出層を留去して得た残
渣にジエチルエーテルを加えた。このようにして形成さ
れた結晶状物質を濾取し、洗浄及び乾燥後、１．３ｇの
粗動質を得た。イソプロパツールからの再結晶により１
．１ｇの標題産物を得た。

収率：１４．３％。〔α）”　　＝−７８，１°　（ｃ
＝０．２．０．０５Ｎ　　ＮａＯＨ）ａＭ、ｐ、２２５
−２２６℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ２　ｓ、　ｐｐｍ）デルタ＝１．
６２（ｄ、　３Ｈ）。

２．３８（ｓ、　　３Ｈ）、　　２．５８（ｂｒ、ｓ、
　　４１１）、　　３．４１（ｍ、　　４Ｈ）。

４．４４（ＡＢｑ、　　２Ｈ）、　　４．５９（ｍ、　
　１ｌｌ）、　　７．６７（ｄ、　　１１（）。

８．６５（煽、　　ＩＨ）。

実施例５で製造したままの（Ｒ）−（＋）−７゜８−ジ
フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル２Ｈ−（１，
４）ベンゾオキサジン１．００ｇの混合物を実施例６で
述べた条件下で１．１６　ｇのジエチルエトキシメチレ
ンマロネートと反応させ、後処理をそこで報告したよう
に行なった。

１．３ｇの標題産物が単離された。

収率ニア８％、　Ｍ、ｐ、　２５４−２５５℃。

〔α）　　　＝−８８，４°　（ｃ＝０．１６、ＣＨＣ
ｌ５　　）−’ＨＮＭＲ（ＣＦ３ｃＯＯＤ、　ｐｐｍ、
）デルタ＝１．１６（ｔｒ、３Ｈ）。

１．３９（ｄ、　３Ｈ）、　　４．２０及び４．５８（
２ｘ　ｄｄ、　２１１）。

４．３３（ｑ、　　２８）、　　４．４２（＋＊、　　
ＬＨ）、　　７．６９（ｄｄ、　　１）１）。

８．８４（５，ＩＮ）。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＦ３ｃＯＯＤ、　ｐｐｍ）デルタ＝
１．４６（ｄ、　３Ｈ）。

４．２８及び４．６７（ｄｄ、　ｄ、　２８）、　４．
４９（ｍ、　１ｌｌ）、　７．７６（ｍ、　　ＩＨ）、
　　８．７９（ｓ、　　ｌ１ｌ）。

２．８ｇの（Ｒ）−Ｃ−”）−９，１０−ジフルオロ−
２，３−ジヒドロ−２−メチルーフ−オキソ−７Ｈ−ピ
リド（１，２，３−ｄｅ）　　（１，４）ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸エチルを実施例７で述べたように
２８ｍｊ！の酢酸及び？　＋ｓＪ！の濃塩酸で処理した
。

通常の処理の後、２．２ｇの標題産物を得た。

収率：８７％、　Ｍ、ｐ、　２７８−２８０℃。

〔α）　　＝−５６，４°（ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ１．
）。

１０．４ｍｊ！のピリジン中２．０ｇの（Ｒ）−（−）
−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−２−メチ
ル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２゜３−ｄａ）　
　（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸及び２
．１ｇのＮ−メチルビペラジンの混合液を還流温度で６
時間加熱した。冷却後、該反応混液を蒸発乾固し、残渣
に水を加えて、得られた結晶状産物を水及びエタノール
で洗浄した。

その後の精製は該粗度物を希水酸化ナトリウムに溶解し
て行ない、結晶化はＩＮ塩酸をｐＨ＝７．３まで加える
ことにより誘導した。該結晶を濾取し、洗浄及び乾燥し
て２．２ｇの標題化合物を得た。収率：８５％。Ｍ、ｐ
、　２９５℃（ｄｅｃ）　、　（α〕　＝−４６，９°
（ｃ＝０．２９、Ｑ、　Ｑ　５　Ｎ、　ＮａＯＨ）。

’ｔｌ　Ｎ？ＪＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）デルタ＝１．
６３（ｄ、　３Ｈ）。

２．４９（Ｓ、　２ｔｌ）、　　２．７２（ｂｒ、ｓ、
　４Ｈ）、　　３．４９（ｂｒ、ｓ。

４Ｈ）、　　４゜０６及び４．３３（２Ｘ　ｄｄ、　２
Ｈ）、　　４．４８（ｍ。

１ｔｌ）、　　７．７２（ｄ、　ＩＨ）、　　８．５８
（ｓ、　ＩＨ）。

実施例１３ ２５ｍ１のテトラヒドロフランに溶解した７、６ｇの（
Ｓ）−１，２−プロパンジオールを５０ｍ　ｌのテトラ
ヒドロフランに懸濁した１、２ｇの水素化ナトリウムに
加え、金属化の後、２５ＩＴ１１のテトラヒドロフラン
中８．８５　ｇの２．３．４−トリフルオロニトロベン
ゼンヲ加エタ。

反応及び後処理条件はどちらも実施例１で述べたものと
同様であった。

カラムクロマトグラフィーによる精製の後、標題異性体
の３＝２混合物から成る油状産物８ｇを得た。該混合物
は〔α）　　＝−２９，３°　（ｃ＝２．０９、ＣＨＣ
ｆｉ）であった。両異性体はＮＭＲによる確認により光
学的に純粋であることが判明した。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　！、ｐｐｍ）主化合物：
デルタ＝１．２６（ｄ、　３）＋）、　　４．１２及び
４．３８（２ｘ　ｍ、　２）１）、　４．２２（ｍ、　
ＩＨ）、　　７．０２（ｍ、　ＩＨ）、　　７．７２（
ｎ＋、　１１）。

副化合物：デルタ＝１．４０（ｄ、　３Ｈ）、３．７７
（ｍ、　２Ｈ）。

４．７０（ｍ、　ＩＨ）、　　７．０２（ｍ、　ＩＨ）
、　　７７−６８（＋　１ｌｌ）。

さらに、１．３ｇのわずかに不純な（Ｓ）−１゜２−ビ
ス（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノキシ）プロ
パンが単離された。

’ｔｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｉ、ｐＰＩＩ＋）デルタ＝
１．５３（ｄ、　３＋１）。

４．３８　ａｎｄ　４．６Ｈ２ｘ　＋ｓ、　２／ｌｌ）
、　４．９９（ｍ、　ＩＨ）、　７．０１（ｓ、　ＩＨ
）、　　７．６７（ｍ、　ＩＨ）。

オキシプロポキシ）ニトロベンゼン　び（Ｓ）−−パ°
　ルロー　−−パル　パ ２００ｍｊ！のジエチルエーテル中１１．１ｇの実施例
１３で述べた混合物及び９．２ｍｆのトリエチルアミン
を実施例２で述べたように、５０１１Ｉｌのジエチルエ
ーテルで希釈した５、７ｇのメタンスルホニルクロライ
ドで処理した。

通常の後処理の後、標題化合物の３；２混合物１４、３
　ｇが単離された。収率：１００％。該混合物は（α）
　　＝＋２７．１’　　（ｃ＝１．６４、ＣＨＣｊ！ｉ
）で、そのまま実施例１５で使用した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３．ｐｐｍ）主化合物：デルタ
＝１．５３（ｄ、　３Ｈ）、　　３．０７（ｓ、　３８
）、　４．３８（ｓ、　２Ｈ）。

５．１３（ｍ、　　ＩＨ）、　　　７．１０（ロー、　
　ＩＨ）、　　　７．７４（ｍ、　　１１冒）。

副化合物：デルタ＝１．４７（ｄ、　３Ｈ）、　３．０
３（ｓ、　３）１）。

４．３８（ｍ、　２）１）、４．８３（ｍ、　ｌ１ｌ）
、　７．１０（ｎ＋、　ＩＨ）、　７．７４（ｓ、　Ｉ
Ｈ）。

オキシプロポキシ）アニリン　び（Ｓ）−３，４−ジ　
ル　ロー　−−シル　　シ　゛　ロ実絶倒１４で製造し
た混合物１４．０　ｇを２００Ｉ１１の無水エタノール
に溶解したものに３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、該混合
液を勢いよ（攪拌しなから２０−２５℃でＨ２で飽和さ
せた。

必要量のＨ２が吸収された後、該反応混液を実施例３に
従って処理した。

標題化合物の混合物１１．９ｇが単離された。収率：９
４％。該混合物をそのまま実施例１６に使用した。

オキサジン １０ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドを攪拌しなが
ら少量ずつ、実施例１５で製造した混合物１１．２４ｇ
を３００ｍｆｆ１（７）無水テトラヒドロフランに溶解
したものに加えた。

実施例４の後処理の後、１．５ｇの標題産物が光学的に
純粋な形態で得られた（１％以下のエナンチオマーがＮ
ＭＲにより検出された）。収率：２０％。〔α）　　＝
＋６．７°　（ｃ＝１．７９、ＣＨＣｊ２３）。

該ＮＭＲスペクトルは実施例４のものと同等であった。

オキサジン 実施例１６の副産物を含有する分画を回収し、留去して
、ＮＭＲ分光法により示された光学的に純粋な（Ｓ）−
７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−
２Ｈ−（１，４）ベンゾオキサジン１．１５　ｇを得た
。収率：１５％〔α）”＝−３８，３°　（Ｃ＝１．９
１、ＣＨＣｌｚ）−該ＮＭＲスペクトルは実施例５のも
のと同等であった・ べゝ１ 本反応は実施例６で述べた方法に従って、縮合反応につ
いては１．３５ｇの（Ｒ）−Ｃ十）−７゜８−ジフルオ
ロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−（１，４）
ベンゾオキサジン及び１．５８ｇのジエチルエトキシメ
チレンマロネートから、また閉環反応については１０ｇ
のポリリン酸エチルから出発して行なった。

１．３８ｇの標題化合物が得られた。

収率：６）％。

〔α）　　＝＋６７．８℃（ｃ＝０．２４、酢酸）。

’ＨＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯＤ、　ｐｐｍ）デルタ＝１．
２１（ｔｒ、３）１）。

１．４７（ｄ、　３）１）、　　４．４Ｈｍ、　４８）
、　　４．８８（ｍ、　１ｔｌ）。

７．７８（ｔｒ、　ＩＨ）　、　　９．００（ｓ、　１
ｌｌ）　。

−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピ１．３
ｇの（Ｒ）−（＋）−９，１０−ジフルオロ−２，３−
ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１
，２，３−ｄｅ）　　（１，４）ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸エチル、１３ｍ１の酢酸及び３．２５ｍ７
！の濃塩酸の混合液を還流温度で３時間加熱した。

０℃まで冷却した後、結晶を濾取し、水、エタノール及
びジエチルエーテルで連続して洗浄した。

乾燥後、１．０５　ｇの標題化合物が得られた。収率：
８９％。台、ｐ、＞３ｏｏ℃。（α）　　＝＋６４．０
゜（ｃ＝０．２、ＤＭＳＯ）　　。

’ＨＮＭＲ（ＣＦｉＣＯＯ口＋　ｐｐｍ）デルタ＝１．
５３（ｄ、　３Ｈ）。

４．４６（ＡＢｑ、　　２８）、　　４．７４（ｍ、　
　ＬＨ）、　　７．８４（ｔｒ、ＩＨ）。

９．１３（ｓ、　　ＩＩＩ）。

±ヱ奴 ０、９５　ｇの（Ｒ）−（＋）−９，１０−ジフルオロ
−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−
ピリド（１，２，３−ｄｅ）　　（１，４）ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸、５ｌｌのピリジン及び１．０
ｇのＮ−メチルピペラジンの混合液を還流温度で８時間
攪拌した。

冷却後、該反応混液を実施例８に述べたように処理した
。

該残渣にジエチルエーテルを加え、得られた固体物質を
濾取し洗浄した。該粗度物をイソプロパツールから再結
晶して、１．０ｇの標題化合物を得た。

収率：８２％。門、ｐ、　２２４℃。

（α）　　＝＋７８．３°（ｃ＝０．２．０．０５Ｎ　
Ｎａ０Ｈ）。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）デルタ＝１．６
３（ｄ、　３）１）。

２．３９（ｓ、　３Ｈ）、　　２．５８（ｂｒ、ｓ、　
４１１）、　３．４３（Ｍ、　４Ｈ）。

４．４４（ＡＢｑ、　２１１）、　　４．６２（ｍ、　
ＬＨ）、７．６４（ｄ、　１ｌｌ）。

８．６７（ｓ、　ＩＨ）。

スｍ上 （Ｓ）−（＋）−９，ｔｏ−ジフルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−２−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ビ１．０ｇの（
Ｓ）−（＋）−１，８−ジフルオつ−２，３−ジヒドロ
−２−メチル−４８−（１゜４〕ベンゾオキサジンから
出発して実施例１０に述べた方法に従った。

ジエチルエーテルを加えて、１．３ｇの標題化合物を得
た。

収率ニア８％。ｔｑ、ｐ、　２５２−２５３℃。

〔α〕＝−ｉ−８９．２　　（ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ　
３）。

’ＨＮＭＲ（ＣＦ３ｃＯＯ［ｌ、　ｐｐｍ）デルタ＝１
．２５（ｔｒ。

３Ｈ）、　　１．４８（ｄ、　　３）１）、　　４．３
０及び４．６７（ｄｄ、　　６゜２Ｈ）、　　４．４２
（Ｑ、　２８）、　４．５２（ｍ、　１ｔｌ）、　７．
７８（ｔｒ。

ＩＨ）、　　８．９３（ｓ、　　ＩＨ）。

実施例２２ ジン−６−カルボン酸 １、２５　ｇの（Ｓ）−（＋）−９，ｌ　Ｏ−ジフルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−７−オキソ−７Ｈ
−ピリド（１，２，３−ｄｅ）　　（１，４）ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸エチルを加水分解し、実施例
１１に従って処理した。０．９３ｇの標題産物が得られ
た。収率：８２％。ｎ、ｐ。

２８８−２８９℃。〔α）　　＝＋６５．３＠　（ｃ＝
０１１５、ＣＨＣｊ！ｓ）。

ぎ！Ｉ　ＮＭＲ（ＣＦ３ｃＯＯＤ、　ｐｐｍ）デルタ＝
１．４３（ｄ、　３）１）。

４．２６及び４．６４（ｄｄ、ｄ、　２Ｈ）、　４．４
７（ｍ、　ＩＨ）、　　７．７４（ｄｄ、　ＩＨ）、　
　８．９６（ｓ、　ｌ１ｌ）。

０、８４　ｇの（Ｓ）−（＋）−９，１０−ジフルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−メチル−７−オキソ−７Ｈ−
とリド（１，２，３−ｄａ）　　（１，４）ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸、４．：３ｎｊ’のピリジン及
び０．８５　ｇのＮ−メチルピペラジンの混合液を撹拌
しながら還流温度で８時間加熱した。

冷却後、該反応混液を実施例１２に述べたように処理し
た。

０．９ｇの標題産物が単離された。

収率：８３％。Ｍ、９．２９３−２９５℃。

〔α〕＝・←４６．４°　（ｃ＝０．１９．０．０５　
ＮＮａ０Ｈ）。

’ＨＮＭＲ（Ｄｚｏ、　１ＯＮ　Ｎａ０Ｄ　１滴、　ｐ
ｐｍ）デルタ＝１．３０（６，３Ｈ）、　　２．０９（
ｓ、　３）（）、　２．３５（ｂｒ、ｓ、　４８）。

３．００（ｈｒ、ｓ、　４Ｈ）、　３．６４（ｔｒ、　
１ｔｌ）、　　４．０９（ｍ、　２Ｈ）。

６．９４（ｄ、　ＩＨ）、　７．９７（ｓ、　ＬＨ）。

実施例２４ ５０ｍｊ７のテトラヒドロフラン中１５．６９　ｇジエ
チルアゾジカルボキシレートの溶液を２５０ｍ１のテト
ラヒドロフラン中１２．２９　ｇの２．３−ジフルオロ
−６−ニトロフェノール、１１．２５ｇの（Ｓ）−２−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロパノー
ル及び２３．６８　ｇのトリフェニルホスフィンの溶液
に徐々に加えた。水浴中で冷却することにより温度を２
５℃に維持しつつ、該添加を１．７５時間後に完了した
。該反応混液を室温で一晩攪拌した。次に溶媒を留去し
、残渣をジエチルエーテル及び石油エーテル（４０−６
０）の１：１混合物で処理した。固体を濾過分離し、該
溶液を０．ＩＮ水酸化ナトリウムで４回、食塩水及び水
で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
して３４．９３　ｇの粗度物を得た。該物質をシリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィーにかけた（展開液：トル
エン／アセトン：　９／１）。

標題産物を含有する分画を集め、蒸発乾固した。

１５、６４　ｇの標題化合物が得られた。収率ニア０％
。〔α）　　＝−１３，９°（ｃ＝１．２、ＣＨＣｊ！
３）。

該産物はジアステレオマーの３：２混合物であることが
判明した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｌｓ、Ｉ）ｐＨ）主化合物、デル
タ＝１．３３（ｄ、　３８）、　　１．５−１．９（ｍ
、　６Ｈ）、　３．４９及び３．８８（２ｘ　　ｓ、　
　２Ｈ）、　　４．１−４．４（１１＋、　　３Ｈ）、
　　　４．７９（ｔｒ、　　ＩＨ）。

６．９８（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．６５（ｍ、　　Ｉ
Ｈ）。

副化合物、デルタ＝１．２８（ｄ、　３８）、　　１．
５−１．９（−６）１）、　　３．４９及び３．８８（
２ｘ　ｍ、　２Ｈ）、　　４．１−４．４（ｍ。

３）１）、　　４．７３（ｔｒ、　　ＩＨ）、　　６．
９８（ｍ、　ＩＩ（）、　　７．６５（ｗ。

１Ｂ）。

した。残渣として得られた２、３ｇの油状産物（収率１
００％）をそのまま実施例２６で使用した。

該産物は（α）　　＝−３，９°　（ｃ　＝　２．３、
ＣＨＩＩ、）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、＋、　ｐｐｍ）デルタ＝１．
２６（ａ、　３Ｈ）。

２．７３（ｂｒ、　！！、　ＩＨ）、　　４．１２及び
４．３９（２ｘ　ｍ、　２Ｈ）。

４．２３（ｍ、　　１Ｂ）、　　７．０３（ｍ、　　１
）１）、　　７．７４（ｍ、　　ＩＨ）。

６０−ｌのメタノール中３．３ｇのダウエックス５０Ｗ
−Ｘ８−４００Ｈ”　　（ＲＴＭ）イオン交換樹脂の懸
濁液に３．３ｇの（Ｓ）−（−）−３，４−ジフルオロ
−２−（２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロ
ポキシコニトロベンゼンを攪拌しながら加えた。

室温で４０分間反応させた後、該イオン交換樹脂を濾取
し、濾液を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルに溶
解し、該溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過して減圧濃縮１０ｍｊ！のジエチルエーテ
ル中１．１５　ｇメタンスルホニルクロライドの溶液を
、温度を１５−２０℃内に保ちなから５０ＩＩＩｌのジ
エチルエーテル中２．２ｇの（Ｓ）　−３，４−ジフル
オロ−２−（２−ヒドロキシプロポキシ）ニトロベンゼ
ン及び１．５ｇのトリエチルアミンの攪拌上溶液に加え
た。

３０分後、該反応混液を通常方法で処理した（実施例２
）。

３．４ｇの標題産物が得られた。収率１００％。

これをさらに精製することな〈実施例２７で使用した。

該産物は〔α）　　＝−２，５°　（ｃ＝２．０、ＣＨ
Ｃｊ！：＋）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｓ、ｐ９ｅａ）デルタ＝１．５５
（ｄ、　３Ｈ）。

３．０８（ｓ、　　３Ｂ）、　　４．３７（ｍ、　２１
１）、　　５．１３（ｍ＋　　１８）。

７．０９（鋼、　　ＩＨ）、　　７．７３（ｍ、　　Ｉ
Ｂ）。

６０ｖａｌｔの無水エタノール中３．３ｇ（Ｓ）−（−
）−３，４−ジフルオロ−２−（２−メシルオキシプロ
ポキシ）ニトロベンゼンの溶液を０．２ｇの１０％Ｐｄ
／Ｃ及び水素で還元し、該反応混液を実施例３に従って
処理した。

収量は油状物質が２．６ｇであった（１００％）。

該産物は〔α）＝−３，５°　（Ｃ＝２、ＣＨＣｊ！ｓ
）であり、そのまま実施例２８に使用した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、、　ｐｐｍ）デルタ＝１．４
７（ｄ、　３）１）。

３．０９（ｓ、　３Ｈ）、　　４．１７（＋ｍ、　２Ｈ
）、　　５．１５（ｍ、　１８）。

６．４３（−、ＩＨ）、　　６．７３（ｍ、　ＩＨ）。

実Ｉ■ＬＬｌ オキサジン ８０ａ＋１の無水テトラヒドロフラン中２．５ｇの（Ｓ
）−（−）−３，４−ジフルオロ−２−（２−メシルオ
キシプロポキシ）アニリンに２．３ｇのカリウムｔｅｒ
　ｔ−ブトキサイドを加えて環化し、実施例４に述べた
ように処理した。

残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精
製しく展開液二石油エーテル（４〇−６０）／ジエチル
エーテル：　３／２）　、０．６　ｇの標題産物を得た
。収率３７．５％。〔α）＝＋８．７”（ｃ＝２．０、
ＣＨＣＪ３）。該産物はＮＭＲにより確認されるように
光学的に純粋であることが判明し、痕跡量の２−アリル
オキシ−３，４−ジフルオロアニリンが混在した。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｉ）ｌ）ＩＩ）デルタ＝
１．２０（ｄ、　３Ｈ）。

３．５１軸、　ＩＩＩ）、　　３．７８　ａｎｄ　４．
２７（２ｘ　ｔａ、　２Ｈ）。

６．２６（ｍ、　１Ｂ）、　　６．５６（ｎ＋、　１ｌ
ｌ）。

上記の反応を３．０ｇの（Ｓ）−３，４−ジフルオロ−
２−（２−メシルオキシプロポキシ）アニリンを原料と
して反復した。該残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより精製しく展開液：石油エーテル（４０−６０）
／ジエチルエーテル：１／１）、０．８５ｇの標題産物
を得た。収率：４３％。

さらに、ニンヒドリン試験で陽性を示す副産物０、２５
　ｇを単離した。該構造はＮＭＲにより（３Ｒ）　−７
，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−４
−（（ＩＲ）−２−（６−アミノ−２，３−ジフルオロ
フェノキシ）−１−メチルエチル）−（１，４）ベンゾ
オキサジンと解明された。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３．ｐｐｍ）デルタ＝　１．２
１及び１．３５（２ｘ　ｄ、　２１１）、　３．４８（
ｂｒ、ｓ、　２Ｈ）、　３．６−４．３（ｍ、６）１）
。

６．３０及び６．４７（２ｘ　ｍ、　２１り、　　６．
６４（ｍ、　２Ｈ）。

テトラヒドロピラニルオキシ）プロポキシ）ニドｙヱ！
ンｆ２ あらかじめペンタンで洗浄した６０％水素化ナトリウム
０．２ｇを１０ｍｆのテトラヒドロフラン中に懸濁した
６次に３．２ｇの（Ｒ）−２−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−１−プロパノール及び１０ｍ１のテトラ
ヒドロフランの混合液を撹拌下の該懸濁液に加え、該反
応混液を０．５時間攪拌した。

得られた透明溶液を温度を１５−２０℃に保ちつつテト
ラヒドロフラン１０ｍ１中２．３．４−トリフルオロニ
トロベンゼン０．８９ｇの攪拌上溶液に徐々に加えた。

該反応混液をさらに０．５時間攪拌した後、濃縮した。

残渣に水及びジエチルエーテルを加えた。有機層を分離
し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過して減圧留去した。

該粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
しく展開液：ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチル
アミン：　３／２１０．１）　、１．２５ｇの標題産物
をジアステレオマーの混合物（比：５５／４５）として
得た。収率ニア８，４％。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１：＋、ｐｌ）ｍ）　デルタ＝
１．３０（ｄ、３Ｈ）１１．３３（ｄ、　３Ｈ）、　　
１．４−１．９（ｍ、　６Ｈ）、　３．５０及び３．８
８（２ｘ　ｍ、　　２１１）、　　４．１−４．４（ｍ
、　３）１）、　　４．７５（ｔｒ、　　１８）。

４．７９（ｔｒ、　　１Ｎ）、　　６．９９（ｍ、　　
ＬＨ）、　　７．６８（ｍ、　　ＩＩＩ）。

０、７５　ｇのダウエックス５０Ｗ−Ｘ８−４００Ｈ”
　（ＲＴＭ）イオン交換樹脂を攪拌下の１５ｍｆｆのメ
タノール中０．７５　ｇの（Ｒ）−３，４−ジフルオロ
−２−（２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロ
ポキシ〕ニトロベンゼンの溶液に加えた。０．５時間の
攪拌後、該イオン交換樹脂を濾取し、濾液を減圧濃縮し
て、０．５ｇの油状標題産物を得た。収率：９５．２％
。該産物は〔α）　　−＋３．３　（ｃ＝２．４　；Ｃ
ＨＣβ、）であった。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３．ｐｐｍ）デルタ＝１．
２７（ｄ、　３）１）。

２．９３（ｓ、　１）１）、　　４．１２及び４．３８
（ｄＡＢｑ、　２Ｈ）。

４．２３（＋＋＋、　　１１０．　７．０３（ｍ、　　
ＩＩＩ）、　　７．７３（ｍ、　　１８）。

あらかじめペンタンで洗浄した６０％水素化ナトリウム
０．４ｇを２０１１１１のテトラヒドロフランに懸濁し
た。次に２．９６　ｇの（Ｒ）−２−（１−エトキシエ
トキシ）−１−プロパノール及び１０ＩＩｌ！のテトラ
ヒドロフランの混合液を攪拌下の該懸濁液に加えた。０
．５時間の反応後、該透明溶液を徐々に１０ｍ１のテト
ラヒドロフランに溶解した１、７９ｇの２．３．４−１
−リフルオロニトロベンゼンに加え、該反応混液をさら
に０．５時間攪拌した。

溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテル及び水を加
えた。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。該粗残渣をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製した（展開液：
ヘキサン／ジエチルエーテル／トリエチルアミンニア／
３）０．１）。

最終的に、２．５ｇの標題産物をジアステレオマーの混
合物として単離した（比：　２／１）。収率：８２％。

’Ｉｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ、ｐｐｍ）デルタ＝　１．
１７（ｔｒ、３）１）　。

１．２０（ｔｒ、　３）１）、　　１．２９（ｍ、　６
）０．　３．５７（ｍ、　２Ｈ）。

４．０−４．４（ｍ、　３）１）、　　４．８２（ｑ、
　１ｔＤ、　４．８９（ｑ、　１ｌｌ）。

７．０１（ｍ、　１ｔｌ）、　　７．６６（ｍ、　ＬＨ
）。

１．０ｇのダウエックス５０Ｗ−Ｘ８−４００Ｈ”（Ｒ
ＴＭ）イオン交換樹脂を攪拌下の５０ｆｆ１１メタノー
ル中２．０ｇの（Ｒ）　−３，４−ジフルオロ２−　（
２−（１−エトキシエトキシ）プロポキシコニトロベン
ゼン溶液に加えた。１時間攪拌の後、該イオン交換樹脂
を濾取し、濾液を濃縮して、１．６ｇの油状標題産物を
得た。収率：　１００％。

該産物は（α）　　＝＋４．Ｏ°　（ｃ　＝　２．０、
ＣＨＣｌｚ）であった。

該ＮＭＲスペクトルは実施例３０で得られた産物のそれ
と同等であった。

あらかじめペンタンで洗浄しておいた６０％水素化ナト
リウム５．２ｇを２００ｍｊ！の乾燥テトラヒドロフラ
ンに懸濁した。次に、４１．６ｇの（Ｒ）−２−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）−１プロパツール及び１
００ｎｌＮのテトラヒドロフランの混合液を、１５−２
０℃で攪拌中の該懸濁液に加えた。０．５時間の反応後
、該透明溶液を徐々に１００ｎｊ！のテトラヒドロフラ
ンに溶解した２１．３ｇの３−クロロ−２，４−ジフル
オロニトロベンゼンに加え、該反応混液をさらに０．５
時間攪拌した。

該反応混液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルに溶解し
て、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過して留去し、５１．０ｇの粗度物、（Ｒ）−３−クロ
ロ−４−フルオロ−２−（２−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）プロポキシコニトロベンゼンを得た。本産
物を３００」ｌのメタノールに溶解し、５．０ｇのダウ
エックス５０Ｗ−Ｘ８−４００Ｈ”　　（ＲＴＭ）イオ
ン交換樹脂で一晩攪拌しながら処理した。該イオン交換
樹脂を濾取し、濾液を減圧濃縮した。残渣を蒸留して２
分両の標題産物を得た：それらはす、ｐ、　１３０−１
４０℃／　０．５１ｍ）Ｉｇのもの１６．１ｇ及びす、
ｐ、　１４０−１５０℃１０．５ＩＨｇのもの３．３ｇ
で、両者を合わせだ。収率：６８．４％（補正値）。

該産物は〔α）　　＝−１２゜５°　（Ｃ＝　２．０、
ＣＨＣｊ！ｓ）であり、１０モル％の１，２−プロパン
ジオールを含有していた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　３．ｐｐｌｌ）デルタ＝１．
２９（ｄ、　３Ｈ）。

２．９５（ｓ、　ＩＨ）、　　４．０８及び４．１８（
ｄＡＢｑ、　２Ｈ）。

４．２７（腸、　　ｌ１ｌ）、　　　７．１０（ｍｌ　
ＩＨ）、　　　７．８７（＋＊、　　１８）。

該標題産物は光学的に純粋であった；１％以下のエナン
チオマーがＮＭＲにより検出された。

実施例３４ １５、０　ｇの３−クロロ−４−フルオロ−２−（２−
ヒドロキシプロポキシ）ニトロベンゼンを２００ｍＪの
乾燥ジエチルエーテル及び１２．５ｍｊ’のトリエチル
アミンに溶解した。該溶液を撹拌し、７、５６　ｇのメ
タンスルホニルクロライド及び５０ｍ１のジエチルエー
テルの混合液を温度を１５−２０℃に保ちながら加えた
。０．５時間の撹拌の後、水を加え、有機層を分離し、
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
て蒸発乾燥した。

２１、５８　ｇの標題産物が得られた。収率：９１．２
％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｉ７３．　ｐｐｍ）デルタ＝１．５
４（ｄ、　３Ｈ）。

３．０７（ｓ、　　３Ｈ）、　　４．２３及び４．３８
（ｄＡＢｑ、　　２Ｈ）、　　５．１８（ｍ、　１）１
）、　　７．１３（ｍ、　１Ｎ）、　　７．８７（ｍ、
　ＩＨ）。

実施例３５ １５０ｍｉのトルエン中に溶解した６、　５５　ｇの（
Ｒ）−３−クロロ−４−フルオロ−２−（２−メシルオ
キシプロポキシ）ニトロベンゼンに活性炭上の１０％パ
ラジウム１．０ｇを加えた。該混合液を２０−２５℃で
勢いよく撹拌しなからＨ２で飽和させた。必要量のＨ７
が吸収された後にエタノールを数１ＴＩｆ！加え、アミ
ンを溶解させた。該反応混液をハイフロ（ＲＴＭ）で濾
過し、濾液を減圧濃縮して、６．０ｇの油状標題産物を
得た（１００％収率）。これをそのまま環化に使用した
。

実施例３６ 酸化カリウム、０．７ｇの粉末炭酸カリウム及び８５ｍ
ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムで一晩撹拌しな
がら処理した。該反応混液に水を加え、有機層を分離し
、水で洗浄して、無水硫酸水素ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し蒸発乾固した。残渣をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより精製した（展開液ニジエチルエーテル／
ヘキサン＝１／１）。０．７５ｇの標題産物が得られた
。収率ニア５％。該産物は〔α］　　＝−１７，９°　
（ｃ＝２．０、ＣＨＣ１３）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．、　ｐｐｍ）デルタ＝１．１
７（ｄ、　３Ｈ）。

３．４７（＋ｍ、　　１ｔｌ）、　３．６３（ｓ、　　
ＩＨ）、　　３．８０及び４．３０（ｄＡ８ｑ、　２Ｈ
）、　６．４１（ｍ、　１Ｎ）、　　６．５７（ｍ、　
１８）。

実施例３７ キサジン ２０ｍ１のトルエン中１．４９　ｇの（Ｒ）−３−クロ
ロ−４−フルオロ−２−（２−メシルオキシプロポキシ
）ニトロベンゼンを１．１２　ｇの粉末水３０ｍ１’の
トルエン中５．３）ｇの２．３．４−トリフルオロニト
ロベンゼン及び５．４８　ｇの（Ｒ）−ｔ−ベンジルオ
キシ−２−プロパノールを、８０ｍ１のトルエン中６．
７２　ｇの粉末水酸化カリウム及び４．１４　ｇの粉末
炭酸カリウムの攪拌上懸濁液に−５ないし一１０℃を保
ちながら加えた。該反応混液を一５℃で３０分間攪拌し
た。水を加え、有機層を分離した。水層をトルエンで洗
浄して、合わせた有機層を中性になるまで水で洗浄した
。

トルエンを留去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製した（展開液：トルエン）。

８．８ｇの標題化合物が得られた。収率：９１％。

該産物は〔α）　　＝　−６２，０’　　（ｃ　＝　２
．０、ＣＨＣｌ５’）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｘ、Ｉ）ｐＨｌ）デルタ＝１．
４０（ｄ、　３Ｈ）。

３．５５及び３．６５−３．７３（ｄｄ、　ｔａ、　２
８）、　４．３９及び４．４５（２ｘ　ｄ、２ｔ（）、
４．６５−４．７２（ｍ、　ＩＨ）、　　６．８４−６
．９２（ｓ。

１１１）、７．１０−７．３２（＋＋＋、　５１１）、
　　７．５５−７．６２（ｍ、　１８）。

イソプロポキシ）−３，４−ジフルオロニトロベンゼン
の溶液に加え、該混合液を２０−２５℃で勢いよく攪拌
しなからＨ，で飽和させた。

必要量のＨ２が吸収された後、該反応混液をハイフロ（
ＲＴＭ）で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにより精製した（展開液ニ
ジエチルエーテル）。

４．０ｇの標題化合物が油状で単離されたが、放置中に
凝固した。収率ニア７％。Ｍ、ｐ、　５　Ｂ　−５９℃
。該産物は〔α）　　＝−５０，２°　（ｃ　＝　１．
８、ＣＨＣＪ２）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、　ｐｐｍ）デルタ＝１．３３
（ｄ、　３）１）。

３．５９−３．７Ｎｍ、　　２Ｈ）、　　　４．２７（
ｍ、　　ＩＩＩ）、　　　６．４０（ｎ＋。

ＩＨ）、　　６．７Ｎｍ、　ＩＨ）。

１．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（活性炭上パラジウム）を８
０ｍ１の無水エーテル及び６０＋＋７！のトルエン中８
．２ｇの（Ｒ）−２−（１−ベンジルオキシ２０ａ＋Ｊ
の乾燥ジエチルエーテル中１．９４ｇメタンスルホニル
クロライドの溶液を、−１０ないし−１５℃を保ちつつ
撹拌下の７０ｍｊ！の乾燥ジエチルエーテル中３．０５
　ｇの（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（１−ヒドロ
キシイソプロポキシ）アニリン及び２．５３　ｇのトリ
エチルアミンの溶液に滴下混合した。０℃で３時間撹拌
した後、水を加え、有機層を分離し、水で洗浄して、無
水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、濾過して蒸発乾固
した。

残渣を７０ｍ１のトルエンに溶解した後、３．３６ｇの
粉末水酸化カリウム、２．０７　ｇの粉末炭酸カリウム
及び１００ｍｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを
加え、該混合液を２０℃で８時間撹拌した。水を加え、
有機層を分離して、水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウ
ム上で乾燥させて、濾過し蒸発乾固した。残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより精製した（展開液ニジ
エチルエーテル／ヘキサン：　１／１）。産物の分画を
合わせて蒸発乾固した。残渣を石油エーテル（４０／６
０）で処理し、濾過した。０．２ｇの固体（Ｒ）−７，
８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−４−メシル−２−
メチル−Ｃ１，４）ベンゾオキサジンを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ？３，９Ｐ渇）デルタ＝１．４８
（ｄ、　３Ｈ）。

２．９６（ｓ、　３）１）、　３．１６及び４．２４（
ｄｄ、ｄ、　２）１）、　４．２９（ｍ＋　ＩＨ）、　
６，６６　６．７７（ｎ＋、　ＩＨ）、　７．３５−７
．４３（ｍ、１１り。

該濾液を減圧留去し、２．０ｇの標題化合物を得た。収
率ニア２％。本産物は〔α）＝＋３８．８゜（ｃ＝２．
０．ＣＨＣｊ！ｚ）であった。該光学純度は、ＮＭＲ分
光により示されるように９９％以上であった。該ＮＭＲ
スペクトルは実施例５の標題化合物のものと同等であっ
た。

１１．５＋ｗｊ’のエチルジイソプロピルアミンを温度
を２０℃に維持しながら、２５０＋ｎｊ！の無水エタノ
ール中１１．４６ｇの３．４−ジフルオロ−２−メルカ
プトニトロベンゼンの攪拌上溶液に加えた。１０分間攪
拌した後、４．９４　ｇの（Ｒ）−１゜２−プロピレン
オキサイドに加え、３時間攪拌を続けた。該反応混液を
減圧濃縮し、水及びジエチルエーテルを残渣に加えた。

該エーテル層を分離し、水、２Ｎ水酸化ナトリウム及び
水で連続して洗浄した。次に、有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し蒸発乾固し、１５．０ｇの粗
度物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーに
より精製した（展開液ニジエチルエーテル／ヘキサン：
　１／１）、　　ｌ　３．３　ｇの油状標題産物が得ら
れた。収率：８９％。該産物は〔α）＝−３６，３゜（
ｃ　＝　２．０、ＣＨＣｌ３）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３．”Ｉ）Ｉ）１１）デルタ
＝１．２５７（ｄ、　３Ｈ）。

２．５３４（ｄ、　ＩＨ）、　２．９８３及び３．１７
９（２ｘ　ｄｄ、　２Ｂ）。

３．８７Ｈｎ＋、　１ｌｌ）、７．２５６（＋＋＋、　
ＩＩＩ）、　　７．６６２（ｍ、　ＩＨ）。

該反応混液を０．５時間攪拌した後、冷却させた。

これを氷水中に注ぎ、１５％水酸化ナトリウム溶液を加
えてｐＨ＝１０に調整した。該水層をジエチルエーテル
で３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣
をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製しく展開
液ニジエチルエーテル）、１１．１ｇの油状標題化合物
を得た。これは〔α）＝−１０３，７°（ｃ＝１．９、
ＣＨＣ＃：＋）であった。収率：９７％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ２　ｚ、ｐｐｍ）デルタ＝１．２
１１（ｄ、　３）１）。

２．６２６及び２．８８９（２ｘ　ｄｄ、　２Ｈ）、　
　３，１４７（ｂｒ、ｓ。

ＩＩＩ）、　　３．７０３（ｍ、　１８）、　４．４７
４（ｂｒ、ｓ、　２Ｈ）、　６．４５１（腸、　　ＩＨ
）、　　　６．９６）（ＩＩＩ、　　ＩＩＩ）。

６０ｇの塩化第一スズニ水和物を１００＊Ｉ！の無水エ
タノール中１３．０　ｇの（Ｒ）−３，４−ジフルオロ
−２−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ニトロベンゼン
の攪拌上溶液に加えた。該反応混液を、還流を維持しな
がら沸騰温度まで上げた。

アジン ５０ｍｊ２のトルエン中１１．５ｇメタンスルホニルク
ロライドの溶液を、１９０ｍ１のトルエン中１０、８　
ｇの（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキ
シプロピルチオ）アニリン及び１７．３ｍｌのトリエチ
ルアミンの撹拌子溶液に、５℃に温度を保ちながら加え
た。該反応混液を０．５時間撹拌した。次に２５．０　
ｇの粉末水酸化カリウム及び０．６２５　ｇの硫酸水素
テトラブチルアンモニウムを加えた。０．５時間撹拌し
た後、温度を３５℃に上げた。撹拌を３時間続けた後、
水を加え有機層を分離し、水で洗浄して、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過して蒸発乾固した。

残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した
（展開液ニジエチルエーテル／ヘキサン：１／１）。７
．６８　ｇの標題産物を得た。７４．ｐ、：９９−１０
１℃。本産物は〔α〕　＝＋５５．５゜（Ｃ＝１．Ｌ　
ＣＨＣｌ３）であった。

鵞ＨＮ＋、ＩＲ（ＣＤＣｌ２．、　　ｐｐｍ＞　テ゛ル
り＝１．２５（ｄ、　　３）（）。

２．８５（ｓ、　　３Ｈ）、　　２．８２−２．８８及
び３．３７　（ｍ、　　ｄｄ、　　２）１）　。

４．８５（ｍ、ＬＨ）、６．９６（ｍ、　ＬＨ）、　　
７．３６（ｍ、　ＬＨ）。

実施例４３ （Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−３−
メチル−２Ｈ−Ｃ１，４］ベンゾチアジン６．９ｇの（
Ｓ）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−４−メ
シル−３−メチル−［：１．４）ベンゾチアジン、８．
３ｇのフェノール及び８５＋ｎｊ！の４７％臭化水素酸
の混合液を還流下１６時間加熱した。該反応混液を８０
０ｇの破砕氷上に注いだ。希水酸化す）　ＩＪウムを加
えて該溶液をアルカリ性１こした後、ジエチルエーテル
で３回抽出した。

合わせたエーテル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた後、濾過して蒸発乾固した。

５．５ｇの粗標題産物が得られ、これをシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製して（展開液ニジエチルエ
ーテル／ヘキサン：　１／１）　、２．８ｇの純粋な標
題産物及び１．８ｇのわずかに不純な物質を得た。該産
物は〔α）　　−−６４，０”　　（ｃ＝口 ２．５、ＣＨＣｌ’３）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３．　ｐｐｍ）デルタ＝１．
２９（ｄ、　３Ｈ）。

２．７３及び２．８９（２Ｘ、　　ｄｄ、　　２Ｈ）、
　　３．５９（ｍ、１１（）、　　３．８２（ｂｒ、ｓ
、　　ＩＨ）、　　６．１４（ｍ、　　ＩＨ）、　　６
．６７（ｍ、　　１）１）。

実施例４４ ２．０１ｇの（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−３゜４−ジ
ヒドロ−３−メチル−２Ｈ−（ｉ、４）ベンゾチアジン
及び２．１６　ｇのジエチルエトキシメチレンマロネー
トの混合物を窒素ガス下で撹拌し、１４０−１４５℃で
３時間加熱した。冷却後、１５ｇのポリリン酸エチルを
加え、該反応混合物を１４０−１４５℃でさらに２時間
加熱した。次に該混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、クロ
ロホルムで３回抽出した。合わせたクロロホルム層を５
％炭酸す）　ＩＪウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過して蒸発乾固した。

残渣にジエチルエーテルを加え、結晶状物質を濾取し、
洗浄して乾燥させ、２．３ｇの標題産物を得た。収率：
　７０．６％。

本化合物は（Ｑ’）　　＝−４１，８°　（ｃ　＝　０
．２、ＣＨ１３）であった。

’Ｉｆ　ＮＭＲ（ＣｈＣＯＯＤ、　ｐｐｍ）デルタ＝１
．２３（ｔｒ、３）１）。

１．５０（ｄ、　３）１）、　　３．１０及び３．３９
（２ｘ　ｄ、　２１１）、　４．３９（ｍ、　　２Ｈ）
、　　５．１４（４，１８）、　　７．９７（ｄｄ、　
　ＩＯ）、　　９．０３（ｓ、ｌＨ）。

２．０ｇの（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２゜３−ジ
ヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，
２，３−ｄｅ）（１，４）ベンゾチアジン−６−カルボ
ン酸エチル、２０ｎ＋１の酢酸及び５　ｍｌｌの濃塩酸
の混合液を還流温度で３時間加熱した。５℃に冷却後、
結晶を濾取し、水、エタノール及びジエチルエーテルで
連続して洗浄した。

乾燥させた後、１．６５ｇの標題産物を得た。収率：９
１．８％。該産物は〔α）　　＝−１４，１°　（ＣＤ ＝０．２５、ＣＨＣβ３）であった。Ｍ、ｐ、　：　＞
３００℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＦ３ｃＯＯＤ、　ｐｐｍ）デルタ＝１．
５２（ｄ、　３Ｈ）。

３．１０及び３．４０（２ｘ　ｄ、　２１（）、　　５
．１６（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．９８（ｄｄ、　　Ｉ
Ｈ）、　　９．１２（ｓ、　　１）１）。

実施例４６ １、４９　ｇの（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２゜３
−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（
１，２，３−ｄｅ）　　Ｃ１，４）ベンゾチアジン−６
−カルボン酸を対応するキレートに変換した後、実施例
８に述べたようにＮ−メチルピペラジンで２４時間処理
した。

該反応残渣を４Ｑｍｊ７のメタノール及び１．４２ｍ１
のトリエチルアミン中で５時間、還流温度まで加熱した
。該混液を室温まで冷却し、濾過して０、３２　ｇの原
料物質を単離した。該濾液を減圧濃縮して、４０ｃａｌ
の４Ｎ塩酸を加えた。該残渣は部分的に溶解し、濾過に
よりさらに０．３５ｇの原料物質を得た。該濾液をクロ
ロホルムで３回洗浄し、水層を４Ｎ水酸化ナトリウム溶
液でｐＨ＝１１に調整した後、ＩＮ塩酸でｐＨ＝７．３
に調整した。

該溶液をクロロホルムで３回抽出し、合わせた有機層を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮乾固し
た。残渣をイソプロパツールから再結晶し、０，４ｇの
標題化合物を得た。収率：　２１．３％。Ｍ、ｐ、　：
　２６０−２６２℃（分解）。該産物は〔α）　　＝−
７７，９°　（ｃ＝０．２、ＣＨＣｊ２：＋）であった
。

ＪＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１：＋、ｐｐｍ）デルタ−１，５
９（ｄ、　３）１）。

２．４０（ｓ、　３Ｈ）、　　３．０６及び３．４４（
２ｘ　ｄ、　２Ｈ）、　２．７３３．５３（ｂｒ、、　
８ｔｌ）、　４．８４（ｎ＋、　１ｆｌ）、　７．８９
（ｄ、　ｌ１ｌ）。

８．７２（ｓ、　１ｌｌ）。

１１．４６ｇの３．４−ジフルオロ−２−メルカプトニ
トロベンゼンを、実施例４０に述べたように８．５１ｇ
のＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で４．９４
　ｇの（Ｓ）−１，２−プロピレンオキサイドで処理し
た。後処理も同様であった。

１３、２　ｇの標題産物が得られた。収率１４．４％。

該産物は〔α）　　＝＋３５．８°　（Ｃ＝２．０、Ｃ
ＨＣｌユ）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）デルタ＝１．２６（
ｄ、　３８）。

２．６４（ｂｒ、、　ＩＩＩ）、　　２．９９及び３．
１８（２ｘ　ｄｄ、　２１１）。

３．８７（ｍ、　ＩＨ）、　７．２６（ｍ、　１ｌｌ）
、　　７．６６（ｍ、　ＩＨ）。

１３．０ｇの（Ｓ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−
ヒドロキシプロピルチオ）ニトロベンゼンを、実施例４
１で述べたように６０ｇの塩化第一スズニ水和物で還元
した。

同様の後処理の後、９．８ｇの油状標題化合物が得られ
た。収率：８６％。該産物は〔α〕　＝＋１０１．８°
　（ｃ＝１．２、ＣＨＣｊ！＋）であった。

’Ｉｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ、　ｐｐｍ）デルタ−１，
２１（ｄ、　３Ｈ）。

２．６３及び２．８９（２ｘ　ｄｄ、　２１１）、　３
．７１（ｍ、　ＩＩＩ）、　４．１８（ｂｒ、、　ＮＨ
ｚ　＋　（ｌｔｌ）、　６．４５（ｍ、　１ｌｌ）、　
６．９６（ｍ、　ＬＨ）。

アジン ９．５ｇの（Ｓ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒ
ドロキシプロピルチオ）アニリンのメシル化及び閉環の
両方を実施例４２に述べた方法に従って行なった。後処
理も同様であった。

７．０ｇの固体標題産物を得た。収率：５７．６％。

門、ｐ、　１０５−１０７℃。該産物は〔α〕　＝−６
８，４°　（ｃ＝０．９、ＣＨＣβ３）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、ｐｐｍ）デルタ＝１．２５（
ｄ、　３）１）。

２−８５（ｓ＋　３８）、　　２．８５及び３．３６（
２ｘ　ｄｄ、２１１）、　４．８６（ｍ、　　ＩＨ）、
　　４．９６（ｍ、　　ＩＩＩ）、　　７．３６（ｍ、
　　ＩＨ）。

１ｍ１ ６．９ｇの（Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−４−メシル−３−メチル−（１，４）ベンゾチア
ジンのフェノール及び臭化水素酸による脱メシル化を実
施例４３に述べたように行なった。後処理も同様であっ
た。

５．０ｇの油状標題産物を得た。収率：１００％。

該産物は（α）　　＝＋６５．４°　（ｃ　＝　２．０
、ＣｌＣｌ１ｓ）であった。

該化合物はＮＭＲにより証明されるように光学的に純粋
であることが判明した。

’ｌ（ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｘ、ｐｐｍ）デルタ＝１．３
）（ｄ、　３Ｈ）。

２．７５及び２．９１（ｄＡＢｑ、　２１１）、　３．
６）（＋ｓ、　ＩＨ）、　　３．７８（ｂｒ、ｓｔ　Ｉ
Ｈ）、　　６．１５（＋＋＋、　ＩＨ）、　　６．６９
（ｍ、　ＩＨ）。

ルボン酸エチル ４．７ｇの（Ｒ）−７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−３−メチル−２Ｈ−（１，４）ベンゾチアジン及
び５．４ｇのジエチルエトキシメチレンマロネートの混
合物を窒素ガス下で撹拌し、１４０−１５０℃で８時間
加熱した。冷却後、３７、５　ｇのボＩＪ　ＩＪン酸エ
チルを加え、該反応混合物を１４０−１４５℃で４時間
加熱した。後処理は実施例４４に述べたものと同様であ
った。このようにして、〔α’！　　＝＋４４．８°　
（ｃ＝０．２、ＣＨＣ１３）の標題産物５．１ｇを得た
。収率：　６？、　１％。

’ＨＮＭＲ（ＣＦ、Ｃ００Ｄ、　ｐｐｍ）デルタ＝１．
２９（ｔｒ、３Ｈ）。

１．５５（ｄ、　３）１）、　　３゜１５及び３．４５
（ｄＡＢｑ、　２Ｂ）、　４．４７（ｍ、　２Ｈ）、　
　５．２０（ｍ、　ＬＨ）、　　８．０６（ｔｒ、　Ｌ
Ｈ）、　９．０９（Ｓ、　ＩＨ）。

実施例５２ 西」じｄ変 ５．０ｇの（Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−２゜３−ジ
ヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，
２，３−ｄｅ）（１，４）ベンゾチアジン−６−カルボ
ン酸エチルを実施例４５に述べたように、５０ｎｌの酢
酸及び１２．５ｍｆｆ１の濃塩酸で処理した。後処理も
同様に行ない、３．９５ｇの固体標題産物を得た。収率
：８６．４％。Ｍ、９゜２７８℃（分解）。

該産物は（α）　　＝＋１４．６°　（ｃ＝０．２７、
ＣＨＣｌ１）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＦｓＣＱＯＤ、　ｐｐｍ）デルタ＝１．
５４（ｄ、　３Ｂ）。

３．１１及び３．４２（ｄＡＢｑ、　２Ｈ）、　５．１
７（ｍ、　ＩＩＩ）、　　８．００（ｔｒ、　ＩＨ）、
　　９．１４（ｓ、　１８）。

３．７８ｇの（Ｒ）−９，１０−ジフルオロ−２゜３−
ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１
，２，３−ｄｅ）（１，４）ベンゾチアジン−６−カル
ボン酸を実施例８及び４６に述べたように、対応するキ
レートに変換した後Ｎ−メチルピペラジンで４８時間処
理した。該反応残渣を１０１００ｌの９５％メタノール
及び６．５＋ｓｆのトリエチルアミンに溶解し、３時間
還流した。該混合液を室温まで冷却し、１００ｍ１の４
Ｎ塩酸及び１００ｏ＋ｊ！のクロロホルムを加えた。溶
解しない物質を濾取し、エタノールから再結晶して１．
２ｇの標題産物を得た。Ｍ、ｐ、　２５７−２５９℃。

該産物は〔α）　　＝＋８３．７°　（ｃ＝０．２、Ｃ
Ｈ（Ｊ！、）であった。

該濾液から水層を分離し、クロロホルムで２回洗浄し、
４Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐｎ＝ｔｉに調整した後、
ＩＮ塩酸でｐｌ＋７．３に調整した。水性分画ヲ１００
　ｍ　ｌずつのクロロホルムで３回抽出し、合わせた有
機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し蒸発乾
固した。残渣をエタノールから再結晶して、１．６ｇの
標題化合物を得た。この化合物は〔α）　　＝＋８３．
３°　（ｃ　＝　０．２、ＣＨＣｌｚ）であった。Ｍ、
Ｉ）、　２６２−２６５℃。

標題化合物の両分画はＮＭＲにより確認されるようにほ
とんど純粋であった。縮収率：ＳＳ、Ｏ％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ、　　ＤＭＳＯ数滴（口６
）、　ｐｐｍ）デルタ＝１．５８（ｄ、　３Ｈ）、　　
２．４２（ｓ、　３）１）、　　２．４２．２．８８゜
３．０９及び３．４４（４ｘ　ｂｒ、ｓ、　８）１）、
　　３．０７及び３．４４（ｄＡＢｑ、　２Ｂ）、　　
４−９１（ａ＋＋　１ｌｌ）、　　７．８８（ｄ、　Ｉ
Ｈ）。

８．７９（ｓ、　ＩＩＩ）。

１２、０　ｇの２−クロロ−３−フルオロ−６−ニトロ
チオフェノールを２５０ｍｊ！の無水エタノールに溶解
した。１１．２ｗ１ｌのエチルジイソプロピルアミンを
加えた後、該溶液を攪拌し温度を２０℃に保った０次に
、３．８２　ｇの（Ｓ）−プロピレンオキサイドを加え
た。該塩基添加後部ちに形成された結晶状チオフェルレ
ートは数時間中に溶解した。該反応混液を一晩攪拌した
後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解して
、水、０、　Ｉ　Ｎ水酸化すｌ−ＩＪウム溶液、再び水
及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し蒸発乾固して、１４．７１ｇ
の組物質を得た。該産物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製した（展開液：石油エーテル（４０−６
０）／ジエチルエーテル：　１／１）。

１３．７１ｇの標題産物を得た。収率：８９％。該化合
物は〔α）　　＝＋６７．８°　（ｃ＝７．７、ＣＨＣ
ｊ！：＋）であった。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ、Ｐｐｌｎ）デルタ＝１．
２４（ｄ、　３Ｈ）。

２．９３及び３．１４（２ｘ　ｄｄ、　２１１）、　３
．８６（ｍ、　１ｔｌ）、　７．２９（ｄｄ、　　ＩＨ
）、　　７．５９（ｄｄ、　　ｌ１１）。

２８、２　ｇの塩化第一スズを５０ｍｆ無水エタノール
中６．９４　ｇの（Ｓ）−３−クロロ−４−フルオロ−
２−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ニトロベンゼンの
攪拌下溶液に加えた。その後間もなく温度が５０℃に上
昇した。該反応混液を０．５時間攪拌し、さらに１．５
ｇの塩化第一スズを加え、該混合液を１時間還流下加熱
した。該反応混液を冷却し、２５０ｇの破砕氷上に注ぎ
、２Ｎ水酸化カリウム溶液を加えてｐＨ＝１０に調整し
た。該水層をジエチルエーテルで３回抽出した０合わせ
たエーテル層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して蒸発乾固
し、５．７６ｇの標題産物を得た。収率：９３％、該産
物は〔α）　　＝−５３，６°　（ＣＤ ；１．０、ＣＨＣｊ！ｓ）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ、ｐｐ＠）デルタ＝１．２１
（ｄ、　３Ｈ）。

２．６３及び２．９６（２ｘ　ｄｄ、　２８）、　　３
．２０（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）。

３．６８（ｓ＋、　１８）、　４．５Ｈｂｒ、ｓ、　２
Ｈ）、　６．６２（ｄｄ、　１）１）。

６．９６（ｄｄ、　ＩＨ）。

ンゾチアジン ７５醜ｌのトルエン中４．７ｇの（Ｓ）−３−クロロ−
４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロピルチオ）ニ
トロベンゼン及び６．９＋Ｉｌのトリエチルアミンの溶
液を攪拌し、５℃に冷却した。２０ａｌｌのトルエン中
４．６ｇのメタンスルホニルクロライドの溶液を加え、
該混液を０．５時間攪拌した。

メシル化剤を追加しても該産物組成に影響を及ぼさなか
った。次に、１０ｇの粉末水酸化カリウム及び０．２５
　ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを加え、該反
応混液を一晩攪拌した。１００ｎｊ！のトルエン及び５
０ｍ１の水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、蒸発
乾固して、６．３２　ｇの粗度物を得た。これをシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより精製した（展開液：石
油エーテル（４０−６０）／ジエチルエーテル：　１／
Ｉ）。５．１２ｇの標題産物が単離された。収率：８６
％。該産物は（α）　　＝−５３，６°　（ｃ＝１．０
、ＣＨＣｌ、）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ、ｌ）ｐｍ）デルタ＝１．
２３（ｄ、　３Ｂ）。

２．８４（ｓ、　３）１）、　　２．９０及び３．４３
（２ｘ　ｄｄ、　２Ｈ）。

４．８４（ｓ、　ｌ１ｌ）、　６．９６（ｄｄ、　ＩＨ
）、　　７．４９（ｄｄ、　ＩＨ）。

１１１例ゴミ アジン ４．４７ｇの（Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−４−メシル−３−メチル−（１，４）ベ
ンゾチアジン及び５．０ｇのフェノールを５０１１１１
の４８％臭素水素酸に溶解した。該混合液を還流下１７
０分間加熱した９次に該反応混液を冷却し、５００ｇの
破砕氷上に注いだ。

１００ｍ＃の水中２０ｇの水酸化ナトリウム溶液を加え
、水層をジエチルエーテルで３回抽出した。

合わせた有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、
塩化ナトリウム溶液で飽和させ、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し蒸発乾固して、３、６７　ｇの粗度
物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーによ
り精製した（展開液：石油エーテル（４０−６０）／ジ
エチルエーテル：ｌ／１）。３．１３　ｇの標題産物を
得、これは〔α）　　＝＋６）．２°　（ｃ＝２．１　
ＣＨ（Ｊｚ）であった。収率：９５％。

ＮＭＲ分析により、該光学純度は９９％以上であること
が判明した。

電ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ２　＊、ｐｐｍ）　　デルタ＝１
．２８（ｄ、　３）０゜２６７８及び２．９３（２ｘ　
ｄｄ、　２１１）、　３．５６（＋ｎ、　ＩＨ）、　３
．７９（ｂｒ、ｓ、　　ＩＩＩ）　、　　　６．２９（
ｄｄ、　　１１量）＋　　　６．６８（ｄｄ、　　ＩＨ
）。

４、３５　ｇの（Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−３
，４−ジヒドロー３−メチル−２Ｈ−（１゜４〕ベンゾ
チアジン及び４．４２　ｒｓのジエチルエトキシメチレ
ンマロネートの混合物を窒素ガス化で攪拌し、１４０−
１４５℃で７時間加熱した。

該混合物を一晩冷却させた後、３２ｇのポリリン酸エチ
ルを加え、該反応混合物を１４０−１４５℃で６時間加
熱した。

後処理は実施例４４に述べたものと同様で、その結果５
．９８　ｇの標題化合物を得た。収率：８８％、該化合
物は（α）　　＝＋５３．０”　　（ｃ＝０．１７、Ｃ
Ｈ（１’３）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋アセトン（Ｄ６）、　ｐｐｍ
　）デルタ＝１．２９（ｔｒ、　３８）、　１．５６（
ｄ、　３Ｈ）、　　３．２４及び３．５５（ｄＡＢｑ、
　　２１１）、　　４．４７（ｍ、　　２Ｈ）、　　５
．２５（ｍ、　　ＩＨ）。

７．９９（ｄ、　　ＩＨ）、　　９．１７（ｓ、　　Ｌ
Ｈ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＦ＋ＣＯＯ口＋　ｐｐｍ）デルタ＝１．
４９（ｄ、　３＋１）。

３．１３及び３．４６（２ｘ　ｄｄ、　２１１）、　５
．１５（ｍ、　ＩＨ）、　７．８９（ｄ、　　ＩＩＩ）
、　　９．ＩＨｓ、　　ＩＨ）。

５、８６　ｇの（Ｒ）−１０−クロロ−９−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド（１，２，３−ｄｅｌ　　（１，４）ベンゾチアジ
ン−６−カルボン酸エチルを、実施例４５で述べたよう
に５５＋＋４！の酢酸及び１５ｍ１の濃塩酸で処理した
。後処理も同様に行ない、４、６２　ｇの標題化合物を
得た。これは〔α〕　＝＝　＋　２５．３°　（ｃ　＝
　０．２、ＣＨＣｌｚ）であった。

１、５０　ｇの（Ｒ）−１０−クロロ−９−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド（１，２，３−ｄｅ）　　（１，４）ベンゾチアジ
ン−６−カルボン酸を１５０１１１１の酢酸に溶解し、
攪拌しながら１００℃に加熱した。

その後、３０ｍｆの酢酸中６）１１１の３０％過酸化水
素を徐々に加えた。温度が１１０℃に上昇し、攪拌を３
時間続けた。該反応塊を１５℃に冷却し、沈殿した固体
を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、０．３
）ｇの副産物を得た。ＩＲ分析によりサフロンの酸化が
示唆された（ＫＢｒ：１３３）．１１４２ｃｍ−’）　
、収率：１９％。

該濾液を減圧ｉａ縮した。残渣をジエチルエーテルで処
理し、濾取して、水、エタノール及びジエチルエーテル
で洗浄し、減圧乾燥して１．０８ｇの標題産物を得た。

収率：６９％（非補正値）。

ＮＭＲ分析は該標題産物の構造について多くの証拠を提
供したものの、その純度については遺憾なところが多い
。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＦ３ＧＯＯＤ、アセトン（Ｄ６）、
　ｐｐｍ　）デルタ＝１．７（ｍ、　３ｆｌ）、　３．
２及び３．５（２ｘ　ｍ、　２Ｈ）、　　５．ＯＣｔｍ
、　１１）、　　８．Ｈｄ、　ＩＨ）、　　９．０（ｓ
、　１８）。

ドを攪拌しながら３５ｍ１のジメチルスルホキサイドに
９３し、２．０ｇのＮ−メチルピペラジンを加えた。該
反応塊を１４０℃で１時間加熱した。

その後、該反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。

残渣をメタノールに混合し、濾過して濾液を減圧濃縮し
、２．１５　ｇの粗物質を得た。該塊はエタノールから
は結晶化せず、該溶液を減圧濃縮した。

次に、残渣を２５ｍ１のエタノールと攪拌して濾過し、
０．３ｇの固体物質を得た。これはシリカゲルのＴＬＣ
分析（展開液：ｎ−ブチルアルコール／酢酸／水：　２
／１／１）により示されるように、２産物から成った。

該混合物をそのまま実施例６２で使用した。

−オキサイド ０．８５ｇの粗製（Ｒ）−１０−クロロ−９−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−
ピリド（１，２，３−ｄｅ）　　（１，４）ベンゾチア
ジン−６−カルボン酸　１−オキサイ実施例６）に述べ
たように製造した０、３ｇの粗物質を３０ｍ１の乾燥ジ
メチルホルムアミドに溶解し、Ｑ、３５ｍｊ！の３臭化
リンをＯ−５℃で加えた。該反応混液を低温で０．５時
間攪拌した。該反応塊に水を加え、蒸発乾固した。残渣
にトルエンを加え、留去した。該工程を一回反復した後
、残渣を２０ｍｊ！の水に溶解した。該水層をクロロホ
ルムで抽出し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐｌ＝７に
調製した後、クロロホルムで２回抽出した。

合わせた有機層を減圧濃縮して０．１５　ｇの固体産物
を得た。これは、シリカゲルのＴＬＣ分析（展開液：ｎ
−ブチルアルコール／酢酸／水：　２　／　１／ｌ）に
より、実施例５３で製造した産物と同等のＲ１値を持つ
ことが見出された。Ｍ、ｐ、　２５５−２５７℃。該化
合物は〔α）　　＝＋７８．７°　（Ｃ＝０．５、ＣＨ
Ｃｆｉ）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣβ３）１’ｐ伺）デルタ＝１．６０
（ｄ、　３＋１）。

２．４０（ｓ、　３８）、　　２，４０．２．８７．３
．０６及び３．４３（４ｘｂｒ、ｓ、　８１１）、　３
．０６及び３．４６（２ｘ　ｄｄ、　２８）、　４．８
７（ｍ、　ＩＨ）、　　７．８７（ｄ、　ＩＨ）、　　
８．７４（ｓ、　ＬＨ）。

遺」１舛玉Ｊ− ４、１７ｇの（Ｒ）−２−メルカプト−１−プロパノー
ル及び７．４９　ｇの２．３．４−１−リフルオロニト
ロベンゼンを７５ｍ１の乾燥トルエンに溶解し、−１０
℃に冷却した７５ＩＩｌｌトルエン中４、３９　ｇ粉末
水酸化カリウムの攪拌懸濁液に徐々に加えた。該混合液
を当低温で１時間攪拌した。

ＴＬＣ分析（シリカゲル、ジエチルエーテル／ヘキサン
：　ｌ／１）により、原料物質の半分が２産物に転化し
ていることが示された。反応混液を週末の間室温に放置
した後、水を加えてトルエン層を分離し、水で洗浄して
減圧留去し、７．６５ｇの粒塊を得た。これをシリカゲ
ルのクロマトグーｙ−ｙイーにより精製しく展開液ニジ
エチルエーテル／ヘキサン：　１／１）　、２．３７ｇ
の標題産物を得たが、これは純粋ではなかった。収率：
２１％（非補正値）。

さらに、３．８０　ｇの（Ｒ）　−１−（２，３−ジフ
ルオロ−６−ニトロフェノキシ’）　−２−（２゜３−
ジフルオロ−６−ニトロフエニルチオ）フロパンが単離
された。収率：４４．３％、２．　３．　４−トリフル
オロニトロベンゼンに準拠。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ＋、、　ｐｐｍ）デルタ＝１．
３４（６，３８）。

３．６）（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．２８（ｍ、　　Ｉ
Ｈ）、　　７．６２（ｍ、　　ＩＨ）。

実施例６４ ７５ｍｊ！のトルエンに撹拌しながら、４．８８　ｇの
（Ｓ）−２−メルカプ）−１−プロパノールを溶解し３
．５１　ｇの粉末水酸化カリウムを懸濁した。

該反応混液を一１５℃に冷却し、７５ｍｊ！のトルエン
に溶解した８、　８５　ｇの２．３．４−）リフルオロ
ニトロベンゼンを徐々に加えた。該反応混液を一１５℃
で２時間撹拌した。その後、冷却槽をはずし、該反応混
液を水で２回抽出した。有機層を無水硫酸す）　ＩＪウ
ム上で乾燥させ、濾過し蒸発乾固して１１．５５　ｇの
粗残渣を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィー
により精製した（展開液：石油エーテル（４０−６０）
　／ジエチルエーテル：　１／１）。５．０６　ｇの原
料物質が回収された。収率：５７％。

さらに、３．４３　ｇの標題産物が得られた。収率：６
４．５％（補正値）。該産物は〔α〕　＝＋　３９．２
°　（ｃ＝１．０、ＣＨＣ’　ｆ　、）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、　　ｐｐｍ）デルタ＝１．３
３（ｄ、　　３Ｈ）。

３．６３（ｍ、　ＩＨ）、　　７．２８（ｍ、　ＩＨ）
、　　７．６）（ｍ、　ＩＨ）。

１５ｇの塩化第一スズニ水和物を２０ｍｆの無水エタノ
ール中３．０ｇの（Ｓ）−３，４−ジフルオ０−２−（
１−ヒドロキシイソプロピルチオ）ニトロベンゼンの撹
拌子溶液に加えた。該反応混液を１時間撹拌し、その間
にこれの温度が６２℃に上昇した。後処理は実施例５５
に述べたものと同様であった。

１、９３　ｇの油状標題産物が得られ、これは〔α）　
　＝＋１１．２°　（ｃ＝０．８６、ＣＨＣ１、）であ
った。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐ＋ｗ）デルタ＝１．
６５（ｄ、　３Ｈ）。

３．２（ｍ、　ＩＨ）、　３．５（ｍ、　２８）、　６
．４８（ａ＋、　Ｅ）、　　６．９９（ｍ、　１８）。

アジン １．８ｇの（Ｓ）−３，４−ジフルオロ−２−（１−ヒ
ドロキシイソプロピルチオ）アニリンのメシル化及び閉
環の両方を、実施例４２に述べた方法に従って行なった
。後処理も同様であった。

１．５ｇの固体標題化合物が得られた。収率６５．１％
、該化合物は〔α）　　＝−１１４，３°　（ｃ＝１．
０１、ＣＨＣｌ５）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｘ、ｐｐｍ）デルタ＝１．４２
（ｄ、　３Ｈ）。

２．９０（ｓ、　３Ｈ）、　　３．００及び４．４８（
２ｘ　ｄｄ、　２ｔｌ）。

３．４０（ａ＋、　１ｌｌ）、　　６．９Ｈｍ、　ＩＨ
）、　　７．３７（＋ｏ、　１８）。

実施例６７ １．５ｇの（Ｓ）−７，８−ジフルオロ−２，３−シヒ
ドロー４−メシル−２−メチル−（１，４）ベンゾチア
ジン、１．８ｇのフェノール及び１８．５ｆｆ＋１の４
８％臭化水素酸の混合物を還流下８時間加熱した。該反
応混液を冷却し、１５０ｍｆの水中に注いだ。該溶液を
希水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジエチルエ
ーテルで３回抽出した。

合わせたエーテル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過して減圧留去し、１．４ｇの標題化
合物を得た。これは〔α］＝−５５，２゜口 （ｃ＝１．９、ＣＨＣｊｉ！　３）であった。収率：９
３％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ、　　ｐｐｍ）デルタ＝１．
３８（６，３日）。

３．１８及び３．５５（２ｘ　ｄｄ、　　２Ｈ）、　　
３．３２（ｍ、　　ＬＨ）、　　６．１８（ｍ、　　１
）Ｉ）、　　６．６９（ｍ、　　ＩＨ）。

実施例６８ ゼン ７５ｍ１のトルエン中７．０ｇの（Ｒ）−２，３−イソ
プロピリデンジオキシ−１−プロパノール及び８．８５
　ｇの２．３．４−）リフルオロニトロベンゼンの溶液
を、温度を一１０℃に維持しながら、７５ｍ１のトルエ
ン中４．３ｇの粉末水酸化カリウムの撹拌懸濁液に徐々
に加えた。次に、該反応混液をこの低温で０．５時間撹
拌した。該反応混液に水を加え、有機層を抽出分離し、
水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
して蒸発乾固した。１０モル％のトルエンを含有する油
状残渣１６．　Ｏｇを得た。収率：１００％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１’ａ、ｐｐｍ）デルタ＝１．３７
（ｓ、　３Ｈ）。

１．４２（ｓ、　３）１）、　　３．９６及び４．１６
（２Ｘ　ｄｄ、　２８）。

４．２３及び４．３４（２Ｘ　ｄｄ、　　２Ｈ）、　　
４．５０（ｍ、　　ＩＨ）。

７．０２（ｍ、　ＬＨ）、　　７．６８（ｍ、　ＩＨ）
。

該化合物を減圧下で慎重に乾燥させた後、〔α）　　＝
＋８．５４°　（ｃ＝２．６、ＣＨＣ６３）であった。

実ｊ鏝ｍ ３．５ｇのダウエックス５０Ｗ−Ｘ８−４００Ｈ”（Ｒ
ＴＭ）イオン交換樹脂を、１５０ｎｌメタノール中１５
．０　ｇの（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（２，３
−イソプロピリデンジオキシプロポキシ）ニトロベンゼ
ン（純度９０％）の攪拌上溶液に懸濁した。該混合物を
一晩攪拌した後、濾過してイオン交換樹脂を除去した。

濾液を減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより精製しく展開液ニジエチルエーテル）、
痕跡量のジエチルエーテルを含有する油状標題化合物１
０．２　ｇを得た。収率：８８％。該産物は〔α）＝−
１５，０°　（ｃ　＝　０．７、ＣＨ（Ｊ、）であった
・ ’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ）デルタ＝３．０
０（ｂｒ、ｓ。

ＩＨ）、　　３．５７（ｂｒ、ｓ、　ＩＩＩ）、　３．
７３及び３．８３（２ｘ　ｄｄ。

２Ｈ）、　４．１３（ｍ、　１８）、　４．３４及び４
．４３（２ｘ　ｔｓ、　２Ｈ）。

７．０２（ｍ、　ＩＨ）、　　７．７１（ｍ、　１８）
。

スＪＬＬ７１ １０、０　ｇの（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（２
，３−イソプロピリデンジオキシプロポキシ）ニトロベ
ンゼンを、８０Ｉ１１１の無水エタノール及び１．０ｇ
のトリエチルアミンの混合液に溶解した。

次に１．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、該混合液を２０
−２５℃で勢いよく攪拌し■１□で飽和させた。

必要量のＨ２が吸収された後、該混合液をハイフロ（Ｒ
ＴＭ）で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジエチル
エーテルに溶解して、該エーテル層を水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して蒸発乾固し、３
５モル％のトルエンが混入した油状標題化合物６．６５
　ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（１！３．ｐｐｍ）デルタ＝１．４０
及び１．４７（２ｘ　ｓ、　６）１）、　　３．８−４
．０ｍ、　４１１）、　　３．７３（ｂｒ、ｓ。

２１１）、　　　４．４３（＋ｎ、　　Ｉｆ冒）＋　　
　６．３６（ｍ、　　１ｌｌ）、　　　６．７０（ｍ。

ＩＨ）。

該合成を上記の方法に従って再度行なった。こうして得
られた該標題化合物は（α）　　＝＋１１．９゜（ｃ＝
２．４、ＣＨＣｌ、）であ−’）　タ。

ルアニリン １０ｍ１のピリジン中２．４３　ｇの（Ｒ）　−３゜４
−ジフルオロ−２−（２，３−イソプロピリデンジオキ
シプロポキシ）アニリンの攪拌上溶液に、１０ｍｊ！の
ピリジン中１．９ｇのｐ−トルエンスルホニルクロライ
ドの溶液を滴下混合した。該反応混液を一晩攪拌した後
、減圧留去し、残渣をトルエンに溶解した。ピリジンを
完全に除去するために、該溶液を再度留去した。残渣を
ジエチルエーテルに溶解した。該エーテル溶液を水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して蒸発
乾固し、４．０ｇの粗度物を得た。これをシリカゲルの
クロマトグラフィーにより精製した（展開液ニジエチル
エーテル／ヘキサン：　３／２）。３．６ｇの標題化合
物が得られた。収率：８８％。これは〔α）　　＝＋８
．３°　（ｃ　＝　０．８、ＣＨＣｌ：＋）であったー 自ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２３，ｐｐｍ）デルり＝１．４８
及び１．５６Ｃ２ｘ　ｓ、　６）０．　２．３７（８，
３）１）、　３．７−４．１（ｍ、　４１１）。

４．３４（ｍ、　ＩＨ）、　　６．８５（ｍ、　ＩＨ）
、　　７．２１及び７．６７（ＡＢｑ、　４．１０．　
７．’３４（ｍ、　ＩＩ（）、　　８．０７（ｓ、　Ｉ
Ｈ）。

により精製しく展開液ニジエチルエーテル）、２．７ｇ
の油状標題化合物を得た。収率：９６％。

これは〔α）　　＝＋１４２．８°　（ｃ　＝　０．８
、ＣＨ（／！３）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，１３９ｍ）デルタ＝２．３３
（ｓ、　３）１）。

３．７−４．０（＋＋＋、　４Ｈ）、　　４．０５（ｍ
、　Ｈｌ）、　６．７７（ｌｌ＋　ｌ１ｌ）。

７．２１（ｍ、　ＩＨ）、　　７．２０及び７．６８（
＾Ｂｑ、　４Ｈ）。

０．６ｇのダウエックス５０Ｗ−Ｘ８−４００Ｈ”（Ｒ
ＴＭ）イオン交換樹脂を、３０ｍ１のメタノール中３．
１ｇの（Ｒ）−３，４−ジフルオロ−２−（２，３−イ
ソプロピリデンジオキシプロポキシ）−Ｎ−）シルアニ
リンの攪拌上溶液に加えた。

該懸濁液を１８時間攪拌した。シリカゲル上のＴＬＣ分
析（展開液ニジエチルエーテル）により原料物質がある
程度残っていることが示されたが、０．６ｇの新しいダ
ウエックス樹脂を加えても効果はなかった。該反応混液
を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルのク
ロマトグラフィー１０ＩＩｌｌのテトラヒドロフラン中
０．８７　ｇのジエチルアゾジカルボキシレートの溶液
を、２５ｍ　ｌの乾燥テトラヒドロフラン中１．６ｇの
（Ｓ）−３゜４−ジフルオロ−２−（２，３−ジヒドロ
キシプロポキシ）−Ｎ−）シルアニリン及び１．３）ｇ
のトリフェニルホスフィンの攪拌上溶液に室温で滴下混
合した。２時間攪拌の後、シリカゲル上のＴＬＣ分析（
展開液ニジエチルエーテル）により、原料物質が完了に
転化していることが示された。

該反応混液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて
、固体のトリフェニルホスフィンオキサイドを濾取した
。該濾液を減圧留去して、残渣をシリカゲルのクロマト
グラフィーにより精製しく展開液ニジエチルエーテル／
ヘキサン：　９／１）、１．４ｇの標題産物を得た。こ
れは光学的に純粋であることが判明した（＞９９％）＠
核化合物には１６モル％のジエチルエーテル及び１４モ
ル％のジエチルアゾジカルボキシレートが混入していた
。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！＊、Ｉ）ｐｍ”）デルタ＝２．
４０（ｓ、　３）り。

２．６６（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）、　３．１５及び４．２
８（ｄｄ、ｄ、　２＋１）。

３．４−３．７（ｍ、　２＋１）、　　４．４２（ｍ、
　ＩＩＩ）、　６．７８（ｍ、　１ｌｌ）。

７．２６及び７．３８（＾Ｂｑ＋　４８）、　　７．６
６（ｍ、　ＩＨ）。

１．８ｇの（Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシメチル−４−トシル−（１，４）
ベンゾオキサジンを１０ｍｆｆ１のジクロロメタンに溶
解し、該溶液を一７０℃に冷却しておいた１ａ＋／の三
フッ化ジエチルアミノ硫酸及び１０ｎ＋ｊ！のジクロロ
メタンの撹拌上混合物に徐々に加えた。該混合物を該低
温で２時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。エタノールを
加え、過剰の三フッ化ジエチルアミノ硫酸を分解させる
ために１０分間攪拌した。水を加え、有機層を分離し、
水で洗浄して減圧留去した。残渣をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより精製しく展開液：ヘキサン／ジエチ
ルエーテル：　１／１）、０．６ｇの標題産物を得たが
、これは放置中に固体化した。それはわずかに不純物を
含んでいた。

該標題産物は上記と同じ溶媒中で、但し最初は室温で最
終的に４０℃で、以前に製造されていた。

２．０ｇの原料物質かられずか０．２ｇの不純な標題産
物が得られた。該構造はＮＭＲにより確認された。

貫ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌｌ　３．ｐｐｎ＋）デルり＝
２．３４（ｓ、　３Ｈ）。

３．２３（ｍ、　１ｌｌ）、　４．３−４．６（ｍ、　
３）り、　４．６３（ｍ、　ｌ１ｌ）。

６．８１（ｍ、　ＩＨ）、　　７．３０　７．５０（Ａ
Ｂｑ、　４１１）、　　７．６８（ｍ、　　ＬＨ）。

（ｃ＝１．１、ＣＨＣ１３）であった。

’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　：ｌＩｐｐｍ）デルタ＝３
．７６（ｍ、　ＬＨ）。

４．０３（ｂｒ、ｓ、　　１ｌｌ）、　　４．２１（ｍ
、　　２１１）、　　４．４６（ｍ、　　２１＋）。

６．３）（ｍ、　　ＩＨ）、　　６．５９（ｍ、　　１
ｌｌ）。

１．１ｇの（Ｒ）−７，８−ジフルオロ−３−フルオロ
メチル−２，３−ジヒドロ−４−トシルー−（１，４）
ベンゾオキサジン、１．４ｇのフェノール及び１５ｍ１
の４８％臭化水素酸を１００℃で３時間加熱した。シリ
カゲル上のＴＬＣ分析（ヘキサン／ジエチルエーテル：
　１／１）により、１個より多い産物の形成と原料物質
の消失が示された。該反応塊を氷上に注ぎ、該溶液に４
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性にした。該
水層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエー
テル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して蒸
発乾固した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに
より精製しく展開液ニジエチルエーテル／ヘキサン：　
１／１）　５．０．１５　ｇの油状標題化合物を得た。

これは〔α）　　＝＋２９．４゜ンゼン ３．５ｇの２．３−ジフルオロ−６−ニトロフェノール
、３．８８　ｇのエチルジイソプロピルアミン及び６．
５６　ｇの（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテルを３０
ｍｊ＋のエタノールに溶解し、カリウス（Ｃａｒｉｕｓ
）管に移して１２０℃で４時間加熱した。

該反応混液を冷却し、減圧留去した。残渣を水及びジエ
チルエーテルで分配した。該エーテル層を分離し、水、
希水酸化ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し蒸発
乾固した。該残渣である９、　８２　ｇの濃色油状物質
をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製しく展開
液：ヘキサン／ジエチルエーテル：　１／１）　、標題
化合物及びそのレジオアイソマーである３−ベンジルオ
キシ−１−ヒドロキシイソプロポキシ誘導体の４＝１混
合物４．０７ｇを得た。収率：６０％、該混合物をその
まま実施例７７で使用した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｘ、ｐｐｍ）デルタ＝３．６４
（ｄ、　２１＋）。

４．１８（ｍ、　ｌ１ｌ）、　　４．３３−４．４３（
ｍ、　２ｔｌ）、　　４．５６（ｓ。

２Ｈ）、　　６．９６（ｍ、　ＩＨ）、　　７．３２（
ｍ、　５１１）、　　７．６７（ｍ。

１１１）。

実施例７６で製造した混合物を３．７３　ｇを攪拌下、
２５ｍＡの無水エタノールに溶解した。

１２、４１　ｇの塩化第一スズニ水和物を加えたところ
、反応温度が５０℃に上昇した。０．５時間の攪拌後、
転化は完了していなかった。さらに２．５ｇの塩化第一
スズニ水和物を加え、該混合物を４０℃で１時間攪拌し
た。該反応塊を１００ｇの破砕氷上に注いだ。該沈殿を
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解し、該水層をジ
エチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル層を
水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し蒸発乾固して、３．３ｇの
組物質を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィー
により精製しく展開液ニジエチルエーテル）、１．３７
ｇの標題産物、０．２８　ｇのそのレジオアイソマー（
３−ベンゾイル−１−ヒドロキシイソプロポキシ誘導体
）及び０．８７　ｇの混合分画を得たが、このことは十
分な分離がなされなかったことを示していた。縮収率：
２．５７ｇ、７２％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）デルタ＝３．５８（
ｍ、　２Ｈ）。

４．１０−４．１１（ｍ、　２Ｈ）、　　４．０６（ｍ
、　ＩＨ）、　　４．５２（ｓ。

２Ｈ）、　　６．３０（ＩＴｌ、　ＩＨ）、　　６．６
８（ｍ、　ＩＨ）、　　７．２９（［１１゜５日）。

レジオアイソマー、デルタ＝３．８（ｍ、　４Ｈ）、　
４．２０（ｍ、　ＩＨ）、　　４．５６（ｓ、　２Ｈ）
、　　６．３４（ｍ、　ＩＨ）、　　６．７０（ｍ、　
Ｅ）、　　７．３）（ｍ、　５Ｈ）。

スＩＬＬＬ 実施例７７で製造した混合分画０．８４　ｇを攪拌しな
から１５ｍｆの乾燥ピリジンに溶解した。１０ｆｆｉｌ
の乾燥ピリジン中１．０８　ｇのｐ−トルエンスルホニ
ルクロライドを室温で徐々に加えた。該反応混液を２４
時間攪拌した後、０．２８　ｇのｐ−トルエンスルホニ
ルクロライド及び０．０７ｇのＮ−メチルイミダゾール
を加え、さらに２６時間攪拌を続けた。最後に、０．３
６　ｇのｐ−トルエンスルホニルクロライドを加えた。

該反応混液を２２時間攪拌した後、ピリジンを留去した
。残留液を、トルエン及びヘプタンを使用して共沸的に
留去した。残渣を水と混合し、ジエチルエーテルで２回
抽出した。該エーテル層を希塩酸で２回、水で１回及び
飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過して蒸発乾固した。該残渣（１
，８ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
しく展開液：石油エーテル（４０−６０）／ジエチルエ
ーテル：０、９０の標題産物を得た。収率：６３％。

以前の実験において、１５Ｉ１１１の乾燥ピリジン中１
．　１　４　ｇの（Ｒ）−２−　（３−ベンジルオキシ
−２−ヒドロキシプロポキシ）−３．４−ジフルオロア
ニリンを、１０ｍＡの乾燥ピリジンに溶解した１．　４
　７　ｇのｐ−）ルエンスルホニルクロライドと混合し
た。該反応混液を室温で１時間攪拌した．クロマトグラ
フィーによる精製を含む後処理は上記のように行なった
。０．　２　３　ｇの標題化合物が得られた。

’Ｈ　ＮＭＲ　　（ＣＤＣ　１２　ｚ，ｐｐｍ）デルタ
＝２．３２（Ｓ，　３）１）。

２、４４（ｓ，　３）１）、　　３．５５（ｄ．　２Ｈ
）、　３．９−４．１（ｍ．２Ｈ）。

４、５１（ｑ．　２Ｈ）、　　４．８８（ｍ．　ＩＨ）
、　　６．８０ｍ．　ＩＨ）。

７、１−７．８（ｍ．　１４Ｈ）。

さらに、０．９０ｇの（Ｒ）　−２−（３−ベンジルオ
キシ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３．４−ジフルオ
ロ−Ｎ−トシルアニリンが単離された。

’ＩＩ　ＮＭＲ　　（ＣＤＣ　ｊ’　ｓ，ｐｐｍ）デル
タ＝２．３３（ｓ，　３ｆｌ）　。

３、５（閣．　　３Ｂ）、　　　　３．８３−３．９８
（ｍ，　　２１１）、　　　４．０５（ｍ。

ＩＨ）、　　４．５８（ｓ．　２Ｈ）、　　６．８３（
ｍ．　１Ｂ）、　　７．１４及び？．６６（＾Ｂｑ．　
　４Ｈ）、　　７．３（ｍ，　　６Ｈ）。

０、　８　０　ｇの（Ｒ）−２−　（３−ベンジルオキ
シ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３．４−ジフルオロ
−Ｎ−トシルアニリンを、上記の最初の方法に従ってト
シル化した。ＮＭＲにより確認されるように、０．　７
　８　ｇの標題化合物が得られたが、未知の副産物を含
有していた。さらに、０．　１　５　ｇの未反応原料物
質が回収された。

１、　４　５　ｇのわずかに不純な（Ｒ）−２−　（３
−ベンジルオキシ−２−トシルオキシプロポキシ）−３
．４−ジフルオロ−Ｎ−）シルアニリンを攪拌しながら
４０ｍｌの乾燥トルエンに溶解した。

該溶液に０．　３　２　ｇの粉末炭酸カリウム、０．６
ｇの粉末水酸化カリウム及び０．　０　４　ｇの硫酸水
素テトラブチルアンモニウムを順次加えた。該懸濁液を
室温で２．５時間攪拌した。その後、水を加え、有機層
を分離して水で洗浄し、蒸発乾固して１．３３ｇの組物
質を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーによ
り精製しく展開液：石油エーテル（４０−６０）／ジエ
チルエーテル：　１／１）、０、５１ｇの純粋な標題産
物及び、０．　６　４　ｇの混合物を得た。後者をヘキ
サン／テトラヒドロフランから結晶化し、０．　３　３
　ｇの標題化合物を得た。総酸率：０．８４ｇ（８０％
）。

’Ｈ　ＮＭＲ　　（ＣＤＣ　ｌ　ｓ．ｐｐｓ＋）デルタ
＝２．３８（ｓ，　３Ｂ）。

３、１２及び４．３３（２ｘ　ｄｄ，　２Ｈ）、３．３
５−３．５５（＋ｎ，　２＋１）。

４、５０（ｍ．　３Ｈ）、　　６．７４Ｃ＋＋，　ＩＨ
）、　　７．２６（ｍ．　５Ｈ）。

７、２９−７．４６（＾Ｂｑ，　４）１）、　　７．６
）（ｍ．　ＬＨ）。

０、６）ｇの（Ｓ）　−３−ベンジルオキシメチル−７
、８−ジフルオロ−２．３−ジヒドロ−４−トシル−（
１，４）ベンゾオキサジンを５０ｍ１の無水エタノール
及び２０ｍｆのトルエンに溶解した。０．１ｇの１０％
Ｐｄ／Ｃを加え、該懸濁液を勢いよく攪拌した後、Ｈ２
で飽和させた。必要量のＨ８が吸収された後、触媒をハ
イフロ（ＲＴＭ）で濾取し、濾液を減圧留去して、０．
５２ｇの産物を得た。これはＴＬＣ分析により原料物質
及び還元生成物の１：１混合物であることが判明した。

該還元工程を反復したが、これ以上の還元生成物への転
化は観察されなかった。その後、該残渣をシリカゲルの
クロマトグラフィーにより精製しく展開液ニジエチルエ
ーテル／石油エーテル（４０−６０）：　５／１）　、
ＮＭＲにより証明されるように０．２９　ｇの原料物質
を得た。さらに、０．２３ｇの標題化合物を得た。収率
：９Ｂ、１％（補正値）。

該化合物は〔α）　　＝−１３０，５°　（ｃ　＝　１
．０、ＣＨＣｌ、）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３．ＰｐＩｌｌ）デルタ＝２
．４０（ｓ、　３Ｈ）。

３．１５及び４．２６（２ｘ　ｄｄ、　２１１）、３．
５１−３．６６（ｍ、　２１１）。

４．４２（ｍ、　ＩＨ）、　　６．７８（ｍ、　ＩＨ）
、　　７．２７−７．４８（ＡＢｑ。

４Ｈ）、　　７．６７（ｍ、　　ＩＩり。

該化合物は、標題産物及びその光学異性体の９５：５混
合物であると同定された。

３０ｍｆの乾燥トルエン中７．０ｇの（Ｓ）−１−（４
，４’−ジメトキシトリチルオキシ）−２−プロパノー
ル及び３．５４　ｇの２．３．４−トリフルオロニトロ
ベンゼンの溶液を、−１０℃に冷却した３０ｍｊ！のト
ルエン中２．８ｇの粉末水酸化カリウムの攪拌下懸濁液
に徐々に加えた。冷却槽をはずし、該混合物を室温で１
時間撹拌した。シリカゲル上のＴＬＣにより反応が起き
ていなかったことが示された。次に、０．１ｇの硫酸水
素テトラブチルアンモニウムを加え、該混合物を１９時
間攪拌した。水を加え、有機層を分離して水で洗浄し、
減圧濃縮した。該粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製しく展開液ニジエチルエーテル／ヘキサ
ン：　２／３）　、５．７ｇの純粋な粘性の標題化合物
及びそれに追加してわずかに不純な１．０ｇ量を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ、、　ｐｐｍ）デルタ＝１．３
２（ｄ、　３Ｈ）。

３．２７及び３．３９（ｄＡＢｑ、　　２Ｈ）、　　３
．７８（ｓ、　　６Ｈ）、　　４．６）（ｍ、　ＩＨ）
、　　６．７−７．３（ｍ、　１３Ｈ）、　６．９２（
ｍ、　１）１）。

７．６６（ｍ、　ＩＨ）。

実施例８２ ５．５ｇの（Ｓ）−２−（１−（４，４’−ジメトキシ
トリチルオキシ）イソプロポキシ〕−３゜４−ジフルオ
ロニトロベンゼンを撹拌しな゛がら１００ｍ１のメタノ
ールに溶解した。３．５ｇのダウエックス５０Ｗ−Ｘ８
−４００Ｈ”　　（ＲＴＭ）イオン交換樹脂を加え、該
懸濁液を２時間撹拌した。該反応混液を濾過し、濾液を
減圧濃縮した。

残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製しく
展開液ニジエチルエーテル／ヘキサン：ｌ／１）、２．
０ｇの標題化合物を得た。これは＝−７１，４°　（ｃ
＝１．４、ＣＨＣｊ！ｓ）で収率：８６％。

（ＣＯＣ１ｓ、　　Ｉ’ｐｍ） ２Ｈ）、　　４．７１　（ｍ。

ＩＨ）。

〔α〕

あった。

’ＨＮλＩＲ ２、７９（ｍ。

７、６７　（ｍ。

実施例８３ デルタ＝１．４０（ｄ、　３Ｈ）。

ＩＨ）、　　’６．９９（ｍ、　　ＩＨ）。

１０ｍ１の乾燥ジエチルエーテル中１．１５　ｇのメタ
ンスルホニルクロライド溶液を、温度を１５−２０℃に
維持しながら、５０ｍ１の乾燥ジエチルエーテル中２．
１ｇの（Ｓ）　−３，４−ジフルオロ−２−（１−ヒド
ロキシイソプロポキシ）ニトロベンゼン及び１．５ｇの
トリエチルアミンの撹拌子混合物に徐々に加えた。該混
合物をさらに０．５時間撹拌し、水を加えた。有機層を
分離し、水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥
させて、濾過し減圧濃縮して、２．８ｇの油状標題化合
物を得た。これは〔α〕　＝÷５７．１’　　（Ｃ＝１
．３、ＣＨＣＪ　、）であった。収率：１００％。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｔ、　ｐｐｍ）デルタ＝１．
４６（ｄ、　３）１）。

３．０３（ｓ、　３８）、　　４；３８（ｍ、　２Ｈ）
、　　４．８２（ｍ、　１Ｂ）。

７．０５（ｎ＋、　　ＬＨ）、　　７．７０ｍ、　　ｌ
１ｌ）。

７０ｍＡの無水エタノール中に溶解した２、６ｇの（Ｓ
）−３，４−ジフルオロ−２−（１−メシルオキシイソ
プロポキシ）ニトロベンゼンに、０．３ｇの１０％Ｐｄ
／Ｃを加えた。該混合物を勢いよく攪拌した後、２０−
２５℃でＨｚで飽和させた。必要量のＨ２が吸収された
後、該反応混液を実施例３に従って処理した。１．８ｇ
の油状標題化合物を得た。これは（α）＝＋１３．７°
　（ｃ＝０．６５、ＣＨＣｊ！３）であった。収率ニア
６．６％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１’、、　ｐｐｍ）　ｄｅｌｔａ　
＝１．３９（ｄ、　３Ｂ）。

３．０６（ｓ、　３Ｈ）、　　４．３６（ｄＡＢｑ、　
２Ｈ）、　４．５６（ｍ、　１ｌｌ）。

６．３９（ｍ、　１）１）、　　６．７３（ａ＋、　ｌ
１ｌ）。

ユ１１１Ｌｉ ｌＱｎ／！のトルエンに溶解した１、８ｇの（Ｓ）−３
，４−ジフルオロ−２−（１−メシルオキシイソプロポ
キシ）アニリンを、３０ｍβのトルエン中１．７ｇの粉
末水酸化カリウム、１．０ｇの粉末炭酸カリウム及び０
．２ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムの攪拌上混
合液に加えた。温度は３０’Ｃ以上には上昇しなかった
。該混合液を室温で一晩攪拌した後、水を加え、有機層
を分離して水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過して蒸発乾固した。該粗残渣をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製しく展開液：トルエン）、
０．２ｇの油状標題産物を得た。これは〔α）　　＝−
４０，０°　（ｃ＝０．４５、ＣＨＣｆ３）であった。

収率：Ｉ６．９％。

１ＨＮＭｌ？（ＣＤＣ１３）ｐｐＩ１１）デルタ＝１．
４２（ｄ、　３８）。

３．０８及び３．３５（ｄＡＢｑ、　２）１）、　　３
．７（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）。

４．２６（ｍ、ＩＨ）、　　６．２６（ｍ、　　ＩＨ）
、　　６．５３（ｍ、　　１Ｂ）。

１０ＩＩ１１の乾燥テトラヒドロフラン中２．６ｇのジ
エチルアゾジカルボキシレート溶液を、５０ｍＡの乾燥
テトラヒドロフラン中２．５ｇの２−クロロ−３−フル
オロ−６−ニトロフェノール、４．９１ｇの（Ｓ）−１
−（４，４’−ジメトキシトリチルオキシ）−２−プロ
パノール及び３．９５　ｇのトリフェニルホスフィンの
攪拌上溶液に徐々に加えた。その後、該混合物を室温で
１８時間撹拌した。

次に、これを減圧：ａ縮し、残渣をジエチルエーテル及
びヘキサンのに１混合物で処理して、濾過した。該濾液
を２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液及び水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して蒸発乾固し、９
．０ｇの粗動質を得た。これを１００ｍ１のメタノール
に溶解して、５ｇのダウエックス５０Ｗ−Ｘ８−４００
Ｈ”　　（ＲＴＭ）イオン交換樹脂と室温で２時間攪拌
した。次に、該イオン交換樹脂を濾取し、濾液を減圧留
去した。

該残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
くジエチルエーテル／ヘキサン：　１／１）、１．９ｇ
の純粋な標題産物及び１．３ｇのわずかに不純な分画を
得た。該純粋産物は〔α）　　＝＋１０．３゜（ｃ　＝
１．０　、　ＣＨＣｊ！　ｚ）　Ｔニア−ｙり。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ　３．ｐｐｍ）デルタ＝１
．３３（ｄ、　３＋１）。

３．８０（ｍ、　　２１１）、　　４．６６（ｍ、　　
ＩＩＩＬ　　７．０４（ｄｄ、　　ＩＨ）。

７．８１（ｄｄ、ＩＩ（）。

３．０ｇの（Ｒ）−３−クロロ−４−フルオロ−２−（
ｌ−ヒドロキシイソプロポキシ）ニトロベンゼンを、実
施例８３に述べたように７Ｏｎ／！の乾燥ジエチルエー
テル中の１．７２ｇのメタンスルホニルクロライド及び
２．８ｍｌのトリエチルアミンでメシル化し、後処理も
同様に行なった。該残渣をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製しく展開液ニジエチルエーテル／ヘキサ
ン；ｌ／１）、２．６ｇの油状標題産物を得た。これは
（α）　　＝−６０，９°　（ｃ　＝　１．０、ＣＨＣ
ｌ３）であった。収率：６６．０％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３．ｐｐｍ）デルタ＝１．４３
（ｄ、　３）１）。

３．０Ｈｇ、　　３Ｈ）、　　４．３９（ｍ、　　２Ｈ
）、　　４．８０（ｍ、　　ＩＨ）。

７．０９（ｄｄ、　　１１（）、　　７．８６（ｄｄ、
　　ｘｌＤ。

２．５ｇの（Ｒ）−３−クロロ−４−フルオロ２−　（
１−メシルオキシイソプロポキシ）ニトロベンゼンを実
施例８４に述べたように、Ｈ２及び７０ＩＩ１１の無水
エタノール中０．３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃで還元し、後処
理も同様に行なった。２．１ｇの油状標題産物が単離さ
れ、これは〔α〕　＝＋３．０°　（ｃ＝１．０、ＣＨ
Ｃｊ！ｉ）であった。収率：９１％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＩｌｌＩＰｍ）デルタ＝１．
４０（ｄ、　３＋１）。

３．０６（ｓ、　３Ｈ）、　　４．３６（ｎ＋、　２Ｈ
）、　　４．７０（ｓ、　ＩＨ）。

６．５７（ｄｄ、　１８）、　　６．７８（ｄｄ、　１
）１）。

実１１ＬＬｌ キサジン １０ｍｆｆ１のトルエンに溶解した１、７８ｇの（Ｒ）
−３−クロロ−４−フルオロ−２−（ｌ−メシルオキシ
イソプロポキシ）アニリンを、２０ＩＩＩｅのトルエン
中の１．４ｇの粉末水酸化カリウム、０．８ｇの粉末炭
酸カリウム及び０．１ｇの硫酸水素アンモニウムの攪拌
上混合液に加え、０℃に冷却した。

該混合液を該低温で４時間攪拌し、−晩室温に放置した
。水を加え、該有機層を分離して、水で洗浄し、減圧留
去した。該残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによ
り精製しく展開液ニジエチルエーテル／ヘキサン：　３
／２）　、１．２５　ｇの油状標題産物を得た。これは
わずかに不純であり、〔α）　　＝＋３８．４°　（ｃ
　＝　２．０、ＣＨＣｊ！ｚ）であった。収率：１００
％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ−ｐｐｍ）デルタ＝１．４２（
ｄ、　３Ｈ）。

３．０６及び３．３４（２ｘ　ｄｄ、　２８）、　　４
．３０（ｍ、　ＩＨ）。

６．４３（ｍ、　　ＩＩＩ）、　　６．５６（ｍ、　　
ＩＨ）。

トロベンゼン １、０４　ｇの２−クロロ−３−フルオロ−６−二トロ
チオフエノールを２５ＩＩ＋１アセトン中の１．４３ｇ
の（Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−１−）
シルオキシプロパン及び３．０ｇの粉末炭酸カリウムと
混合し、還流下８時間加熱した。該反応混液を減圧濃縮
し、残渣をジエチルエーテル及び水に分配した。該エー
テル層に分離し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し蒸発乾
固した。

該残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
く展開液ニジエチルエーテル／ヘキサン：１／１）、０
．４ｇの油状標題化合物を得た。収率：２４．８％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｍ）デルタ＝１．３０（
ｓ、　３）１）。

１．３６（ｓ、　３）１）、　　２．９６及び３．２３
（２ｘ　ｔ＊、　２１１）。

３．７２及び４．０８（２ｘ　ｒｎ、　　２１（）、　
４．２０（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．２８（ｍ、　　１
８）、　　７．５９（ｍ、　　１）１）。

実施例９１ １０ｍ１のテトラヒドロフラン中３．８３　ｇのジエチ
ルアゾジカルボキシレートの溶液を、温度を２０℃に維
持しながら、６０ｍ１のテトラヒドロフラン中３．８３
ｇの２−クロロ−３−フルオロ−６−ニトロフェノール
、１．５２　ｇの（Ｓ）−１゜２−プロパンジオール及
び５．７６　ｇのトリフェニルホスフィンの撹拌下溶液
に徐々に加えた。該混合液を一晩室温で撹拌した。その
後、該反応混液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテル
及び水に分配した。固体物質を濾取して、該エーテル層
を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せて、濾過し蒸発乾固した。該残渣をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにより精製しく展開液ニジエチルエーテ
ル／ヘキサン：　２／３）　、標題化合物の３：１混合
物からなる油状産物３．４ｇを得た。該混合物は〔α）
　　−＋７．８’　　（ｃ＝１．３、ＣＨＣｊ！、１）
である。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３．Ｅ）９１１１）副化合物、
デルタ＝１．２８（ｄ、　３）１）、　　４．０７及び
４．２０（ｄＡＢｑ、　２Ｈ）、　４．２８（ｍ、　１
Ｂ）、　　７．１２（ｍ、　ＩＨ）、　　７．８７（ｍ
、　ＩＨ）、　　主化合物、デルタ＝１．３３（ｄ、　
３）１）、　　３．８０（ｍ、　２Ｂ）。

４．６６（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．０７（ｍ、　　１
ｌｌ）、　　７．８２（ｍ、　　ＩＨ）。

０、９４　ｇの（Ｒ）−２−（２−（１−エトキシエト
キシ）プロポキシ）−３，４−ジフルオロニトロベンゼ
ンを１０１１Ｉｌのメタノールに溶解した。

０．３ｇのｌＯ％Ｐｄ／Ｃ及び１．５ｇの蟻酸アンモニ
ウムを加え、該混合液を勢いよく攪拌した。該温度は３
５℃以上には上昇しなかった。該混合液を０、５時間攪
拌した後、ハイフロ（ＲＴＭ）で濾過した。濾液を蒸発
乾固し、該残渣を水及びジエチルエーテルに分配した。

該エーテル層を分離し、水で一回洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、減圧留去した。該粗残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより精製しく展開液ニジエ
チルエーテル／ヘキサン：　３／２）　、０．８ｇの標
題化合物を得た。収率：９４．０％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、　ｐｐｍ）デルタ＝１．２２
（ｍ、　３Ｈ）。

１．３０（ｄ、　３Ｈ）、　　１．３５（６，３８）、
　　３．５３−３．６６（ｍ。

２Ｈ）、　　３．９６−４．１３（ｍ、　３Ｈ）、　４
．８６（ｍ、　ＩＩ（）、　６．３６（ｍ、　１）１）
、　　６．６９（ｍ、　１）１）。

実施例９３ ８０ｍ１のトルエン中６．７２　ｇの粉末水酸化カリウ
ム及び４．１４　ｇの粉末炭酸カリウムの撹拌子懸濁液
を一５℃に冷却した後、４５ｍｊ！のトルエン中５．３
）　ｇの２．３．４−）リフルオロニトロベンゼン及び
５．１８　ｇの（Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）
−１−プロパノールの溶液を温度を０℃に維持しながら
徐々に加えた。該混合液を０、５時間攪拌した０次に、
水を加え、有機相を分離した。水層をトルエンで２回抽
出し、合わせた有機層をｐＨ＝８になるまで水で数回洗
浄した。該有機相を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより精製しく展開液：ヘキサン／ジ
エチルエーテル／トリエチルアミン：　２／Ｌ１０．０
１）、ジアステレオマーの１：１混合物である標題化合
物８．０ｇを得た。収率：８７％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ｐｐｍ）デルタ＝　１．１８
（ｔｒ、　３）１）　。

１．２１（ｔｒ、　３Ｈ）、　　１．３０（ｍ、　６）
０．　３．５８（ｍ、　２Ｂ）。

４．１−４．４（ｏ＋、　３Ｈ）、　　４．８２（ｑ、
　１）１）、　　４．８６（ｑ。

ＩＩＩ）、　　７．００（ｍ、　ＩＨ）、　　７．６６
（ｍ、　ＩＨ）。

さらに０．７ｇのより極性の高い副産物が得られ、これ
は（Ｒ，Ｒ）−，２，４−ビス［２−（１−エトキシエ
トキシ）プロポキシ］−３−フルオロニトロベンゼンと
同定された。収率：６．７％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋　ｐｐｎ＋）デルタ＝１．２
０（ｍ、　６Ｈ）。

１．３３（ｎ＋、　１２ｆｌ）、　　　３．５２及び３
．６８（２ｘ　ｔｍ、　４Ｈ）。

４．０１−４．１６（ｍ、　６８）、　　４．８６（ｍ
、　２１）、　　６．７９（ｍ。

Ｉｎ）、　　７．７１（ｍ、　ＩＨ）。

婁１１（Ｌ土 １０＋＋／！の乾燥テトラヒドロフラン中０．８４ｇの
（Ｓ）−１，２−プロパンジオール及び０．２５ｇのリ
チウムアミドの混合物を室温で１時間攪拌した。１０ｍ
ｊ！のテトラヒドロフランに？容量した１、７７ｇの２
．３．４−）リフルオロニトロベンゼンを徐々に加え、
続いて該反応混液を１時間攪拌した。該混合液を減圧濃
縮し、残渣をジエチルエーテル及び水に分配した。該エ
ーテル層を分離し、水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し蒸発乾固した。該粗残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより精製しく展開液：ヘキ
サン／ジエチルエーテル：　３／２）　、［理化合物の
６３：３７混合物１．２ｇを得た。収率：５１．５％。

該混合物は（α）　　＝−３０，４°　（Ｃ＝２．３、
ＣＨＣＪ２）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｚ、ｐｐｍ）デルタ＝１．２６
（ｄ、　３）１）。

４．１１及び４．３６（２ｘ　ｍ、　２ｔｌ）、　　４
．２６（ｍ、　ＩＩＩ）。

７．０１（ｍ、ＩＨ）、　　７７−７１（＋　　１ｔｌ
）。

副化合物：デルタ＝１．４０（ｄ、　３０）、３．７８
（ｍ、　２Ｈ）。

４．７０（ｎ＋、　　ＩＨ）、　　７．０１（ｍ、　　
ＩＩＩ）、　　７．７１（ｍ、　　１Ｂ）。

さらに、０．１５　ｇの副産物が単離された。その構造
は（Ｓ）−１，２−ビス（２，３−ジフルオロ−６−ニ
トロフェノキシ）プロパンと解明された。収率：８．０
％。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３．ｆＩ）ｍ）デルタ＝１
．５３（ｄ、　３Ｈ）。

４．３６及び４．６０（２ｘ　ｍ、　２１１）、　　５
．００（ｍ、　１１（）。

６．９９（ｍ、　２Ｈ）　、　　７．６６（ｍ、　２１
１）　。

０．５ｇの６０％水素化ナトリウムをペンタンで洗浄し
た後、１２．５＋ｊ！の乾燥テトラヒドロフランに懸濁
した。該懸濁液を攪拌し、１０℃に冷却し、９　ｒｍｌ
の乾燥テトラヒドロフラン中３．８ｇの（Ｓ）−１，２
−プロパンジオールを加えた。該混合液を０．５時間攪
拌した。該溶液１ＯＩｌｌを１０℃に保ちながら１０ｍ
ｊ！のテトラヒドロフラン中０．９７ｇの３−クロロ−
２，４−ジフルオロニトロベンゼンの攪拌上溶液に徐々
に加えた０次に、該反応混液を０．５時間攪拌して、減
圧濃縮した。該残渣を水及びジエチルエーテルで処理し
た。

該エーテル層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過して蒸発乾固した。

該粗度物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
しく展開液ニジエチルエーテル／ヘキサン：　１／１）
、標題化合物の６５：３５混合物０．８ｇを得た。収率
：６５％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｆｆ＋　ｐｐｍ）主化合物、デ
ルタ＝１．２８（ｄ、　３Ｈ）、　　４．０７及び４．
２０（２ｘ　ｄｄ、　１８）。

４．２７（ｍ、　１ｌｌ）、　　７．０８（ｍ、　Ｈｌ
）、　　７．８６（ｍ、　ＬＨ）。

レジオアイソマー、デルタ＝１．３４（ｄ、　３Ｈ）。

３．７９（ｍ、　２Ｈ）、　　４．６６（＋ｍ＋　１８
）、　　７．０８（＋＋＋、　ＩＩＩ）。

７．８６（＋ｗ、　１Ｂ）。

同じ比率のレジオアイソマーが、ジメチルスルホキサイ
ド中で該反応を行なうことにより得られた。

１ＯＬ１１７！のジエチルエーテル中１．７７　ｇの２
゜３．４−トリフルオロニトロベンゼン及び０．７６ｇ
の（Ｓ）−１，２−プロパンジオールの溶液を、温度を
一１０℃に保ちながら、３０℃ｍｌ！のトルエン中２．
２４　ｇの粉末水酸化カリウム及び１．３８　ｇの粉末
炭酸カリウムの攪拌上懸濁液に滴下混合した。次に、該
混合液を該低温で０．５時間攪拌した。

該混合液に水を加え、有機層を分離して水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し減圧濃縮した。

該残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し
く展開液ニジエチルエーテル／ヘキサン：　１／１）　
、１．６ｇの標題化合物を得た。これは（α）　　＝＋
６）．８°　（ｃ　＝　１．５、ＣＨ（Ｊ、）であった
。収率：ａ２．Ｏ％。

’ｉｌ　ＮＭＲＣＣＤＣＩｔツ＋　ｐｐｍ）デルタ＝１
．５３（ｄ、　３＋１）。

４．３８及び４．６０（ｄ［ｌｑ、　２８）、　　４．
９９（ｍ、　ＩＢ）、　７．０２（ｓｒ、　　２１１）
、　　７．６７（ｍ、　　２Ｈ）。

さらに、（Ｓ）−３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒド
ロキシプロポキシ）ニトロベンゼン及び（Ｓ）−３，４
−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシイソプロポキシ）
ニトロベンゼンの混合物０．３ｇが得られた。収率：１
３．３％該反応を再度行なったが、今回は１０ｍｊ！の
テトラヒドロフラン中０．７６ｇの（Ｓ）−１，２−プ
ロパンジオールを、温度を−１０”Ｃに維持しながら、
３０…ｌのテトラヒドロフラン中１．３８ｇの粉末炭酸
カリウム及び１．７７　ｇの２．３．４−トリフルオロ
ニトロベンゼンの攪拌上懸濁液に加えた。その後、該懸
濁液を−１０”Ｃで２時間攪拌して、上記のように後処
理を行なった。１．６５ｇの組物質が精製され、Ｎ　Ｍ
、Ｒ分析により証明されるように１．２ｇの標題産物が
得られた。収率；６）．５％、さらに、上述の該レジオ
アイソマーの５５　：　４５混合物０．１ｇが得られた
。

’Ｉｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣβ３）．　ｐｐｍ）デルタ＝１
．２６（ｄ、　３＋１）。

４．１３及び４．３７（ｄＡＢｑ、　２Ｈ）、　　４．
２６（ｍ、　ＩＩＩ）、　７．０２（ａ＋、　　ＩＩＩ
）、　　７．７０（ｍ、　　ＩＩＩ）。

レジオアイソマー、デルタ＝１．４０（ｄ、　３Ｈ）。

３．７８（ｍ、　２８）、　　４．７０（ｍ、　ＩＨ）
、　　７．０２（ｍ、　ｌ１ｌ）。

７．７０（ｍ、　ＩＨ）。

ン：１／１で展開し、３．３ｇの油状標題化合物を得た
。収率：８５％。該産物は〔α）　　＝＋５７．５゜（
ｃ　＝　１．９、ＣＨＣｌ、）であった。

’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）ｐｐｍ）デルタ＝１．
５３（ｄ、　３）１）。

４．３８及び４．６０（ｄＡＢｑ、　２１１）、　　４
．９８（ｍ、　１）り、　７．０２（ｍ、　　２Ｈ）、
　　７．６７（ｍ、　　２１１）。

１０Ｉｌｌｌのテトラヒドロフラン中２．０９　ｇのジ
エチルアゾジカルボキシレートの溶液を、温度を２０℃
に維持しながら４０ｍ１のテトラヒドロフラン中２．３
３　ｇの完全に純粋ではない（Ｒ）−３゜４−ジフルオ
ロ−２−（２−ヒドロキシプロポキシ）ニトロベンゼン
、１．７５ｇの２．３−ジフルオロ−６−ニトロフェノ
ール及び３．１４　ｇのトリフェニルホスフィンの攪拌
上溶液に徐々に加えた。

該混合液を室温で１８時間攪拌した後、実施例２４に述
べた方法により後処理を行なった。

シリカゲルカラムをジエチルエーテル／ヘキサ５０ｍｊ
２のテトラヒドロフラン中１０．’４ｇのジエチルアゾ
ジカルボキシレートの溶液を、２５０ｍ１ｌのテトラヒ
ドロフラン中９．６ｇの２−クロロ−３−フルオロ−６
−ニトロフェノール、８．０ｇの（Ｓ）−２−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−１−プロパノール及び１
５．７　ｇのトリフェニルホスフィンの攪拌上溶液に徐
々に加えた。該反応混液を１晩攪拌した後、実施例２４
に述べたように後処理を行なった。シリカゲルのクロマ
トグラフィーによる精製（展開液：ヘキサン／ジエチル
エーテル／トリエチルアミン：　３／２１０．０２５）
から、両ジアステレオマーの２：１混金物として１６．
０　ｇの標題化合物を得た。該混合物は〔α）　　＝−
２９，７°　（ｃ　＝　２．２、ＣＨＣｆｆｉｚ）であ
った、収率；９６％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣβ３）　ｐｐｎ＋）デルタ＝１．３
８（ｄ、　３Ｈ）。

１．５−１．９（ｍ、　６Ｂ）、　　３．５２及び３．
９１（２ｘ　ｒａ、　２８）。

４．１−４．３（ｍ、　３Ｈ）、　　４．８６（ｔｒ、
　ＩＨ）、　　７．０７（ｍ。

１）１）、　　７．８４（ｍ＋　ＩＨ）。

副化合物、デルタ＝１．３３（ｄ、　３Ｈ）、　　１．
５−１．９（ｍ。

６Ｈ）、　　３．５２及び３．９１（２ｘ　ｔａ、　２
１１）、　　４．１−４．３（ｍ。

３Ｈ）、　４．７８（ｔｒ、　１ｔｌ）、　７．０７（
ｎ＋、　１ｌｌ）、　７．８４（ｍ、１１１）。

２０ｍ１のトルエン中５．８ｇの３−クロロ−２゜４−
ジフルオロニトロベンゼンの溶液を、温度を１５℃に維
持しながら、５．６ｇの粉末水酸化カリウム、４．５５
　ｇの粉末炭酸カリウム及び５．３ｇの（Ｓ）−２−（
２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロパノール
の攪拌上懸濁液に徐々に加えた。該反応混液を室温で０
．５時間攪拌した。水を加え、有機層を分離した。該水
層をトルエンで１回抽出した０合わせた有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し減圧留去して、１２
ｇの粗度物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製しく展開液ニジエチルエーテル／ヘキサ
ン：１／１）、６．８ｇの標題化合物を得た。ＴＬＣ分
析により、これは実施例３３で得られた産物と同等であ
った。収率：６８％。

さらに、２．７ｇの副産物と０．５ｇの第２の副産物が
得られ、これらはＮＭＲ分析によりジアステレオマ一体
（Ｓ、５）−３−クロロ−２，４−ビス（２−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）プロポキシコニトロベンゼ
ンと同定された。該ジアステレオマーの分離は完全では
なかった。収率：２９．１％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｘ、ｐｐｍ）デルタ＝１．３）
及び１．３８（２ｘ　ｄ、　６ｆｌ）、　　１．４−１
．９（ｍ＋　１２８）、　３．５２（ｍ、　２Ｈ）。

３．９−４．３（ｍ、　８１１）、　　４．８１及び４
．９０（２ｘ　ｍ、　２１１）。

６．８４（ｄ、　　１１１）、　　７．８９（ｄ、　　
ｉｌ＋）。

ジアステレオマー、デルタ＝１．３６及び１　、３８　
（２ｘｄ、　６）１）、　　１．４−１．９（ｍ、　６
）１）、　　３．５３（ｍ、　２１１）。

３．９−４．４（ｍ、　８１１）、　　４．９０及び４
．９５（２ｘ　ｍ、　２Ｈ）。

６．７８（ｄ、　ＬＨ）、　　７．８８（ｄ、　１８）
。

以前の実験において、触媒量の硫酸水素テトラブチルア
ンモニウムを使用した。該標題化合物が６５％収率で得
られたが、上記で形成されたのとほぼ同量の副産物が得
られた。

その後実験で、トルエン中２．３．４−）リフルオロニ
トロベンゼン及び（Ｓ）−２−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−１−プロパノールの混合物を、トルエン
中粉末水酸化カリウム及び粉末炭酸カリウムの混合物に
加えた。精製後、標題化合物が８４％収率で得られた。

副産物は明らかにより少量であった。

（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロポキシ〕盗エ
ト旦ご（ｚ］二Ｚ ５　ｍｌｌの乾燥ジメチルホルムアミド中０．９６　ｇ
の２−クロロ−３−フルオロ−６−ニトロフェノール、
１．０５ｇのエチルジイソプロピルアミン及び１．４８
　ｇの（Ｒ）−１−ヨード−２−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）プロパンの混合液ヲ攪拌下８０−１００
℃で３０時間加熱した。該反応混液を冷却し、減圧留去
した。残渣をトルエンで希釈し、溶媒を減圧留去した。

該残渣をジエチルエーテル及び水に分配した。該エーテ
ル層を分離し、水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し濃縮乾固した。咳粒塊をシリカゲルの
クロマトグラフィーにより精製しく展開液ニジエチルエ
ーテル／ヘキサン：１／４及び０．５％のトリエチルア
ミン）、ジアステレオマーの５：２混合物として０．４
ｇの標題化合物を得た。該ＮＭＲスペクトルは実施例９
８で報告したものと同等であった。

以前の実験で、８　ｍｌｌのジメチルホルムアミド中２
．２ｇのカリウム２−クロロ−３−フルオロ−６−ニト
ロフニノキサイド及び２．７ｇの（Ｒ）−１−ヨード−
２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロパンを８
０−１００℃で３６時間加熱した。後処理は上記のもの
と同様であった。精製後、０．９ｇの油状物質が得られ
、それの４０％は、ＮＭＲ分析により証明されるように
ジアステレオマーの混合物としての標題化合物から成っ
ていた。

実施例１０１ ０、５３　ｇの粉末水酸化カリウムを、７０＋ｎｊ’の
ジメチルホルムアミド中１．９ｇの２−クロロ−３−フ
ルオロ−６−ニトロフェノールの溶液に加え、該混合液
を１時間撹拌した。１．４ｇの（Ｓ）−１−ブロモ−２
−プロパノールを加え、該混合液を撹拌しながら８０−
１００℃で１６時間加熱した。

その後、該反応混液を減圧濃縮して、残渣に水及びジエ
チルエーテルを加えた。該エーテル層を分離して、０．
　Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し減圧濃縮して、１
．２ｇの産物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製した（展開液：ヘキサン／ジエチルエー
テル：　１／１）。

標題化合物の２＝１混合物０．９ｇが得られた。収率：
３７．５％、該混合物は〔α）　　＝＋６．９゜（ｃ＝
２．１３、ＣＨＩ１３）であった、主化合物は光学異性
体の９４：６混合物から成っていた。

１１　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊツ＊　ｐｐｍ）デルタ＝１．２
８（ｄ、　３＋１）。

４．０８及び４．２１（ｄＡＢｑ、　２Ｈ）、　　４．
２８（ｎ＋、　１１１）。

７．０９（ｍ、　ＩＩＩ）、　　７．８７（ｍ、　ＩＩ
Ｉ）　。

副化合物、デルタ−１，３５（ｄ、　３Ｈ）、　３．８
０（＋ｗ、２１１）。

４．６６（ｍ、　１）１）、　　７．０６（ｍ、　ＩＨ
）、　　７．８２（ｍ、　１ｌｌ）。

１５、０　ｇの（Ｓ）−３−クロロ−４−フルオロ−２
−（２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロポキ
シコニトロベンゼンを２００ｍ１のメタノールに溶解し
た。１５ＩＩ１１の４Ｎ塩酸を加えた。

室温で０．５時間攪拌した後、ＴＬＣ分析（ヘキサン／
ジエチルエーテル：　１／１）により示されるように原
料物質の９０％が加水分解された。さらに５　ｍｊ！の
４Ｎ塩酸を加え、攪拌を０．５時間続けた。該反応混液
を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて中和した後、該溶
液を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル及び水に分
配した。有機層を分離し、水で洗浄して無水硫酸す）　
ＩＪウム上で乾燥させ、濾過し蒸発乾固した。１１．９
ｇの組物質が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製しく展開液ニジエチルエーテル／ヘキ
サン：　１／１）　、標題化合物の２：１混合物から成
る油状産物９．８ｇを得た。収率：８７．５％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１：ｌ、ｐｐｍ）主化合物、デルタ
＝１．２７（ｄ、　３）１）、　　４．１３（ｄＡＢｑ
、　２１１）、　４．２６（ｍ、　１Ｂ）。

７、ＩＨｄｄ、　ＩＨ）、　　７．８７（ｄｄ、　ＩＩ
Ｉ）。

レジオアイソマー、デルタ＝１．３４（ｄ、　３Ｈ）。

３．７８（ｄ、　　２１）、　　４．６３（ｍ、　　Ｉ
Ｈ）、　　７．０６（ｍ、　　１８）。

７、ａ２（ｄｄ、　　ｌ１ｌ）。

１５ｍ１のメタノール中、（α）　　＝＋４．１゜（ｃ
＝２．０、ＣＨＣｌ１ｘ）の（Ｒ）−３，４−ジフルオ
ロ−２−（２−ヒドロキシプロポキシ）ニトロベンゼン
１．０ｇの攪拌上溶液に、１．０＋ｎｌの４Ｎ塩酸を加
えた後、該混合液を０．５時間攪拌した。

該混合液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて中和し、
減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、該エ
ーテル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し蒸発乾固した。

ＮＭＲ分析により、該産物は標題異性体の２：ｌ混合物
であることが判明した。該混合物は〔α）　　＝＋２７
．１°　（ｃ　＝　２．０、ＣＨＣＡ３）であったが、
この値は両異性体の（Ｒ）−配置を確証付けた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　！、　ｐｐｍ）デルタ＝１．
２６（ｄ、　３）１）。

４．１１及び４．３９（ｄＡＢｑ、　２ｆｌ）、　　４
．２３（ａ＋、　ＩＨ）、　７．００（鵬、　　ＩＨ）
、　　　７．７３（ｓ、　　ＩＨ）。

レジオアイソマー、デルタ＝１．４０（ｄ、　３）１）
。

３．７９（ｍ、　２Ｈ）、　　４．７０（ｎ＋、　ＩＩ
Ｉ）、　　７．００（ｏ＋、　１１１）。

７．６７（帽１１１）。

完全な転化が示された。該反応混液を蒸発乾固し、残渣
をジエチルエーテル及び水に分配した。該有機層を分離
し、水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
減圧濃縮し、標題化合物の２：１混合物５．６ｇを得た
。該化合物をそのまま実施例１０５に使用した。収率：
９４．８％。

実施例１０２で得られた混合物４．５ｇ及び３．７鋼ｌ
のトリエチルアミンを８０１１Ｉｌの乾燥テトラヒドロ
フランに溶解した。温度を１０℃に保ちながら、該混合
液を攪拌し２５ＩＩＩＩｌの乾燥テトラヒドロフラン中
２．２９ｇのメタンスルホニルクロライドの溶液を加え
た。シリカゲルのＴＬＣ分析（展開液：石油エーテル（
４０−６０）／ジエチルエーテル：　１／１）より、該
添加の終了直後に実施例１０４で製造した混合物５．６
ｇを１５ｍｊ！の乾燥アセトンに溶解した。該溶液を１
００ｍ１のアセトン中７．４ｇの臭化リチウム及び１０
０■の臭化第二銅の攪拌上混合液に徐々に加えた。該反
応混合液を還流下２４時間加熱して、蒸発乾固した。残
渣を水及びジエチルエーテルに分配した。

層を分離し、該エーテル相を水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。該残渣を
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製しく展開液
ニジエチルエーテル／石油エーテル（４０−６０）：　
２／３）　、標題化合物の２：１混合物４．７ｇを得た
。収率：８８．０％。該混合物をそのまま実施例１０６
に使用した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　＊、ｐｐＭ）主化合物、デルタ
＝１．８６（ｄ、　３ｔｌ）、　　４．３５（ｄＡＢｑ
、　２１１）、　４．４２（ｍ、　ＩＨ）。

７．１０（ｄｄ、　１Ｂ）、　　７．８６（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ）。

副化合物、デルタ＝１．５０（ｄ、　３）１）、　　３
．５９（ｄＡＢｑ。

２１１）、　　４．７１（ｍ、　１Ｂ）、　７．１０（
ｄｄ、　ＩＨ）、　７．８６（ｄｄ。

１８）。

実施例１０５で製造した混合物４．７ｇを５０１１１１
の無水エタノールに溶解し、０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ
を加えた。該懸濁液を勢いよく攪拌し、Ｈ２で飽和させ
た。必要量のＨ２が吸収された後、触媒をハイフロ（Ｒ
ＴＭ）で濾取し濾液を蒸発乾固した。残渣をジエチルエ
ーテルに溶解して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し減圧留去した。標題化合物の２：１
混合物４．２ｇが得られた。収率：９８．９％。該混合
物をそのまま実施例１０７に使用した。

実施例１０６に述べた混合物４．０ｇを攪拌しながら１
２５ｏ＋１の乾燥テトラヒドロフランに溶解した。この
溶液に３．８ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドを１
５℃で少量ずつ２０分以上かけて加えた。該反応混液を
１時間攪拌した後、低温で濃縮した。残渣をジエチルエ
ーテル及び水に分配した。

該エーテル層を分離し、中性のｐＨになるまで水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し減圧濃縮
し、３ｇの粗度物を得た。これをシリカゲルのクロマト
グラフィーにより精製した（展開液：ヘキサン／ジエチ
ルエーテル：　２／３）。

標題化合物がそれぞれ１．３ｇ及び０．６ｇの収量で得
られた。（６６，６％）、後者は〔α〕　＝−３８，９
°　（ｃ　＝　１．３、ＣＨＣｆｆｉｓ）であった。

ＴＬＣ分析（シリカゲル；ヘキサン／ジエチルエーテル
：　１／１）で、再化合物は確認されているサンプルと
同等であった。

ゼン ５０ｍ１！のテトラヒドロフラン中１０．４　ｇのジエ
チルアゾジカルボキシレートの溶液を、温度を２０℃に
保ちながら、２５０ｍｆｆ１のテトラヒドロフラン中９
．５５　ｇの２，３−ジフルオロ−６−ニトロチオフェ
ノール、（Ｒ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−
１−プロパノール及び１５．７ｇのトリフェニルホスフ
ィンの攪拌上混合液に徐々に加えた。該反応混液を室温
で１８時間攪拌した後、実施例２４に述べたように後処
理を行なった。ヘキサン／ジエチルエーテルの３／１混
合液を、クロマトグラフィー精製の展開液として使用し
た。該産物分画を合わせて、蒸発乾固した。残渣をヘキ
サンで処理し、残った不溶性トリフェニルホスフィンオ
キサイドを濾過により除去した。

濾液を減圧濃縮し、〔α）　　＝＋３４．７°　（ｃ＝
１、５、ＣＨＣｌ、）の油状標題化合物８．３５　ｇを
得た。収率：５４％。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　！、ｐｐｍ）デルタ＝　
１．３０（ｓ、　３）１）　。

１．３５（ｓ、　３）（）、　　３．０５及び３．３０
（ｄＡＢｑ、　２＋１）、　３．７３及び４．０６（ｄ
ＡＢｑ、　２Ｈ）、　　４．２１（ｍ＋　１ｉｌ）、　
　７．２４（ｏ＋。

ＩＨ）　、　　７．６９（ｍ、　ＩＢ）　。

５．４ｇの（Ｓ）−３，４−ジフルオロ−２−（２，３
−イソプロピリデンジオキシプロビルチオ）ニトロベン
ゼンを攪拌しなから４００ｓＪのメタノールに溶融した
。１．０ｇのダウエックス５０Ｗ−８Ｘ−４００Ｈ＝　
　（ＲＴＭ）イオン交換樹脂を加え、該混合物を室温で
１８時間撹拌した。樹脂を濾取して、濾液を減圧濃縮し
た。該固体残渣をジエチルエーテル／ペンタンから再結
晶し、〔α］　　＝＋２４．Ｏ°　（Ｃ＝１．０、ＣＨ
ＣＩｔ　３）の標題化合物３．７ｇを得た。Ｍ、ｐ、７
０−７１℃。収率ニア８％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　＋　ＤＭＳＯ（０６）、　ｐ
ｐｍ）デルタ＝３．５４（ｍ、　２Ｈ＞、　　３．６３
及び３．７６（２ｘ　ｍ、　２Ｈ）、　３．９６＜ｍ、
　１Ｎ）、　　７．２４（ｍ、ＬＨ）、　　７．６９（
ｍ、　１）１）。

実施例１１０ ２．５ｇの蟻酸アンモニウムを、勢いよく撹拌している
５ｍｌのメタノール中１．５６　ｇの（Ｒ）−３，４−
ジフルオロ−２−（２−メシルオキシプロポキシ）ニト
ロベンゼン及び０．５ｇのｌＯ％Ｐｄ／Ｃの溶液に加え
た。該反応混液を室温で２時間撹拌し、ハイフロ（ＲＴ
Ｍ＞で濾過した。濾液を減圧濃縮した。該残渣を水及び
ジエチルエーテルに分配した。該エーテル層を分離し、
該水層をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせたエ
ーテル分画を水で洗浄し、無水硫酸すｌ・リウム上で乾
燥させ、濾過し減圧留去して、１０モル％の溶媒が混入
した油状標題化合物１．４５　ｇを得た。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３．　ｐｐｍ）デルタ＝１
．４８（ｄ、　３＋１）。

３．１０（ｓ、　３８）、　　４．１４（ｍ、　２１１
）、　　５．１３（ｍ、　１ｔｌ）。

６．３９（ｍ、１ｌｌ）、　　６．７１（ｑ、　ＩＩＩ
）。

あらかじめ洗浄しておいた６０％水素化ナトリウム０．
４ｇを２０ｍｊ２のジエチルエーテルに混合し、１０ｍ
１のジエチルエーテル中２．３３　ｇの（Ｒ）−３，４
−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシプロポキシ）ニト
ロベンゼンを攪拌しながら加えた。該混合液を０．５時
間攪拌した後、ＩＯｍ　ｌのジエチルエーテル４月、９
ｇのｐ−）ルエンスルホニルクロライドを徐々に加え、
攪拌を室温で１８時間、さらに還流温度で６時間ｍ続し
た。該反応混液を冷却し、水を加え、該エーテル層を分
離し、水で洗浄して無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥さ
せ、濾過し蒸発乾固した。残渣をシリカゲルのクロマト
グラフィーにより精製しく展開液：ヘキサン／ジエチル
エーテル：　１／ｌ）　、ａ類化合物及びそのレジオア
イソマーの５：ｌ混合物２．０　ｇを得た。収率：５１
．７％。該混合物は放置中に固体化し、　〔α］　　　
＝−１６，５°　（ｃ＝０．７５、ＣＨＣ１３）口 であった。該混合物をジエチルエーテル／ペンタンから
再結晶し、〔α］　　＝−２３，３°　（ｃ＝Ｃ０３、
ＣＨＣｊ’３）及びｍ、ｐ、６２−６３℃を得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ７３．　Ｉ）１３ｍ）デルタ＝１
．４０（ｄ、　３Ｈ）。

２．４５（ｓ、　３Ｈ）、　　４．２０（ｍ、　２Ｈ）
、　　４．７５（ｍ、　ＬＨ＞。

６．９９（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．３３及び７．７３
（ＡＢｑ、　　４Ｈ）、　　７．６６（ｍ、　ＩＨ）。

レジオアイソマー、デルタ＝１．４４（ｄ、　３）１）
。

２．４１（ｓ、　３Ｈ）、　　４．２０（ｍ、　２Ｈ）
、　　４．９３（ｍ、　　ＬＨ）。

６．９９（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．２９及び７．８０
（ＡＢｑ、　　４Ｈ）、　　７．６６（＋ｎ、　　ＩＨ
）。

該混合物をそのまま実施例１１２に使用した。

１淘劃ＬＩＬＩ 実施例１１１で製造した混合物１．７ｇを４０ｍ　ｌの
無水エタノールに溶解したものに、０．４　ｇの１０％
Ｐｄ／Ｃを加えた。該混合液を勢いよく攪拌して、Ｈ２
で飽和させた。必要量のＨ２が吸収された後、触媒をハ
イフロ（ＲＴＭ）で濾取し、濾液を濃縮乾固した。残渣
をジエチルエーテルに溶解し、該エタノール層を水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し蒸発乾
固して、標題化合物及びそのレジオアイソマーの５．２
５：１の混合物１．４ｇを得た。収率：１００％。該混
合物は〔α）　　＝−１２，４°　（ｃ＝１．０、ＣＨ
Ｃｌｚ）であった。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（１，、ｐｐｍ）デルタ＝１，３Ｈｄ
、　３）１）。

２．４３（ｓ、　３Ｂ）、　３．６６（ｂｒ、ｓ、　２
Ｈ）、　　４．１４（ｍ、　２８）。

４．４３（＋＊、　ＬＨ）、　　６．３６（ｍ、　ＬＨ
）、　　６．６９（ｍ、　ＬＨ）。

７．３３及び７．７８（ＡＢｑ、　４１（）。

レジオアイソマー、デルタ＝１．３５（ｄ、　３＋１）
。

２．４３（ｓ、　　３８）、　　３．６６（ｂｒ、ｓ、
　　２Ｈ）、　　４．１４（ｍ、　　２Ｈ）。

４．９５（ｍ、　　ＩＨ）、　　６．３６（ｍ、　　１
ｌｌ）、　　６．６９（ｍ、　　ＬＨ）。

７．３３及び７．７８（ＡＢｑ、　４１１）。

該混合物をそのまま実施例１１３に使用した。

これは、ＴＬＣ及びＩＲにより、確認されているサンプ
ルと同等であった。該化合物は〔α〕　＝４３５、６°
　（ｃ＝１．５、ＣＨＣｌ３）であった。収率：８０．
０％。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｐｐｎ＋）デルタ＝１．４１
（ｄ、　３Ｈ）。

３．０８及び３．３４（ｄＡＢｑ、　２Ｈ）、　４．２
７（ｍ、　ＩＨ）、　　６．２６（ｍ、　　ＩＨ）、　
　６．５４（ｍ、　　ＩＩＩ）。

実施例１１２で製造した混合物１．２ｇを５１Ｉ１１の
トルエンに溶解し、得られた溶液を温度を５℃に維持し
ながら、１５ｎｌのトルエン中０．７ｇの粉末水酸化カ
リウム、０．４　ｇの粉末炭酸カリウム及び５０■の硫
酸水素テトラブチルアンモニウムの攪拌下結晶液に徐々
に加えた。該反応混液を５℃で１時間、室温で１時間、
及び４０℃で４時間攪拌した。最終的に該反応混液を一
晩放置した。

水を加え、有機層を分離した汲水で洗浄し、減圧留去し
た。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
しく展開液：ヘキサン／ジエチルエーテル：１／１）、
０．５ｇの標題化合物を得た。

あらかじめペンタンで洗浄しておいた６０％水素化ナト
リウム０．４ｇを攪拌しながら２０ｍ１の乾燥ジエチル
エーテルに懸濁し、２．３３ｇの（Ｒ）−３，４−ジフ
ルオロ−２−（２−ヒドロキシプロポキシ）ニトロベン
ゼンを加えた。該混合液を還流温度で２時間加熱した。

該反応混液を冷却し、水を加えて有機層を分離し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し蒸発乾固して、〔
α〕　＝＋３８゜１°　（ｃ　＝　２．０、ＣＨＣｌｆ
ｆ）の標題化合物の混合物２．２ｇを得た。

ジエチルエーテル 混合物を還流下４時間加熱することにより異性化！３ を続げた。上記の方法による後処理の後、〔α〕＝　＋
　３　５．　７°　（ｃ＝２．０、ＣＨＣｌ３）の混合
物が得られた。

のクロマトグラフィーにより精製しく展開液ニジエチル
エーテル／ヘキサン：９／１）、Ｃα〕＝＋１６．３＠
　（ｃ＝２．０、Ｃ　ＨＣ　ｆ　、）の標題化合物１．
５ｇを得た。収率ニア５％。

’Ｈ　ＮＭＲ　　（Ｃ［ｌＣ１ｓ．　ｐｐｍ）デルタ＝
３．５２（ｍ，　１８）。

３、６２及び３．７２（ｄＡＢｑ．　２）１）、　　４
．０９及び４．　２４　（ｄＡＢｑ。

２Ｈ）、　　６．２９（ｍ．　ｌｔｌ）、　　６．５６
（ｍ．　ＩＨ）。

ジオキサジン ３、　５　５　ｇの（Ｒ）−７．８−ジフルオロ−２。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式IIIの（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−７−フル
   オロ−８−Ｘ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−〔１，４〕ベ
   ンゾオキサジン及び−ベンゾチアジン ▲数式、化学式、表等があります▼・・・III （式中、置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４のう
   ち１個がＣＨ＿２ＯＨ若しくはＣＨ＿２Ｚを示し、それ
   以外が水素を示す。Ｚは水素、フッ素若しくは保護され
   た水酸基を示し、Ｙは酸素若しくはイオウを示し、Ｘは
   フッ素、塩素、メチル基若しくは水素を示し、但しＲ＾
   ３及びＲ＾４の両方が水素を示すベンゾオキサジンにつ
   いてはＸはメチル基若しくは水素を示す）。 （２）一般式ＸVIIIの（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−ピリド
   ベンゾチアジン ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ＸVIII （式中、ＡはＸ若しくはＮＱ＾１Ｑ＾２を示すが、Ｑ＾
   １及びＱ＾２は同一若しくは異なっており、水素若しく
   は（１−６Ｃ）アルキル基のいずれかを示す（但し、Ｑ
   ＾１及びＱ＾２は両方とも水素を示すということはない
   ）か、あるいは両者で１若しくは２個の窒素環内原子か
   つ／又は１個の酸素環内原子を含み、（１−４Ｃ）アル
   キル基によって置換されることもある（３−７Ｃ）ヘテ
   ロ環を形成する。また、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４及びＸは請求項（１）で定義したものを示す）。 （３）立体化学的に純粋な形態若しくはラセミ体混合物
   としての一般式IIIの７−フルオロ−８−Ｘ−３，４−
   ジヒドロ−２Ｈ−〔１，４〕ベンゾオキサジン及び−ベ
   ンゾチアジン ▲数式、化学式、表等があります▼・・・III （式中、Ｘはフッ素、塩素、メチル基若しくは、水素を
   示し、Ｙは酸素若しくはイオウを示す。 また、 ａ、原料化合物IXにおいて、Ｒ＾６＝水酸基及びＲ＾５
   ＝水素の場合、Ｒ＾１＝ＣＨ＿２Ｚ若しくはＣＨ＿２Ｏ
   Ｈ、あるいは ｂ、原料化合物IXにおいて、Ｒ＾６＝水素及びＲ＾５＝
   水酸基の場合、Ｒ＾２＝ＣＨ＿２Ｚ若しくはＣＨ＿２Ｏ
   Ｈ、あるいは ｃ、原料化合物Ｘにおいて、Ｒ＾７＝水素及びＲ＾８＝
   水酸化メチルの場合、Ｒ＾３＝ＣＨ＿２Ｚ若しくはＣＨ
   ＿２ＯＨ、あるいは ｄ、原料化合物Ｘにおいて、Ｒ＾７＝水酸化メチル及び
   Ｒ＾３＝水素の場合、Ｒ＾４＝ＣＨ＿２Ｚ若しくはＣＨ
   ＿２ＯＨであり、 いずれの場合においても、それ以外のＲは水素を示し、
   Ｚは請求項（１）で定義したものを示す）の製造方法に
   おいて、以下の工程を含む方法ａ、立体化学的に純粋な
   形態若しくはラセミ体混合物としての式IXの４−フルオ
   ロ−３−ハロ−２−（ヒドロキシ（３ｃ）アルキル−Ｙ
   ）ニトロベンゼン ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IX） （式中、Ｒ＾５＝水酸基かつＲ＾６＝水素、若しくはＲ
   ＾５＝水素かつＲ＾６＝水酸基、のいずれかであり、Ｘ
   ＾１はフッ素若しくは塩素を示し、Ｙは酸素若しくはイ
   オウを示し、Ｚは請求項（１）で定義したものを示す）
   、かつ／又は立体化学的に純粋な形態若しくはラセミ体
   混合物としての式Ｘの４−フルオロ−３−ハロ−２−（
   ヒドロキシ（３ｃ）アルキル−Ｙ）ニトロベンゼン ▲数式、化学式、表等があります▼・・・Ｘ （式中、Ｒ＾７＝水素かつＲ＾８＝水酸化メチル、若し
   くはＲ＾７＝水酸化メチルかつＲ＾８＝水素、のいずれ
   かであり、Ｘ＾１、Ｙ及びＺは上記の式IXについて定義
   したものを示す）の水酸基活性化剤との反応で、該水酸
   基が適当な脱離基により置換されており、他の置換基が
   先に定義したものである式IXａ若しくはＸａの対応する
   化合物を得る反応工程、 ｂ、工程ａ、に先立ち、若しくは引き続いて、当技術分
   野において既知の方法による還元剤を用いてのIX、IXａ
   、Ｘ若しくはＸａの該ニトロ基のアミノ基への転化によ
   り、アニリン誘導体を得る工程、 ｃ、得られたアニリン誘導体を塩基で処理することによ
   り、該アニリン誘導体を閉環させる工程、 ｄ、得られた閉環アニリン誘導体の８−フッ素原子の、
   当技術分野において既知の方法による、メチル基若しく
   は水素原子による任意の置換工程、 ｅ、得られた閉環アニリン誘導体のＣＨ＿２Ｚの水酸基
   保護基の、当技術分野において既知の方法による任意の
   除去工程。 （４）請求項（３）記載の方法において、該脱離基カリ
   チルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキ
   シ基、臭素原子若しくは（フェニル）、Ｐ＾＋−Ｏ−の
   式で示される基を含む基から選択されることを特徴とす
   る方法。 （５）請求項（３）若しくは（４）記載の方法において
   、該還元剤がラネーニッケル、塩化第一スズ、金属スズ
   及び水素、若しくは貴金属触媒併用の蟻酸アンモニウム
   を含むグループから選択されることを特徴とする方法。 （６）請求項（３）−（５）のいずれか１項に記載の方
   法において、閉環をもたらす該塩基がカリウムｔｅｒｔ
   −ブトキサイド、水酸化カリウム若しくは、好ましくは
   水酸化カリウム及び炭酸カリウムの混合物であることを
   特徴とする方法。 （７）請求項（３）−（６）のいずれか１項に記載の方
   法において、該原料化合物である式IX若しくはＸで示さ
   れる４−フルオロ−３−ハロ−２−（ヒドロキシ（３ｃ
   ）アルキル−Ｙ）ニトロベンゼン、若しくはIX及びＸの
   混合物が、塩基条件下で２，４−ジフルオロ−３−ハロ
   ニトロベンゼンを、３−Ｚ−１，２−プロパンジオール
   、１−ヒドロキシ−３−Ｚ−２−プロパンチオール及び
   ２−ヒドロキシ−３−Ｚ−１−プロパンチオールを含む
   グループの化合物と反応させることにより製造されるこ
   とを特徴とする方法（但し、Ｙ及びＺは請求項（３）に
   おいて定義したものを示し、ハロはフッ素若しくは塩素
   を示す）。 （８）請求項（３）−（６）のいずれか１項に記載の方
   法において、該原料化合物である式IX若しくはＸで示さ
   れる４−フルオロ−３−ハロ−２−（ヒドロキシ（３ｃ
   ）アルキル−Ｙ）ニトロベンゼン、若しくはIX及びＸの
   混合物が、塩基条件下で３−フルオロ−２−ハロ−６−
   ニトロフェノール若しくは対応するチオフェノールを、
   式Ｘ I の２−ＣＨ＿２Ｚ−オキシランと反応させるこ
   とにより製造されることを特徴とする方法 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・Ｘ I （但し、ハロはフッ素若しくは塩素を示し、Ｙ及びＺは
   請求項（３）において定義したものを示す）。 （９）請求項（３）−（６）のいずれか１項に記載の方
   法において、該原料化合物である式IX若しくはＸで示さ
   れる４−フルオロ−３−ハロ−２−（ヒドロキシ（３ｃ
   ）アルキル−Ｙ）ニトロベンゼン、若しくはIX及びＸの
   混合物が、塩基の存在下で３−フルオロ−２−ハロ−６
   −ニトロフェノール若しくは対応するチオフェノールを
   １−Ｌ−３−Ｚ−２−プロパノールと反応させることに
   より製造されることを特徴とする方法（但し、Ｌは容易
   に脱離する原子若しくは基を示し、Ｙ及びＺは請求項（
   ３）において定義したものを示し、ハロはフッ素若しく
   は塩素を示す）。 （１０）請求項（３）−（６）のいずれか１項に記載の
   方法において、該原料化合物である式IX若しくはＸで示
   される４−フルオロ−３−ハロ−２−（ヒドロキシ（３
   ｃ）アルキル−Ｙ）ニトロベンゼン、若しくはIX及びＸ
   の混合物が、トリフェニルホスフィン及びジ（１−６ｃ
   ）アルキルアゾジカルボキシレートの存在下で３−フル
   オロ−２−ハロ−６−ニトロフェノール若しくは対応す
   るチオフェノールの混合物を３−Ｚ−１，２−プロパン
   ジオールと反応させることにより製造されることを特徴
   とする方法（但し、Ｙ及びＺは請求項（３）において定
   義したものを示し、ハロはフッ素若しくは塩素を示す）
   。 （１１）請求項（３）−（６）のいずれか１項に記載の
   方法において、該原料化合物であるそれぞれ式IX若しく
   はＸで示される４−フルオロ−３−ハロ−２−（ヒドロ
   キシ（３ｃ）アルキル−Ｙ）ニトロベンゼンがトリフェ
   ニルホスフィン及びジ（１−６ｃ）アルキルアゾジカル
   ボキシレートの存在下で、３−フルオロ−２−ハロ−６
   −ニトロフェノール若しくは対応するチオフェノールを
   、それぞれ２−ＯＲ″−３−Ｚ−プロパノール若しくは
   １−ＯＲ″−３−Ｚ−２−プロパノールと反応させ、得
   られた産物からＲ″−基を除去することにより製造され
   ることを特徴とする方法（但し、Ｒ″は水酸基保護基を
   示し、ハロはフッ素若しくは塩素を示し、Ｙ及びＺは請
   求項（３）において定義したものを示す。） （２）請求項（３）−（６）のいずれか１項に記載の方
   法において、該原料化合物であるそれぞれ式IX若しくは
   Ｘで示される４−フルオロ−３−ハロ−２−（ヒドロキ
   シ（３ｃ）アルキル−Ｙ）ニトロベンゼンが、塩基の存
   在下で、３−フルオロ−２−ハロ−６−ニトロフェノー
   ル若しくは対応するチオフェノールを、それぞれ１−Ｌ
   −２−ＯＲ″−３−Ｚ−プロパン若しくは２−Ｌ−１−
   ＯＲ″−３−Ｚ−プロパンと反応させ、得られた産物か
   らＲ″−基を除去することにより製造されることを特徴
   とする方法（但し、Ｌは容易な脱離基を示し、Ｒ″は水
   酸基保護基を示し、ハロはフッ素若しくは塩素を示し、
   Ｙ及びＺは請求項（３）において定義したものを示す。 ）（１３）請求項（３）−（６）のいずれか１項に記載
   の方法において、該原料化合物であるそれぞれ式IX若し
   くはＸで示される４−フルオロ−３−ハロ−２−（ヒド
   ロキシ（３ｃ）アルキル−Ｙ）ニトロベンゼンが、塩基
   条件下で、２，４−ジフルオロ−３−ハロ−ニトロベン
   ゼンを、それぞれ２−ＯＲ″−３−Ｚ−プロパノール若
   しくは１−ＯＲ″−３−Ｚ−２−プロパノール、若しく
   は対応するチオールと反応させ、得られた産物から水酸
   基保護基を除去することにより製造されることを特徴と
   する方法（但し、Ｙ及びＺは請求項（３）において定義
   したものを示し、ハロはフッ素若しくは塩素を示し、Ｒ
   ″は水酸基保護基を示す）。 （１４）請求項（３）−（１３）に記載の方法において
   、該不斉原料化合物が立体化学的に純粋な形態で使用さ
   れることを特徴とする方法。 （１５）請求項（１４）記載の方法において、当技術分
   野において既知の方法により、式IIIで示される立体化
   学的に純粋なベンゾオキサジン若しくはベンゾチアジン
   を対応する一般式ＸIIで示される立体化学的に純粋なピ
   リドベンゾオキサジン若しくはピリドベンゾチアジンに
   ひき続き転化する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ＸII （式中、Ａは請求項（２）において定義したものを示し
   、置換基Ｒ＾１及びＲ＾２の一方はＣＨ＿２ＯＨ若しく
   はＣＨ＿２Ｚを示し、他方は水素を示す。 また、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項（３）において定義したも
   のを示す）。 （１６）請求項（１５）記載の方法において、以下の工
   程を特徴とする方法： ａ、該ベンゾオキサジン若しくはベンゾチアジンをジ（
   １−６ｃ）アルキルエトキシメチレンマロネートと反応
   させる工程、 ｂ、該ピリジン環を閉じるために酸を加える工程、 ｃ、得られた式ＸIVのピリドベンゾオキサジン若しくは
   ピリドベンゾチアジン ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ＸIV （式中、Ｒ＾１＾２は（１−６ｃ）アルキル基を示し、
   Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項四において定義した
   ものを示す）を、加水分解して対応するカルボン酸を得
   る工程、 ｄ、任意に、以下の反応のうちの１個をひき続き行なう
   工程 ｄ１、該１０−フッ素原子をアミンＮＨＱ＾１Ｑ＾２で
   置換する反応、 ｄ２、１０−クロロ−ピリドベンゾチアジンを酸化して
   対応するスルフォキシド若し くはスルホンを得、該１０−基素原子を アミンＮＨＱ＾１Ｑ＾２で置換した後、該スルフォキシ
   ド若しくはスルホンをスルファ イドに還元する反応 （但し、Ｑ＾１及びＱ＾２は請求項（１５）において定
   義したものを示す）。 （１７）請求項（１５）若しくは（１６）記載の方法に
   おいて、式IVで示される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・IV （（ｓ）−オフロキサシン）が立体化学的に純粋な式Ｘ
   IIIで示されるベンゾオキサジンから始めて製造される
   ことを特徴とする方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ＸIII （１８）請求項（１４）記載の方法において、当技術分
   野において既知の方法により式IIIで示される立体化学
   的に純粋なベンゾオキサジン若しくはベンゾチアジンを
   、対応する一般式VIIIで示される立体化学的に純粋なピ
   リドベンゾオキサジン若しくはピリドベンゾチアジンに
   ひき続き転化する方法 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・VIII （式中、Ａは請求項（２）において定義したものを示し
   、置換基Ｒ＾３及びＲ＾４の一方はＣＨ＿２ＯＨ若しく
   はＣＨ＿２Ｚを示し、他方は水素を示す。 また、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項（３）において定義したも
   のを示す）。 （１９）請求項（１８）記載の方法において、以下の工
   程を特徴とする方法： ａ、該ベンゾオキサジン若しくはベンゾチアジンをジ（
   １−６ｃ）アルキルエトキシメチレンマロネートと反応
   させる工程、 ｂ、該ピリジン環を閉じるために酸を加える工程、 ｃ、得られた式ＸＶのピリドベンゾオキサジン若しくは
   ピリドベンゾチアジン ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ＸＶ （式中、Ｒ＾１＾２は（１−６ｃ）アルキル基を示し、
   Ｘ、Ｙ、Ｒ＾３及びＲ＾４は請求項（１８）において定
   義したものを示す）を、加水分解して対応するカルボン
   酸を得る工程、 ｄ、任意に、以下の反応のうちの１個をひき続き行なう
   工程、 ｄ１、該１０−フッ素原子をアミンＮＨＱ＾１Ｑ＾２で
   置換する反応、 ｄ２、１０−クロロ−ピリドベンゾチアジンを酸化して
   対応するスルフォキシド若し くはスルホンを得、該１０−塩素原子を アミンＮＨＱ＾１Ｑ＾２で置換した後、該スルフォキシ
   ド若しくはスルホンをスルファ イドに還元する反応 （但し、Ｑ＾１及びＱ＾２は請求項（１８）において定
   義したものを示す）。 （２０）最低１個の治療上活性を有する一般式Ｖのピリ
   ドベンゾオキサジン ▲数式、化学式、表等があります▼・・・Ｖ （式中、Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は請求
   項（１５）及び（１８）において定義したものを示し、
   該化合物は立体化学的に純粋な形態である）及びその医
   薬上許容しうる水和物、塩若しくはエステルを含有する
   医薬用組成物において、本化合物が請求項（１５）−（
   １９）のいずれかにより製造されることを特徴とする組
   成物。 （２１）活性物質及び１個以上の補助剤若しくは希釈剤
   を含有する医薬用組成物において該活性物質が治療上活
   性を有する一般式ＸVIIIのピリドベンゾチアジン ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ＸVIII （式中、Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３若しくはＲ＾４は
   請求項（１９）において定義したものを示す）及びその
   医薬上許容しうる水和物、塩若しくはエステルであるこ
   とを特徴とする組成物。 （２２）立体化学的に純粋な形態の（Ｓ）−オフロキサ
   シン及び１個以上の補助剤若しくは希釈剤を含む医薬用
   組成物において、（Ｓ）−オフロキサシンが請求項（１
   ５）、（１６）若しくは（１７）により製造されること
   を特徴とする組成物。 （２３）１個以上の補助剤若しくは希釈剤、及び（Ｓ）
   −９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１
   −ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
   Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾチア
   ジン−６−カルボン酸若しくはその医薬上許容しうる水
   和物、塩若しくはエステルを含有する医薬用抗菌組成物
   。