JP2001502329A

JP2001502329A - ２―アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物及びそのｌ―酒石酸塩の製造方法

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Publication number: JP2001502329A
Application number: JP10518472A
Authority: JP
Inventors: マイケルオブライエン; パトリックレオン; デニラルゴー; マシューパワーズ; ティエリーデュラン
Original assignee: ローヌ―プーランローラーファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1996-10-16
Filing date: 1997-10-15
Publication date: 2001-02-20
Also published as: EA002438B1; CN1233239A; HK1022475A1; AU721965B2; EA199900382A1; HUP9903583A2; NO991800L; NO20051757D0; US5684159A; BG64701B1; ZA979268B; AP942A; NO991800D0; IL129231A0; CN1094927C; NO20051757L; CN1385422A; US5808093A; AU4816097A; US5831096A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）又は（Ｉ'）: （式中、^*はＲのキラリティーを表し、^*'はＳのキラリティーを表し、Ｒは水素又はそれぞれ式（II）又は（II'）: (式中、Ｒ₁はアルキルであり、Ａｒは適宜置換されたアリールである)）で示される２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の製造方法であって、式（III）又は（III'）:

Description

【発明の詳細な説明】２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物及びそのＬ−酒石酸塩の製造方法本出願は、米国特許出願第０８／６５５，３９５号（1996年５月30日出願）の一部係属出願であり、前記出願は米国特許出願第０８／４７６，１５６号（1995 年６月７日出願）の一部係属出願である。発明の属する技術分野本発明は、２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の製造方法に向けられる。更に本発明は、２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーのＬ−酒石酸塩及びその製造方法にも向けられる。更に本発明は、２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーのビスＯ−保護（bis O-protecti on）方法及び２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーの誘導体を酸化し、対応のラクタム化合物にする方法にも向けられる。米国特許第５，２８４，７６９号明細書は、本発明にしたがい製造されるラクタム化合物を含み、かつ薬学的に活性な薬剤の製造に有用なシントンであるラクタム化合物を開示している。Ｊ．Chenら（Tet．Lett.，30 5543(1989)）は、本発明にしたがい製造されるラクタム化合物を含み、かつアデノシンアゴニストとして活性な化合物の製造に使用されるラクタム化合物を開示している。報告されている発展 C.K.-F.Chui（Syn．Comm．26(3)，577(1996)）は、Ｌ−ジベンゾイル酒石酸を使用した、すなわち分別結晶による式（ｉ）及び（ii）で示されるビシクロヘプテンアミン化合物のジアステレオマー混合物の分割を開示している。しかし、Chuiの文献は、ジアステレオマー混合物のビスヒドロキシル化生成物を分割する手段については開示していない。 S.J.C．Taylorら（Tetrahedron:Asymmetry，4(6)，1117(1993)）は、式(iii) ：で示されるラクタムを酵素的に分割して、式（iv）及び（ｖ）: で示されるエナンチオマーを与えることを開示している。しかし、S.J.C．Taylorらは、ラクタム（iii）のビスヒドロキシル化生成物を分割する方法については全く開示していない。米国特許第５，２８４，７６９号明細書は、式（vi）: で示されるラクタムを酵素的に分割し、ラクタムのエナンチオマーを提供することを開示している。しかし、米国特許第５，２８４，７６９号明細書は、ラクタム（vi）のビスヒドロキシル化生成物を分割する方法については全く開示していない。発明の概要本発明の方法は、式（Ｉ）又は（Ｉ'）:（式中、^*はＲのキラリティーを表し、^*'はＳのキラリティーを表し、Ｒは水素又はそれぞれ式（II）又は（II'）: （式中、Ｒ₁はアルキルであり、Ａｒは適宜置換されたアリールである）である）で示される２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の製造方法であって、式（III）又は（III'）: （式中、^*及び^*'並びにＲは前記と同じである）で示されるビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物を、約０．１〜約５ｍｏｌ％のメタルオスメート（metalosm ate）化合物又は約０．０６〜約０．０７ｍｏｌ％のオスミウムテトロキシド（o smium tetroxide）を再生することができる酸化剤の存在下でビスヒドロキシル化する工程、からなる方法に向けられる。更に本発明は、式（Ｉ）で示される２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマー（式中、Ｒは式IIで示される）をＬ−酒石酸で処理すること及びそのＬ−酒石酸塩生成物にも向けられる。更に本発明は、２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマー又はその塩を、イソプロパノール中、酸により促進されるアセタール化又はケタール化（acid facilitated acetalizing or ketalizing）反応に使用し、ジヒドロキシ部分を保護するすることに向けられる。更に本発明は、２−アサジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーのＯ−保護誘導体を、約０．０１〜約１ｍｏｌ％のＲｕＯ₂又はその水和物の存在下、約９５％以上のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）でラクタム化合物を形成するための約３当量のオキシダントを用いて酸化し、対応のラクタム化合物にする方法にも向けられる。発明の詳細な説明前記及び本発明の説明を通して、以下に示す用語は、特に示さない限り、以下に示す意味を有するものと理解されるだろう。「アルキル」は、炭素数１〜約４の直鎖又は分岐した脂肪族炭化水素基を意味する。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、ｉ−プロピル及びｔ−ブチルが含まれる。「適宜置換されたメチレン」は、−ＣＨ₂−又は、水素原子がアルキル又はフェニルから選ばれる同一又は異なっていてもよい１以上の基により個々に置換されている部分又は同時に置換されメチレンの炭素原子と一緒になってシクロアルキルを生成している部分を意味する。「アリール」は、適宜置換されたフェニル又は適宜置換されたα−又はβ−ナフチルを意味する。置換されたアリールは、１以上のアリール基置換基により置換されている。アルキル基置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ及びニトロを含み、同一又は異なっていてもよい。「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味する。アルキル基は前記と同一である。例示的なアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ及びｔ− ブトキシが含まれる。「シクロアルキル」は、炭素数約５〜約６の脂肪族環を意味する。例示的なシクロアルキル基はシクロヘキシルである。「アシル」は、アルキル−ＣＯ−基を意味する。アルキル基は前記と同一である。例示的なアシル基には、アセチル及びプロパノイルが含まれる。「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基を意味する。アリール基は前記と同一である。例示的なアロイル基はベンゾイルである。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。好ましくはフルオロ及びクロロである。「オスミウムテトロキシドを再生することができる酸化剤」は、メタルオスメートのオスミウム（Ｏｓ⁺⁶）をオスミウムテトロキシド（Ｏｓ⁺⁸）へ酸化するか又はビスヒドロキシル化により還元したオスミウムテトロキシドをオスミウムテトロキシド（Ｏｓ⁺⁸）へ再酸化するオキシダントを意味する。オスミウムテトロキシドを再生することができる酸化剤の代表例には、Ｎ−メチルモルホリンオキシド又はトリエチルアミンオキシド及びフェリシアン化カリウム（Ｋ₃ＦｅＣＮ₆ ）が含まれる。好ましくは、Ｎ−メチルモルホリンオキシドである。「メタルオスメート」は、金属カチオンであるＭⁿ⁺（式中、ｎは１又は２である）及びオスミウムオキシドアニオン複合体［ＯｓＯ₄］^-2から形成する塩化合物又はその水和物を意味する。好ましいメタルオスメートはアルカリ又はアルカリ土類金属オスメートであり、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、カルシウム及びバリウムオスメートが含まれる。好ましくは、Ｋ₂ＯｓＯ₄・２Ｈ₂ Ｏである。メタルオスメート製造に有用な方法の例は、B.N．Ivanov-Eminら(Zh ．Neorg．Khim．31(5)1238(1986))、H.C．Jewiss(J.C.S．Dalton Trans．199(19 85))、B.N．Ivanov-Eminら（Zh．Neorg．Khim．29(4)1241(1984)）及びB.N．Iva nov-Eminら（Zh．Neorg．Khim．28(5)1246(1983)）に記載されている。「その塩」は、酸により中和され対応の酸付加塩を形成する塩基部分を有する化合物を意味する。酸付加塩を製造するために使用することができる酸には、好ましくは、遊離の塩基と組合せたときに薬学的に許容し得る塩、すなわちアニオンが患者に対して無毒である塩（そのため、づづく酸付加塩の使用は、続く化学反応性を禁止しない）を製造するものが含まれる。酸付加塩は、例えばアルカリ等の塩基を用いての処理による塩基化合物の再生用、精製及び／又は同定の目的用又はイオン交換手順による別の酸付加塩形態への相互変換用のソースとして有用である。酸付加塩の例には、以下に示す酸を含むものが含まれる。臭化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸等の無機酸；酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マロン酸、コハク酸、２，３−ジメトキシコハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸及びキナ酸等の有機酸。好ましい態様本発明のビスヒドロキシル化法の特別の態様では、Ｒは式II又はII’で示される基である。本発明のビスヒドロキシル化法の好ましい態様では、Ｒ₁はメチル又はエチルであり、Ａｒは適宜置換されたフェニルであり、置換されている場合、１以上のメチル又はメトキシで置換されている。本発明のビスヒドロキシル化法のより好ましい態様では、Ｒ₁はメチルであり、Ａｒはフェニルである。ビスヒドロキシル化を行う好ましい態様では、オスミウムテトロキシドを、約０．０６〜約０．０７ｍｏｌ％、より好ましくは約０．０６ｍｏｌ％使用する。ビスヒドロキシル化を行う別の好ましい態様では、メタルオスメートを、約０．１〜約５ｍｏｌ％、より好ましくは約０．２〜約０．５ｍｏｌ％使用する。更に、ビスヒドロキシル化を行う別の好ましい態様では、メタルオスメートとしてアルカリ又はアルカリ土類金属オスメートより好ましくはＫ₂ＯｓＯ₄・２Ｈ₂ Ｏを使用する。本発明の式：で示される、２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーのＬ−酒石酸塩を製造するための特別の態様では、Ｒは式IIで示される基である。本発明の２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーのＬ−酒石酸塩の製造の好ましい態様では、Ｒ₁がメチルであり、Ａｒがフェニルである。本発明の別の特別の態様は、２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｓ）ジアステレオマーの存在下、実質的に鏡像異性的に精製された状態の２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーのＬ−酒石酸塩を製造することである。本発明の２−アサジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーのＬ−酒石酸塩を製造するための好ましい態様では、製造は水性−有機溶媒混合物中で行う。本発明の２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーのＬ−酒石酸塩を製造するためのより好ましい態様では、有機溶媒はイソプロパノール（ＩＰＡ）である。更に、本発明の２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーのＬ−酒石酸塩を製造するためのより好ましい態様では、製造は、水性−ＩＰＡ混合物（容積比が約３０：７０〜約１５：８５、更に好ましくは約２５：７５）中で行う。本発明の酸により促進されるアセタール化又はケタール化反応法についての特別の態様は、式IV：（式中、Ｒは前記と同一であり、Ｒ_3'及びＲ_3''は水素、アルキル又はフェニルであるか、又はＲ_3'及びＲ_3''はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成している）で示される化合物の製造方法であって、式ｖ：（式中、Ｒ_4'及びＲ_4''はアルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成している）で示される化合物を、本明細書に記載される２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマー又はその塩を用いて、ＩＰＡ中で、酸により促進されるアセタール化又はケタール化反応させることからなる方法に向けられる。酸により促進されるアセタール化又はケタール化反応の好ましい態様では、Ｒ_4' 及びＲ_4''がメトキシであり、Ｒ_3'及びＲ_3''がメチルである。酸により促進されるアセタール化又はケタール化反応の別の好ましい態様では、酸による促進がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して行われる。酸により促進されるアセタール化又はケタール化反応についての更に別の態様では、酸により促進されるアセタール化又はケタール化反応においてＲが式IIで示される基である。酸により促進されるアセタール化又はケタール化反応についての更に好ましい態様では、Ｒ₁がメチルであり、Ａｒがフェニルである。酸により促進されるアセタール化又はケタール化反応についての更に別の好ましい態様では、２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーがＬ−酒石酸塩の形態である。本発明のラクタム製造法についての特別の態様は、式VI：（式中、Ｒ’₁及びＲ''₁は独立してアシル又はアロイルであるか又は一緒になって適宜置換されたメチレンを形成し、Ｇ₁は水素又はアミノ保護基である）で示されるラクタム化合物の製造方法であって、式VII：で示される２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物のＯ− 保護（１Ｒ）ジアステレオマーのビスＯ−保護誘導体を、約０．１〜約１ｍｏｌ％のＲｕＯ₂又はその水和物の存在下、約９５％以上のｅｅでラクタム化合物を形成するための約３当量のオキシダントを用いて酸化する工程からなる方法に向けられる。ラクタム製造法の好ましい態様では、ＲｕＯ₂は約０．５ｍｏｌ％存在する。ラクタム製造法についての別の好ましい態様では、ラクタム化合物は約９９％以上のｅｅで形成される。製造方法についての一般的パラメーターは、前記及び以下に記載される。一般的に、ビスヒドロキシル化は、V．VanRheenenら（Tetrahedron Letters， Vol.23，1973-1976(1976)）に記載される条件下で行われる。オキシダントは、エキソ型でビスヒドロキシル化に作用しなければならない。より詳細には、酸化は、過マンガン酸カリウム又はオスミウムテトロキシド若しくはメタルオスメートを用いて、Ｎ−メチルモルホリンオキシド又はトリエチルアミンオキシド又はフェリシアン化カリウム（Ｋ₃ＦｅＣＮ₆）の存在下で行うことができる。本発明にしたがい、オスミウムテトロキシドは、生成物中でオスミウム残基のより効率的な制御を生じる触媒量で使用される。オスミウムを用いた反応は、約０．０６〜約０．１ｍｏｌ％の少量で起こり、この場合の反応時間は約２１〜約５時間である。好ましくは反応は、約０．０６ｍｏｌ％のオスミウムテトロキシドを用いて起こる。酸化は、水性有機溶剤、例えば水とｔ−ブタノール又は水とアセトン、より好ましくは水とアセトン中で起こるだろう。酸化が水とアセトン溶剤中で行われるとき、エーテル溶媒、例えばｔ−ブチルメチルエーテル又はジ −ｉ−プロピルエーテルが更に存在していてもよい。エーテル：アセトン：水溶媒混合物の容量の好ましい範囲は、エーテル／アセトンで約１．９：１６．７：１〜約１１．１：７．４：１、より好ましくは１１．１：１６．７：１〜１６．７：１６．７：１である。ビスヒドロキシル化は、ジアステレオマー（Ｉ）及び（Ｉ'）の混合物中、すなわちビスヒドロキシル化を行う前にこれらを分離する必要なしに、同様の方法で行うことができる。式Ｉ（式中、Ｒは式IIで示される基である）で示されるの（１Ｒ）ジアステレオマーは、光学活性有機酸の塩として、より詳細には式Ｉ及びＩ’で示されるジアステレオマー化合物の混合物のなかから、前記光学活性有機酸を使用してのジアステレオ選択的結晶化により分離することができる。１つの有用な光学活性有機酸は、Ｌ−ジメトキシコハク酸である。Ｌ−ジメトキシコハク酸を使用した塩形成は、適切な有機溶媒、例えばケトン又は脂肪族アルコール中で行われる。特に有利なのはＩＰＡである。本発明にしたがうと、Ｌ−酒石酸は別の有用な光学活性有機酸である。Ｌ−酒石酸を使用した塩形成は、溶媒、例えば水性−有機溶媒混合物中で行われる。ここで有機溶媒は例えば脂肪族アルコールであり、例えばＩＰＡである。Ｌ−酒石酸の使用は、収率び所望のジアステレオマー（Ｉ）のエナンチオマー純度を改善する。式Ｉ（式中、Ｒは水素又は式IIで示される基である）で示される化合物のジヒドロキシ部分を、エステル又はアセタール／ケタール形態で保護して、式VIII：（式中、Ｒは水素又は式IIで示されるであり、Ｒ’₁及びＲ''₁は前記と同一である）で示される生成物を得ることができる。一般的に、ヒドロキシ基の保護は、エステル化又はアセタール化／ケタール化条件のいずれかのもとで達成される。例えば、エステル化は、アシル含有基、例えば酢酸又はプロピオン酸を、有機溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエン中のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応させ、水を徐々に分離、例えば共沸的（azeotropically）に分離することにより、そのままの状態で起こる。例えば、アセタール化／ケタール化は、アルデヒド又はケトンを、おそらくはケタール形態で、有機溶媒、例えば脂肪族アルコール、例えばＩＰＡ、芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエン、又はエーテル、例えばｔ−ブチルメチルエーテル又はジ−ｉ−プロピルエーテル中の酸、例えばＴＦＡの存在下、約５０℃〜反応混合物の沸点付近の温度で反応させることにより行われる。エーテル溶媒を使用するとき、酢酸を存在させて、水中で抽出可能な式IVで示される化合物の塩形態を得てもよい。本発明の好ましいケタール化媒体は、２，２−ジメトキシプロパン、ＴＦＡ及びＩＰＡの使用を含んでおり、生成物の改善された収率及び改善されたエナンチオマー過剰率を与える。反応は約７０℃で起こる。式VIII（式中、Ｒは式IIで示される基である）で示される生成物を、水素化分解により、式VIII（式中Ｒは水素である）で示される生成物で転換することができる。一般的に、水素化分解は、適宜加圧した水素を用いて、有機溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール又はＩＰＡ中の触媒、例えばチャコール中のパラジウムの存在下、約０〜約５０℃で行われる。式VIII（式中、Ｒは水素である）で示される生成物は、同一の水素化分解試薬及び条件を式・（式中、Ｒは式IIで示される基である）で示される化合物の塩に使用しても形成される。式VIII（式中、Ｒは水素である）で示される生成物を、適切な保護基の選択的導入により、式IX：（式中、Ｒ’₁及びＲ''₁は前記と同一であり、Ｇ₂はアミノ保護基である）で示される生成物へ転換することができる。保護基は、後に選択的に除去することができるものの中から選ばれる。特に適した保護基には以下のものが含まれる。ｔ−ブトキシカルボニル、クロロアセチル、メトキシメチル、トリクロロ−２，２，２−エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリアルキルシリル、アリルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル基(ここで、フェニル環はハロ、アルキル又はアルコキシにより適宜置換されている)。特に適した保護基の中では、T.W．Greene & P.G.M．Wuis,”Protecting Groups in Organic Synthesis”，Chapter 7，2^nd edition，John Wiley & Sons (1991)に記載されるものを挙げることができる。ｔ−ブトキシカルボニル基が特に興味の対象である。式IX（式中、Ｇ₂はｔ−ブトキシカルボニルである）で示される生成物は、式V III（式中、Ｒは式IIで示される基である）で示される生成物を水素化分解及びｔ−ブトキシカルボニル化を同時に行うことにより直接得ることができる。例えば反応は、触媒、例えばパラジウム及びチャコール、並びにジ−ｔ−ブチルジカーボネートの存在下、水素と式VIII（式中、Ｒは式IIで示される基である）で示される生成物とを、有機溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール又はＩＰＡ中、約０〜約５０℃で同時に反応させることにより行われる。式中、Ｒ’₁及びＲ''₁が一緒になって適宜置換されたメチレンを形成している場合、この反応は特に有用である。代替として、式IX（式中、Ｇ₂はｔ−ブトキシカルボニルである）で示される生成物は、式VIII（式中、Ｒは式IIで示される基である）で示される生成物から、第一に式IIで示される基の水素化分解による除去によりＲが水素である対応の化合物を得、第二にその生成物をｔ−ブトキシカルボニル化することにより、２段階で得ることができる。水素化分解による除去は前記と同様にして行い、ｔ− ブトキシカルボニル化は、（Ｂｏｃ）₂Ｏを使用してアルカリ条件下、水中で行われる。次いで、式IXで示される生成物を酸化して、式Ｘ：（式中、Ｒ’₁、Ｒ''₁及びＧ₂は前記と同一である）で示される生成物にする。一般的に酸化は、過ヨウ素酸塩、例えば過ヨウ素酸ナトリウム、ヒポハライト (hypohalite)、例えば次亜塩素酸塩又は次亜臭素酸塩又は臭素酸塩、例えば臭素酸ナトリウム又は有機三級アミンオキシド、例えばＮ−メチルモルホリンオキシド又はトリエチルアミンオキシドからなる群より選ばれるオキシダントの存在下、前駆体、例えばＲｕＯ₂又はＲｕＣｌ₃等から、原位置で適宜生成することができる酸化ルテニウム（ＲｕＯ₄）を使用して行われる。反応は、溶媒、例えば水又は均一又は不均一の水性−有機媒体、例えば水−ＥｔＯＡｃ混合物中で起こる。酸化は、次亜塩素酸ナトリウム単独を使用して、又はオキシダント、例えば次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素又はアルキルヒドロペルオキシドの存在下で過マンガン酸カリウム又はタングステン酸ナトリウムを使用して行うことができる。式Ｘで示される生成物は、式VIII（式中、Ｒは水素である）で示される化合物を前記の条件下で酸化し、続いて式ＸＩ：（式中、Ｒ’₁及びＲ''₁は前記と同一である）で示されるラクタムの窒素原子を前記の保護基により保護することにより、得ることができる。式Ｘ及び式ＸＩで示される生成物は、式ＸII：（式中、Ｒ₂はカルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシメチル又はアルコキシメチルであり、Ｒ’及びＲ''は、同一又は異なっていてもよく、水素、アシル又はアロイルであり、又はＲ’₁及びＲ''₁ はそれらが結合する炭素原子と一緒になって適宜置換されたメチレン基を形成する(炭素原子は、アルキル又はフェニルの中から選ばれる同一又は異なっていてよい１又は２つの基により適宜置換されているか、又は２つのアルキルが一緒になってシクロアルキルを形成している)、Ｇ₁は水素又はアミノ基の保護基Ｇ₂である）で示される炭水化物糖の製造に特に有用である。より詳細には、Ｒ₂はエチルアミノカルボニル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｒ’及びＲ''は一緒になってイソプロピリデンを形成する。式Ｘで示される生成物は、導入されなければならない置換基Ｒ₂の性質に適切な条件下、式ＸIIで示される生成物へ転換することができる。式ＸII（式中、Ｒ₂はカルボキシである）で示される基は、無機塩基、例えばＮａＯＨと、式Ｘで示される生成物とを反応させ、続いて保護基Ｇ₂を水素により置換し、適宜Ｒ’₁及びＲ''₁を水素により置換することにより製造することができる。式ＸII（式中、Ｒ₂はカルボキシである）で示される生成物は、式Ｘで示される生成物の保護基Ｇ₂を水素原子で置換し、続いて無機塩基、例えば炭酸ナトリウムを作用させ、適宜Ｒ’₁及びＲ''₁を水素により置換することにより得ることができる。式ＸII（式中、Ｒ₂はアルコキシカルボニルである）で示される生成物は、アルカリ金属アルコキシドと式Ｘで示される生成物とを反応させ、続いて保護基Ｇ₂ を水素原子で置換し、適宜Ｒ’₁及びＲ''₁を水素により置換することにより得ることができる。式ＸII（式中、Ｒ₂はアルコキシカルボニルである）で示される生成物は、式Ｘで示される生成物の保護基Ｇ₂を水素で置換し、続いてアルカリ金属アルコキシドを作用させ、適宜Ｒ’₁及びＲ''₁を水素により置換することにより得ることができる。式ＸII（式中、Ｒ₂はＮ−アルキルアミノカルボニルである）で示される生成物は、アルキルアミンと式Ｘで示される生成物とを反応させ、続いて保護基Ｇ₂ を水素で置換し、適宜Ｒ’₁及びＲ''₁を水素により置換することにより得ることができる。式ＸII（式中、Ｒ₂はＮ−アルキルアミノカルボニルである）で示される生成物は、式Ｘで示される生成物の保護基Ｇ₂を水素で置換し、続いてアルキルアミンを作用させ、適宜Ｒ’₁及びＲ''₁を水素により置換することにより得ることができる。式ＸII（式中、Ｒ₂はヒドロキシメチル基である）で示される生成物は、還元剤、例えばホウ化水素、たとえばホウ化水素ナトリウム又はホウ化水素カリウムと、式Ｘで示される生成物とを反応させ、続いて保護基Ｇ₂を水素原子で置換し、適宜Ｒ’₁及びＲ''₁を水素により置換することにより得ることができる。式ＸII（式中、Ｒ₂はヒドロキシメチル基である）で示される生成物は、式Ｘで示される生成物の保護基Ｇ₂を水素原子で置換し、続いて還元剤、例えばホウ化水素ナトリウム又はホウ化水素カリウムを作用させ、適宜Ｒ’₁及びＲ''₁を水素により置換することにより得ることができる。更に本発明は、式Ｉで示される化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーを分離するために記載されるものと反対の配置を有する光学活性有機酸を使用しての、式Ｉ ’で示される化合物の（１Ｓ）ジアステレオマーの分離を含んでいる。本発明にしたがい、式Ｉ’で示される化合物の（１Ｓ）ジアステレオマーを、式IV、VI、 VII、VIII、IX及びＸで示される化合物の（１Ｒ）ジアステレオマー化合物の製造に使用する方法を使用して、式IV、VI、VII、VIII、IX及びＸで示される化合物の対応の（１Ｓ）ジアステレオマーへ転換することができる。出発物質及び中間体は、既知の方法の適用又は適合することにより製造される。式ＸIII及び式ＸIII'：（式中、^*、^*'、Ｒ₁及びＡｒは前記と同一である）で示される化合物は、以下の式：（式中、^*、^*'、Ｒ₁及びＡｒは前記と同一である）で示されるホモキラルアミンの塩形態の混合物間で、好ましくは鉱酸、例えばＨＣｌ、ホルムアミド及びシクロペンタジエンを用いて、S.D．Larsen & P.A．Gri eco，J．Amer．Chem．Soc.，Vol．107，1768-1769(1985)に記載される条件下でディールス−アルダー反応をおこなうことにより得ることができる。この方法は２つのジアステレオ異性体の混合物を導く。このジアステレオマーは、C.K.-F． Chiu，Syn．Comm.，26(3)，577(1996)に記載されるようにして、Ｌ−ジベンゾイル酒石酸を使用して分離されるだろう。式III及び式III'（式中、Ｒは水素である）で示される化合物は、２工程手順を使用して、式ＸIII及び式ＸIII’で示される化合物を水素化分解することにより得ることができる。第一に、化合物を、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）クロライド又はβ−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）クロライドを用いて処理し、対応のＴｒｏｃ又はＴｅｏｃ誘導体（カルバメート）を得、次いでアルコール溶媒、例えばエタノール中、Ｚｎを用いて加熱しながら処理、又は有機溶媒、例えば酢酸中、Ｚｎを用いて室温下で処理する。本発明は、本発明にしたがう化合物の製造を説明する以下に示す実施例により更に説明されるが、これにより限定されるものではない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにおいて、化学シフトはテトラメチルシランに対してｐｐｍで表す。略語は以下に示す意味を有する。ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｂ＝ブロード。実施例１ａ２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５ −エンの製造２Ｌの反応器に、２５５ｇの（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン及び３００ｍｌの水を加えた。懸濁液を−５℃に冷却し、１００ｍｌの水中の濃縮ＨＣｌ溶液の１８５ｍｌを、撹拌しながら１時間かけて添加した。混合物のｐＨを５〜６．５に調節した。撹拌を３０分間続け、３７％ホルムアルデヒド溶液の２４２ｍｌを加えた。更に４０分間撹拌後、シクロペンタジエン（〜２７０ｍｌ）を、反応混合物中へ直接蒸留した。得られた混合物を−５℃で一晩激しく撹拌した。反応の完了を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定した。得られた２層を分離し、水性層を２５０ｍｌのヘプタンで洗浄し、５０％ＮａＯＨ溶液１６８ｍｌ及び砕いた氷を用いてｐＨ１１に塩基性化した。有機混合物を、２×５００ｍｌ及び２×３００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物を２００ｍｌの冷水、２００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥し、ろ過した。透明なろ液を回転蒸発により濃縮し、２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エンを黄色の油として４０８．４ｇ（９７．４％）得た。所望の異性体に有利に、ジアステレオマー比は７７．１：２２．９であった。実施例１ｂ２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５ −エンの製造冷却装置及び撹拌システムを備える２５０ｍｌの３首フラスコに、アルゴン雰囲気下、溶液を導入した。前記溶液は、水６０ｍｌ中の２０ｇの（Ｓ）−（−） −α−メチルベンジルアミン（１６５ｍｍｏｌ）(３６％ＨＣｌ（Ｗ／Ｖ）１７ｍｌの添加によりｐＨを６．１に調節)から構成されていた。５℃に冷却後、３７％（Ｗ／Ｖ）水性ホルムアミド溶液２０ｍｌを添加した。溶液を５℃で５分間撹拌し、次いで２１．８ｇのシクロペンタジエン（３３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−５〜０℃で１６時間撹拌した。水性層をデカンテーションにより分離し、５０ｍｌのペンタンで洗浄した。濃縮ＮａＯＨの添加によりｐＨ８に中和した。それぞれ７０ｍｌのＥｔＯＡｃを用いて２回の抽出を行った。濃縮ＮａＯＨの添加により水性層のｐＨを１１に調節し、次いでそれぞれ７０ｍｌのＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。有機層を組合せ、５０ｍｌの水で２回洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥した。ろ過及び減圧下での乾燥するまでの濃縮後、３３．１ｇの２ −（ａ−Ｓ−メチルーベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５ −エンを僅かに黄色の油として得た。実施例２５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタンの製造冷却装置及び撹拌システムを備える５００ｍｌ３首フラスコに、２２０ｍｌのブタノール中の２０ｇの２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン(７５．３４ｍｍｏｌ)、３２ｍｌの水中の１２ｇのＮ−メチルモルホリンオキシドの溶液を約２５℃で添加し、次いでｔ−ブタノール中のオスミウムテトロキシド（ＯｓＯ₄）の２５％（Ｗ／Ｖ）溶液６．３ｍｌをゆっくりと添加した。撹拌を約２０℃で２時間、６５℃で３時間行った。減圧下でのｔ−ブタノールの蒸発後、残渣を３５０ｍｌのＩＰＡ中に再懸濁した。減圧下で乾燥するまで蒸発した後、２４ｇのシス−５，６−ジヒドロキシ−２− （ａ −Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが油形態で生成した。シクロヘキサン中での結晶化により、１４ｇの５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが、９５％をこえる異性体の純度で生成した。ジュウテロクロロホルム中で測定したＮＭＲスペクトルは以下に示す化学シフト（ｄ）を示した。実施例３ａ５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタンの製造１ｍｌのＩＰＡ中の５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び５Ｓ，６Ｒ−ジヒドロキシ −２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンからなる混合物０．０５ｍｍｏｌ（モル基準で７８／２２）及びＬ−ジメトキシ −コハク酸０．０５ｍｍｏｌからなる溶液を、始めは２５℃〜５℃の範囲の温度下で24時間撹拌した。得られた結晶をろ過により分離し、乾燥した。９７％のエナンチオマー過剰率を有する５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの１１０ｍｇを得た。５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び５Ｓ，６Ｒ−ジヒドロキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの混合物（モル基準で７８／２２）は以下に示す方法で得ることができるだろう。冷却材及び撹拌システムを備える２５０ｍｌの３首フラスコに、７０ｍｌのｔ −ブタノール中の７ｇの２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン（３５ｍｍｏｌ）を約２５℃で添加し、１１ｍｌの水中の４．１２ｇのＮ−メチルモルホリンオキシド、次いでｔ−ブタノール中のオスミウムテトロキシド（ＯｓＯ₄）の２．５％（ｐ／ｖ）溶液３６０ｍｌをゆっくりと添加した。混合物を約２０℃で１時間、６５℃で４時間撹拌した。減圧下でのｔ−ブタノールの蒸発後、残渣を１５０ｍｌのＩＰＡ中に入れた。減圧下で乾燥するまで濃縮した後、８．２７ｇの生成物、プロトンのＮＭＲスペクトルでは５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンと５Ｓ，６Ｒ−ジヒドロキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの混合物（モル基準で７８／２２）から構成されるものを得た。実施例３ｂ５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造マグネチックスターラ及び冷却材を備える５０ｍｌの１首丸底フラスコに、１ｇの２−（α−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ −５−エン（５ｍｍｏｌ）、２．５ｍｌのジ−ｉ−プロピルエーテル、２．５ｍｌのアセトン、０．９ｍｌの５８ｗｔ％水性Ｎ−メチルモルホリンオキシド及び０．１５ｍｌの水を入れた。混合物を５分間撹拌し、９ｍｇの固体Ｋ₂ＯｓＯ₄・２Ｈ₂Ｏを一度に入れ、撹拌を室温下で２５分間続けた。混合物を還流しながら７．５時間撹拌した。その後のＨＰＬＣは酸化反応の９５％の完了を示した。室温まで冷却した褐色の混合物に、４ｍｌの水中の亜硫酸ナトリウムの溶液６３０ｍｇを添加した。２相性混合物を室温下で１時間撹拌した。有機溶媒のほとんどを減圧下で蒸発させ、５ｍｌのジ−ｉ−プロピルエーテルを添加した。水性相をデカンテーションにより分離し、２×５ｍｌジ−ｉ−プロピルエーテルで再抽出した。組合せた有機層を水性飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、１．０４ｇ(８９％、補正した収率＝８６％) の５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２−（α−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを静置すると沈澱する油として得た。ＣＤＣｌ₃中の¹ＨＮＭＲによると、生成物の純度は９５ｍｏｌ％であった(４ｍｏｌ％のＮ −メチルモルホリン＋０．６ｍｏｌ％の出発物質を含んでいた)。実施例３ｃ５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＬ−酒石酸塩の製造２Ｌの反応器に、２１０ｇの２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン、１２００ｍｌの２−メチル−２−プロパン及び１８２ｍｌの４−メチルモルホリンＮ−オキシドを入れた。この混合物に、ｔ−ブタノール中のオスミウムテトロキシドの２.５％溶液の８ｍｌを滴下した。窒素雰囲気下、混合物を激しく撹拌しながら６２℃で22時間加熱した。反応混合物を６０℃で回転蒸発させることにより濃縮した。３００ｍｌのＩＰＡを入れ、溶液を６０℃で再び濃縮し、２４６ｇの５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを暗褐色のシロップとして得た。粗生成物を４０℃の１．８Ｌの７５％ＩＰＡ中に懸濁した。懸濁液に、１５８．２ｇのＬ−酒石酸を激しく撹拌しながら添加した。撹拌を４０℃で２.５時間続けた。混合物を３０℃に冷却し、ろ過し、５００ｍｌの７５％ＩＰＡ及び２００ｍｌのＩＰＡで洗浄し、減圧下、７０℃で16時間乾燥し、２６９．５ｇの所望のＬ−酒石酸塩をクリーム色の固体として得た(融点１４３〜１４５℃、ジアステレオマー比＝９４．２：５．８)。実施例４ａ５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２ −アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造冷却装置及び撹拌システムを備える５００ｍｌの３首フラスコに、１３０ｍｌのトルエン中の１８．４ｇの５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン(７６ｍｍｏｌ)、３１．７ｇの２，２−ジメトキシプロパン(３０４ｍｍｏｌ)、次いで１３ｇのＴＦＡをゆっくりと添加した(１１４ｍｍｏｌ)。混合物を６５℃で４時間10分加熱した。３０℃に冷却し、回転蒸発器中で濃縮し、トルエン、過剰量の２，２−ジメトキシプロパン及び部分的にＴＦＡを除去した後、反応混合物をジクロロメタン中に入れ、次いで２ＮＮａＯＨ１００ｍｌの添加により中和した。デカンテーション後、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、脱色用チャコール（３０ｇ）を用いてジクロロメタンの沸点下で３０分間処理し、クラセル（登録商標）６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを得た。構造をジュウテリオクロロホルム中で測定したプロトンＮＭＲスペクトルにより確認した。化学シフト（ｄ）は以下に示す通りである。実施例４ｂ５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２ −アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造熱電対、オーバーヘッドスターラ及びコンデンサーを備える２Ｌの４首ジャケット付円筒形反応器に、２２３ｇの５Ｒ，６Ｓ−ジヒドロキシ−２−（ａ−Ｓ− メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＬ−酒石酸塩、続いて１２００ｍｌのＩＰＡを入れた。撹拌を開始し、フラスコに２８６ｍｌの２，２−ジメトキシプロパン及び４４．６ｍｌのＴＦＡを入れた。懸濁液を、全ての固体が溶解するまで７２℃に加熱した。５時間後、反応物を６５℃に冷却し、内容物を３Ｌの丸底フラスコに移した。約１１００ｍｌの溶媒を４８℃、１２４ミリバールの減圧下で除去した。もとの２Ｌ、４首ジャケット付き円筒形反応器に、１．２Ｌの２ＭＮａＯＨを２５℃で撹拌しながら添加した。ＮａＯＨ溶液に、前記の蒸留に由来する残渣（〜７００ｍｌの溶液）を入れた。黄褐色の溶液を２５℃へ４０分間かけて冷却した。２８℃において、溶液から固体が沈澱をはじめた。懸濁液を数時間撹拌した後、ワットマン（Whatman）＃１ろ紙を用いた１１ｃｍブフナー漏斗でろ過した。フィルターケークを３００ｍｌの水で洗浄した。オフホワイト色の固体を水中で１３時間スラリー化し、再ろ過し、水で洗浄し、風乾した。固体を５０℃で減圧乾燥し、１１２ｇの５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを白色固体として得た。ＨＰＬＣによると、ジアステレオマー的に純粋であった。実施例５ａ５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２ −アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造撹拌システムを備えた２５０ｍｌの３首フラスコ中で、チャコール上の５％パラジウム０．５ｇ、５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの５ｇ、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの３．９ｇ及び３６ｍｌのメタノールを組合せた。装置をアルゴンでパージし、次いで水素でパージし、２５℃下水素雰囲気下に置いた。１５分毎に水素をパージし、形成する二酸化炭素を除去することにより、反応を５時間続けた。クラセル（登録商標）によるろ過及び減圧下における乾燥するまでの濃縮の後、４．８４ｇの５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを得た。構造はＮＭＲスペクトルにより確認し、ジメチルスルホキシド−ｄ６中で測定したところ、以下に示す化学シフト（ｄ）を示した。実施例５ｂ５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２ −アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造熱電対、オーバーヘッドスターラ、浮き袋（gas bladder）並びに窒素及び水素の入口用セプタムを備える２Ｌの４首ジャケット付円筒形反応器に、１４０ｇの５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ａ−Ｓ−メチルベンジル）− ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１３．４ｇの１０ｇＰｄ／Ｃ及び９００ｍｌのメタノールを連続的に入れた。撹拌した懸濁液に、窒素を１０分間散布し、続いて水素を２５℃で１０分間散布した。この手順を３０分毎に繰り返し、反応をＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ、ヨウ素で可視化）によりモニターした。ＴＬＣによると、３時間後に反応は５０％完了した。この部分的に還元された溶液に、５６ｇのジ−ｔ−ブチルジカルボキシレートを１０分間かけて入れ、次いで前記と同様にして窒素／水素の散布をした。３０分毎に、追加のジ−ｔ− ブチルジカルボキシレート１０ｇを添加し、次いでジ−ｔ−ブチルジカルボキシレートの１１２ｇの全量を添加（５６ｇ＋１０ｇ）するまで、窒素／水素の散布をした。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。Ｐｄ／Ｃ懸濁液を＃５４ろ紙を用いた９ｃｍブフナー漏斗及び５ｇのセライト（Celite）のベッドでろ過し、反応器及びフィルターケークを１００ｍｌのメタノールで洗浄した。ろ液を２Ｌの１首丸底フラスコに置き、７５０ｍｌの溶媒を４０℃、１０５ミリバールで除去した(〜２５０ｍｌの明るい黄色の溶液が残った)元の反応容器に、１Ｌの水を入れ、１０℃に冷却した。前記の蒸留に由来する黄色の残渣を、実質的に一度に冷水中に添加した。溶液から、５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ｔ− ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを白色固体として沈澱させた。スラリーを６℃で３０分間撹拌し、ろ過し、水で洗浄した。得られた白色固体は６０℃で減圧乾燥し、１２９．６ｇの白色固体を得た。キラルＨＰＬＣによると鏡像異性的に純粋であった。実施例６ａ５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２ −アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−３−オンの製造３０ｍｌの管に、２７０ｍｇの５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２− （ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１ｍｍｏｌ）及び４０ｍｇのＲｕＯ₂・Ｈ₂Ｏ（０．３当量）を導入した。１０ｍｌのＥｔＯＡｃ及び７２０ｍｇの水（４０当量）を添加した。次いで、２．１４ｇの過ヨウ素酸ナトリウム（１０当量）を添加し、管を密閉した。撹拌を５０℃で１６時間続けた。反応混合物をクラセル（登録商標）によりろ過し、それぞれ２０ｍｌのＥｔＯＡｃを用いて２回の抽出を行った。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ろ過及び減圧下での乾燥するまでの濃縮の後、２４５ｍｇの固体を得た。固体は６８％の５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−３−オン及び３２％の出発物質を含んでいた。得られた生成物の構造はＮＭＲスペクトルにより確認し、ジメチルスルホキシドｄ₆中で測定したところ、以下に示す化学シフト（ｄ）を示した。実施例６ｂ５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２ −アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−３−オンの製造熱電対、オーバーヘッドスターラ及びコンデンサーを備える２Ｌの４首ジャケット付円筒形反応器に、１２０ｇの５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン、０．３ｇのＲｕＯ₂、２０１．２ｇの臭素酸ナトリウム、９６０ｍｌのＥｔＯＡｃ及び１０００ｍｌの水を撹拌しながら連続的に入れた。反応混合物を４５℃に加熱し、同一温度で１５時間撹拌した。撹拌を中断し、水性層を廃棄した。飽和ＮａＣｌ（５００ｍｌ）を反応容器に添加し、懸濁液を１０分間撹拌した。撹拌を再び中断し、層を分離し、水性層を除去した。３３％のマレイン酸二ナトリウム塩溶液（５００ｍｌ）を反応容器に入れ、懸濁液を５分間撹拌し、層を再び分離した。有機層をセライトベッドによりろ過し、触媒を除去し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を真空オーブン中で乾燥し、白色固体として１１７ｇの５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−３−オンを５％の出発物質と共に得た。この物質の１１５ｇのサンプルを３５０ｍｌのヘプタンに８５℃で溶解し、約３時間かけて２５℃に冷却し、５℃に冷却し、ろ過し、減圧下、６０℃で乾燥した。９２ｇ（７４％）の５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−３−オンを白色結晶質固体として得た。実施例７ａ２Ｒ，３Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−４Ｒ−アミノ−１Ｓ−エチルアミノカルボニル−シクロペンタンベンゾエートの製造ベルグホッフ（Berghoff）管中に、５６８ｍｇの５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−３−オン及び１０ｍｌのエチルアミンの７０％（重量基準）水溶液を置いた。混合物を撹拌しながら６０℃で約４時間加熱した。冷却後、過剰量のエチルアミン及び水を減圧下で除去した。減圧下での乾燥後、２Ｒ，３Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−４−Ｒ−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−１−Ｓ− エチルアミノカルボニル−シクロペンタンの６５０ｍｇを９８％の収率で得た。構造を、プロトンのＮＭＲスペクトルにより確認した。旋光性は［ａ］^D ₂₀＝１５．０（ｃ＝１、メタノール）であった。１．６ｍｌの無水ジクロロメタン中の２００ｍｇの２Ｒ，３Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−４Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｓ−エチルアミノカルボニルシクロペンタンの溶液へ、２７５ｍｌのＴＦＡを添加した。混合物をい約−５℃で一晩撹拌した。反応混合物を４ｍｌの２．５Ｎ水性炭酸ナトリウム中へ注いだ。有機層を２５℃よりも低い温度下かつ減圧下で濃縮した。１２５ｍｇの生成物を得、０．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。この溶液に、７０ｍｇの安息香酸を添加した。得られた溶液を約０℃に冷却した後、得られた結晶をろ過により分離し、ペンタン中で洗浄した。１３８ｍｇの２Ｒ，３Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−４Ｒ−アミノ−１Ｓ−エチルアミノカルボニル−シクロペンタンベンゾエートを得た。実施例７ｂ２Ｒ，３Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−４Ｒ−アミノ−１Ｓ−エチルアミノカルボニル−シクロペンタントリフルオロアセテートの製造マグネチックスターラを備える２５ｍｌのオートクレーブ内に、１０ｍｌの無水トルエン中の１．４７ｇの５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ｔ −ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、続いて約０．７ｍｌのエチルアミンを導入した。オートクレーブを閉め、９０〜１００℃で２１時間加熱した。冷却後、トルエンを蒸発させ、１０ｍｌのジクロロメタン及び１０ｍｌの水を用いて溶解を行った。デカンテーション後、有機層を１０ｍｌの水で洗浄した。組合せた水性層を１０ｍｌのジクロロメタン中で洗浄した。組み合わせた有機層を１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ろ過及び乾燥するまでの減圧下での濃縮の後、９５％の２Ｒ，３Ｓ−イソプロピリデン−ジオキシ−４Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−Ｓ−エチルアミノカルボニルシクロペンタンの１．５８ｇの生成物を得た。構造をＮＭＲスペクトルにより確認し、ジメチルスルホキシド−ｄ６中で測定したＮＭＲスペクトルは以下に示す化学シフトを示した。２５ｍｌのフラスコ内に、１．２２ｇの２Ｒ，３Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−４Ｒ−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−１Ｓ−エチルアミノカルボニルシクロペンタン及び１０ｍｌのジクロロメタンを導入した。約２５℃で、０．８５ｇのＴＦＡを撹拌しながら添加した。６時間の撹拌及び乾燥するまでの濃縮の後、１．１６ｇの２Ｒ，３Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−４Ｒ−アミノ−１Ｓ− エチルアミノカルボニルシクロペンタントリフルオロアセテートを得た。構造をＮＭＲスペクトルにより確認し、ジメチルスルホキシド−ｄ６中で測定したＮＭＲスペクトルは以下に示す化学シフトを示した。実施例７ｃ２Ｒ，３Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−４Ｒ−アミノ−１Ｓ−エチルアミノカルボニルシクロペンタンの製造０℃に冷却した、１ｍｌのジクロロメタン中の５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの１６７ｍｇの溶液に、９０μＬのＴＦＡを添加した。温度を２３℃に４０分間かけて上昇させ、次いでこの温度下で２２時間撹拌した。更に９０μＬのＴＦＡを添加し、２３℃で更に１時間撹拌した。減圧下での蒸発後、１２３ｍｇの５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンを得た。ＨＰＬＣにより測定した純度は約９２％であった。構造を、プロトンのＮＭＲスペクトルにより確認した。エチルアミンの７０％水溶液（重量基準）１００ｍｌ中の５Ｒ，６Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの１０ｇの溶液を、標準圧力下１１０℃で２０時間加熱した。冷却後、過剰量のエチルアミンを減圧下で除去し、ジクロロメタンで洗浄し未反応の出発物質を除去した。１０．５４ｇの２Ｒ，３Ｓ−イソプロピリデンジオキシ−４Ｒ−アミノ−１Ｓ−エチルアミノカルボニルシクロペンタンを得た。本発明は、その精神及びその本質から離れることなしに、その他の特定の態様であることができるだろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者レオンパトリックフランスエフ―69169 タッサンラデミルーヌシュマンドラヴェルニク９ (72)発明者ラルゴーデニフランスエフ―69440 タルイェールルートデュバタール（番地なし）レジダンス“ルコートー" (72)発明者パワーズマシューアメリカ合衆国ペンシルバニア州 19504 バートウェストブランチロード 178 (72)発明者デュランティエリーフランスエフ―73190 シャールレオーシュマンドトリヴィエール 147

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）又は（Ｉ'）: （式中、^*はＲのキラリティーを表し、^*'はＳのキラリティーを表し、Ｒは水素又はそれぞれ式（II）又は（II'）: （式中、Ｒ₁はアルキルであり、Ａｒは適宜置換されたアリールである）である）で示される２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の製造方法であって、式（III）又は（III'）: で示されるビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物を、約０．１〜約５ｍｏｌ％のメタルオスメート化合物又は約０．０６〜約０．０７ｍｏｌ％のオスミウムテトロキシド、及びオスミウムテトロキシドを再生することができる酸化剤の存在下でビスヒドロキシル化する工程からなることを特徴とする方法。２．Ｒが以下の式で示される、請求の範囲第１項に記載の方法。３．Ｒ₁がメチル又はエチルであり、Ａｒが適宜置換されたフェニルであり、置換されている場合は１以上のメチル又はメトキシにより置換されている、請求の範囲第２項に記載の方法。４．Ｒ₁がメチルであり、Ａｒがフェニルである、請求の範囲第３項に記載の方法。５．ビスヒドロキシル化を、約０．０６〜約０．０７ｍｏｌ％のオスミウムテトロキシドを使用して行う、請求の範囲第１項に記載の方法。６．オスミウムテトロキシドが約０．０６ｍｏｌ％存在する、請求の範囲第５項に記載の方法。７．ビスヒドロキシル化を、約０．１〜約５ｍｏｌ％のメタルオスメートを使用して行う、請求の範囲第１項に記載の方法。８．メタルオスメートが約０．２〜約０．５ｍｏｌ％存在する、請求の範囲第７項に記載の方法。９．メタルオスメートがＫ₂ＯｓＯ₄・２Ｈ₂Ｏである、請求の範囲第１項に記載の方法。 10．オスミウムテトロキシドを再生することができる酸化剤がＮ−メチルモルホリンオキシドである、請求の範囲第１項に記載の方法。 11．請求の範囲第１項に記載の２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーのＬ−酒石酸塩を製造する方法であって、請求の範囲第１項に記載の２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマー（式中、Ｒは式：である）を、Ｌ−酒石酸で処理する工程からなることを特徴とする方法。 12．Ｒ₁がメチルであり、Ａｒがフェニルである、請求の範囲第11項に記載の方法。 13．更に、２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｓ）ジアステレオマーの存在下、実質的に鏡像異性的に精製された状態の２− アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーのＬ−酒石酸塩を製造する工程を含む、請求の範囲第11項に記載の方法。 14．処理が、水性−有機溶媒混合物中で起こる、請求の範囲第11項に記載の方法。 15．有機溶媒がイソプロパノールである、請求の範囲第14項に記載の方法。 16．処理が、約３０：７０〜約１５：８５の容積比を有する水性−イソプロパノール溶媒混合物中で起こる、請求の範囲第14項に記載の方法。 17．容積比が約２５：７５である、請求の範囲第16項に記載の方法。 18．式：（式中、Ｒは請求の範囲第11項において定義されるものと同一である）で示される化合物。 19．式：（式中、Ｒは請求の範囲第１項において定義されるものと同一であり、Ｒ_3'及びＲ_3''は水素、アルキル又はフェニルであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）で示される化合物の製造方法であって、式：（式中、Ｒ_4'及びＲ_4''はアルコキシ、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する）で示される化合物を、イソプロパノール中、請求の範囲第１項に記載の２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマー又はその塩を用いて酸により促進されるアセタール化又はケタール化する工程からなることを特徴とする方法。 20．Ｒ_4'及びＲ_4''がメトキシであり、Ｒ_3'及びＲ_3''がメチルである、請求の範囲第19項に記載の方法。 21．酸による促進をトリフルオロ酢酸を使用して行う、請求の範囲第19項に記載の方法。 22．Ｒが式：で示される基である、請求の範囲第19項に記載の方法。 23．Ｒ₁がメチルであり、Ａｒがフェニルである、請求の範囲第22項に記載の方法。 24．２−アザジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の（１Ｒ）ジアステレオマーがそのＬ−酒石酸塩形態である、請求の範囲第19項に記載の方法。 25．式：（式中、Ｒ’₁及びＲ''₁は独立してアシル又はアロイルであるか、又は一緒になって適宜置換されたメチレンを形成しており、Ｇ₁は水素又はアミノ保護基である）で示されるラクタム化合物の製造方法であって、式：で示されるＯ−保護１Ｒ−２−アザジヒドロキシビシクロ−［２．２．１］ヘプタン化合物を、約３当量のオキシダントの存在下、約０．１〜約１ｍｏｌ％のＲｕＯ₂又はその水和物を用いて酸化し、約９５％以上のエナンチオマー過剰率を有するラクタム化合物を形成する工程からなることを特徴とする方法。 26．ＲｕＯ₂が約０．５ｍｏｌ％存在する、請求の範囲第25項に記載の方法。 27．約９９％以上のエナンチオマー過剰率を有するラクタム化合物が形成する、請求の範囲第25項に記載の方法。