CZ131299A3

CZ131299A3 - Způsob přípravy sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo [2.2.1]heptanu a soli kyseliny L vinné s touto sloučeninou

Info

Publication number: CZ131299A3
Application number: CZ19991312A
Authority: CZ
Inventors: Michael O´Brien; Patrick Leon; Denis Largeau; Matthew Powers; Thierry Durand
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1996-10-16
Filing date: 1997-10-15
Publication date: 2000-06-14
Also published as: AP942A; AU721965B2; HUP9903583A2; CN1094927C; HK1022475A1; ZA979268B; US5684159A; NO20051757D0; NO20051757L; EA200100660A1; IL129231A0; BG103296A; BR9711910A; EP0934268A4; CZ291387B6; US5808093A; NO991800L; CA2268652A1; KR20000049195A; BG64733B1

Description

Oblast techniky

Tento vynález se zaměřuje na způsob přípravy sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]heptanu. Vynález se také zaměřuje na sůl kyseliny L-vinné s (IR)-diastereoizomerem sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]heptanu a její přípravu. Navíc se vynález zaměřuje na způsob ochrany obou O-skupin (IR)-diastereoizomeru sloučeniny 2azadihydroxybicyklo[2,2,1]heptanu a způsobu oxidace derivátů (IR)-diastereoizomeru sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]heptanu na odpovídající sloučeninu laktamu.

V US patentu č. 5 284 769 se zveřejňuje, že sloučenina laktamu, která zahrnuje sloučeninu laktamu připravenou podle tohoto vynálezu, je užitečnou sloučeninou pro přípravu farmaceuticky účinných látek. Chen, J. a kol., Tet. Lett., 30, 5543 (1989) zveřejňuje sloučeninu laktamu, která zahrnuje sloučeninu laktamu připravenou podle tohoto vynálezu, jako používanou při přípravě sloučeniny, která působí jako agonista adenosinu.

• · • · • · · · · · «· « · · · o · ·· · • · ·*· · · · · 5 ··· · · · ······ ·· · · · · ·

Dosavadní stav techniky

Chui, C.K.F., Syn. Comm., 26(3), 577(1996) zveřejňuje rozdělení směsi diastereoizomerů sloučenin bicyklohepten-aminu obecných vzorců 1 a 2

za použití kyseliny L-dibenzoylvinné, tj. frakční krystalizaci. Odkaz Chuie nezveřejňuje způsoby rozdělení bishydroxylovaných produktů směsi diastereoizomerů.

Taylor,S.J.C. a kol., Tetrahedron: Asymmetry, £(6), 1117 (1993) zveřenuje enzymatické rozdělení laktamu obecného vzorce (3)

k poskytnutí enantiomerů obecných vzorců 4 a 5

Taylor, S.J.C. a kol. nezveřejňuje žádné způsoby rozdělení bishydroxylovaných produktů laktamu obecného vzorce 3.

• · • · ·

V US patentu č. 5 284 769 se zveřejňuje enzymatické rozdělení sloučeniny laktamu obecného vzorce 6

(6) k posytnuti enantiomerů laktamu. US patent č. 5 284 769 nezveřejňuje žádné způsoby rozdělení bishydřoxylovaných produktů laktamu obecného vzorce 6.

Podstata vynálezu

Způsob podle tohoto vynálezu se zaměřuje na přípravu sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]heptanu obecného vzorce

kde * představuje chiralitu R, *'představuje chiralitu S,

R představuje atom vodíku nebo samostatně skupinu obecného vzorce

Ar (II) nebo

(II') kde Ri představuje alkylovou skupinu a Ar představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu, zahrnuje bishydroxylaci sloučeniny bicyklo[2,2,1]heptenu obecného vzorce

(III) nebo

kde *,*'a R mají význam definovaný výše, v přítomnosti přibližně 0,1 mol% až přibližně 5 mol% sloučeniny osmianu kovu nebo přibližně 0,06 mol % až přibližně 0,07 mol % oxidu osmičelého a oxidačního činidla schopného regenerace oxidu osmičelého.

Tento vynález se také zaměřuje na podrobení (1R)diastereoizomeru sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]-heptanu obecného vzorce I, ve kterém R představuje skupinu obecného vzorce II, reakci s kyselinou L-vinnou, a na produkt této reakce, sůl kyseliny L-vinné. Kromě toho se tento vynález zaměřuje na použití (IR)-diastereoizomeru sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]heptanu nebo její soli v kyselinou usnadněné acetalizační nebo ketalizační reakci v isopropanolu, která má za následek ochranu jejích dihydroxylových částí. Navíc se vynález zaměřuje'na oxidaci • · · · · • · · · ··· · ·« * • · ··· ♦····· · · · · · · ······ * » ······ * · · · · ·· derivátu (IR)-diastereoizomeru sloučeniny 2-azadihydroxybi-cyklo[2,2,l]heptanu s oběma O-skupinami chráněnými na odpovidajici sloučeninu laktamu v přítomnosti přibližně 0,01 mol% až přibližně 1 mol% RuO₂ nebo jeho hydrátu s přibližně 3 ekvivalenty oxidačního činidla k vytvoření sloučeniny laktamu s enantiomerním přebytkem (ee) vyšším než nebo stejným jako přibližně 95 %.

Detailní popis vynálezu

Jak je použito výše a v celém popise tohoto vynálezu, měly by se tyto výrazy, pokud není jinak označeno, chápat v následujících významech.

Alkylovou skupinou se míní alifatická uhlovodíková skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být přímá nebo rozvětvená. Příklady alkylových skupin zahrnují methylovou, ethylovou, isopropylovou a terč. butylovou skupinu.

Popřípadě substituovanou methylenovou skupinou se míní-CH2- nebo taková skupina, ve které jsou vodíkové atomy jednotlivě nahrazeny jednou nebo dvěma skupinami, které mohou být stejné nebo odlišné, zvolené z alkylové nebo fenylové skupiny, nebo nahrazeny spojitě, aby společně s uhlíkem methylenové skupiny vytvořily cykloalkylovou skupinu.

Arylovou skupinou se míní popřípadě substituovaná fenylová nebo pořípadě substituovaná a nebo β-naftylová skupina. Substituovaná arylová skupina je substituovaná jedním nebo více substituenty arylové skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné, a které zahrnují halogen, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a nitroskupinu.

Alkoxyskupinou se míní alkyloxyskupina, ve které má alkylová skupina výše popsaný význam. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu a terč. butoxyskupinu.

Cykloalkylovou skupinou se míní alifatický cyklický kruh s přibližně 5 až přibližně 6 atomy uhlíku. Příkladem cykloalkylová skupiny je cyklohexylová skupina.

Acylovou skupinou se míní alkylkarbonylová skupina, ve které má alkylová skupina výše popsaný význam. Příklady acylových skupin zahrnují acetylovou skupinu a propanoylovou skupinu.

Aroylovou skupinou se míní arylkarbonylová skupina, ve které má arylová skupina výše popsaný význam. Příkladem aroylové skupiny je benzoylová skupina.

Halogenem se míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Upřednostňují se atomy fluoru a chloru.

Oxidačním činidlem schopným regenerovat oxid osmičelý se míní oxidační činidlo, které bude oxidovat šestimocné osmium osmianu kovu (0s⁶⁺) na oxid osmičelý (0s⁸⁺) . Příklady oxidačních činidel schopných regenerovat oxid osmičelý zahrnují N-methylmorfolinoxid nebo triethylaminoxid a hexakyanoželezitan draselný (K3Fe(CN)6)z upřednostňuje se Nmethylmorfolinoxid.

Osmianem kovu se míní sloučenina soli vytvořená z Mⁿ⁺, kationtu kovu, ve kterém n je 1 nebo 2 a komplexního aniontu oxidu osmiového (tetraoxoosmian) [OsO₄]²', nebo její « · • ·

hydráty. Výhodné osmiany kovů jsou osmiany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, a zahrnují osmian sodný, draselný, rubidný, česný, vápenatý a barnatý, výhodnější je K2OSO4.2H2O. Příklady způsobů užitečných k přípravě osmianů kovů popisuje Ivanov-Emin, B.N. a kol., Zh. Neorg. Khim., 31(5), 1238(1986); Jewiss, H.C., J.C.S. Dalton Trans.,

199(1985); Ivanov-Emin, B.N, a kol., Zh. Neorg. Khim., 29(4) , 1241(1984) a Ivanov-Emin, B.N. a kol., Zh. Neorg.

Khim., 28 (5), 1246(1983).

Její solí se míní skoučenina s basickou částí neutralizovaná kyselinou k vytvoření odpovídající kyselé adiční soli. Kyseliny, které se mohou použít k přípravě kyselých adičních solí, zahrnují výhodně takové, které v kombinaci s volnou bází tvoří farmaceuticky přijatelné soli, t j. soli, jejichž anionty jsou netoxické pro pacienta, a takové, aby následné použití kyselé adiční soli nevyloučilo tuto sůl z následné chemické reaktivity. Kyselá adiční sůl je užitečná například jako zdroj regenerace v ní obsažené bázické sloučeniny podrobením reakci s bází, jako například s alkalickou sloučeninou, za účelem čištění a/nebo identifikace, nebo pro vzájemnou přeměnu na jinou kyselou adiční sůl způsoby iontové výměny. Příklady kyselých adičních solí zahrnují takové, které obsahují následující kyseliny: minerální kyseliny, jako například kyselinu bromovodíkovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu sulfamovou a organické kyseliny, jako například kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinu mléčnou, kyselinu vinnou, kyselinu dibenzoylvinnou, kyselinu malonovou, kyselinu jantarovou, kyselinu 2,3-dimethoxyjantarovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou. kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu cyklohexylsulfamovou, • 4» ···· · · · · · · * ·· · · ··· · · · « • · · · · ······ ··· · · 4 «····· · « ······ ·· · ·· ·· kyselinu chinovou a podobně.

Upřednostňovaná ztělesnění

Zvláštním ztělesněním způsobu bishydroxylace podle tohoto vynálezu je takové, ve kterém R představuje skupinu obecného vzorce II nebo II'.

Upřednostňovaným ztělesněním způsobu bishydroxylace podle tohoto vynálezu je takové, ve kterém Ri představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a Ar představuje popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, která, je-li substituovaná, je substituovaná jednou nebo více methylovými skupinami nebo methoxyskupinami.

Více upřednostňovaným ztělesněním způsobu bishydroxylace podle tohoto vynálezu je takové, ve kterém Ri představuje methylovou skupinu a Ar představuje fenylovou skupinu.

Upřednostňované ztělesnění používá k uskutečnění bishydroxylace oxid osmičelý v množství přibližně 0,06 mol % až přibližně 0,07 mol %, výhodněji v množství přibližně 0,06 mol %.

Další upřednostňované ztělesnění používá k uskutečnění bishydroxylace osmian kovu v množství přibližně 0,1 mol % až přibližně 5 mol %, výhodněji v množství přibližně 0,2 mol % až přibližně 0,5 mol %.

Ještě další upřednostňované ztělesnění používá k uskutečnění bishydroxylace jako osmian kovu osmian alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, výhodněji • · • · • ·

K₂OsO₄.2H₂O.

Zvláštním ztělesněním přípravy soli kyseliny L-vinné s (IR)-diastereoizomerem sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo-[2,2,1]heptanu, tj.

sůl kyseliny L-vinné podle tohoto vynálezu, je takové, ve kterém R představuje skupinu obecného vzorce II.

Upřednostňovaným ztělesněním přípravy soli kyseliny Lvinné s (IR)-diastereoizomerem sloučeniny 2azadihydroxybicyklo[2,2,1]heptanu podle tohoto vynálezu, je takové, ve kterém R_x představuje methylovou skupinu a Ar představuje fenylovou skupinu.

Další zvláštní ztělesnění podle tohoto vynálezu je pro přípravu soli kyseliny L-vinné s (IR)-diastereoizomerem sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]heptanu v přítomnosti (1S)-diastereoizomeru sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo-[2,2,1]heptanu v enantiomerně úplně čistém stavu.

Upřednostňovaným ztělesněním přípravy soli kyseliny Lvinné s (IR)-diastereoizomerem sloučeniny 2azadihydroxybicyklo[2,2,1]heptanu podle tohoto vynálezu, je takové, ve kterém příprava probíhá ve směsi vodného a organického rozpouštědla. ._x

Více upřednostňovaným ztělesněním přípravy soli kyseliny L-vinné s (IR)-diastereoizomerem sloučeniny 2azadihydroxybicyklo[2,2,l]heptanu podle tohoto vynálezu, je takové, ve kterém organickým rozpouštědlem je isopropanol (IPA).

Ještě více upřednostňovaným ztělesněním přípravy soli kyseliny L-vinné s (IR)-diastereoizomerem sloučeniny 2azadihydroxybicyklo(2,2,1]heptanu podle tohoto vynálezu, je takové, ve kterém příprava probíhá ve směsi rozpouštědel vody a isopropanolu v objemovém poměru přibližně 30:70 až přiblžně 15:85, výhodněji přibližně 25:75.

Zvláštní ztělesnění způsobu provedení acetalizační a ketalizační reakce usnadněné kyselinou podle tohoto vynálezu, se zaměřuje na způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV

ve kterém

R má zde definovaný význam,

R₃- a R₃·- představují atom vodíku, alkylovou nebo fenylovou skupinu, nebo R₃- a R₃-- dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloalkylovou skupinu, spočívá v tom, že se provede kyselinou usnadněná acetalizace či ketalizace sloučeniny obecného vzorce V • · • ·

(V) ve kterém

R₄- a R₄ představují alkoxyskupinu, nebo dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří karbonylovou skupinu, s (IR)-diastereoizomerem sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo- [2,2,1] heptanu, jak se zde popisuje, nebo s její solí, v isopropanolu.

Upřednostňovaným ztělesněním kyselinou usnadněné acetalizační nebo ketalizační reakce je takové, ve kterém R₄a R₄ představují methoxyskupinu a R3- a R3·· představují methylovou skupinu.

Dalším upřednostňovaným ztělesněním kyselinou usnadněné acetalizační nebo ketalizační reakce je takové, ve kterém se usnadnění kyselinou uskuteční použitím kyseliny trifluoroctové (TFA).

Ještě dalším upřednostňovaným ztělesněním kyselinou usnadněné acetalizační nebo ketalizační reakce je takové, ve kterém R představuje skupinu obecného vzorce II.

Více upřednostňovaným ztělesněním kyselinou usnadněné acetalizační nebo ketalizační reakce je takové, ve kterém Rf představuje methylovou a Ar představuje fenylovou skupinu.

• · · · · • · · · • · · · · ♦ · · · • ·· · ·« · ·

Ještě dalším upřednostňovaným ztělesněním kyselinou usnadněné acetalizační nebo ketalizační reakce je takové, ve kterém je (IR)-diastereoizomer sloučeniny 2azadihydroxibicyklo[2,2,1]heptanu ve formě soli s kyselinou L-vinnou.

Zvláštní ztělesnění způsobu přípravy laktamu podle tohoto vynálezu se zaměřuje na způsob přípravy sloučeniny laktamu obecného vzorce VI

(VI) ve kterém

R'i a R''i každý nezávisle představuje ácylovou nebo aroylovou skupinu nebo dohromady tvoří popřípadě substituovanou methylenovou skupinu a

G_x představuje atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, spočívající v tom, že se provede oxidace (1R)diastereoizomeru sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]-heptanu s oběma O-skupinami chráněnými obecného vzorce VII

R^O

R”

X/ (VII) v přítomnosti přibližně 0,1 mol % až přibližně 1 mol % RuO₂nebo jeho hydrátu s přibližně 3 ekvivalenty -oxidačního « · • · ie ► ♦ ♦ *

I * · · a · · * · · • · « < · · ·« * » · » 9 ♦ · • · · · ♦ * · » · 9 · · ·*··>· činidla k vytvořeni sloučeniny laktamu v enantiomerním přebytku větším než nebo stejným jako přibližně 95 %.

Upřednostňovaným ztělesněním způsobu přípravy laktamu je takové, ve kterém je RuC>2 v množství přibližně 0,5 mol %.

Dalším upřednostňovaným ztělesněním způsobu přípravy laktamu je takové, ve kterém se vytvoří sloučenina laktamu v enantiomerním přebytku větším než nebo stejným jako přibližně 99 %.

Obecné charakteristiky způsobů přípravy jsou takové, které byly posány dosud, a které jsou popsány dále.

Obecně se bishydroxylace provádí za podmínek, které popsal VanRheenen, V. a kol., Tetrahedron Letters, 23, 19731976(1976). Oxidační činidlo musí způsobit bishydroxylaci v exo-formě. Obzvláště se prostřednictvím manganistanu osmičelého nebo osmianu methylmorfolinoxidu nebo oxidace může uskutečnit draselného nebo oxidu kovu v prostředí Ntriethylaminoxidu nebo hexakyanoželezitanu draselného (K₃Fe(CN)₆).

Podle tohoto vynálezu se oxid osmičelý použije v katalytickém množství, což má za následek účinnější kontrolu zbytků osmia v produktu. Reakce s osmiem ,která probíhá od přibližně 21 h do přibližně 5 h, se může provést s množstvím osmia tak nízkým, jako přibližně 0,06 mol % až přibližně Reakce se přednostně provede s přibližně oxidu osmičelého. Oxidace se může provést v vodně/organického rozpouštědla, jako například butanolu nebo vody/acetonu,

0,1 mol %. 0,06 mol % prostředí vody/terc.

vody/acetonu. Jestliže se oxidace provádí v výhodněji prostředí • ·

			• · · « · · · ’ · ” ’ » · * ♦ · * · » ·· · · _% · ··· «····· ··· · · · ·····* · · ···<··· ·· · ·· ··
rozpouštědel	voda/aceton,	mohou být	dodatečně	přítomna
etherická	rozpouštědla,	jako	například	terč.

butylmethylether nebo diisopropylether. ' Upřednostňované rozmezí objemových množství směsi rozpouštědel ether:aceton:voda je přibližně 1,9:16,7:1 až přibližně 11,1:7,4:1, výhodnější je 11,1:16,7:1 až 16,7:16,7:1.

Bishydroxylace se může uskutečnit stejným způsobem také u směsi diastereoisomerů I a I', tj. bez toho, že by se před uskutečněním bishydroxylace musely rozdělit.

(IR)-diastereoizomer obecného vzorce I, ve kterém R představuje skupinu obecného vzorce II, se může izolovat ve formě solí opticky aktivních organických kyselin, a zvláště ze směsi diastereoizomerních sloučenin obecných vzorců I a I', selektivní krystalizací diastereoizomeru za použití těchto opticky aktivních organických kyselin. Takovou užitečnou opticky aktivní organickou kyselinou je kyselina L-dimethoxyjantarová. Vytvoření soli za použití kyseliny Ldimethoxyjantarové se uskutečňuje v příslušném organickém rozpouštědle, jako například ketonu nebo alifatickém alkoholu, zvláště výhodný je isopropanol. Podle tohoto vynálezu je další užitečnou opticky aktivní organickou kyselinou kyselina L-vinná. Vytvoření soli za použití kyseliny L-vinné se uskutečňuje v rozpouštědle, jako například ve směsi vody a organického rozpouštědla, kde organické rozpouštědlo představuje alifatický alkohol, jako například isopropanol. Použití kyseliny L-vinné vede k lepším výtěžkům a enantiomerní čistotě požadovaného diastereoizomeru obecného vzorce I.

Dihydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R představuje atom vodíku nebo skupinu obecného β · • · vzorce II, mohou být chráněny v podobě esteru nebo acetalu/ketalu k posytnutí produktu obecného vzorce VIII

R'i

RiQ (VIII) ve kterém

R představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II a R'i a R''i mají význam definovaný dříve.

Obecně se chránění hydroxylových skupin dosáhne v podmínkách buďto esterifikace, nebo acetalizace/ketalizace. Například esterifikace se provede reakcí skupiny obsahující acyl, jako například kyseliny octové nebo propionové, v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové v organickém rozpouštědle, jako například aromatickém uhlovodíku, například benzenu nebo toluenu, postupným, například azeotropním, oddělením vyvářející se vody.

Acetalizace/ketalizace se například uskuteční reakcí aldehydu nebo ketonu, eventuálně ve formě ketalu, v přítomnosti kyseliny, jako například kyseliny trifluoroctové, v organickém rozpouštědle, jako například alifatickém alkoholu, například v isopropanolu, aromatickém uhlovodíku, například benzenu nebo toluenu, nebo v etherickém rozpouštědle, například terč. butylmethyletheru nebo diisopropyletheru, při teplotě přibližně 50 °C až přibližně při teplotě varu reakční směsi. Jestliže se použije etherické rozpouštědlo, může být také přítomna kyselina octové, což vede k vytvoření soli sloučeniny obecného vzorce IV extrahovatelné vodou. Upřednostňované prostředí ketalizace podle tohoto vynálezu zahrnuje použití « · • · a · · · · · · * * , « F » · ······ · * · ···

..···· · · ··»··· ·· · ·· ··

2,3-dimethoxypropanu, kyseliny trifluoroctové a isopropanolu, aby se dostal lepší výtěžek a enantiomerní nadbytek produktu. Reakce se uskutečňuje při teplotě přibližně 70 °C.

Produkt obecného vzorce VIII, ve kterém R představuje skupinu obecného vzorce II, se může převést na produkt obecného vzorce VIII, ve kterém R představuje atom vodíku z hydrogenolýzy. Obecně se hydrogenolýza uskuteční prostřednictvím vodíku, který je popřípadě stlačen, v přítomnosti katalyzátoru, jako například palladia na aktivním uhlí, v organickém rozpouštědle, jako například alkoholu, například methanolu, ethanolu nebo isopropanolu, při teplotě přibližně 0 °C až pžibližně 50 °C. Produkt obecného vzorce VIII, ve kterém R představuje atom vodíku, se také vytvoří za použití stejných reakčních činidel a podmínek hydrogenolýzy pro sůl sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R představuje skupinu obecného vzorce II.

Produkt obecného vzorce VIII, ve kterém R představuje atom vodíku, se může převést na produkt obecného vzorce IX

I

(IX) ve kterém

R'x a R''i mají význam definovaný dříve a G2 představuje skupinu chránící aminoskupinu, selektivním zavedením příslušné chránící skupiny • · • · • · » » » ·

I · · · <

« · · • ♦ * · « · ««·«· « • · · • * »

Chránící skupiny jsou zvoleny z takových, které se mohou později selektivně odstranit. Tyto chránící skupiny zahrnují následující skupiny, které jsou zvláště dosti vhodné: terč. butoxykarbonylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, trichlor-2,2,2ethoxykarbonylovou skupinu, terč. butylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, pmethoxybenzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu a benzyloxykarbonylovou skupinu, kde je fenylový·cyklický kruh popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu. Mezi chránícími skupinami, které jsou zvláště dosti vhodné, se mohou uvést ty, které popsali Greene, T.W. a Wuis, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, kap.7, 2.vyd, John Wiley a synové (1991). Zvláště výhodná je terč. butoxykarbonylová skupina.

Produkt obecného vzorce IX, ve kterém G2 představuje terč. butoxykarbonylovou skupinu, se může získat přímo z produktu obecného vzorce VIII, ve kterém R představuje skupinu obecného vzorce II, současně probíhající hydrogenolýzou a terč. butoxykarbonylací.

Například se reakce uskuteční současně probíhající reakcí vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako například palladia a aktivního uhlí, a diterc.butyldikarbonátu s produktem obecného vzorce VIII, ve kterém R představuje skupinu obecného vzorce II, v organickém rozpouštědle, jako například alkoholu, například methanolu, ethanolu nebo isopropanolu, při teplotě přibližně 0 °C až přibližně 50 °C. Tato reakce je zvlášť užitečná, když R'i a R''i dohromady tvoří popřípadě substituovanou methylenovou skupinu.

• · · * • » · · • · «

Alternativně se produkt obecného vzorce IX, ve kterém G2 představuje terč. butoxykarbonylovou skupinu, může získat ve dvou krocích z produktu obecného vzorce VIII, ve kterém R představuje skupinu obecného vzorce II, nejprve provedením hydrogenolytického odstranění skupiny obecného vzorce II k poskytnutí odpovídajícího produktu, ve kterém R představuje atom vodíku, a následně provedením terč.butoxykarbonylace tohoto produktu. Hydrogenolytické odstranění se provede dříve popsaným způsobem a terč.butoxykarbonylace se provede ve vodě v alkalických podmínkách za použití diterc.butyldikarbonátu ((Boc)20) .

Produkt obecného vzorce IX se potom oxiduje na produkt obecného vzorce X

ve kterém

R'i ,R''i a G2 mají význam definovaný výše.

Obecně se oxidace provede prostřednictvím oxidu rutheničelého (RuO₄) , který se může popřípadě vytvořit in sítu z prekursoru, jako například RUO2 nebo RUCI3, v přítomnosti oxidačního činidla zvoleného z jodistanu, jako například z jodistanu sodného, halogenanu, jako například chlornanu nebo bromnanu sodného nebo bromičnanu, jako například bromičnanu sodného, nebo organického terciárního aminoxidu, jako například N-methylmorfolinoxidu, nebo triethylaminoxidu. Reakce se uskutečňuje v rozpouštědle, jako například vodě, nebo homogenním či heterogenním vodně- 19 • · · · «4 organickém prostředí, jako například ve směsi voda/ethylacetát.

Oxidace se také může provést za použití samotného chlornanu sodného, nebo za použití manganistanu draselného nebo wolframanu sodného v přítomnosti oxidačního činidla, jako například chlornanu sodného, peroxidu vodíku nebo alkylhydroperoxidu.

Produkt obecného vzorce X se také může získat oxidací produktu obecného vzorce VIII, ve kterém R představuje atom vodíku, za podmínek popsaných výše, a následně chráněním atomu dusíku laktamu obecného vzorce XI

(xi) ve kterém

R'i a R''i mají význam definovaný výše, chránící skupinou definovanou výše.

Produkty obecného vzorce X a XI jsou zvláště užitečné k přípravě uhlíkatého sacharidu obecného vzorce XII

ve kterém (XII) • * • · • · • · ··· «····· ··· ······ · ····«· · · · ·*

R₂ představuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu,

N-alkylaminokarbonylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu a

R' a R'', které mohou být stejné nebo odlišné, představuji atom vodíku, acylovou nebo aroylovou skupinu nebo

R'i a R''i dohromady vzaty vytváří s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, popřípadě subsituovanou methylenovou skupinu, jejíž atom uhlíku je popřípadě subsituovaný jednou nebo dvěma skupinami, které mohou být stejné nebo odlišné, zvolené z alkylové skupiny nebo fenylové skupiny, nebo dvou alkylových skupin, které dohromady vzaty mohou vytvořit cykloalkylovou skupinu a

Gi představuje atom vodíku nebo chránící skupinu G2 sloužící aminoskupině.

Zvláště R₂ představuje ethylaminokarbonylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, a R' a R^z' dohromady tvoří isopropylidenovou skupinu.

Produkt obecného vzorce X se může převést na produkt obecného vzorce XII za podmínek, které jsou vhodné pro povahu substituentu R₂ , který se musí zavést.

Produkt obecného vzorce XII, ve kterém R2 představuje karboxyskupinu se může připravit podrobením minerální báze, jako například hydroxidu sodného reakci s produktem obecného vzorce X, a následně nahrazením chránící skupiny G₂ atomem vodíku, a popřípadě skupin R'_x a Ri atomem vodíku.

Produkt obecného vzorce XII, ve kterém R2 představuje karboxyskupinu, se může obdržet nahrazením chránící skupiny G₂ z obecného vzorce X atomem vodíku, a následným působením minerální báze, jako například uhličitanu sodného, a popřípadě nahrazením substituentů R'i a R''i atomem vodíku.

Produkt obecného vzorce XII, ve kterém R2 představuje alkoxykarbonylovou skupinu, se může připravit reakcí alkoxidu alkalického kovu s produktem obecného vzorce X, a následným nahrazením chránící skupiny G2 atomem vodíku, a popřípadě skupin R'i a R''i atomem vodíku.

Produkt obecného vzorce XII, ve kterém R2 představuje alkoxykarbonylovou skupinu, se může obdržet nahrazením chránící skupiny G₂ atomem vodíku, a následným působením alkoxidu alkalického kovu, a popřípadě nahrazením substituentů R'i a R''i atomem vodíku.

Produkt obecného vzorce XII, ve kterém R2 představuje N-alkylaminokarbonylovou skupinu, se může připravit reakcí alkylaminu s produktem obecného vzorce X, a následným nahrazením chránící skupiny G2 atomem vodíku, a popřípadě skupin R'i a R''i atomem vodíku.

Produkt obecného vzorce XII, ve kterém R2 představuje N-alkylaminokarbonylovou skupinu, se může obdržet nahrazením chránící skupiny G₂ atomem vodíku, a následným působením alkylaminu, a popřípadě nahrazením substituentů R'_x a R''i atomem vodíku.

Produkt obecného vzorce XII, ve kterém R2 představuje hydroxymethylovou skupinu, se může připravit reakcí redukčního činidla, jako například borohydridem, například borohydridem sodným nebo draselným, s produktem obecného vzorce X, a následným nahrazením chránící skupiny G2 atomem vodíku, a popřípadě skupin R'i a R''i atomem vodíku.

ΦΦΦ· · φ

Produkt obecného vzorce XII, ve kterém R2 představuje hydoxymethylovou skupinu, se může obdržet nahrazením chránící skupiny G2 atomem vodíku, a následným působením redukčního činidla, jako například borohydridu draselného, a popřípadě nahrazením substituentů R'i a R''i atomem vodíku.

Tento vynález také zahrnuje izolaci (1S)— diastereoizomeru sloučeniny obecného vzorce 1' za použití opticky aktivních organických kyselin opačné konfigurace k těm, které jsou popsány pro izolaci (IR)-diastereoizomeru sloučeniny obecného vzorce I. Podle tohoto vynálezu se (1S)— diastereoizomer sloučeniny obecného vzorce 1' může převést na odpovídající (1S)-diastereoizomery sloučenin obecných vzorců IV, VI, VII, VIII, IX a X za použití způsobů používaných při přípravě (IR)-diastereoizomerních sloučenin těchto obecných vzorců.

Výchozí materiály a meziprodukty se připravují použitím nebo upravením známých způsobů.

Sloučeniny obecných vzorců XIII a XIII' (XIII) a

ve kterých

R_x a Ar mají předem definovaný význam, se mohou obdržet Diels-Alderovou reakcí mezi směsí homochirálních aminů obecných vzorců • ·

R

Ar * NH₂ ve kterých ★, ★', Rj a Ar mají předem definovaný význam, ve formě soli, přednostně s minerální kyselinou, jako například kyselinou chlorovodíkovou, formaldehydem a cyklopentadienem, provedením za podmínek, které popsali Larsen, S.D. a Grieco, P.A., J. Amer. Chem. Soc., 107, 1768-1769 (1985). Tento způsob vede ke směsi dvou diastereoizomeru. Diastereoizomery se mohou rozdělit použitím kyseliny L-dibenzoylvinné, jak popisuje Chiu, C.K.F., Syn. Comm., 26(3), 577(1996).

Sloučeniny obecných vzorců III a III', ve kterých R představuje atom vodíku, se mohou obdržet hydrogenolýzou sloučenin obecných vzorců XIII a XIII' prostřednictvím postupu ve dvou krocích. Nejprve se sloučeniny podrobí reakci s 2,2,2-trichlorethoxykarbonylchloridem nebo β(trimethylsilyl)ethoxykarbonylchloridem, aby se dostaly odpovídající deriváty 2,2,2-trichlorethoxykarbonylchloridu nebo β-(trimethylsilyl)ethoxykarbonylchloridu (karbamáty), a potom se podrobí reakci se zinkem v alkoholickém rozpouštědle, jako například ethanolu, za zahřátí, nebo se zinkem v rozpouštědle typu organické kyseliny, jako například v kyselině octové, při teplotě místnosti.

• · ···· ··· • · · ♦ · · · • · · · · · · • · ··· ······ ······ · ······ ·· · ··

Příklady provedení vynálezu

Tento vynález je dále znázorněn, ale není omezen pouze na následující příklady, které ilustrují přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu.

Ve spektrech nukleární magnetické resonance (NMR) jsou chemické posuny vyjádřeny v ppm vzhledem k tetramethylsilanu. Zkratky mají následující význam: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, dd = dublet dubletu, ddd = dublet zdvojeného dubletu, dt = dublet tripletu, b = široký signál.

PŘÍKLAD la

Příprava 2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]-5-heptenu reakční nádoba se naplní 255 g (S)-(-)-amethylbenzylaminu a 300 ml vody. Suspenze se ochladí na teplotu -5 °C a za 1 h se za míšení přidá roztok 185 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml vody. pH reakční směsi se upraví na hodnotu v rozmezí 5 - 6,5. Míšení pokračuje 30 min a potom se přidá 242 ml 37% roztoku formaldehydu. Poté, co se směs mísí dalších 40 min, se vdestiluje přímo do reakční směsi cca 270 ml cyklopentadienu. Výsledná směs se přes noc intenzívně mísí při teplotě -5 °C. Ukončení reakce se stanoví pomocí HPLCchromatografie (vysokoúčinná kapalinová chromatografie). Dvě výsledné vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se před převedením na zásaditou hodnotu pH 11 prostřednictvím 168 ml 50% roztoku NaOH a ledovou tříští promyje 250 ml heptanu. Pak se organická vrstva extrahuje dvakrát 500 ml a dvakrát 300 ml • · • · • · ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 200 ml studené vody, následně 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zfiltrují.·Čistý filtrát se odpaří rotační evaporací, aby se dostalo 408,4 g (výtěžek 97,4 %) žlutého oleje, 2-(a-S-methylbenzyl)-2azabicyklo[2,2,1]-5-heptenu, v diastereoizomerním poměru 77,1:22,9 ve prospěch požadovaného izomeru.

^ΧΗ NMR(500 MHz, CDC1₃) : δ 1,35 (d, 2H) ; 1,46 (d, IH) ; ); 1,62 (d, IH) ; 2,89 (d, IH) ; 3,05 (m, IH) ; 4,13 (s, IH) ; 6,11 (d, IH); 6,32 (m, IH); 7,26 (d, 2H); 7,33 (d, 2H).

MS (El, 70 eV) m/z (relativní intenzita): 199 (M+,70).

PŘÍKLAD lb

Příprava 2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]-5-heptenu

Do 250ml baňky s trojitým hrdlem opatřené chladícím a mísícím zařízením se zavede pod argonovou atmosférou roztok, který se skládá z 20 g (165 mmol) (S)-(-)-amethylbenzylaminu v 60 ml vody, jehož pH se upraví na hodnotu 6,1 přidáním 17 ml 36% (g/100 ml) kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na teplotu 5 °C se přidá 20 ml 37% (g/100 ml) vodného roztoku formaldehydu. Roztok se 5 min mísí při teplotě 5 °C, pak se přidá 21,8 g (330 mmol) cyklopentadienu. Směs se 16 h mísí při teplotě v rozmezí 5 °C až 0 °C. Vodná fáze se oddělí dekantací a pak se promyje 50 ml pentanu. Neutralizace na hodnotu pH 8 se dosáhne přidáním koncentrovaného hydroxidu sodného. Pak se provedou dvě extrakce, každá se 70 ml ethylacetátu. pH vodné fáze se upraví na hodnotu 11 přidáním koncentrovaného hydroxidu sodného, a následně se provedou dvě extrakce, každá se 70 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, potom • ·

	···· ··· ···· ·· · · ··· · · · · • · ··· ······ ··· ··· ······ · · ······ ·· · ·· ·*
se dvakrát	promyj í	50 ml vody, a	potom	se vysuší síranem
sodným. Po	fitraci	a odpaření do	sucha	za sníženého tlaku
činí	výtěžek	33,1 g	2- (a	-S-methylbenzyl)-2-

azabicyklo[2,2,1]-5-heptenu ve formě světle žluté olejovité látky.

PŘÍKLAD 2

Příprava (5R,6S)-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo -[2,2,1]heptanu

Do 500ml baňky s trojitým hrdlem opatřené chladícím a mísícím zařízením, obsahující roztok 20 g (75,34 mmol) 2-(aS-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]-5-heptenu v 220 ml terč. butanolu, se při teplotě přibližně 25 °C přidá 12 g Nmethylmorfolinoxidu ve 32 ml vody, potom se pomalu přidá 6,3 ml 25% (g/100 ml) oxidu osmičelého v terč.butanolu.

Míšení při teplotě přibližně 20 °C pokračuje 2 h, potom 3 h při 65 °C. Po odpaření terč.butanolu za sníženého tlaku, se zbytek znovu rozpustí ve 350 ml isopropanolu. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku se dostane 24 g cis-5,6-dihydroxy2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]heptanu ve formě olejovité látky. Krystalizací v cyklohexanu se dostane 14 g (5R, 6S)-dihydoxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]-heptanu s izomerní čistotou více než 95 %.

NMR spektrum stanovené v deuterochloroformu ukazuje následující posuny (d) : 1,21 (3H, d) ; 1,38 (IH, d) ;

1,59 (IH, d); 2,22 (2H, m); 2,45 (IH, dd); 2,95 (IH, s); 3,99 (IH, q); 3,78 (IH, d); 3,90 (IH, d); 7,28 (5H, m).

• · • ·

PŘÍKLAD 3a

Příprava (5R,6S)-dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo

-[2,2,1]heptanu

Roztok 0,5 mmolu směsi (v molárním poměru 78:22) (5R,6S)-dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]— -heptanu a (5S,6R)-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2azabicyklo[2,2,1]-5-heptanu a 0,5 mmolu kyseliny Ldimethoxyjantarové v 1 ml isopropanolu se mísí 24 h při teplotě v rozmezí 25 °C na počátku, až k 5 °C. Získané krystaly se oddělí filtrací a vysuší se. Tím se dostane 110 mg (5R,6S)-dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo-[2,2,1]heptanu v enantiomerním přebytku 97 %.

Směs (5R,6S)-dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-aza-bicyklo[2,2,1]heptanu a (5S,6R)-dihydroxy-2-(a-S-methyl-benzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]heptanu (v molárním poměru 78:22) se může obdržet následujícím způsobem:

Do 250ml baňky se třemi hrdly a kulovitým dnem opatřené chladícím a mísícím zeřízením, obsahující roztok 7 g (35 mmol) 2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]-5-heptenu v 70 ml terč.butanolu, se při teplotě přibližně 25 °C přidá 4,12 g N-methylmorfolinoxidu v 11 ml vody, potom se pomalu přidá 360 ml 2,5% obj. roztoku oxidu osmičelého (OsO₄) v terč.butanolu. Směs se 1 h mísí při teplotě přibližně 20 °C a potom 4 h při 65 °C. Po odpaření terč.butanolu za sníženého tlaku se zbytek opět znovu zavede do 150 ml isopropanolu. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku se získá 8,27 g produktu, jehož NMR protonové spektrum ukazuje, že se skládá ze směsi (v molárním poměru 78:22) (5R,6S)dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]heptanu a (5S,6R)-dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]- 28

-heptanu.

PŘÍKLAD 3b

Příprava (5R,6S)-dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo -[2,2,1]heptanu

Do 50ml baňky s jedním hrdlem a kulovitým dnem opatřené magnetickým mísícím zařízením a chlazením se vpraví 1 g (5 mmol) 2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]-5-heptenu, 2,5 ml diisopropyletheru, 2,5 ml acetonu, 0,9 ml 58% hmot. vodného roztoku N-methylmorfolinoxidu a 0,15 ml vody. Směs se mísí 5 min, přidá se v jedné dávce 9 mg pevného K2OSO4.2H2O a míšení pokračuje 25 min při teplotě místnosti. Směs se potom mísí 7,5 h za varu pod zpětným chladičem. HPLC ukazuje po této době ukončení oxidační reakce z 95 %. K hnědé směsi ochlazené na teplotu místnosti se přidá roztok 630 mg siřičitanu sodného ve 4 ml vody. Dvoj fázová směs se mísí 1 h při teplotě místnosti. Většina organických rozpouštědel se odpaří za sníženého tlaku, přidá se 5 ml diisopropyletheru. Vodná fáze se oddělí dekantací a znovu se provede extrakce dvakrát 5 ml diisopropyletheru. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 1,04 g (výtěžek 89 %, opravený výtěžek 86 %) (5R, 6S)-dihydroxy-2-(α-Smethylbenzyl)-2-azabicyklo [2, 2,1] heptanu jako oleje, který se stáním sráží. Produkt má molární čistotu 95 % podle ^XH NMR v CDCI3 (skládá se z 40 M N-methylmorfolinu a 6 M výchozího materiálu).

···· · · · «··· • · · · ··· · ·· · • · ··· ······ ··· ··· ······ · · ···· »· ·· · ·· ··

PŘÍKLAD 3c

Příprava soli kyseliny L-vinné s (5R,6S)-dihydroxy-2-(a-Smethylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]heptanem

Do 21 reakční nádoby se vpraví 210 g 2-(a-Smethylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]-5-heptenu, 1200 ml 2methyl-2-propanu a 182 ml 4-methylmorfolin-N-oxidu. K této směsi se po kapkách přidá 8 ml 2,5% roztoku oxidu osmičelého v terč.butanolu. Pod dusíkovou atmosférou se směs zahřeje na teplotu 62 °C a 22 h intenzívně mísí. Reakční směs se odpaří při teplotě 60 °C rotační evaporací. Přidá se 300 ml isopropanolu a roztok se znovu odpaří při teplotě 60 °C, aby se dostalo 246 g (5R,6S)-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2azabicyklo[2,2,1]heptanu jako tmavě hnědé sirupovité látky Surový produkt se suspenduje při teplotě 40 °C v 1,8 1 75% isopropanolu. K suspenzi se za intenzivního míšení přidá 158,2 g kyseliny L-vinné. Míšení pokračuje 2,5 h při teplotě 40 °C. Směs se ochladí na teplotu 30 °C, zfiltruje, promyje 500 ml 75% isopropanolu a 200 ml isopropanolu, pak se 16 h suší při teplotě 70 °C ve vakuu, aby se dostalo 269,5 g požadované soli kyseliny L-vinné jako smetanově zbarvené pevné látky (teplota tání = 143 - 145 °C, diastereoizomerní poměr 94,2:5,8) .

^XH NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,3 (d, 3H) ; 2,5 (m, 2H) ; 4,18 (s,

2H); 7,36 (t, 2H); 7,4 (t, 2H).

MS (El, 70 eV) m/z (relativní intenzita): 233 (M+,13).

• » * ·

9 9 9 9 9

9 9

PŘÍKLAD 4a

Příprava (5R,6S)-isopropylidendioxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2azabicyklo[2,2,1]heptanu ·

·· «· • 9 · 9

9 9

9 9 99 » » » · · « • 1 « « ··

Do 500ml baňky s trojitým hrdlem opatřené chladícím a mísícím zařízením, obsahující roztok 18,4 g (76 mmol) (5R, 6S)-dihydoxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]-heptanu ve 130 ml toluenu, 31,7 g (304 mmol) 2,2dimethoxypropanu, se pomalu přidá 13 g (114 mmol) kyseliny trifluoroctové. Směs se 4 h 10 min zahřívá při teplotě 65 °C. Po ochlazení na teplotu 30 °C a odpaření rotační evaporací k odstranění toluenu, nadbytku 2,2dimethoxypropanu a částečně i kyseliny trifluoroctové, se reakční směs vpraví do dichlormethanu, a potom se neutralizuje přidáním 100 ml 2M hydroxidu sodného. Po dekantaci, vysušení organické fáze síranem sodným, filtraci, podrobení odbarvení prostřednictvím 30 g aktivního uhlí na min při Clarcel® a výtěžek teplotě varu dichlormethanu, filtraci přes odpaření do sucha za sníženého tlaku, činí

18,8 g (5R,6S)-isopropylidendioxy-2-(α-Smethylbenzyl) -2-azabicyklo [2, 2, 1] heptanu, jehož struktura se ověří NMR protonovým spektrem, které stanovením v deuterochloroformu ukazuje následující posuny: (d) :

1,22 (3H, d); 1,23 (6H, s); 1,31 (IH, d) ; 1,57 (IH, d); 2,08 (IH, d); 2,34 (IH, široký s); 2,45 (IH, dd); 3,06 (IH,

s); 3,40 (IH, q); 4,09 (IH, d); 4,19 (IH, d);7,26 (5H, m).

• · · · * · R · · · • · · · · 4» · · « O · · ··· ····«· ··· ··· ·«···· · · ······ ·· · · · ··

PŘÍKLAD 4b

Příprava (5R,6S)-isopropylidendioxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2azabicyklo[2,2,1]heptanu

Do 21 čtyřhrdlé opláštěné reakční baňky opatřené termočlánkem, přídatným mísícím zařízením a chladičem se vpraví 223 g soli kyseliny L-vinné s (5R,6S)-dihydoxy-2-(aS-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]heptanem a následně 1 200 ml isopropanolu. Začne se mísit a do baňky se vpraví 286 ml 2,2-dimethoxypropanu a 44,6 ml kyseliny trifluoroctové. Suspenze se zahřívá na 72 °C, dokud se nerozpustí všechny pevné látky. Po 5 h se reakční směs ochladí na teplotu 65 °C a obsah se přemístí do 31 baňky s kulovitým dnem. Přibližně 1100 ml rozpouštědla se odstraní při teplotě 48 °C a tlaku ve vakuu 12,4 kPa. Do původní 21 čtyřhrdlé opláštěné reakční baňky se při teplotě 25 °C za míšení přidá 1 200 ml 2M hydroxidu sodného. K roztoku hydroxidu sodného se vpraví zbytek z destilace popsané výše (cca 700 ml roztoku). Žlutohnědý roztok se po 40 min ochladí na 25 °C. Pevné látky se zaěnou srážet z roztoku při 28 °C. Suspenze se mísí několik hodin před zfiltrováním Buchnerovou nálevkou o průměru 11 cm opatřenou filtračním papírem Whatman 1. Filtrační koláč se promyje 300 ml vody. Špinavě bílé pevné látky se na 13 h suspendují do vody a znovu zfiltrují, promyjí vodou a na vzduchu vysuší. Pevné látky se potom suší při 50 °C ve vakuu, aby se dostalo 112 g (5R, 6S)isopropylidendioxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]-heptanu jako bílé pevné látky, která je podle HPLC diastereoizomerně čistá.

^TH NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,28 (s, 3H); 1,27 (d, 3H) ; 1,39 (s, 3H); 1,63 (d, 1H) ; 2,27 (d, 1H) ; 2,4 (d, 1H) ; 2,51 (dd, 1H); 3,12 (s, 1H); 3.46 (q, 1H); 4,2 (dd, 2H); 7,28 (m, 5H).

MS (El, 70 eV) m/z (relativní intenzita): 273 (M+,8,4).

PŘÍKLAD 5a

Příprava (5R,6S)-isopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)2-azabicyklo[2,2,1]heptanu

V 250ml trojhrdlé baňce opatřené mísícím zařízením se smísí 0,5 g 5% palladia na aktivním uhlí, 5 g (5R,6S)isopropylidendioxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,1]-heptanu, 3,98 g diterc.butyldikarbonátu a 36 ml methanolu. Přístroj se promyje argonem, potom vodíkem, a pak se umístí pod vodíkovou atmosféru při teplotě 25 °C. Reakce pokračuje 5 h s provedením výplachu vodíkem každých 15 min k odstranění vytvořeného oxidu uhličitého.

Po filtraci přes Clarcel® a odpaření do sucha za sníženého tlaku se výtěžek skládá z 4,84 g (5R,6S)— isopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo-[2,2,1]heptanu, jehož struktura se ověří spekterem NMR, které stanovením v dimethylsulfoxidu-d6 ukazuje následující chemické posuny (d) : 1,16 (s, 3H) ; 1,28 (s, 3H) ; 1,32 (s,

IH); 1,34 (s, 3H); 1.65 (d, IH); 2,38 (m, IH); 2,65 (d, IH); 2.99 (m, IH); 3,84 (m, IH); 3.94 (d, IH); 4,16 (d, IH).

PŘÍKLAD 5b

Do 21 čtyřhrdlé opláštěné reakční baňky opatřené termočlánkem, přídatným mísícím zařízením, plynovým vakem a přepážkou pro přívod dusíku a vodíku, se postupně vpraví

140 g (5R,6S)-isopropylidendixoxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2azabicyklo[2,2,1]heptanu, 13,4 g 10% palladia na aktivním uhlí a 900 ml methanolu. Míšená suspenze se při teplotě 25 °C 10 min postřikuje dusíkem, a následně 10 min vodíkem. Tento postup se opakuje každých 30 min a reakce se sleduje TLC (chromatografií na tenké vrstvě) (silikagel, ethylacetát, detekce pomocí jodu). Po 3 h je reakce podle TLC z 50 % ukončená. K tomuto částečeně zredukovanému roztoku se za 10 min přidá 56 g diterc. butyldikarbonátu s následným postřikem dusíkem/vodíkem, jak se popisuje výše. Každých 30 min se přidá dalších 10 g diterc. butyldikarbonátu s následným postřikem dusíkem/vodíkem do přidání celkem 112 g diterc.butyldikarboxylátu (56 g plus 10 g přídavky) . Reakčí směs se mísí přes noc při teplotě 25 °C. Suspenze palladia na aktivním uhlí se zfiltruje Buchnerovou nálevkou o průměru 9 cm opatřenou filtačním papírem 54 a 5g vrstvou Celitu® a reakční nádoba a filtrační koláč se promyjí 100 ml methanolu. Filtrát se umístí do 21 baňky s jedním hrdlem a kulovitým dnem, a při 40 °C a tlaku 10,5 kPa se odstraní 750 ml rozpouštědla (zbylo cca 250 ml světle žlutého roztoku). Do původní reakční baňky se vlije 1 litr vody, která se ochladí na 10 °C. Žlutý zbytek z výše uvedené destilace se v jediné porci přidá ke studené vodě. (5R, 6S)-isopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)-2azabicyklo-[2,2,1]heptan se vysráží z roztoku jako bílá pevná látka. Suspenze se před filtrací a promytím vodou 30 min mísí při teplotě 6 °C. Vzniké bílé pevné látky se vysuší ve vakuu při 60 °C aby se dostalo 129,6 g bílé pevné látky, která je podle chirální HPLC enantiomerně čistá.

^XH NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,28 (s, 3H) ; 1,4 (s, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,87 (d, IH); 2,53 (s, IH); 2,82 (d, IH); 3,17 (dd, IH); 4,09 (m, 2H); 4,2 (m, 2H) .

· « · • · • »

MS (FAB-LRP) m/z (relativní intenzita): 270 /(M+H)+, 9,4/.

PŘÍKLAD 6a

Příprava (5R,6S)-isopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)2-azabicyklo[2,2,1]-3-heptanonu

Do 30ml zkumavky se vpraví 270 mg (1 mmol) (5R,6S)isopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo- [2,2,1] heptanu a 40 mg RUO2.H2O (0,3 ekvivalentu), přidá se 10 ml ethylacetátu a 720 mg vody (40 ekvivalentů) . Potom se přidá 2,14 g jodistanu sodného (10 ekvivalentů) a zkumavka se hermeticky uzavře. Míšení při teplotě 50 °C pokračuje 16 h. Reakční směs se zfiltruje přes Clarcel®, a pak se provedou dvě extrakce, každá s 20 ml ethylacetátu. Organické fáze se vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření do sucha za sníženého tlaku se obdrží 245 mg pevné látky, obsahující 68 % (5R,6S)-isopropylidendioxy-2-(terč.butoxy-karbonyl)-2-azabicyklo[2,2,1]-3-heptanonu a 32 % výchozí létky. Struktura získaného produktu se ověří spektrem NMR, které stanovením v dimethylsulfoxidu-d₆ ukazuje následující chemické posuny (d) : 1,38 (9H, s); 1,23 (3H, s); 1,33 (3H,

s); 1,85 (IH, d) ; 1,93 (IH, d) ; 2,69 (IH, s) ; 4,24 (IH, s) ; 4,41 (IH, d) ; 4,51 (IH, d) .

PŘÍKLAD 6b

Do 21 čtyřhrdlé opláštěné reakční baňky opatřené termočlánkem, přídatným mísícím zařízením a chladičem, se postupně za míšení vpraví 120 g (5R,6S)-isopropylidendioxy35 • β -I « * * • · <

• · ♦··« ··

2-(terč.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2,2,1]heptanu, 0,3 g

RuO₂, 201,2 g bromičnanu sodného, 960 ml ethylacetátu a 1000 ml vody. Reakční směs se zahřeje na teplotu 45 °C a při této teplotě se mísí 15 h. Míšení se přeruší a vodná vrstva se odstraní. Do reakční nádoby se přidá 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suspenze se 10 min mísí. Míšení se znovu přeruší, vrstvy se nechají rozdělit a vodná vrstva se odstraní. Do reakční nádoby se vlije 500 ml 33% roztok dvoj sodné soli kyseliny maleinové, suspenze se 5 min mísí a vrstvy se znovu rozdělí. Organická vrstva se potom zfiltruje přes Celit® k odstranění katalyzátoru a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výsledná pevná látka se vysuší ve vakové sušárně, aby se dostalo 117 g (5R, 6S) -isopropylidendioxy-2(terc.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2,2,1]-3-heptanonu jako bílé pevné látky znečištěné 5 % výchozího materiálu. 115 g vzorku tohoto materiálu se při teplotě 85 °C rozpustí v 350 ml heptanu a nechá se přibližně za 3 h ochladit na 25 °C, a potom na 5 °C, poed filtrací a vysušením ve vakuu při 60 °C. Obdrží se 92 g (výtěžek 74 %) (5R, 6S)isopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo-[2,2,1]-3-heptanonu jako bílé krystalické látky.

NMR: δ 1,32 (m, 3H); 1,48 (m, 12H); 1,82 (m, IH); 2,1 (m, IH) ; 4,43 (m, IH) ; 4,48 (m, IH) ; 4,6 (m, IH) .

MS (FAB-LRP v nitrobenzylalkoholu): 284 ([M+H]⁺, 10 %) .

• U ·

• · ·

PŘÍKLAD 7a

Příprava (2R,3S)-isopropylidendioxy-4R-amino-lS-ethylamino-karbonylcyklopentanbenzoátu

Do Berghoffovy trubice se vpraví 568 mg 5R,6Sisopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo- [2,2,1]-3-heptanonu a 10 ml 70% hmot. vodného roztoku ethylaminu. Směs se za míšení 4 h zahřívá při teplotě 60 °C. Po ochlazení se odstraní za sníženého tlaku nadbytek ethylaminu a vody. Po vysušení za sníženého tlaku se tak může obdržet 650 mg (výtěžek 98 %) (2R,3S)isopropylidendioxy-4R-terč.butoxykarbonylamino-lS-ethylamino -karbonylcyklopentanu, jehož struktura se ověří NMR protonovým spektrem, a jehož optická otáčivost je [α]°2ο = 15,0 (c = 1, methanol).

K roztoku 200 mg (2R,3S)-isopropylidendioxy-4R-terc. butoxykarbonylamino-lS-ethylaminokarbonylcyklopentanu v

1,6 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 275 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se přes noc mísí při teplotě přibližně -5 °C. Reakční směs se vlije do 4 ml 2,5N vodného roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku při teplotě pod 25 °C. Tím se obdrží 125 mg produktu, který se rozpustí v 0,5 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 70 mg kyseliny benzoové. Po ochlazení roztoku se dosáhne teplota přibližně 0 °C, získané krystaly se oddělí filtrací a promyjí v pentanu. Tak se obdrží 138 mg (2R,3S)-isopropylidendioxy-4R-amino-lS-ethylaminokarbonylcyklopentanbenzoátu.

Φ · • · • · • · ι

PŘÍKLAD 7b

Příprava (2R,3S) -isopropylidendioxy-4R-ainino-lS-ethylamino-karbonylcyklopentantrifluoracetátu

Do 25ml autoklávu opatřeného magnetickým mísícím zařízením se vpraví roztok 1,47 g (5R, 6S)isopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo-[2,2,1]-3-heptanonu v 10 ml bezvodého toluenu a následně přibližně 0,7 ml ethylaminu. Autokláv se uzavře a zahřívá se 21 h při teplotě mezi 90 a 100 °C. Po ochlazení se odpaří toluen a provede se rozpuštění prostřednictvím 10 ml dichlormethanu a 10 ml vody. Po dekantaci se organická fáze promyje 10 ml vody. Spojené vodné vrstvy se promyjí 10 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, a potom se vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření do sucha za sníženého tlaku se výtěžek skládá z 1,58 g produktu obsahujícího 95 % (2R,3S)-isopropylidendioxy-4R-terc.butoxykarbonylamino-lSethylaminokarbonylcyklopentan, jehož struktura se ověří NMR spektrem, které stanovením v dimethylsulfoxidu-d6 ukazuje

následující chemické	posuny:	0,95	(t,	3H) ;	1,14	(s,	3H) ;
1,31 (s, 12H) ; 1,55	(m, IH) ;	2,11	(m,	IH) ;	2,64	(m,	IH) ;
3,00 (q, 2H); 3,77 (m,	IH); 4,	23 (m,	IH)	; 4,54 (m,	IH) ;	7,07

(d, IH); 8,12 (t, IH).

Do 25ml baňky se vpraví 1,22 g (2R, 3S)isopropylidendioxy-4R-terc.butoxykarbonylamino-lS-ethylamino -karbonylcyklopentanu a 10 ml dichlormethanu. Za míšení se při teplotě přibližně 25 °C přidá 0,85 g kyseliny trifluoroctové. Po 6 h míšení a odpaření do sucha se výtěžek skládá z 1,16 g (2R,3S)-isopropylidendioxy-4R-amino-lSethylaminokarbonylcyklopentantrifluoracetátu, jehož struktura se ověří NMR spektrem, které stanovením v dimethylsulfoxidu-d6 ukazuje následující chemické posuny: 0,79 (t, 3H); 1,03 (s, 3H) ; 1,19 (s, 3H) ; 1,42 (m, IH) ;

2,05 (m, IH); 2,52 (m, IH); 2,89 (q, 2H); 3,04 (m, IH) ; 4,16 (m, IH) .

PŘÍKLAD 7c

Příprava (2R,3S) -isopropylidendioxy-4R-amino-lS-ethylamino-karbonylcyklopentanu

K roztoku 167 mg (5R,6S)-isopropylidendioxy-2-(terč. butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2,2,1]-3-heptanonu v 1 ml dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 90 μΐ kyseliny trifluoroctové. Teplota se za 40 min nechá stoupnout na 23 °C, potom se mísí 22 h při této teplotě. Přidá se dalších 90 μΐ kyseliny trif luoroctové, a pak se mísí při teplotě 23 °C po další hodinu. Po odpaření za sníženého tlaku se obdrží 123 mg (5R,6S)-isopropylidendioxy2-azabicyklo[2,2,1]-3-heptanonu, jehož čistota stanovená HPLC je přibližně 92 %, a jehož struktura se ověří NMR protonovým spektrem.

Roztok 10 g (5R,6S)-isopropylidendioxy-2-azabicyklo- [2,2,1]-3-heptanonu ve 100 ml 70% hmot. vodného roztoku ethylaminu se 20 h zahřívá při teplotě 110 °C za normálního tlaku. Po ochlazení se nadbytek ethylaminu za sníženého tlaku odstraní, potom se promyje dichlormethanem k odstranění výchozího nezreagovaného produktu. Vodná vrstva se potom odpaří a vysuší. Tak se obdrží 10,54 g (2R,3S)isopropylidendioxy-4R-amino-l-ethylaminokarbonylcyklopenta-nu.

Tento vynález může být ztělesněn v jiných specifických • · «· ·· ί · * '

I · * formách, aniž by se odchýlil od podstaty nebo jeho hlavních vlastností.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo- [2,2,1]heptanu obecného vzorce kde * představuje chiralitu R, *'představuje chiralitu S,

R představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce

Ri

Ri

Ar (II) nebo •Ar (II') kde

Ri představuje alkylovou skupinu a

Ar představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu, vyznačující se tím, že spočívá v bishydroxylaci sloučeniny bicyklo[2,2,1]heptenu obecného vzorce • · v přítomnosti přibližně 0,1 mol % až přibližně 5 mol % sloučeniny osmianu kovu nebo přibližně 0,06 mol % až přibližně 0,0 7-mol % oxidu osmičelého a oxidačního činidla schopného regenerovat oxid osmičelý.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R představuje skupinu obecného vzorce
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že Ri představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a Ar představuje popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, která, je-li substituovaná, je substituovaná jednou nebo více methylovými skupinami nebo methoxyskupinami.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že Ri představuje methylovou skupinu a Ar představuje fenylovou skupinu.

·· ·· » · · ft » · · · ,«· · »·
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se bishydroxylace provede použitím oxidu osmičelého v množství přibližně 0,06 mol % až přibližně 0,07 mol %.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že oxid osmičelý je v množství přibližně 0,06 mol %.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že bishydroxylace se provede použitím osmianu kovu v množství přibližně 0,1 mol % až přibližně 5 mol %.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, Že osmian kovu je v přibližně 0,2 mol % až přibližně 0,5 mol %.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že osmian kovu je K₂OsO4.2H₂O.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že oxidační činidlo schopné regenerovat oxid osmičelý je N-methylmorfolinoxid.
11. Způsob přípravy soli kyseliny L-vinné s (1R)diastereoizomerem sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]-heptanu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se • · • · • · (IR)-diastereoizomer sloučeniny 2-azadihydroxibicyklo[2,2,1] -heptanu podle nároku 1, ve kterém

R představuje skupinu obecného vzorce

Bi

Ar podrobí reakci s kyselinou L-vinnou.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že Ri představuje methylovou skupinu a Ar představuje fenylovou skupinu.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se dále provede příprava soli kyseliny L-vinné s (IR) — diastereoizomerem sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo[2,2,1]-heptanu v podstatě v enantiomerně vyčištěném stavu v přítomnosti (1S)-diástereoizomerů sloučeniny 2-azadihydroxy-bicyklo[2,2,l]heptanu.
14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se reakce provede ve směsi vodného a organického rozpouštědla.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující tím, že organickým rozpouštědlem je isopropanol • · • · • · · ·
16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se reakce provede ve směsi rozpouštědel vody a isopropanolu v objemovém poměru přibližné 30:70 až přibližně 15:85.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že objemový poměr je přibližně 25:75.
18. Sloučenina obecného vzorce

HO

HO

N—R . sůl kyseliny L-vinné ve kterém

R má význam definovaný v nároku 11.
19. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce ve kterém

R má význam definovaný v nároku 1,

R3- a R3-- představují atom vodíku, alkylovou nebo fenylovou • · • · • · skupinu, nebo R3- a R3·- dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloalkylovou skupinu, vyznačující se tím, že spočívá v provedení kyselinou usnadněné acetalizace nebo ketalizace sloučeniny obecného vzorce

4'

FL ve kterém

R₄- a R₄-- představují alkoxyskupinu, nebo dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří karbonylovou skupinu, s (IR)-diastereoizomerem sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo- [2,2,1]heptanu podle nároku 1 nebo její solí, v isopropanolu.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že R₄- a R₄-- představují methoxyskupinu a R3· a R3·představují methylovou skupinu.
21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že usnadnění kyselinou se provede použitím kyseliny trifluoroctové.
22. Způsob podle nároku 19, vyznačující • · • · • · · · · • · · tím, že R představuje skupinu obecného vzorce

R

Ar
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že Ri představuje methylovou skupinu a Ar představuje fenylovou skupinu.
24. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že (IR)-diastereoizomer sloučeniny 2-azadihydroxy-bicyklo[2,2,1]heptanu je ve formě soli s kyselinou Lvinnou.
25. Způsob přípravy sloučeniny laktamu obecného vzorce ve kterém

R'i a R''i nezávisle představují acylovou nebo aroylovou skupinu, nebo dohromady tvoří popřípadě substituovanou methylenovou skupinu a

Gi představuje atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu,

- 47 • · ··

4 · · · « • · • · vyznačující se tím, že se provede oxidace sloučeniny (IR)-2-azadihydroxibicyklo[2,2,1]heptanu s oběma O-skupinami chráněnými obecného vzorce

R'

AL· ^,okhĚ7~^Gi s přibližně 0,1 mol % až přibližně 1 mol % RuO₂ nebo jeho hydrátem, v přítomnosti přibližně 3 ekvivalentů oxidačního činidla, za vzniku sloučeniny laktamu v enantiomerním přebytku vyšším než nebo stejným jako přibližně 95 %.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že RuO₂ je v množství přibližně 0,5 mol %·
27. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že sloučenina laktamu vzniká v enantiomerním přebytku vyšším než nebo stejným jako přibližně 99 %.