SK43799A3

SK43799A3 - Process for preparing 2-azadihydroxybicyclo[2.2.1]heptane compounds and the l-tartaric acid salt of the compound

Info

Publication number: SK43799A3
Application number: SK437-99A
Authority: SK
Inventors: Michael O'brien; Patrick Leon; Denis Largeau; Matthew Powers; Thierry Durand
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Pharma
Priority date: 1996-10-16
Filing date: 1997-10-15
Publication date: 2000-04-10
Also published as: WO1998016510A1; IL129231A0; US5808093A; CZ291387B6; EP0934268A4; ZA979268B; NO991800D0; PL332827A1; AU4816097A; NO991800L; UA52702C2; EA200100660A1; HUP9903583A2; CA2268652A1; IL129231A; HUP9903583A3; EP0934268A1; US5886192A; AP942A; NO20051757D0

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa zameriava na spôsob prípravy zlúčeniny 2azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu. Vynález sa tiež zameriava na soľ kyseliny Lvínnej s (IR)-diastereoizomérom zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu a jej prípravu. Navyše sa vynález zameriava na spôsob ochrany obidvoch O-skupín (IR)-diastereoizoméru zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu a spôsobu oxidácie derivátov (IR)-diastereoizoméru zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo [2.2.1]heptánu na zodpovedajúcu zlúčeninu laktámu.

V US patente č. 5 284 769 sa zverejňuje, že zlúčenina laktámu, ktorá zahrnuje zlúčeninu laktámu pripravenú podľa tohto vynálezu, je užitočnou zlúčeninou na prípravu farmaceutický účinných látok. Chen, J. a kol., Tet. Lett., 30, 5543 (1989) zverejňuje zlúčeninu laktámu, ktorá zahrňuje zlúčeninu laktámu pripravenú podľa tohto vynálezu, ako používanú pri príprave zlúčeniny, ktorá pôsobí ako agonista adenozínu.

Doterajší stav techniky

Chui, C.K.F., Syn. Comm., 26 (3), 577 (1996) zverejňuje rozdelenie zmesí diastereoizomérov zlúčenín bicyklohepténamínu všeobecných vzorcov I a II

Ph

// (1) a

(2) s použitím kyseliny L-dibenzoylvínnej, t.j. frakčnej kryštalizácie. Odkaz Chuie nezverejňuje spôsoby rozdelenia bishydroxylovaných produktov zmesi diastereoizomérov.

Taylor, S.J.C. a kol., Tetrahedron: Asymmetry, 4 (6), 1117 (1993) zverejňuje enzymatické rozdelenie laktámu všeobecného vzorca III

na poskytnutie enantiomérov všeobecných vzorcov IV a V

Taylor, S.J.C. a kol. nezverejňuje žiadne spôsoby rozdelenia bishydroxylovaných produktov laktámu všeobecného vzorca III.

V US patente č. 5 284 769 sa zverejňuje enzymatické rozdelenie zlúčeniny laktámu všeobecného vzorca VI θ-

(6) na poskytnutie enantiomérov laktámu. US patent č. 5 284 769 nezverejňuje žiadne spôsoby rozdelenia bishydroxylovaných produktov laktámu všeobecného vzorca VI.

Podstata vynálezu

Spôsob podľa tohto vynálezu sa zameriava na prípravu zlúčeniny 2azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu všeobecného vzorca

(I, alebo

kde * predstavuje chiralitu R, ·' predstavuje chiralitu S, R predstavuje atóm vodíka alebo samostatne skupinu všeobecného vzorca

R,

Ar (II) alebo

(Iľ) kde Rj predstavuje alkylovú skupinu a Ar predstavuje prípadne substituovanú arylovú skupinu, zahrňuje bishydroxyláciu zlúčeniny bicyklo[2.2.1]heptánu všeobecného vzorca

kde ♦, *' a R majú význam definovaný vyššie, v prítomnosti približne 0,1 mol % až približne 5 mol % zlúčeniny osmianu kovu alebo približne 0,06 mol % až približne 0,07 mol % oxidu osmičelého a oxidačného činidla schopného regenerácie oxidu osmičelého.

Tento vynález sa tiež zameriava na podrobenie (1 R)-diastereoizoméru zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu všeobecného vzorca I, v ktorom R í

predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, reakciu s kyselinou L-vínnou a na produkt tejto reakcie, sol* kyseliny L-vínnej. Okrem toho sa tento vynález zameriava na použitie (IR)-diastereoizoméru zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu alebo jej soli v kyseline uľahčenej acetalizačnej alebo ketalizačnej reakcii v izopropanole, ktorá má za následok ochranu ich dihydroxylových častí. Navyše sa vynález zameriava na oxidáciu derivátu (1 R)-diastereoizoméru zlúčeniny 2azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu s obidvoma O-skupinami chránenými na zodpovedajúcu zlúčeninu laktámu v prítomnosti približne 0,01 mol % až približne 1 mol % RuO₂ alebo jeho hydrátu s približne 3 ekvivalentmi oxidačného činidla na vytvorenie zlúčeniny laktámu s enantiomémym prebytkom (ee) vyšším než alebo rovnakým ako približne 95 %.

Detailný opis vynálezu

Ako je použité vyššie a v celom opise tohto vynálezu, mali by sa tieto výrazy, pokiaľ nie je inak označené, chápať v nasledujúcich významoch.

.Alkylovou skupinou“ sa myslí alifatická uhľovodíková skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená. Príklady alkylových skupín zahrňujú metylovú, etylovú, izopropylovú a terc-butylovú skupinu.

.Prípadne substituovanou metylénovou skupinou“ sa myslí -CH₂- alebo taká skupina, v ktorej sú vodíkové atómy jednotlivo nahradené jednou alebo dvoma skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, zvolené z alkylovej alebo fenylovej skupiny alebo nahradené spojito, aby spoločne s uhlíkom metylénovej skupiny vytvorili cykloalkylovú skupinu.

.Arylovou skupinou“ sa myslí prípadne substituovaná fenylová alebo prípadne substituovaná a alebo β-naftylová skupina. Substituovaná arylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými substituentami arylovej skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a ktoré zahrňujú halogén, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu a nitroskupinu.

„Alkoxyskupinou“ sa myslí alkyloxyskupina, v ktorej má alkylová skupina vyššie opísaný význam. Príklady alkoxyskupín zahrňujú metoxyskupinu, etoxyskupinu, izopropoxyskupinu a terc-butoxyskupinu.

„Cykloalkylovou skupinou“ sa myslí alifatický cyklický kruh s približne 5 až približne 6 atómami uhlíka. Príkladom cykloalkylovej skupiny je cyklohexylová skupina.

„Acylovou skupinou sa myslí alkylkarbonylová skupina, v ktorej má alkylová skupina vyššie opísaný význam. Príklady acylových skupín zahrňujú acetylovú skupinu a propanoylovú skupinu.

„Aroylovou skupinou“ sa myslí arylkarbonylová skupina, v ktorej má arylová skupina vyššie opísaný význam. Príkladom aroylovej skupiny je benzoylová skupina.

„Halogénom“ sa myslí atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu. Uprednostňujú sa atómy fluóru a chlóru.

„Oxidačným činidlom schopným regenerovať oxid osmičelý“ sa myslí oxidačné činidlo, ktoré bude oxidovať šesťmocné osmium osmianu kovu (Os⁶*) na oxid osmičelý (Os⁶*). Príklady oxidačných činidiel schopných regenerovať oxid osmičelý zahrňujú N-metylmorfolinoxid alebo tríetylaminoxid a hexakyanoželezitan draselný (KsFefCNje), uprednostňuje sa N-metylmorfolinoxid.

„Osmianom kovu“ sa myslí zlúčenina soli vytvorená z „M*“, katiónu kovu, v ktorom n je 1 alebo 2 a komplexného aniónu oxidu osmiového (tetraoxoosmian) [OsO₄]²' alebo jej hydráty. Výhodné osmiany kovov sú osmiany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín a zahrňujú osmian sodný, draselný, rubídny, cézny, vápenatý a bámatý, výhodnejší ja KaOsO₄. 2H₂O. Príklady spôsobov užitočných na prípravu osmianov kovov opisuje Ivanov-Emin, B.N a kol., Zh. Neorg. Khim., 31 (5), 1238 (1986); Jewiss, H.C., J.C.S. Dalton Trans., 199 (1985); Ivanov-Emin, B.N. a kol., Zh. Neorg. Khim., 29 (4), 1241 (1984) a Ivanov-Emin, B.N. a kol., Zh. Neorg. Khim., 28 (5), 1246(1983).

„Jej soľou“ sa myslí zlúčenina s bázickou časťou neutralizovaná kyselinou na vytvorenie zodpovedajúcej kyslej adičnej soli. Kyseliny, ktoré sa môžu použiť na prípravu kyslých adičných solí, zahrňujú výhodne také, ktoré v kombinácii s voľnou bázou tvoria farmaceutický prijateľné soli, t.j. soli, ktorých anióny sú netoxické pre pacienta a také, aby následné použitie kyslej adičnej soli nevylúčilo túto soľ z následnej chemickej reaktivity. Kyslá adičná soľ je užitočná napríklad ako zdroj regenerácie v nej obsiahnutej bázickej zlúčeniny podrobením sa reakcii s bázou, ako napríklad s alkalickou zlúčeninou, za účelom čistenia a/alebo identifikácie alebo na vzájomnú premenu na inú kyslú adičnú soľ spôsobmi iónovej výmeny. Príklady kyslých adičných solí zahrňujú také, ktoré obsahujú nasledujúce kyseliny: minerálne kyseliny, ako napríklad kyselinu bromovodíkovú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú a kyselinu sulfámovú a organické kyseliny, ako napríklad kyselinu octovú, kyselinu citrónovú, kyselinu mliečnu, kyselinu vínnu, kyselinu dibenzoylvínnu, kyselinu malónovú, kyselinu jantárovú, kyselinu 2,36 dimetoxyjantárovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu etánsulfónovú, kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu cyklohexylsulfámovú, kyselinu chinovú a podobne.

Uprednostňované uskutočnenia

Zvláštnym uskutočnením spôsobu bishydroxylácie podľa tohto vynálezu je také, v ktorom R predstavuje skupinu všeobecného vzorca II alebo lľ.

Uprednostňovaným uskutočnením spôsobu bishydroxylácie podľa tohto vynálezu je také, v ktorom Ri predstavuje metylovú alebo etylovú skupinu a Ar predstavuje prípadne substituovanú fenýlovú skupinu, ktorá, ak je substituovaná, je substituovaná jednou alebo viacerými metylovými skupinami alebo metoxyskupinami.

Viac uprednostňovaným uskutočnením spôsobu bishydroxylácie podľa tohto vynálezu je také, v ktorom Ri predstavuje metylovú skupinu a Ar predstavuje fenýlovú skupinu.

Uprednostňované uskutočnenie používa na uskutočnenie bishydroxylácie oxid osmičelý v množstve približne 0,06 mol % až približne 0,07 mol %, výhodnejšie v množstve približne 0,06 mol %.

Ďalšie uprednostňované uskutočnenie používa na uskutočnenie bishydroxylácie osmian kovu v množstve približne 0,1 mol % až približne 5 mol %, výhodnejšie v množstve 0,2 mol % až približne 0,5 mol %.

Ešte ďalšie uprednostňované uskutočnenie používa na uskutočnenie bishydroxylácie ako osmian kovu osmian alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, výhodnejšie K2OSO4.2H₂O.

Zvláštnym uskutočnením prípravy soli kyseliny L-vínnej s (1R)diastereoizomérom zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu, t.j.

HO

N—R . Soľ kyseliny L-vínnej podľa tohto vynálezu, je také, v ktorom R predstavuje skupinu všeobecného vzorca

II.

Uprednostňovaným uskutočnením prípravy soli kyseliny L-vínnej s (1R)diastereoizomérom zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu podľa tohto vynálezu, je také, v ktorom Ri predstavuje metylovú skupinu a Ar predstavuje fenylovú skupinu.

Ďalšie zvláštne uskutočnenie podľa tohto vynálezu je pre prípravu soli kyseliny L-vínnej s (IR)-diastereoizomérom zlúčeniny 2-azadihydroxybicyko [2.2.1]heptánu v prítomnosti (IS)-diastereoizoméru zlúčeniny 2azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu v enantiomérne úplnom čistom stave.

Uprednostňovaným uskutočnením prípravy soli kyseliny L-vínnej s (1R)diastereoizomérom zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu podľa tohto vynálezu, je také, v ktorom príprava prebieha v zmesi vodného a organického rozpúšťadla.

Viac uprednostňovaným uskutočnením prípravy soli kyseliny L-vínnej s (1R)diastereoizomérom zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu podľa tohto vynálezu, je také, v ktorom organickým rozpúšťadlom je izopropanol (IPA).

Ešte viac uprednostňovaným uskutočnením prípravy soli kyseliny L-vínnej s (IR)-diastereoizomérom zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu podľa tohto vynálezu, je také, v ktorom príprava prebieha v zmesi rozpúšťadiel vody a izopropanolu v objemovom pomere približne 30:70 až približne 15:85, výhodnejšie približne 25:75.

Zvláštne uskutočnenie acetalizačnej a ketalizačnej reakcie uľahčenej kyselinou podľa tohto vynálezu, sa zameriava na spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca IV

R,

N—R.

(IV) v ktorom

R má tu definovaný význam,

Rr a R₃- predstavujú atóm vodíka, alkylovú alebo fenylovú skupinu alebo R₃- a R₃~ dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylovú skupinu, spočíva v tom, že sa uskutoční kyselinou uľahčená acetalizácia alebo ketalizácia zlúčeniny všeobecného vzorca V

R_r (V) v ktorom

R₄· a R₄- predstavujú alkoxyskupinu alebo dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu, s (1 R)-diastereoizomérom zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu, ako sa tu opisuje alebo s jej soľou, v izopropanole.

Uprednostňovaným uskutočnením kyselinou uľahčenej acetalizačnej alebo ketalizačnej reakcie je také, v ktorom R₄· a R₄- predstavujú metoxyskupinu a R₃- a R₃- predstavujú metylovú skupinu.

Ďalším uprednostňovaným uskutočnením kyselinou uľahčenej acetalizačnej alebo ketalizačnej reakcie je také, v ktorom sa uľahčenie kyselinou uskutoční použitím kyseliny trifluóroctovej (TFA).

Ešte ďalším uprednostňovaným uskutočnením kyselinou uľahčenej acetalizačnej alebo ketalizačnej reakcie je také, v ktorom R predstavuje skupinu všeobecného vzorca II.

Viac uprednostňovaným uskutočnením kyselinou uľahčenej acetalizačnej alebo ketalizačnej reakcie je také, v ktorom R1 predstavuje metylovú a Ar predstavuje fenylovú skupinu.

Ešte ďalším uprednostňovaným uskutočnením kyselinou uľahčenej acetalizačnej alebo ketalizačnej reakcie je také, v ktorom je (1 R)-diastereoizomérom zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu vo forme soli s kyselinou L-vínnou.

Zvláštne uskutočnenie spôsobu prípravy laktámu podľa tohto vynálezu sa zameriava na spôsob prípravy zlúčeniny laktámu všeobecného vzorca VI

v ktorom

R'i a Ri každý nezávisle predstavuje acylovú alebo aroylovú skupinu alebo dohromady tvoria prípadne substituovanú metylénovú skupinu a

Gi predstavuje atóm vodíka alebo skupinu chrániacu aminoskupinu, spočívajúci v tom, že sa uskutoční oxidácia (1 R)-diastereoizoméru zlúčeniny 2azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu s obidvoma O-skupinami chránenými všeobecného vzorca VII

R’, O R, O b^N’^G’ (Vľľ) v prítomnosti približne 0,1 mol % až približne 1 mol % RuO₂ alebo jeho hydrátu s približne 3 ekvivalentmi oxidačného činidla na vytvorenie zlúčeniny laktámu v enantiomémom prebytku väčším než alebo rovnakým ako približne 95 %.

Λ

Uprednostňovaným uskutočnením spôsobu prípravy laktámu je také, v ktorom je RuO₂ v množstve približne 0,5 mol %.

Ďalším uprednostňovaným uskutočnením spôsobu prípravy laktámu je také, v ktorom sa vytvorí zlúčenina laktámu v enantiomémom prebytku väčším než alebo rovnakým ako približne 99 %.

Všeobecné charakteristiky spôsobu prípravy sú také, ktoré boli opísané dosiaľ, a ktoré sú opísané ďalej.

Všeobecne sa bishydroxylácia uskutočňuje za podmienok, ktoré opísal Van Rheenen, V. a kol., Tetrahedron Letters, 23, 1973 -1976 (1976). Oxidačné činidlo musí spôsobiť bishydroxyláciu v exo-forme. Obzvlášť sa oxidácia môže uskutočniť prostredníctvom manganistanu draselného alebo oxidu osmičelého alebo osmianu kovu v prostredí N-metylmorfolinoxidu alebo trietyiaminoxidu alebo hexakyanoželezitanu draselného (Ks Fe(CN)e).

Podľa tohto vynálezu sa oxid osmičelý použije v katalytickom množstve, čo má za následok účinnejšiu kontrolu zvyškov osmia v produkte. Reakcia s osmiom, ktorá prebieha od približne 21 h do približne 5 h, sa môže uskutočniť s množstvom osmia tak nízkym, ako približne 0,06 mol % až približne 0,1 mol %. Reakcia sa prednostne uskutoční s približne 0,06 mol % oxidu osmičelého. Oxidácia sa môže uskutočniť v prostredí vodno/organického rozpúšťadla, ako napríklad voda/ŕercbutanol alebo voda/acetón, výhodnejšie voda/acetón. Ak sa oxidácia uskutočňuje v prostredí rozpúšťadiel voda/acetón, môžu byť dodatočne prítomné éterické rozpúšťadlá, ako napríklad ŕerc-butylmetyléter alebo diizopropyléter. Uprednostňované rozmedzie objemových množstiev zmesí rozpúšťadiel éteracetón:voda je približne 1,9:16,7:1 až približne 11,1:7,4:1, výhodnejšie je 11,1:16,7:1 až 16,7:16,7:1.

Bishydroxylácia sa môže uskutočniť rovnakým spôsobom tiež v zmesi diastereoizomérov I a ľ, t.j. bez toho, že by sa pred uskutočnením bishydroxylácie museli rozdeliť.

(1 R)-diastereoizomér všeobecného vzorca I, v ktorom R predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, sa môže izolovať vo forme solí opticky aktívnych organických kyselín a predovšetkým zo zmesi diastereoizomémych zlúčenín všeobecných vzorcov I a ľ, selektívnou kryštalizáciou diastereoizoméru s použitím týchto opticky aktívnych organických kyselín. Takou užitočnou opticky aktívnou organickou kyselinou je kyselilna L-dimetoxyjantárová. Vytvorenie soli s použitím kyseliny L-dimetoxyjantárovej sa uskutočňuje v príslušnom organickom rozpúšťadle, ako napríklad ketóne alebo alifatickom alkohole, výhodný je najmä izopropanol. Podľa tohto vynálezu je ďalšou užitočnou opticky aktívnou organickou kyselinou kyselina L-vínna. Vytvorenie soli s použitím kyseliny L-vínnej sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ako napríklad v zmesi vody a organického rozpúšťadla, kde organické rozpúšťadlo predstavuje alifatický alkohol, ako napríklad izopropanol. Použitie kyseliny L-vínnej vedie k lepším výťažkom a enantiomémej čistote požadovaného diastereoizoméru všeobecného vzorca I.

Dihydroxylové skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R predstavuje atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca II, môžu byť chránené v podobe esteru alebo acetalu/ketalu na poskytnutie produktu všeobecného vzorca VIII

R‘iQ

(VIII) v ktorom

R predstavuje atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca II a

R'i a Ri majú význam definovaný skôr.

Všeobecne sa chránenie hydroxylových skupín dosiahne v podmienkach buď esterífikácie alebo acetalizácie/ketalizácie. Napríklad esterífikácia sa uskutoční reakciou skupiny obsahujúcej acyl, ako napríklad kyseliny octovej alebo proplónovej, v prítomnosti kyseliny p-toluénsuifónovej v organickom rozpúšťadle, ako napríklad v aromatickom uhľovodíku, napríklad benzéne alebo toluéne, postupným, napríklad azeotropným, oddelením vyvárajúcej sa vody. Acetalizácia/ketalizácia sa napríklad uskutoční reakciou aldehydu alebo ketónu, eventuálne vo forme ketalu, v prítomnosti kyseliny, ako napríklad kyseliny trifluóroctovej, v organickom rozpúšťadle, ako napríklad v alifatickom alkohole, napríklad v izopropanole, aromatickom uhľovodíku, napríklad benzéne alebo toluéne alebo v éterickom rozpúšťadle, napríklad tercbutylmetyléterí alebo diizopropyléteri, pri teplote približne 50 ’C až približne pri teplote varu reakčnej zmesi. Ak sa použije éterické rozpúšťadlo, môže byť tiež prítomná kyselina octová, čo vedie k vytvoreniu soli zlúčeniny všeobecného vzorca IV extrahovateľnej vodou. Uprednostňované prostredie ketalizácie podľa tohto vynálezu zahrňuje použitie 2,3-dimetoxypropánu, kyseliny trifluóroctovej a izopropanolu, aby sa získal lepší výťažok a enantiomémy nadbytok produktu. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote približne 70 ’C.

Produkt všeobecného vzorca VIII, v ktorom R predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, sa môže previesť na produkt všeobecného vzorca VIII, v ktorom R predstavuje atóm vodíka z hydrogenolýzy. Všeobecne sa hydrogenolýza uskutoční prostredníctvom vodíka, ktorý je prípadne stlačený, v prítomnosti katalyzátora, ako napríklad paládia na aktívnom uhlí, v organickom rozpúšťadle, ako napríklad alkohole, napríklad metanole, etanole alebo izopropanole, pri teplote približne 0 °C až približne 50 °C. Produkt všeobecného vzorca VIII, v ktorom R predstavuje atóm vodíka, sa tiež vytvorí použitím rovnakých reakčných činidiel a podmienok hydrogenolýzy pre sol* zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R predstavuje skupinu všeobecného vzorca II.

Produkt všeobecného vzorca VIII, v ktorom R predstavuje atóm vodíka, sa môže previesť na produkt všeobecného vzorca IX

(IX)

I

I v ktorom

R'i a R'^ majú význam definovaný skôr a

G₂ predstavuje skupinu chrániacu aminoskupinu, selektívnym zavedením príslušnej chrániacej skupiny.

Chrániace skupiny sú zvolené z takých, ktoré sa môžu neskôr selektívne odstrániť. Tieto chrániace skupiny zahrňujú nasledujúce skupiny, ktoré sú najmä ' s dosť vhodné: ŕerc-butoxykarbonylovú skupinu, chlóracetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, trichlór-2,2,2-etoxykarbonylovú skupinu, ŕerc-butylovú skupinu, benzylovú skupinu, p-nitrobenzylovú skupinu, p-metoxybenzylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu a benzyloxykarbonylovú skupinu, kde je fenylový cyklický kruh prípadne substituovaný atómom halogénu, alkylovú alebo alkoxylovú skupinu. Medzi chrániacimi skupinami, ktoré sú predovšetkým dosť vhodné, sa môžu uviesť tie, ktoré opísali Greene, T.W.

a Wuis, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, kap. 7, 2. vyd., John Wiley a synovia (1991). Zvlášť výhodná je ŕerc-butoxykarbonylová skupina.

Produkt všeobecného vzorca IX, v ktorom G2 predstavuje tercbutoxykarbonylovú skupinu, sa môže získať priamo z produktu všeobecného vzorca Vili, v ktorom R predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, súčasne s prebiehajúcou hydrogenolýzou a ŕerc-butoxykarbonyláciou.

Napríklad sa reakcia uskutoční súčasne s prebiehajúcou reakciou vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako napríklad paládia a aktívneho uhlia a ditercbutyldikarbonátu s produktom všeobecného vzorca Vili, v ktorom R predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, v organickom rozpúšťadle, ako napríklad v alkohole, napríklad metanole, etanole alebo izopropanole, pri teplote približne 0 °C až približne 50 °C. Táto reakcia je predovšetkým užitočná, keď R’1 a R'^ dohromady tvoria prípadne substituovanú metylénovú skupinu.

Alternatívne sa produkt všeobecného vzorca IX, v ktorom G2 predstavuje tercbutoxykaŕbonylovú skupinu, môže získať v dvoch krokoch z produktu všeobecného vzorca VIII, v ktorom R predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, najskôr uskutočnením hydrogenolytického odstránenia skupiny všeobecného vzorca II na poskytnutie zodpovedajúceho produktu, v ktorom R predstavuje atóm vodíka a následne uskutočnením ŕerc-butoxykarbonylácie tohto produktu. Hydrogenolytické odstránenie sa uskutoční skôr opísaným spôsobom a ŕerc-butoxykarbonylácia sa uskutoční vo vode v alkalických podmienkach použitím d/ŕerc-butyldikarbonátu ( (Boc)₂O).

Produkt všeobecného vzorca IX sa potom oxiduje na produkt všeobecného vzorca X

R¹ (X) v ktorom

R'i, R, a G₂ majú význam definovaný vyššie.

Všeobecne sa oxidácia uskutoční prostredníctvom oxidu ruteničelého (RuO*), ktorý sa môže prípadne vytvoriť in situ z prekurzora, ako napríklad RuO₂ alebo RuCI₃, v prítomnosti oxidačného činidla zvoleného z jodistanu, ako napríklad z jodistanu sodného, haiogénanu, ako napríklad chlómanu alebo brómnanu sodného alebo bromičnanu, ako napríklad bromičnanu sodného alebo organického terciámeho aminoxidu, ako napríklad N-metylmorfolinoxidu alebo trietylaminoxidu. Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ako napríklad vo vode alebo v homogénnom alebo heterogénnom vodno-organickom prostredí, ako napríklad v zmesi voda/etylacetát.

Oxidácia sa tiež môže uskutočniť s použitím samotného chlómanu sodného alebo s použitím manganistanu draselného alebo wolframanu sodného v prítomnosti oxidačného činidla, ako napríklad chlómanu sodného, peroxidu vodíka alebo alkylhydroperoxidu.

Produkt všeobecného vzorca X sa tiež môže získať oxidáciou produktu všeobecného vzorca VIII, v ktorom R predstavuje atóm vodíka, za podmienok opísaných vyššie a následne chránením atómu dusíka laktámu všeobecného vzorca XI

v ktorom

R'i a Ri majú význam definovaný vyššie, chrániacou skupinou definovanou vyššie.

Produkty všeobecného vzorca X a XI sú zvlášť užitočné na prípravu uhlíkatého sacharidu všeobecného vzorca XII

(XII) v ktorom

R₂ predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, Nalkylaminokarbonylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo alkoxymetylovú skupinu a

R' a R, ktoré môžu byt* rovnaké alebo odlišné, predstavujú atóm vodíka, acylovú alebo aroylovú skupiny alebo

R'i a Ri dohromady vzaté vytvárajú s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, prípadne substituované metylénovou skupinou, ktorej atóm uhlíka je prípadne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, zvolené z alkylovej skupiny alebo fenylovej skupiny alebo dvoch alkylových skupín, ktoré dohromady vzaté môžu vytvoriť cykloalkylovú skupinu a

Gi predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu G₂ slúžiacu aminoskupine. Predovšetkým R₂ predstavuje etylamínokarbonylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu a R' a R dohromady tvoria izopropylidénovú skupinu.

Produkt všeobecného vzorca X sa môže previesť na produkt všeobecného vzorca XII za podmienok, ktoré sú vhodné pre povahu substituenta R₂, ktorý sa musí zaviesť.

Produkt všeobecného vzorca XII, v ktorom R₂ predstavuje karboxyskupinu sa môže pripraviť podrobením minerálnej báze, ako napríklad hydroxidu sodného reakciou s produktom všeobecného vzorca X a následne nahradením chrániacej skupiny G₂ atómom vodíka a prípadne skupín R'i a R”i atómom vodíka.

Produkt všeobecného vzorca XII, v ktorom R₂ predstavuje karboxyskupinu, sa môže získať nahradením chrániacej skupiny G₂ zo všeobecného vzorca X atómom vodíka a následným pôsobením minerálnej bázy, ako napríklad uhličitanu sodného a prípadne nahradením substituentov R'i a R”i atómom vodíka.

Produkt všeobecného vzorca XII, v ktorom R₂ predstavuje alkoxykarbonylovú skupinu, sa môže pripraviť reakciou alkoxidu alkalického kovu s produktom všeobecného vzorca X a následným nahradením chrániacej skupiny G₂ atómom vodíka a prípadne skupín R’i aR atómom vodíka.

Produkt všeobecného vzorca XII, v ktorom R₂ predstavuje alkoxykarbonylovú skupinu, sa môže získať nahradením chrániacej skupiny G₂ atómom vodíka a následným pôsobením alkoxidu alkalického kovu a prípadne nahradením substituentov R'i a Ri atómom vodíka.

Produkt všeobecného vzorca XII, v ktorom R₂ predstavuje Nalkylaminokarbonylovú skupinu, sa môže pripraviť reakciou alkylaminu s produktom všeobecného vzorca X a následným nahradením chrániacej skupiny G₂ atómom vodíka a prípadne skupín R'i a R”i atómom vodíka.

Produkt všeobecného vzorca XII, v ktorom R₂ predstavuje Nalkylaminokarbonylovú skupinu, sa môže získať nahradením chrániacej skupiny G₂atómom vodíka a následným pôsobením alkylaminu a prípadne nahradením substituentov R'i a R”, atómom vodíka.

Produkt všeobecného vzorca XII, v ktorom R₂ predstavuje hydroxymetylovú skupinu, sa môže pripraviť reakciou redukčného činidla, ako napríklad bórohydridom, napríklad bórohydridom sodným alebo draselným, s produktom všeobecného vzorca X a následným nahradením chrániacej skupiny G₂ atómom vodíka a prípadne skupín R'i a Ri atómom vodíka.

Produkt všeobecného vzorca XII, v ktorom R₂ predstavuje hydroxymetylovú skupinu, sa môže získať nahradením chrániacej skupiny G₂ atómom vodíka a následným pôsobením redukčného činidla, ako napríklad bórohydridu draselného a prípadne nahradením substituentov R'i a R! atómom vodíka.

Tento vynález tiež zahrňuje izoláciu (IS)-diastereoizoméru zlúčeniny všeobecného vzorca ľ s použitím opticky aktívnych organických kyselín opačnej konfigurácie k tým, ktoré sú opísané na izoláciu (IR)-diastereoizoméru zlúčeniny všeobecného vzorca I. Podľa tohto vynálezu sa (IS)-diastereoizomér zlúčeniny všeobecného vzorca ľ môže previesť na zodpovedajúci (IS)-diastereoizoméry zlúčenín všeobecných vzorcov IV, VI, VII, VIII, IX a X s použitím spôsobov používaných pri príprave (1 R)-diastereoizomémych zlúčenín týchto všeobecných vzorcov.

Východiskové materiály a medziprodukty sa pripravujú použitím alebo upravením známych spôsobov.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov XIII a XIIľ

v ktorých *, Ri a Ar majú vopred definovaný význam, môžu sa získať Diels-Alderovou reakciou medzi zmesou homochirálnych amínov všeobecných vzorcov

Ri

JL a

Ar NH₂

Ar»^NHa v ktorých *, *’, R! a Ar majú vopred definovaný význam, vo forme soli, prednostne s minerálnou kyselinou, ako napríklad kyselinou chlorovodíkovou, formaldehydom a cyklopentadiénom, uskutočnením za podmienok, ktoré opísali Larsen, S.D. a Grieco, P.A., J. Amer. Chem. Soc., 107, 1768-1769 (1985). Tento spôsob vedie k zmesi dvoch diastereoizomérov. Diastereoizoméry sa môžu rozdeliť použitím kyseliny L-dibenzoylvínnej, ako opisuje Chiu, C.K F., Syn. Comm., 26(3), 577 (1996).

Zlúčeniny všeobecných vzorcov Iii a III*, v ktorých R predstavuje atóm vodíka, sa môžu získať hydrogenolýzou zlúčenín všeobecných vzorcov XIII a Xilľ prostredníctvom postupu v dvoch krokoch. Najskôr sa zlúčeniny podrobia reakcii s

2,2,2-trichlóretoxykarbonylchloridom alebo p-(trimetylsilyl)etoxykarbonylchloridom, aby sa získali zodpovedajúce deriváty 2,2,2-trichlóretoxykarbonylchloridu alebo β(trimetylsilyl)etoxykarbonylchloridu (karbamáty), a potom sa podrobia reakcii so zinkom v alkoholickom rozpúšťadle, ako napríklad etanole, za zahriatia alebo so zinkom v rozpúšťadle typu organickej kyseliny, ako napríklad v kyseline octovej, pri teplote miestnosti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Tento vynález je ďalej znázornený, ale nie je obmedzený iba na nasledujúce príklady, ktoré ilustrujú prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu.

V spektrách nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) sú chemické posuny vyjadrené v ppm vzhľadom k tetrametylsilánu. Skratky majú nasledujúci význam; s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, dd = dublet dubletu, ddd = dublet zdvojeného dubletu, dt = dublet trípletu, b = široký signál.

PRÍKLAD 1a

Príprava 2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1 ]-5-hepténu reakčná nádoba sa naplní 255 g (S )-(-)-a-metyl benzy lamínu a 300 ml vody. Suspenzia sa ochladí na teplotu -5 ’C a za 1 h sa za miešania pridá roztok 185 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 100 ml vody. pH reakčnej zmesi sa upraví na hodnotu v rozmedzí 5 - 6,5. Miešanie pokračuje 30 min a potom sa pridá 242 ml 37 % roztoku formaldehydu. Potom, čo sa zmes mieša ďalších 40 min, sa vdestiluje priamo do reakčnej zmesi cca 270 ml cyklopentadiénu. Výsledná zmes sa cez noc intenzívne mieša pri teplote -5 ’C. Ukončená reakcia sa stanoví pomocou HPLCchromatografie (vysokoúčinná kvapalinová chromatografia). Dve výsledné vrstvy sa rozdelia a vodná vrstva sa pred prevedením na zásaditú hodnotu pH 11 prostredníctvom 168 ml 50 % roztoku NaOH a ľadovou triešťou premyje 250 ml heptánu. Potom sa organická vrstva extrahuje dvakrát 500 ml a dvakrát 300 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú 200 ml studenej vody, následne 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom sodným a prefiltrujú. Čistý filtrát sa odparí rotačnou evaporáciou, aby sa získalo 408,4 g (výťažok 97,4 %) žltého oleja, 2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]-5-hepténu_l v diastereoizomémom pomere 77,1:22,9 v prospech požadovaného izoméru.

’H NMR (500 MHz, CDCI₃): δ 1,35 (d, 2H); 1,46 (d, 1H); 1,62 (d, 1H); 2,89 (d, 1H); 3,05 (m, 1H); 4,13 (s, 1H); 6,11 (d, 1H); 6,32 (m, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,33 (d, 2H).

MS (El, 70 eV) m/z (relatívna intenzita); 199 (M+, 70).

PRÍKLAD 1b

Príprava 2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1 ]-5-hepténu

Do 250 ml banky s trojitým hrdlom, ktorá má chladiace a miešacie zariadenie sa zavedie pod argónovou atmosférou roztok, ktorý sa skladá z 20 g (165 mmol) (S)(-)-a-metylbenzylamínu v 60 ml vody, ktorého pH sa upraví na hodnotu 6,1 pridaním 17 mi 36 % (g/100 ml) kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení na teplotu 5 °C sa pridá 20 ml 37 % (g/100 ml) vodného roztoku formaldehydu. Roztok sa 5 min mieša pri teplote 5 °C, potom sa pridá 21,8 g (330 mmol) cyklopentadiénu. Zmes sa 16 h mieša pri teplote v rozmedzí -5 ^eC až 0 °C. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou, a potom sa premyje 50 ml pentánu. Neutralizácia na hodnotu pH 8 sa dosiahne pridaním koncentrovaného hydroxidu sodného. Potom sa uskutočnia dve extrakcie, každá so 70 ml etylacetátu. pH vodnej fázy sa upraví na hodnotu 11 pridaním koncentrovaného hydroxidu sodného a následne sa uskutočnia dve extrakcie, každá so 70 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, potom sa dvakrát premyjú 50 ml vody, a potom sa vysušia síranom sodným. Po filtrácii a odparení do sucha za zníženého tlaku bol výťažok 33,1 g 2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]-5-hepténu vo forme svetlo žltej olejovitej látky.

PRÍKLAD 2

Príprava (5R,6S)-dihydroxy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1 jheptánu

Do 500 ml banky s trojitým hrdlom, ktorá má chladiace a miešacie zariadenie, obsahujúcej roztok 20 g (75,34 mmol) 2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]-5hepténu v 220 ml ŕerc-butanolu, sa pri teplote približne 25 °C pridá 12 g Nmetylmorfolinoxidu v 32 ml vody, potom sa pomaly pridá 6,3 ml 25 % (g/100 ml) oxidu osmičelého v ŕero-butanole. Miešanie pri teplote približne 20 °C pokračuje 2 h, potom 3 h pri 65 °C. Po odparení ŕe/c-butanolu za zníženého tlaku, sa zvyšok znova rozpustí v 350 ml izopropanolu. Po odparení do sucha za zníženého tlaku sa získa 24 g c/s-S.e-dihydroxy-í-ía-S-metylbenzyQ^-azabicyklop.ZIjheptánu vo forme olejovitej látky. Kryštalizáciou v cyklohexáne sa získa 14 g (5R,6S)-dihydroxy-2-(a-Smetylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1 jheptánu s izomémou čistotou viac než 95 %.

NMR spektrum stanovené v deuterochloroforme ukazuje nasledujúce posuny (d): 1,21 (3H, d); 1,38 (1H, d); 1,59 (1H, d); 2,22 (2H, m); 2,45 (1 H, dd); 2,95 (1H, s);

3,99 (1H, q); 3,78 (1H, d); 3,90 (1H, d); 7,28 (5H, m).

PRÍKLAD 3a

Príprava (5R,6S)-dihydroxy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1 jheptánu

Roztok 0,5 mmolu zmesi (v molámom pomere 78:22) (5R,6S)-dihydroxy-2-(aS-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1 jheptánu a (5S,6R)-dihydroxy-2-(a-S-metylbenzyl)2-azabicyklo[2.2.1]-5-heptánu a 0,5 mmolu kyseliny L-dimetoxyjantárovej v 1 ml izopropanolu sa mieša 24 h pri teplote v rozmedzí 25 °C na začiatku, až k 5 °C. Získané kryštály sa oddelia filtráciou a vysušia sa. Tým sa získa 110 mg (5R.6S)dihydroxy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1 jheptánu v enantiomémom prebytku 97 %.

Zmes (5R,6S)-dihydroxy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1 jheptánu a (5S,6R)-dihydroxy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1 jheptánu (v molámom pomere 78:22) sa môže získať nasledujúcim spôsobom:

Do 250 ml banky s tromi hrdlami a guľovitým dnom, ktorá má chladiace a miešacie zariadenie, obsahujúca roztok 7 g (35 mmol) 2-(a-S-metylbenzyl)-2azabicyklo[2.2.1]-5-hepténu v 70 ml ŕerc-butanolu, sa pri teplote približne 25 °C pridá 4,12 g N-metylmorfolinoxidu v 11 ml vody, potom sa pomaly pridá 360 ml 2,5 % obj. roztoku oxidu osmičelého (OsO₄) v ŕerc-butanole. Zmes sa 1 h mieša pri teplote približne 20 ’C, a potom 4 h pri 65 C. Po odparení ŕerc-butanolu za zníženého tlaku sa zvyšok opäť znova zavedie do 150 ml izopropanolu. Po odparení do sucha za zníženého tlaku sa získa 8,27 g produktu, ktorého NMR protónové spektrum ukazuje, že sa skladá zo zmesi (v molámom pomere 78:22) (5R,6S)-dihydroxy-2-(aS-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1 jheptánu a (5S,6R)-dihydroxy-2-(a-S-metylbenzyl)2-azabicyklo[2.2.1 jheptánu.

PRÍKLAD 3b

Príprava (5R,6S)-dihydroxy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1 jheptánu

Do 500 mi banky s jedným hrdlom a guľovitým dnom, ktorá má magnetické miešacie zariadenie a chladenie sa pridá 1 g (5 mmol) 2-(a-S-metylbenzyl)-2azabicyklo[2.2.1]-5-hepténu, 2,5 ml diizopropyléteru, 2,5 ml acetónu, 0,9 ml 58 % hmôt. vodného roztoku N-metylmorfolinoxidu a 0,15 ml vody. Zmes sa mieša 5 min, pridá sa v jednej dávke 9 mg pevného K2OSO4.2H₂O a miešanie pokračuje 25 min pri teplote miestnosti. Zmes sa potom mieša 7,5 h za varu pod spätným chladičom. HPLC ukazuje po tejto dobe ukončenie oxidačnej reakcie z 95 %. K hnedej zmesi ochladenej na teplotu miestnosti sa pridá roztok 630 mg siričitanu sodného v 4 ml vody. Dvojfázová zmes sa mieša 1 h pri teplote miestnosti. Väčšina organických rozpúšťadiel sa odparí za zníženého tlaku, pridá sa 5 ml diizopropyléteru. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a znova sa uskutoční extrakcia dvakrát 5 ml diizopropyléteru. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia za zníženého tlaku, aby sa získalo 1,04 g (výťažok 89 %, opravený výťažok 86 %) (5R,6S)-dihydroxy-2(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptánu ako oleja, ktorý sa státím zráža. Produkt má molámu čistotu 95 % podľa 'H NMR v CDCI3 (skladá sa zo 40 M Nmetylmorfolínu a 6 M východiskového materiálu).

PRÍKLAD 3c

Príprava soli kyseliny L-vínnej s (5R,6S)-dihydroxy-2-(a-S-metylbenzyl)-2azabicyklo[2.2.1 Jheptánom

Do 2 I reakčnej nádoby sa pridá 210 g 2-(a-S-metylbenzyl)-2azabicyklo[2.2.1]-5-hepténu, 1 200 ml 2-metyl-2-propánu a 182 ml 4-metylmorfolinN-oxidu. K tejto zmesi sa po kvapkách pridá 8 ml 2,5 % roztoku oxidu osmičelého v ŕerc-butanole. Pod dusíkovou atmosférou sa zmes zahreje na teplotu 62 °C a 22 h intenzívne mieša. Reakčná zmes sa odparí pri teplote 60 °C rotačnej evaporácie. Pridá sa 300 ml izopropanolu a roztok sa znova odparí pri teplote 60 °C, aby sa získalo 246 g (5R,6S)-dihydroxy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptánu ako tmavo hnedej sirupovitej látky. Surový produkt sa suspenduje pri teplote 40 ’C v

1,8 I 75 % ízopropanolu. K suspenzii sa za intenzívneho miešania pridá 158,2 g kyseliny L-vínnej. Miešanie pokračuje 2,5 h pri teplote 40 °C. Zmes sa ochladí na teplotu 30 °C, prefiltruje, premyje 500 ml 75 % izopropanolu a 200 ml izopropanolu, potom sa 16 h suší pri teplote 70 °C vo vákuu, aby sa získalo 269,5 g požadovanej soli kyseliny L-vínnej ako smotanovo sfarbenej pevnej látky (teplota topenia = 143 145 “C, diastereoizomémy pomer 94,2:5,8).

¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): δ 1,3 (d, 3H); 2,5 (m, 2H); 4,18 (s, 2H); 7,36 (t, 2H); 7,4 (t. 2H).

MS (El, 70 eV) m/z (relatívna intenzita): 233 (M+,13).

PRÍKLAD 4a

Príprava (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1 ] heptánu

Do 500 ml banky s trojitým hrdlom, ktorá má chladiace a miešacie zariadenie, obsahujúcej roztok 18,4 g (76 mmol) (5R,6S)-dihydroxy-2-(<x-S-metylbenzyl)-2azabicyklo[2.2.1 jheptánu v 130 ml toluénu, 31,7 g (304 mmol) 2,2-dimetoxypropánu, sa pomaly pridá 13 g (114 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa 4 h 10 min zahrieva pri teplote 65 °C. Po ochladení na teplotu 30 °C a odparení rotačnej evaporácie na odstránenie toluénu, nadbytku 2,2-dimetoxypropánu a čiastočne i kyseliny trifluóroctovej, sa reakčná zmes pridá do dichlórmetánu, a potom sa neutralizuje pridaním 100 ml 2M hydroxidu sodného. Po dekantácii, vysušení organickej fázy síranom sodným, filtrácii, podrobení odfarbenia prostredníctvom 30 g. aktívneho uhlia na 30 min pri teplote varu dichlórmetánu, filtrácii cez Clarcel® a odparení do sucha za zníženého tlaku, bol výťažok 18,8 g (5R.6S)izopropylidéndioxy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1 jheptánu, ktorého štruktúra sa overí NMR protónovým spektrom, ktoré stanovením v deuterochloroforme ukazuje nasledujúce posuny: (d): 1,22 (3H, d); 1,23 (6H, s); 1,31 (1H, d); 1,57 (1H, d); 2,08 (1H, d); 2,34 (1H, široké s); 2,45 (1 H, dd); 3,06 (1H, s); 3,40 (1H, q); 4,09 (1H, d); 4,19 (1H, d); 7,26 (5H, m).

PRÍKLAD 4b

Do 2 I štvorhrdlovej opláštenej reakčnej banky, ktorá má termočlánok, prídavné miešacie zariadenie a chladič sa pridá 223 g soli kyseliny L-vínnej s (5R,6S)-dihydroxy-2-(a-S-mety lbenzyl)-2-azabicyklo[2.2.1 jheptánom a následne 1200 ml izopropanolu. Začne sa miešať a do banky sa pridá 286 ml 2,2dimetoxypropánu a 44,6 ml kyseliny trifluóroctovej. Suspenzia sa zahrieva na 72 °C, dokiaľ sa nerozpustia všetky pevné látky. Po 5 h sa reakčná zmes ochladí na teplotu 65 ’C a obsah sa premiestni do 3 i banky s guľovitým dnom. Približne 1 100 ml rozpúšťadla sa odstráni pri teplote 48 ’C a tlaku vo vákuu 12,4 kPa. Do pôvodnej 2 I štvorhrdlovej opláštenej reakčnej banky sa pri teplote 25 ’C za miešania pridá 1 200 ml 2 M hydroxidu sodného. K roztoku hydroxidu sodného sa pridá zvyšok z destilácie opísanej vyššie (cca 700 ml roztoku). Žltohnedý roztok sa po 40 min ochladí na 25 °C. Pevné látky sa začnú zrážať z roztoku pri 28 °C. Suspenzia sa mieša niekoľko hodín pred prefiltrovaním Buchnerovým lievikom o priemere 11 cm, ktorý má filtračný papier Whatman 1. Filtračný koláč sa premyje 300 ml vody. Špinavo biela pevná látka sa na 13 h suspenduje do vody a znova sa prefiltruje, premyje vodou a na vzduchu sa vysuší. Pevná látka sa potom suší pri 50 ’C vo vákuu, aby sa získalo 112 g (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-(a-S-metylbenzyl)-2azabicykio[2.2.1]heptánu ako bielej pevnej látky, ktorá je podľa HPLC diastereoizomeme čistá.

¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): δ 1,28 (s, 3H); 1,27 (d, 3H); 1,39 (s, 3H); 1,63 (d, 1H); 2,27 (d, 1H); 2,4 (d, 1H); 2,51 (dd, 1H); 3,12 (s, 1H); 3,46 (q, 1H); 4,2 (dd, 2H); 7,28 (m, 5H).

MS (Ei, 70 eV) m/z (relatívna intenzita): 273 (M+,8,4).

PRÍKLAD 5a

Príprava (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-(ferc-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1 j heptánu

V 250 ml trojhrdlovej banke, ktorá má miešacie zariadenie sa zmieša 0,5 g 5 % paládia na aktívnom uhlí, 5 g (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-(a-S-metylbenzyl)-2azabicyklo[2.2.1] heptán u, 3,98 g ď/ŕerc-butyldikarbonátu a 36 ml metanolu. Prístroj sa premyje argónom, potom vodíkom, a potom sa umiestni pod vodíkovú atmosféru pri teplote 25 °C. Reakcia pokračuje 5 h s uskutočnením výplachu vodíkom každých 15 min na odstránenie vytvoreného oxidu uhličitého.

Po filtrácii cez Clarcel® a odparení do sucha za zníženého tlaku sa výťažok skladá z 4,84 g (5R,6S)-izopropylldéndioxy-2-(ŕero-butoxykarbonyl)-2azabicyklo[2.2.1]heptánu, ktorého štruktúra sa overí spektrom NMR, ktoré stanovením v dimetylsulfoxidu-d_s ukazuje nasledujúce chemické posuny (d); 1,16 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,32 (s, 1H); 1,34 (s, 3H); 1,65 (d, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,65 (d, 1 H);

2,99 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,94 (d, 1H); 4,16 (d, 1H).

PRÍKLAD 5b

Príprava (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1 ] heptánu

Do 2 I štvorhrdlovej opláštenej reakčnej banky, ktorá má termočlánok, prídavné miešacia zariadenie, plynový vak a priehradku na prívod dusíka a vodíka, sa postupne pridá 140 g (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-(a-S-metylbenzyl)-2azabicyklo[2.2.1]heptánu, 13,4 g 10 % paládia na aktívnom uhlí a 900 ml metanolu. Miešaná suspenzia sa pri teplote 25 ’C 10 min postrekuje dusíkom a následne 10 min vodíkom. Tento postup sa opakuje každých 30 min a reakcia sa sleduje TLC (chromatografiou na tenkej vrstve) (silikagél, etylacetát, detekcia pomocou jódu). Po 3 h je reakcia podľa TLC z 50 % ukončená. K tomuto čiastočne zredukovanému roztoku sa za 10 min pridá 56 g diŕerc-butyldikarbonátu s následným postrekom dusíkom/vodíkom, ako sa opisuje vyššie. Každých 30 min sa pridá ďalších 10 g diŕerc-butyldikarbonátu s následným postrekom dusíkom/vodíkom do pridania celkom 112 g diterc-butyldikarboxylátu (56 g + 10 g prídavku). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 25 °C. Suspenzia paládia na aktívnom uhlí sa prefiltruje

Buchnerovým lievikom s priemerom 9 cm s filtračným papierom 54 a s 5 g vrstvy Celitu® a reakčná nádoba a filtračný koláč sa premyjú 100 ml metanolu. Filtrát sa umiestni do 21 banky s jedným hrdlom a guľovitým dnom a pri 40 °C a tlaku 10,5 kPa sa odstráni 750 ml rozpúšťadla (zostalo cca 250 ml svetlo žltého roztoku). Do pôvodnej reakčnej banky sa vleje 1 liter vody, ktorá sa ochladí na 10 °C. Žltý zvyšok z vyššie uvedenej destilácie sa v jedinej dávke pridá k studenej vode. (5R.6S)izopropylidéndioxy-2-(ŕe/^,c-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptán sa vyzráža z roztoku ako biela pevná látka. Suspenzia sa pred filtráciou a premytím vodou 30 min mieša pri teplote 6 °C. Vzniknuté biele pevné látky sa vysušia vo vákuu pri 60 °C, aby sa získalo 129,6 g bielej pevnej látky, ktorá je podľa chirálnej HPLC enantiomérne čistá.

¹H NMR (500 MHz, CDCI₃): δ 1,28 (s, 3H); 1,4 (s, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,87 (d, 1H); 2,53 (s, 1H); 2,82 (d, 1H); 3,17 (dd, 1H); 4,09 (m, 2H); 4,2 (m, 2H).

MS (FAB-LRP) m/z (relatívna intenzita): 270 ([M+H]*,9,4).

PRÍKLAD 6a

Príprava (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-(ŕe/r-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1 ]-3heptanónu

Do 30 ml skúmavky sa pridá 270 mg (1 mmol) (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2(ferc-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1]heptánu a 40 mg RuO₂.2H₂O (0,3 ekvivalentu), pridá sa 10 ml etylacetátu a 720 mg vody (40 ekvivalentov). Potom sa pridá 2,14 g jodistanu sodného (10 ekvivalentov) a skúmavka sa hermeticky uzavrie. Miešanie pri teplote 50 °C pokračuje 16 h. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Clarcel®, a potom sa uskutočnia dve extrakcie, každá s 20 ml etylacetátu. Organické fázy sa vysušia síranom sodným. Po filtrácii a odparení do sucha za zníženého tlaku sa získa 245 mg pevnej látky, obsahujúcej 68 % (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-(ŕercbutoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1]-3-heptanónu a 32 % východiskovej látky. Štruktúra získaného produktu sa overí spektrom NMR, ktoré stanovením v dimetylsulfoxide-de ukazuje nasledujúce chemické posuny (d): 1,38 (9H, s); 1,23 (3H,

s); 1,33 (3H, s); 1,85 (1H, d); 1,93 (1H, d); 2,69 (1H, s); 4,24 (1H, s); 4,41 (1H, d); 4,51 (1H, d).

PRÍKLAD 6b

Príprava (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-(fe/’c-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1 ]-3heptanónu

Do 2 I štvorhrdlovej opláštenej reakčnej banky, ktorá má termočlánok, prídavné miešacie zariadenie a chladič, sa postupne za miešania pridá 120 g (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1 jheptánu, 0,3 g RuO₂, 201,2 g bromičnanu sodného, 960 ml etylacetátu a 1 000 ml vody. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 45 C a pri tejto teplote sa mieša 15 h. Miešanie sa preruší a vodná vrstva sa odstráni. Do reakčnej nádoby sa pridá 500 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a suspenzia sa 10 min mieša. Miešanie sa znovu preruší, vrstvy sa nechajú rozdeliť a vodná vrstva sa odstráni. Do reakčnej nádoby sa vleje 500 ml 33 % roztoku disodnej soli kyseliny maleínovej, suspenzia sa 5 min mieša a vrstvy sa znovu rozdelia. Organická vrstva sa potom prefiltruje cez Celit® na odstránenie katalyzátora a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Výsledná pevná látka sa vysuší vo vákuovej sušiarni, aby sa získalo 117 g (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2(terc-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1]-3-heptanónu ako bielej pevnej látky znečistenej 5 % východiskového materiálu. 115 g vzorky tohto materiálu sa pri teplote 85 °C rozpustí v 350 ml heptánu a nechá sa približne za 3 h ochladiť na 25 ’C, a potom na 5 °C, pred filtráciou a vysušením vo vákuu pri 60 ’C. Získa sa 92 g (výťažok 74 %) (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-(ferc-butoxykarbonyI)-2azabicyklo[2.2.1]-3-heptanónu ako bielej kryštalickej látky.

’H NMR: δ 1,32 (m, 3H); 1,48 (m, 12H); 1,82 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,48 (m,1H); 4,6 (m, 1H).

MS (FAB-LRP v nitrobenzylakohole): 284 ([M+Hf, 10 %).

PRÍKLAD 7a

Príprava ^R.SSJ-izopropylidéndioxy^R-amino-IS-etylaminokarbonylcyklopentánbenzoátu

Do Berghoffovej trubice sa pridá 568 mg (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-(ŕercbutoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1]-3-heptanónu a 10 ml 70 % hmôt. vodného roztoku etylamínu. Zmes sa za miešanie 4h zahrieva pri teplote 60 'C. Po ochladení sa odstráni za zníženého tlaku nadbytok etylamínu a vody. Po vysušení za zníženého tlaku sa tak môže získať 650 mg (výťažok 98 %) (2R.3S)izopropylidéndioxy~4R-ŕerc-butoxykarbonylamino-1Setylaminokarbonylcyklopentánu, ktorého štruktúra sa overí NMR protónovým spektrom a ktorého optická otáčavosťje [a]⁰» = 15,0 (c = 1, metanol).

K roztoku 200 mg (2R,3S)-izopropylidéndioxy-4R-ŕerc-butoxykarbonylamino1S-etylaminokarbonylcyklopentánu v 1,6 ml bezvodého dichlórmetánu sa pridá 275 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa cez noc mieša pri teplote približne -5 ’C. Reakčná zmes sa vleje do 4 ml 2,5 N vodného roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva sa odparí za zníženého tlaku pri teplote pod 25 ’C. Tým sa získa 125 mg produktu, ktorý sa rozpustí v 0,5 ml tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa pridá 70 mg kyseliny benzoovej. Po ochladení roztoku sa dosiahne teplota približne 0 ’C, získané kryštály sa oddelia filtráciou a premyjú v pentáne. Tak sa získa 138 mg (2R,3S)-izopropylidéndioxy-4R-amino-1S-etylaminokarbonylcyklopentán-benzoátu.

PRÍKLAD 7b

Príprava (2R,3S)-izopropylidéndioxy-4R-amino-1S-etylaminokarbonylcyklopentántrífiuóracetátu

Do 25 ml autoklávu, ktorý má magnetické miešacie zariadenie sa pridá roztok

1.47 g (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-(terc-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo[2.2.1]-3heptanónu v 10 ml bezvodého toluénu a následne približne 0,7 ml etylamínu. Autokláv sa uzavrie a zahrieva sa 21 h pri teplote medzi 90 a 100 ’C. Po ochladení sa odparí toluén a uskutoční sa rozpustenie prostredníctvom 10 ml dichlórmetánu a 10 ml vody. Po dekantácii sa organická fáza premyje 10 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa premyjú 10 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú 10 mi nasýteného roztoku chloridu sodného, a potom sa vysušia síranom sodným. Po filtrácii a odparení do sucha za zníženého tlaku sa výťažok skladá z 1,58 g produktu obsahujúceho 95 % (2R,3S)-izopropylidéndioxy-4R-ŕero-butoxykarbonylamino-1 Setylaminokarbonylcyklopentán, ktorého štruktúra sa overí NMR spektrom, ktoré stanovením v dimetylsulfoxide-de ukazuje nasledujúce chemické posuny:. 0,95 (t, 3H); 1,14 (s, 3H); 1,31 (s, 12H); 1,55 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 3,00 (q, 2H); 3,77 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,54 (m, 1H); 7,07 (d, 1H); 8,12 (t, 1H).

Do 25 ml banky sa pridá 1,22 g (2R,3S)-izopropylidéndioxy-4R-ŕercbutoxykarbonylamino-1S-etylaminokarbonylcyklopentánu a 10 ml dichlórmetánu. Za miešania sa pri teplote približne 25 ’C pridá 0,85 g kyseliny trifluóroctovej. Po 6 h miešania a odparenia do sucha sa výťažok skladá z 1,16 g (2R,3S)izopropylidéndioxy-4R-amino-1S-etylaminokarbonylcyklopentántrifluóracetátu, ktorého štruktúra sa overí NMR spektrom, ktoré stanovením v dimetylsulfoxide-de ukazuje nasledujúce chemické posuny: 0,79 (t, 3H); 1,03 (s, 3H); 1,19 (s, 3H); 1,42 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,52 (m, 1H); 2,89 (q, 2H); 3,04 (m, 1H); 4,16 (m, 1H).

PRÍKLAD 7c

Príprava (2R,3S)-izopropylidéndioxy-4R-amino-1S-etylaminokarbonylcyklopentánu

K roztoku 167 mg (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-(fero-butoxykarbonyl)-2azabicyklo[2.2.1]-3-heptanónu v 1 ml dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 0 ’C, sa pridá 90 μΙ kyseliny trifluóroctovej. Teplota sa za 40 min nechá stúpnuť na 23 ’C, potom sa mieša 22 h pri tejto teplote. Pridá sa ďalších 90 μΙ kyseliny trifluóroctovej, a potom sa mieša pri teplote 23 ’C ďalšiu hodinu. Po odparení za zníženého tlaku sa získa 123 mg (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-azabicyklo[2.2.1]-3-heptanónu, ktorého čistota stanovená HPLC je približne 92 % a ktorého štruktúra sa overí NMR protónovým spektrom.

Roztok 10 g (5R,6S)-izopropylidéndioxy-2-azabicyklo[2.2.1]-3-heptanónu v 100 ml 70 % hmôt. vodného roztoku etylamínu sa 20 h zahrieva pri teplote 110 ’C za normálneho tlaku. Po ochladení sa nadbytok etylamínu za zníženého tlaku odstráni, potom sa premyje dichlórmetánom na odstránenie východiskového nezreagovaného produktu. Vodná vrstva sa potom odparí a vysuší. Tak sa získa 10,54 g (2R.3S)izopropylidéndioxy-4R-amino-1S-etylaminokarbonylcyklopentánu.

Tento vynález môže byť uskutočnený v iných špecifických formách, bez toho aby sa odchýlil od podstaty alebo jeho hlavných vlastností.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu všeobecného vzorca (ľ) kde * predstavuje chiralitu R, *' predstavuje chiralitu S,

R predstavuje atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II) alebo

Ar ;

kde

Ri predstavuje alkylovú skupinu a

Ar predstavuje prípadne substituovanú arylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že spočíva v bishydroxylácii zlúčeniny bicyklo[2.2.1]hepténu všeobecného vzorca í

v prítomnosti približne 0,1 mol % až približne 5 mol % zlúčeniny osmianu kovu alebo približne 0,06 mol % až približne 0,07 mol % oxidu osmičelého a oxidačného činidla schopného regenerovať oxid osmičelý.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R predstavuje skupinu všeobecného vzorca

R,

Ar alebo

R,
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že Ri predstavuje metylovú alebo etylovú skupinu a Ar predstavuje prípadne substituovanú fenylovú skupinu, ktorá, ak je substituovaná, je substituovaná jednou alebo viacerými metylovými skupinami alebo metoxyskupinami.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že Ri predstavuje metylovú skupinu a Ar predstavuje fenylovú skupinu.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa bishydroxylácia uskutoční použitím oxidu osmičelého v množstve približne 0,06 mol % až približne 0,07 mol %.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že oxid osmičelý je v množstve približne 0,06 mol %.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že bishydroxylácia sa uskutoční použitím osmianu kovu v množstve približne 0,1 mol % až približne 5 mol %.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že osmian kovu je približne 0,2 mol % až približne 0,5 mol %.
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že osmian kovu je K2OSO4.

2H_aO.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že oxidačné činidlo schopné regenerovať oxid osmičelý je N-metylmorfolinoxid.
11. Spôsob prípravy soli kyseliny L-vínnej s (IR)-diastereoizomérom zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa (IR)-diastereoizomér zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu podľa nároku 1, v ktorom R predstavuje skupinu všeobecného vzorca

Ar podrobí reakcii s kyselinou L-vínnou.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že R! predstavuje metylovú skupinu a Ar predstavuje fenylovú skupinu.
13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa ďalej uskutoční príprava soli kyseliny L-vínnej s (IR)-diastereoizomérom zlúčeniny 2azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu v podstate v enantiomérne vyčistenom stave v prítomnosti (IS)-diastereoizoméru zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu.
14. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutoční v zmesi vodného a organického rozpúšťadla.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že organickým rozpúšťadlom je izopropanol.
16. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutoční v zmesi rozpúšťadiel vody a izopropanolu v objemovom pomere približne 30:70 až približne 15:85.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že objemový pomer je približne 25:75.
18. Zlúčenina všeobecného vzorca

N—R . Soľ kyseliny L-vínnej v ktorom

R má význam definovaný v nároku 11.
19. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca

R v ktorom

R má význam definovaný v nároku 1,

R₃- a Rr predstavujú atóm vodíka, alkylovú alebo fenylovú skupinu alebo R₃· a R₃ dohramady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že spočíva v uskutočnení kyselinou uľahčenej acetalizácie alebo ketalizácie zlúčeniny všeobecného vzorca

R, v ktorom

R₄· a Rr predstavujú alkoxyskupinu alebo dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu s (1 R)-diastereoizomérom zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu podľa nároku 1 alebo jej soli, v izopropanole.
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že R₄- a R₄- predstavujú metoxyskupinu a R₃· a R₃- predstavujú metylovú skupinu.
21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že uľahčenie kyselinou sa uskutoční použitím kyseliny trifluóroctovej.
22. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že R predstavuje skupinu všeobecného vzorca ‘Ar
23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že Ri predstavuje metylovú skupinu a Ar predstavuje fenylovú skupinu.
24. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že (1 R)-diastereoizomér zlúčeniny 2-azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu je vo forme soli s kyselinou L-vínnou.
25. Spôsob prípravy zlúčeniny laktámu všeobecného vzorca v ktorom

R'i a Ri nezávisle predstavujú acylovú alebo aroylovú skupinu alebo dohromady tvoria prípadne substituovanú metylénovú skupinu a

Gi predstavuje atóm vodíka alebo skupinu chrániacu aminoskupinu, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční oxidácia zlúčeniny (1R)-2azadihydroxybicyklo[2.2.1]heptánu s obidvoma O-skupinami chránenými všeobecného vzorca s približne 0,1 mol % až približne 1 moi % RuO₂ alebo jeho hydrátom, v prítomnosti približne 3 ekvivalentov oxidačného činidla, za vzniku zlúčeniny laktámu v enantiomémom prebytku vyššom než alebo rovnakom ako približne 95 %.
26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že RuO₂ je v množstve približne 0,5 mol %.
27. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina laktámu vzniká v enantiomémom prebytku vyššom než alebo rovnakom ako približne 99 %.