JPH08500583A - 光学的に活性なアミノジオールを製造するための化学的方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シス‐４‐（（Ｒ）‐ベンゾイルアミノ）‐２‐シクロペンテンカルボン酸メチルエステルから５工程で〔1S(1α,2β,4β)〕‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシメチル‐１‐シクロペンタノールを製造する方法に関する。本発明は、また、〔1S(1α,2β,4β)〕‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシメチル‐１‐シクロペンタノールの合成において有用な多数の新規な中間体を開示している。

Description

【発明の詳細な説明】 光学的に活性なアミノジオールを製造するための化学的方法 本発明は、ヌクレオシドのキラル炭素環状類似体を製造するために使用するこ とのできる光学的に活性なアミノジオールを製造する新規な方法に関するもので ある。 過去20年の間、ヌクレオシドの炭素環状類似体の合成および生物学的研究に非 常な注目が集められた。最近、例えば、不斉合成によっておよびクロマトグラフ ィーおよび酵素分割によって化学酵素的に、鏡像異性体的に純粋なカルバ‐2′ ‐デオキシリボヌクレオシドを製造する多数の方法が文献にみられる。2′‐デ オキシリボヌクレオシドの炭素環状類似体の重要な合成プレカーサーは、最初に 1987に記載された以下の式(Ｉ) の化合物、〔1S(1α,2β,4β)〕‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシメチル‐１‐シ クロペンタノールである。 この文献は、不飽和二環式ラクトン、（＋）‐(1R,5S)‐２‐オキサビシクロ 〔3.3.0〕オクト‐６‐エン‐３‐オンから式(Ｉ)の化合物を製造する方法を記 載している。発表者らは、その後、Tetrahedron 44 (19), 6207-6216, 1988に、 一環式ラクトンジオールからの改良された操作を報告している。 本発明者らは、式(Ｉ)の化合物を製造する新規な方法を見出した。 すなわち、本発明の一態様によれば以下のスキーム１に示されるような式(Ｉ)の 化合物を製造する多工程からなる方法が提供される。 式中、Ｒは、適当な保護基を示す。 工程ａ：式(VI)の化合物から式(Ｖ)の化合物を製造する工程ａは、(VI)を適当 な塩基、例えば、有機アミン〔例えば1,5‐ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク‐ ５‐エン(DBU)〕で処理することからなる。反応は、有利には上昇した温度（例 えば還流）でハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）のような有機溶剤中 で行われる。 工程ｂ：式(Ｖ)の化合物から式(IV)化合物を製造する工程ｂは（Ｖ）を、約室 温で、有利には炭化水素溶剤（例えばトルエン）と混合したハロゲン化炭化水素 （例えばジクロロメタン）のような溶剤中で、ルイス酸、例えば三塩化アルミニ ウム、塩化亜鉛、四塩化チタンまたは三弗化硼素エーテレートで処理し、次いで 適当な水素化物還元剤、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL) のよ うな水素化アルミニウム還元剤で還元することからなる。DIBALは、 有利には炭化水素（例えばトルエン）中の溶液として加えそして還元は、還元温 度（例えば約０〜10℃）で実施する。反応は、塩酸のような適当な無機酸の添加 により完了することができる。 工程ｃ：式(IV)の化合物から式(III)化合物を製造する工程ｃは、(IV)を、保 護基Ｒを導入する適当な試薬で処理することからなる。 基Ｒは、例えば普通の条件下で導入することのできるベンジルのようなアルアル キル基を示すことができる。すなわち、例えば、ベンジル化は、好ましくはアル カリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩（例えば炭酸カリウム）の ような塩基の存在下において炭化水素（例えばトルエン）のような溶剤中の(IV) にハロゲン化ベンジル（例えば臭化ベンジル）を加えることにより行うことがで きる。 工程ｄ：式(III)の化合物から式(II)の化合物を製造する工程ｄは、(III)を、 約室温でエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような溶剤中でジシアミルボ ラン（disiamylborane）のような第３アミドに複合することのできるヒンダード ヒドロホウ素化剤(hydroborat-ing agent)で処理し、次いで例えば過酸化水素を 使用して過酸化物酸化することからなる。酸化工程は、水酸化ナトリウムのよう な強無機塩基の存在下でそして低温度（例えば０〜15℃）で実施することができ る。処理条件は、塩（例えば塩酸塩）の形態の式(II)の化合物を与える。 工程ｅ：式(II)の化合物から式(Ｉ)の化合物を製造する工程ｅは、普通の脱保 護工程からなる。すなわち、例えば、Ｒがベンジルのようなアルアルキル基を示 す場合は、脱保護工程は、有利には、パラジウム付炭素のような貴金属触媒の存 在下での水素化分解によって 実施することができる。処理条件は、塩（例えば塩酸塩）の形態の式(Ｉ)の化合 物を与える。 上記の工程ａ〜ｅの組み合わせは、式(Ｉ)の化合物の効果的なそして高い収率 を与える多工程からなる合成を提供する。特に、方法工程ｂにおける三塩化アル ミニウムのようなルイス酸の使用は、生成物(IV)の意外に有意な収率増加、典型 的には30〜40％の収率増加を与える。さらに、ジシアミルボランのようなヒンダ ードヒドロホウ素化剤の使用は、工程ｄにおけるよりレジオ選択的および立体選 択的なヒドロキシル化反応を与える。 式(Ｖ)の化合物からの式(IV)の化合物の製造（上述した工程ｂにより定義され る）は、スキーム１の工程順序の重要な工程でありそして本発明の特定の見地を 示す。 式(III)の化合物からの式(II)の化合物の製造（上述した工程ｄにより定義さ れる）は、スキーム１の工程順序の他の重要な工程でありそして本発明他の特定 の見地を示す。 上述した個々の工程ｂおよびｄのほかに、スキーム１における工程ｂおよび（ または）工程ｄを含む任意の順序の工程の組み合わせも本発明の別の態様を示す 。 式(VI)の化合物は、式(VII) の化合物を、有利には約35〜50℃に加温しながら、硫酸のような強酸の存在下に メタノールで処理することにより製造することができる。 式(VII)の化合物は、“（−）Vince Lactam”式(VIII) の化合物から製造することができる。 アシル化反応は、例えば、(VIII)を、約室温で有機アミン塩基（例えばピリジ ン）の存在下にハロゲン化ベンゾイル（例えば塩化ベンゾイル）で処理すること により普通の条件下で実施することができる。 式(VI)の化合物は、また、以下のスキーム２によって“ラセミVince Lactam” (XII)から製造することもできる。 工程１：式(XII)の化合物から式(XI)の化合物を製造する工程１は、式(VIII) の化合物からの式(VII)の化合物の製造に対して上述した方法によるアシル化か らなる。 工程２：式(XI)の化合物から式(Ｘ)の化合物を製造する工程２は、(XI)を適当 な酸、例えば硫酸またはｐ‐トルエンスルホン酸で処理することからなる。反応 は、有利には、上昇した温度（例えば還流） でアセトニトリルまたはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような有機溶 剤中で実施することができる。 工程３：式(Ｘ)の化合物から式(IX)の化合物を製造する工程３は、(Ｘ)を適当 なキラル分割剤で処理することからなる。所望の変換を行うことのできるキラル 分割剤は、当業者によく知られている。一つのこのような適当な剤は、Ｒ‐（＋ ）‐α‐メチルベンジルアミンでありそしてこれは、場合によっては水を含有す るアセトニトリルのような溶剤中で式(Ｘ)の化合物と反応させて式(ＸIII) の塩を得、それから、この化合物を水酸化ナトリウムのような適当な塩基の添加 によって所望の化合物(IX)に加水分解することができる。 工程４：式(IX)の化合物から式(VI)の化合物を製造する工程４は、(IX)をほぼ 室温でメタノール性塩化水素で処理することからなる。 式(VIII)および(XII)の化合物は、それぞれJ. Chem. Soc PerkinTran. 1, 199 2, (5), 589-592およびTetrahedron Letters, 1976,(35), 3005-3008に記載され ている既知化合物である。 式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)および(XII)の化 合物は、新規な中間体でありそして本発明の他の態様を示す。式(VI)の化合物は 、重要な新規な中間体でありそして本発明の特別な態様を示す。 以下の実施例は、本発明をさらに説明するために示すものであって、本発明を 限定するものではない。 製造１（工程１） （±）は２‐ベンゾイル‐２‐アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト‐５‐エン‐３‐ オン（中間体XI） 中間体(XII)(“ラセミVince Lactam”)(32.3g)を、ピリジン(163ml) に溶解し た。この溶液を、約10分にわたって塩化ベンゾイル（50ml）を添加しながら氷中 で冷却した。得られた暗赤色の混合物を、室温で２時間撹拌しそしてそれから15 ℃に冷却した。蒸留水（490ml）を20分にわたって加えそして得られたスラリー を室温で１時間それから10〜15℃で30分撹拌した。固体を、真空濾過によって集 め、水で十分洗浄しそして減圧下50℃で乾燥して標記化合物（54g）を得た。 δ (DMSO-d₆): 7.7-7.35(5H, m), 7.07(1H, m), 6.69(1H, m),5.08(1H, m), 3 .42(1H, m), 2.49(1H, m ), 2.19(1H, m) Mpt＝110℃ 製造２（工程２） シス‐４‐（ベンゾイルアミノ）‐２‐シクロペンテンカルボン酸（中間体Ｘ） 中間体(XI)(53g) を、アセトニトリル(410ml) に溶解しそして脱色炭（12g） を加えた。混合物を室温で30分撹拌し、それからセライト床を通して直接１ｌの 丸底フラスコ中に真空下で濾過した。アセトニトリル(140ml) を使用してセライ トの床を洗浄した。ｐ‐トルエンスルホン酸一水和物(4.75g) および水(9.0ml) を加えそして撹拌した混合物を1.5時間おだやかな還流下で加熱した。それから 、撹拌した混合物を約１時間にわたって室温に冷却した。この温度でさらに撹拌 を１時間つづけ次に10℃でさらに1.5時間冷却し た。沈降した固体を真空濾過により集め、アセトニトリル（２×70ml）で洗浄し そして真空下40℃で乾燥して標記化合物（47.6g）を得た。 δ (DMSO-d₆): 8.44(1H, d, 6),7.88(2H, d, 8), 7.60-7.35(3H,m), 6.00-5.8 0(2H, m), 5.02(1H, m）, 3.52(1H, m). 2.65-2.45（1H, m), 2.05-1.80(1H, m) Mpt＝169℃ 製造３（工程３） （Ｒ）‐４‐（ベンゾイルアミノ）‐２‐シクロペンテンカルボン酸（中間体IX ） アセトニトリル（2.3l）および蒸留水（105ml）中の中間体(Ｘ)（76g）を、撹 拌しそして40〜45℃に加温した。アセトニトリル（330ml）中の（Ｒ）‐（＋） ‐α‐メチルベンジルアミン（39.9g）の溶液を、45℃で加えて透明な殆んど無 色の溶液を得た。10分後に、結晶化がはじまった。連続的に撹拌した混合物を90 分にわたって徐々に室温に冷却し、それから０〜５℃の氷水中で２時間冷却した 。沈降した固体を真空濾過によって集め、冷却したアセトニトリル（３×140ml ）で洗浄しそして減圧下40〜50℃で一夜乾燥して中間体(ＸIII)(53.4g) を得た 。蒸留水(530ml) およびメチルイソブチルケトン（530ml）中の中間体(ＸIII)(5 2.9g) の懸濁液を撹拌しそしてpHを、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を徐々に添加 することにより約6.7〜9.5に調節した。撹拌をさらに30分つづけ層を分離した。 水性層を分離しそしてメチルイソブチルケトン(150ml) で再抽出した。分離した 水性層を撹拌しそして３Ｍ水性塩酸を徐々に添加することによって酸性にしpH＜ ２にした。得られたスラリーを10℃に冷却し ながら２時間撹拌しそして濾過した。固体を蒸留水で洗浄しそして減圧下40〜50 ℃で乾燥して標記化合物（33.2g）を得た。 δ (DMSO-d₆)：8.49(1H, d, 6), 8.00-7.80(2H, m), 7.60-7.40(3H, m), 6.00 -5.80(2H, m), 5.04(1H, m), 3.54(1H, m), 2.65-2.45(1H, m), 2.05-1.85(1H, m) Mpt＝146℃ 〔α〕_D ²⁰＋24゜(ｃ＝0.5％, MeOH) 製造４（工程４） シス‐４‐（（Ｒ）‐ベンゾイルアミノ）‐２‐シクロペンテンカルボン酸メチ ルエステル（中間体VI） メタノール性塩化水素（260ml, 4.5w/w％）中の中間体(IX)(37.8g) を室温で1 .25時間撹拌した。溶液を、減圧下で濃縮して95mlの残留容量にした。得られた 撹拌溶液に、蒸留水（380ml）を加えた。 得られた懸濁液を撹拌しそして５〜10℃に２時間冷却した。固体を真空濾過によ り集め、水（３×100ml）で洗浄しそして減圧下50℃で乾燥して標記化合物（37g ）を得た。 δ (DMSO-d₆): 8.56(1H, d, 6), 8.05-7.85(2H, m), 7.70-7.40(3H, m), 6.10 -5.85(2H, m), 5.09(1H, m), 3.71(3H, s), 3.67(1H,m), 2.80-2.50(1H, m), 2. 10-1.90(1H, m) Mpt＝84℃ 〔α〕_D ²⁰＝＋14 (ｃ＝0.5％，MeOH） 製造５（工程ａ） （Ｓ）‐４‐（ベンゾイルアミノ）‐１‐シクロペンテンカルボン酸メチルエス テル（中間体Ｖ） 中間体(VI)(20g)を、ジクロロメタン(100ml)に溶解しそして1,5 ‐ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ‐５‐エン（17.4ml）を加えた。 反応混合物を、６時間還流下で撹拌し、そして室温に冷却した。撹拌を室温で一 夜つづけた。バッチを、０℃に冷却しそして氷(30g)、水(20ml) および濃硫酸（ 6.0ml）を加えた。有機相を分離しそして水（50ml）で洗浄した。分離した有機 相を減圧下で濃縮して軟質の固体を得、これをジイソプロピルエーテル（50ml） とともにすりつぶした。生成物を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗 浄しそして真空下で乾燥して標記化合物（18.76g）を得た。 δ (DMSO-d₆): 8.59(1H, d, 6) 7.89(2H, m), 7.60-7.35(3H,m), 6.78(1H, m) , 4.62(1H, m), 3.73(3H, s), 3.05-2.80(2H, m),2.70-2.40(2H, m) 製造６（工程ｂ） （Ｓ）‐Ｎ‐〔３‐（ヒドロキシメチル）‐３‐シクロペンテニル〕‐ベンズア ミド（中間体IV） 中間体(Ｖ)(40g)を、ジクロロメタン（200ml）およびトルエン（100ml）の混 合物中で懸濁しそしてこの懸濁液を約３℃に冷却した。 三塩化アルミニウム(21.75g) を加えそして反応混合物を20分撹拌してくもった 溶液を得た。それから得られた混合物を、０℃に冷却しそしてトルエン中のジイ ソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（100ml，ジイソブチルアルミニウムヒド リド375ミリモル）を、反応混合物が０〜10℃の温度範囲にあるような速度で加 えた。ジイソブチルアルミニウムヒドリドの添加完了後、反応混合物を０〜５℃ で10分撹拌した。この時間の後に、混合物を16分にわたって室温の水(200ml) 中 の濃塩酸（100ml）の溶液に加えた。トルエン(100ml)を加えそして撹拌をさらに 30分つづけた。それから、反応混合物を ５℃に冷却しそしてこの温度で１時間撹拌した。生成物を濾過により採取しそし てトルエン（２×80ml）、２Ｍ塩酸（40ml）および水（40ml）で洗浄した。真空 下で乾燥して標記化合物（32.36ｇ）を得た。 δ (DMSO-d₆): 8.49(1H, d, 6), 7.87(2H, m), 7.60-7.40(3H,m), 5.51(1H, m ), 4.70(1H, m), 4.60(1H, m), 4.60(1H, m), 3.99(2H, s, ブロード), 2.80-2. 55(2H, m), 2.45-2.20(2H, m) n(max，ヌジョール): 3389cm^-1，3315cm^-1，1629cm^-1 製造７（工程ｃ） （Ｓ）‐Ｎ‐（フェニルメチル）‐Ｎ‐〔３〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐ ３‐シクロペンテニル〕‐ベンズアミド（中間体III） 中間体(IV)(500g) をｔ‐ブチルメチルエーテル（５ｌ）に加えそして得られ た懸濁液を炭酸カリウム(1906g)、硫酸水素テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム（1 17g）および水酸化ナトリウム(644g)を順次加えながら室温で撹拌した。熱水浴 によって内部温度を還流温度に上昇させながら撹拌をつづけた。還流をさらに25 分つづけそしてそれから臭化ベンジル(600ml) を、還流懸濁液に滴加した。還流 をさらに160分つづけ、さらに臭化ベンジル(25ml) を２時間後に加えた。加熱を 中止しそしてメタノール（25ml）を30秒にわたって加えた。それから、混合物を 30.8℃に冷却しそして蒸留水（５×１ｌ）を４分にわたって加えた。混合物を冷 水浴で冷却し、真空によりガラス分離フラスコに移しそして下部の水性相を除去 した。水性相をｔ‐ブチルメチルエーテル（１ｌ）で抽出しそして有機相を合し そして蒸留水（３×2.5ｌ）で洗浄した。有機相を1.25ｌに濃縮しそして20分撹 拌した。それから石油エーテル(60〜80°，２ｌ) を滴 加しそして撹拌をさらに20分つづけた。一夜冷却した後、得られた固体を濾去し そして真空下で冷石油エーテル(60〜80゜，２×１ｌ)で洗浄した。それからこの 固体を乾燥して標記化合物(737.6ｇ) を得た。 δ (DMSO-d₆): 7.1-7.6(15H, m), 5.52(1H, ブロードｓ), 4.6(3H, m), 4.38( 2H, s), 3.90(2H, s), 2.40(4H, ブロードm) Mpt＝74〜75℃ 製造８（工程ｄ） 〔1S(1α，2β，4β)〕‐４‐〔(フェニルメチル) アミノ〕‐２‐〔（フェニル メトキシ）メチル〕‐１‐シクロペンタノール（中間体II） ２‐メチル‐２‐ブテン（202ml）を、テトラヒドロフラン（198ml）に加えそ して得られた溶液を窒素下で撹拌しそして０℃に冷却した。それから、ボラン硫 化ジメチル複合体（90.6ml）を、混合物の温度が24℃を超えないような速度で加 えた。それから、この溶液を撹拌しそしてテトラヒドロフラン(240ml) 中の中間 体(III)(120ｇ)の溶液で40分にわたり処理した。撹拌を約23〜26℃で24時間つづ けそしてそれから溶液を０℃に冷却しそして水（10.9ml）およびテトラヒドロフ ラン(120ml) の混合物を滴加することにより反応をクエンチした。溶液を０℃に 再冷却しそしてそれから３Ｍ水酸化ナトリウム（302ml）を１２分にわたって加 えた。得られた溶液／乳濁液を、−20〜−25℃に冷却しそして過酸化水素(30％ ，308ml) を＜30℃の内部温度が維持されるようにして、約２時間にわたり滴加 した。過酸化水素添加の終りから98分後に、水(240ml) 中の亜硫酸ナトリウム（ 60g）の溶液を70分にわたり加えた。過酸化水素の最終添加後、混合物を窒素下 で一夜放置した。それから、混合物を撹拌しそして メチルイソブチルケトン(600ml) を加えた。相を分離しそして水性相をメチルイ ソブチルケトン(240ml) で抽出した。合した有機相を水（４×240ml）で洗浄し そして有機相を約600mlの容量に減少させた。得られた黄色の溶液を撹拌しそし て４℃に冷却しそしてそれから濃塩酸（25ml）を加えた。冷却浴を除去しそして 30分後に、ｔ‐ブチルメチルエーテル(600ml) を滴加した。ｔ‐ブチルメチルエ ーテルの添加の間中、さらに濃塩酸(0.5ml) の添加によってpHを１〜２に低下さ せた。得られた懸濁液を、氷／水冷却しながら約１時間撹拌しそしてそれから濾 過した。残留白色固体をｔ‐ブチルメチルエーテル(３×240ml) で洗浄しそして それから乾燥して標記化合物(89.7ｇ) を得た。 δ (DMSO-d₆): 9.6(2H,ブロード), 7.7-7.2(10H, m), 4.90(1H,ブロード), 4. 48(2H, AB), 4.10(2H,m), 3.98(1H, m),3.5および3.35(3H, m), 2.25, 1.8-2.1, 1.52(5H, m) Mpt＝136〜138℃ 製造９（工程ｅ） 〔1S(1α,2β,4β)〕‐４‐アミノ‐２‐ヒドロキシメチル‐１‐シクロペンタ ノール 中間体(II)(100g) を、イソプロパノール（250ml）および水(80ml) に溶解し た。木炭（50ｇ）を加えそして混合物を30分撹拌した。この後にセライト（25ｇ ）を加えそして混合物をセライトの床を通して濾過した。濾過床を、イソプロパ ノール（125ml）および水（40ml）の混合物で２回洗浄した。濾液および洗液を 合した。５％Pt／Ｃ(100g) を乾燥フラスコ中に充填した。フラスコを窒素でパ ージしそして上記からの合した濾液および洗液を加えた。得られた混合 物を撹拌しそして水素の雰囲気下で３時間約50℃に加熱した。この後に、反応混 合物を冷却しそしてそれからセライトの床を通して濾過した。それから濾過床を イソプロパノールおよび水で洗浄した。合した濾液および洗液を蒸発して約400m lにした。ｎ‐ブタノール（200ml）を加えそして混合物を減圧下で再蒸発して50 mlにした。濃塩酸（２ml）を含有するメタノール（40ml）を加え次いでｎ‐ブタ ノール(200ml) を加えた。溶剤を減圧下で除去してゴム状物質を得た。これを、 メタノールにとりそして容量を結晶化がはじまる点まで減少させた。混合物に、 標記化合物の真正試料を種結晶として加えそしてアセトン(200ml) を徐々に加え た。濾過次いでｎ‐ブタノール／アセトン（１：１，100ml）およびアセトン（1 00ml）で洗浄して、減圧下における乾燥後、標記化合物（39.3ｇ）を得た。 δ (DMSO-d₆): 8.20(3H, s, ブロード), 4.90-4.50(2H, m, ブロード), 3.94( 1H, m), 3.53(1H, m), 3.50-3.25(2H, m), 2.13(1H,m), 1.95-1.70(3H, m), 1.3 4(1H, m) 分析値： 実測値：Ｃ＝43.5 Ｈ＝8.8 Ｎ＝8.3 計算値：Ｃ＝43.0 Ｈ＝8.4 Ｎ＝8.4 製造10 （−）‐２‐ベンゾイル‐２‐アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト‐５‐エン‐３オ ン（中間体VII） 窒素下約10℃のピリジン（50l）中の窒素下(VIII)(“(−)VinceLacta”)(1.4k g) の溶液を、温度を25℃以下に保持しながら、塩化ベンゾイル(15l) で処理し た。混合物を20〜30℃で2.5時間撹拌し、約10℃に冷却しそして約30分にわたっ て水（30l）で処理した。さ らに、水(120l) を加えそして混合物を５℃で一夜撹拌した。得られた固体を濾 過し、水（４×20l）で洗浄しそして乾燥して標記化合物（16.9kg）を得た。 δ (DMSO-d₆): 7.7-7.4(5H, m), 7.05(1H, m), 6.70(1H, m),5.07(1H, m), 3. 42(1H,ブロードｓ), 2.50(1H, d), 2.18(1H, d) Mpt＝153℃ 製造11 シス‐４‐（（Ｒ）‐ベンゾイルアミノ）‐２‐シクロペンテンカルボン酸メチ ルエステル（中間体VI） 濃硫酸（2.64l）を、10分にわたってメタノール（60l）中の中間体(VII)(13.2 7kg) の撹拌懸濁液に加えた。さらにメタノール８lを懸濁液に加え、これを徐々 に47℃に加温した。得られた溶液を25℃に冷却しそしてトリエチルアミン(8.6l) を約１０分にわたって加え次いで水（90l）を加えた。さらにトリエチルアミ
ン (３×200ml)を加えて約７〜7.5の最終pHを得た。メタノールを真空中で留去した 。この時間の間、さらに水（40l）を小量ずつ加えた。得られたスラリーを０℃ に冷却しそしてこの温度で一夜撹拌した。得られた固体を濾過し、水（３×25l ）で洗浄しそして乾燥して標記化合物（14.42kg）を得た。 δ (DMSO-d₆): 8.55(1H, d), 7.84(2H, m), 7.6-7.4(3H, m),5.90(2H,m), 5.0 2(1H, m), 3.60(1H, m), 2.58(1H, dt), 1.92(1H, dt) Mpt＝86℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 233/74 9547−4Ｈ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ 7419−4Ｈ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 メアホールツ，クライブ・アルビン アメリカ合衆国ノースカロライナ州 27709．リサーチトライアングルパーク. ムーアドライブ５．グラクソ・インコーポ レイテツド内 (72)発明者 ターンブル，ジヨン・ピーター イギリス国ミドルセツクス州ユー・ビー６ ８アール・エフ．グリーンフオード．グ リーンフオードロード361 (72)発明者 ハルター，バーナード・チヤールズ イギリス国ミドルセツクス州ユー・ビー６ ０エイチ・イー．グリーンフオード．グ リーンフオードロード（番地なし）．グラ クソ・リサーチ・アンド・デイベロツプメ ント・リミテツド内 (72)発明者 シリング，マーク・ブライアン イギリス国ミドルセツクス州ユー・ビー６ ０エイチ・イー．グリーンフオード．グ リーンフオードロード（番地なし）．グラ クソ・リサーチ・アンド・デイベロツプメ ント・リミテツド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 工程ａ：式（VI）の化合物を適当な塩基で処理して式（Ｖ） の化合物を得、 工程ｂ：得られた式（Ｖ）の化合物をルイス酸で処理し、次いで適当な水素化 物還元剤で還元して式（IV） の化合物を得、 工程Ｃ：得られた式（IV）の化合物を保護して式（III） 〔式中、Ｒは保護基（例えばアルアルキル基）である〕の化合物を得、 工程ｄ：得られた式（III）の化合物を、第３アミドに複合することのできる ヒンダードヒドロホウ素化剤で処理し次いで過酸化物酸化して式（II） 〔式中、Ｒは保護基（例えばアルアルキル基）である〕の化合物 を得、 工程ｅ：得られた式（II）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の所望の化合物を得 ることからなる式（VI） の化合物から式（Ｉ） の化合物またはその塩（例えば塩酸塩）を製造する方法。 2. 式（Ｖ） の化合物をルイス酸で処理し次いで適当な水素化物還元剤で還元することからな る式（IV） の化合物を製造する方法。 3. ルイス酸が三塩化アルミニウムである請求項２記載の方法。 4. 式（Ｖ）の化合物を溶剤中で三塩化アルミニウムで処理し、次いで水素化ア ルミニウム還元剤（例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド）で還元すること からなる請求項２記載の方法。 ５．式（III） 〔式中、Ｒは保護基（例えばアルアルキル基）である〕の化合物を第３アミドに 複合することのできるヒンダードヒドロホウ素化剤で処理し次いで過酸化物酸化 することからなる式（II） 〔式中、Ｒは保護基（例えばアルアルキル基）である〕の化合物を製造する方法 。 6. ヒドロホウ素化剤がジシアミルボランである請求項５記載の方法。 7. 式（III）の化合物を溶剤（例えばエーテル溶剤）中でジシアミルボランで 処理し次いで過酸化物酸化（例えば過酸水素を使用して）することからなる請求 項５記載の方法。 8. 式（Ｘ） の化合物をＲ‐（＋）‐α‐メチルベンジルアミンで処理して式（ＸIII） の化合物を得、そして得られた式（ＸIII）の化合物を塩基性の条件下で加水分 解して式（IX）の所望の化合物を得ることからなる、式（IX） の化合物を製造する方法。 9. シス‐４‐（（Ｒ）‐ベンゾイルアミノ）‐２‐シクロペンテンカルボン酸 メチルエステル（式（VI）の化合物）。 10．式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VII）、（IX）、（Ｘ）、（XI）お よび（ＸIII）の化合物。