JPH08502738A - アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ａ）の光学活性なアミドおよびそれらの塩を製造する新規な非対称合成法が提供される。式中、Ｘは（ａ）または（ｂ）を表し、Ｒは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し、Ｒはアリールまたはヘテロアリール基を表し、Ｒ²およびＲ³は特定の意味を有する。これらの生成物は、５-ＨＴ_1A拮抗物質として有用である。この方法における中間体として有用な新規なジエステルもまた開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 アミド誘導体 本発明は、アミド誘導体を製造する新規な非対称合成法、ならびに、この合成 法に有用な中間体に関する。 本発明は、特に、一般式： で示される光学活性なアミドおよびその医薬上許容される塩を製造する方法に関 する。 式Ａにおいて、 Ｒは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し、 Ｒ¹はアリールまたはヘテロアリール基を表し、 Ｒ²は水素または低級アルキルを表し、 Ｒ³は水素、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数３〜１２のシクロ アルキル、シクロアルキル（低級アルキル）、アリールまたはアリール（低級） アルキルを表すか、あるいは Ｒ²およびＲ³は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロ 環（さらなるヘテロ原子を含んでいてもよい）［例えば、アゼチジノ、ピロリジ ノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ、ヘプタメチレンイミノ、モルホリノま たはピペラジノ環であり、これらの環は、必要に応じて、例えば、低級アルキル 、 アリール、アリール（低級）アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（ 低級）アルキルで置換されていてもよい］を表す。 ここで用いる「低級」なる用語は、言及した基が１〜６個の炭素原子を含むこ とを意味する。好ましくは、このような基は１〜４個の炭素原子を含む。「低級 アルキル」基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert -ブチル、ペンチルおよびイソペンチルである。Ｒ³がアルキル基であるとき、特 に好ましい基は、tert-ブチルなどの第三アルキル基である。 シクロアルキル基は３〜１２個の炭素原子を含むことができる。好ましくは、 シクロアルキル基は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルで あり、最も好ましくはシクロヘキシルである。シクロアルキル基はまた、二環式 、三環式および四環式（例えば、アダマンチル）の基である。 ここで用いるとき、「アリール」なる用語は、６〜１２個の炭素原子を有する 芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味し、これらの基は、必要に 応じて、医化学で通常用いられる１個またはそれ以上の置換基（例えば、低級ア ルキル、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ ）、低級アルキルチオ、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル（例えば、トリフルオ ロメチル）、ニトロ、シアノ、カルボキシアミド、（低級）アルコキシカルボニ ル、アミノ、（低級）アルキルアミノまたはジ（低級）アルキルアミノ置換基な どの置換基）で置換されていてもよい。芳香環上の２つの置換基は、互いに結合 して別の環系を形成していてもよい。例えば、Ｒは、式： で示される必要に応じて置換されていてもよい基などの二環式の酸素含有基であ る。 「ヘテロアリール」なる用語は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、 酸素、窒素、硫黄）を含み、必要に応じて１個またはそれ以上の置換基によって 置換されていてもよい芳香族基を意味する。適当な置換基のいくつかの例は、「 アリール」基に関して上に与えたものである。ヘテロアリール基は、例えば、１ ０個までの環原子を含んでいてよい；例えば、ヘテロアリール基は、５〜７個の 環原子を含む単環式の基である。好ましくは、ヘテロ環は窒素ヘテロ原子を含み 、場合によっては１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む。 Ｒがヘテロアリール基であるとき、好ましくは、必要に応じて置換されていて もよいピリミジル（特に、２−ピリミジル）、キノリニルまたはインドリル［特 に、インドール-４-イルであり、これは、必要に応じて、例えば、（低級）アル コキシカルボニルによって置換されていてもよい］基である。 Ｒ¹がヘテロアリールまたはヘテロアリール-低級アルキルであるとき、「ヘテ ロアリール」基は、好ましくは、窒素含有ヘテロアリール基（例えば、必要に応 じて置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基）、あ るいは、ヘテロ原子として酸素または硫黄原子を含むヘテロアリール基（例えば 、必要に応じて置換されていてもよいチエニルまたはフリル基）である。 式Ａで示される好ましい化合物は、以下の特性を単独または任意の可能な組合 せで有する： （ｂ）Ｒが必要に応じて置換されていてもよいフェニル［例えば、ｏ-アルコ キシ-フェニル（特に、ｏ-メトキシフェニル）］である （ｃ）Ｒ¹がフェニルである （ｄ）Ｒ²およびＲ³が、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、飽和 ヘテロ環（特に、ヘキサヒドロアゼピノ）を表す 式（Ａ）の化合物は、それらの薬理活性ゆえに、例えば、５-ＨＴ_1A拮抗物質 として有用である。これらの化合物およびその使用が、例えば、GB2230780A、GB 2230781A、GB2248836A、GB2254324A、GB2262093AおよびWO-GB93/01542に開示さ れている。先の明細書は、例えば、ラセミ化合物の分割によるエナンチオマー の製造に言及している。本発明の方法は不便な分割工程を回避するものである。 本発明は、特に、(−)-(Ｒ)-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ- -１-［４-［ ４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-イル］-２-フェニル］ブタノイル- １Ｈ-アゼピンおよびその医薬上許容される酸付加塩を製造する方法に関する。 この化合物は、その遊離塩基形態では、式： を有する。 この化合物およびその５-ＨＴ_1A拮抗物質としての使用が、GB-A-2248836に開 示されている。GB-A-2248836の実施例２（ａ）には、この化合物およびその塩を 対応するラセミ化合物の分割によって製造することが記載されている。 このたび、容易に入手し得る出発原料から非対称合成法によって、それゆえ不 便な分割工程を回避して、化合物（Ｉ）を収率よく製造できることを見い出した 。 本発明の第１の実施態様を構成する本発明の合成法における本質的な手段は、 式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記と同意義である］ で示されるアルデヒドを、式： ［式中、ＸおよびＲは上記と同意義である］ で示されるアミンと縮合させ、式（Ａ）の化合物を得ることからなる方法である 。 例えば、式： で示されるアミンを、式： で示されるピペラジン誘導体と縮合させ、式（Ｉ）の化合物を得ればよい。アル デヒドの立体化学は縮合反応の間に保持され、所望のエナンチオマー形態の生成 物が収率よく得られることを見い出した。対照的に、例えば、ピペリジン（III ）を、式： ［式中、Ｘはハロゲンである］ で示されるエナンチオマー形態のアルキル化剤と縮合させる場合には、この反応 の間にラセミ化が起こる。 式（Ｂ）のアルデヒドと式（Ｃ）のピペラジンとの縮合は、例えば、トリアセ トキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の 存在下で実施すればよい。 式（Ｂ）のアルデヒドは、式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記と同意義であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々炭素 原子数３〜６の低級アルキル基である］ で示されるジエステルを加水分解して式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記と同意義である］ で示される二酸アミドを得、式（Ｅ）の二酸アミドを脱炭酸して式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記と同意義である］ で示される一酸アミドを得、式（Ｆ）の一酸アミドを式（Ｂ）のアルデヒドに還 元することからなる方法によって製造すればよい。 好ましくは、Ｒ⁴およびＲ⁵は共に分枝鎖アルキル基（例えば、イソプロピル、 あるいは、より好ましくはtert-ブチル）である。 ジエステルの加水分解は、酸（例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸）を用いて行 うことができる。 二酸アミドは、脱炭酸工程を実施する前に単離する必要はない。脱炭酸は、必 要に応じて触媒量のＣｕ₂Ｏの存在下、不活性な溶媒（例えば、アセトニトリル ）中で、二酸アミドを加熱することによって実施すればよい。 一酸アミド（Ｆ）は、例えば、アミノアラン（aminoalane）を用いて、アルデ ヒド（Ｂ）に直接還元すればよいが、一酸アミドを式： で示されるアルコールに還元し、次いで、アルコール（Ｇ）をアルデヒド（Ｂ） に酸化することが好ましい。アルコールへの還元は、アミド基を還元しない還元 剤を用いて、例えば、Ｍｅ₂Ｓ.ＢＨ₃による（好ましくは、ＢＦ₃.Ｅｔ₂Ｏの存在 下における）還元、あるいは、ビス-スクシンイミドカーボネートとの反応によ る一酸アミドの活性化後、ＮａＢＨ₄による還元によって行えばよい。アルコー ル（Ｇ）のアルデヒド（Ｂ）へ酸化は、例えば、過ルテニウム酸テトラ-ｎ-プロ ピルアンモニウム、ＤＭＳＯ、塩化オキサリルトリエチルアミンを用いて行えば よい。 式（Ｄ）のジエステルは、本発明によって提供される新規な化合物である。特 に好ましいのは、式： ［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記と同意義である］ で示されるジエステルである。これらは、式（Ｉ）の化合物の中間体として用い られる。 式（Ｄ）のジエステルは、式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記と同意義であり、Ｒ⁶は、キラリティーを保 持する、アリールスルホニル基（例えば、ｐ-トルエンスルホニル）などの活性 化基である］ で示される活性化α−ヒドロキシアミドを、式： ［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記と同意義である］ で示されるジアルキルマロン酸エステルと反応させることからなる新規な方法に よって製造すればよい。ジアルキルマロン酸エステルは、好ましくは、そのナト リウムまたはカリウム塩の形態で反応させる。この反応は、ベンジル位における 中心の反転を伴って立体特異的であり、ジエステル（Ｄ）における所望の立体化 学を与えることが見い出された。式（Ｈ）の化合物がアリールまたはヘテロアリ ール基とアミド基とを有し、このアミド基が、等価な基が各々アルキルおよびエ ら、シンセシス（Synthesis），1991年２月，162-164頁］における対応のプロト ンよりはるかに酸性のプロトンを（ベンジル位に）生じると考えられるので、こ の工程の立体特異性は驚くべきことである。より不安定なプロトンがラセミ生成 物を生じるものと考えられる。 式（Ｈ）の活性化α-ヒドロキシアミドは、式： ［式中、Ｒ¹は上記と同意義である］ で示されるＳ-(＋)-マンデル酸誘導体から製造することができる。例えば、式： で示されるＳ-(＋)-マンデル酸のヒドロキシ基を保護化して式： ［式中、Ｒ⁷は、-ＣＯＯＲ⁷が-ＣＯハロゲンに変換されるとき、ＯＲ⁷が安定 であるような保護基である］ で示される保護化誘導体を得、保護化誘導体（VI）ハロゲン化して式（VII）： ［式中、Ｒ⁷は上記と同意義であり、Ｚは塩素または臭素である］ で示される酸ハロゲン化物を得、酸ハロゲン化物（VII）を式：ＮＨＲ²Ｒ³［式 中、Ｒ²およびＲ³は請求項１と同意義である］で示されるアミンと反応させて保 護化ヒドロキシアミド： ［式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷は上記と同意義である］ を得、保護化ヒドロキシアミド（VIII）から保護基を除去してヒドロキシアミド （IX）： ［式中、Ｒ²およびＲ³は上記と同意義である］ を得、ヒドロキシアミド（IX）を活性化してα-活性化ヒドロキシアミド（Ｈ） を得ればよい。 Ｓ-(＋)-マンデル酸に対して好ましい保護基Ｒ⁷は、トリメチルシリルまたはt ert-ブチルジメチルシリルである。マンデル酸は、例えば、１,３-ビス（トリメ チルシリル）尿素またはtert-ブチルジメチルシリルクロリドと反応させればよ い。 保護化誘導体（VI）は、例えば、塩化オキサリルでハロゲン化して酸ハロゲン 化物（VII）［式中、Ｚは塩素である］を得るか、あるいは、より好ましくはト リフェニルホスフィン／臭素でハロゲン化して酸ハロゲン化物（VII）［式中、 Ｚは臭素である］を得ればよい。酸ハロゲン化物（VII）は、アミン（例えば、 ヘキサメチレンイミン）との反応前に単離する必要はない。 保護基Ｒ⁷は、酸（例えば、クエン酸）を用いて、保護化ヒドロキシアミド（V III）から除去すればよい。 ヒドロキシアミド（VIII）は、この化合物のキラリティーを壊さない試薬で活 性化すればよい。適当な試薬には、無水アリールスルホン酸（例えば、無水ｐ- トルエンスルホン酸）および無水メタンスルホン酸が含まれる。 上記の方法は、生成物が遊離塩基の形態で、あるいは、酸付加塩として得られ るように実施すればよい。生成物が酸付加塩として得られる場合には、この酸付 加塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得ることができる。逆に、 この工程の生成物が遊離塩基である場合には、塩基化合物から酸付加塩を製造す る従来の方法に従って、この遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、この溶液を酸 で処理することによって、酸付加塩、特に医薬上許容される酸付加塩を得ること ができる。 酸付加塩の例は、無機酸および有機酸（例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リ ン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン 酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸）から形成されるもので ある。 以下の実施例は本発明を例示するものである。 実施例１ (Ｓ)-ビス(トリメチルシリル)マンデル酸 (Ｓ)-(＋)-マンデル酸（６２．４９ｇ、０．４１モル）の乾燥ジクロロメタン （２５０ｍｌ）溶液に、１，３-ビス（トリメチルシリル）尿素（８８．４０ｇ 、０．４１モル）を添加した。反応混合物を、アルゴン下、室温で２４時間攪拌 した。この懸濁液を１２時間還流した。 この懸濁液を冷却した。セライトを添加し、セライトのベッドを通して吸引す ることによって、懸濁した尿素を除去した。ジクロロメタン溶液を、実施例２で 製造したトリフェニルホスフィンジブロミドの懸濁液中に直接濾過した。 実施例２ (Ｓ)-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１-(２-トリメチルシリルオキシ- ２-フェニル)エタノイル-１Ｈ-アゼピン トリフェニルホスフィン（１０７．５４ｇ、０．４１モル）の攪拌・氷冷した 乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）溶液に、アルゴン下、臭素（２１．１ｍｌ、 ０．４１モル）を滴下した。添加後、冷却浴を取り外し、この新たに製造したト リフェニルホスフィンジブロミド懸濁液中に、実施例１で得た反応混合物を直接 濾過した。 反応混合物を、それが均質になるまで、アルゴン下、室温で攪拌した。冷却浴 を戻して、ヘキサメチレンイミン（１４３ｍｌ、１．２７モル）を４５分かけて 滴下した。添加後、冷却浴を取り外して、反応混合物を室温に戻した。 さらに１時間後、溶媒を除去し、固形物をヘキサン（２×１．５１）で抽出し た。セライトを通して吸引することによって、これを濾過した。溶媒を除去し、 残渣を減圧下で蒸留した。 ０．５ミリバールにて：１２５〜１５５℃、廃棄 １５５〜１６５℃、主留分（８６．７７ｇ、６９％） 実施例３ (Ｓ)-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１-(２-ヒドロキシ-２- フェニル）エタノイル-１Ｈ-アゼピン 実施例２で得たＯＴＭＳエーテル（８６．７７ｇ、０．２８４モル）をメタノ ール（２００ｍｌ）に溶解し、触媒量のクエン酸を添加した。溶媒を除去し、残 渣をジクロロメタンに溶解した。これを重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。無色の油状物を 減圧下で蒸留した。 ０．３５ミリバールにて：１３４〜１３８℃（６２．９ｇ、９５％） 実施例４ (Ｓ)-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１-(２-ｐ-トルエンスルホニルオキシ- ２-フェニル)エタノイル-１Ｈ-アゼピン 実施例３のα-ヒドロキシアミド（３４．８８ｇ、１５０ミリモル）を、アル ゴン下、乾燥ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中で攪拌した。この溶液に、無水ｐ -トルエンスルホン酸（５０．３１ｇ、１５０ミリモル）を添加した。ピリジン （１２．１ｍｌ、１５６ミリモル）を１時間かけて添加した。反応混合物を室温 で１８時間攪拌した。 ジクロロメタン溶液を冷ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 （ＭｇＳＯ₄で）乾燥させた。溶媒を除去して固形物を得、これをアセトンから 再結晶した。上清を取って乾固し、アセトン／ヘキサンから再結晶した。合わせ て４７．０ｇ（８１％）の塊状物を得た。 実施例５ (Ｒ)-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１-(３-ジ-tert- ブチルカルボキシレート)プロパノイル-１Ｈ-アゼピン マロン酸ジ-tert-ブチル（９．５３ｍｌ、４５．６ミリモル）の攪拌した乾燥 Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液に、アルゴン下、水素化ナトリ ウム（１．２１ｇ、４０．３ミリモル、８０％油中懸濁物）を２回に分けて９０ 分間にわたって添加した。水素化ナトリウムの完全な反応が起こった後、溶液を ８０℃に加温し、実施例４のトシレート（１５．０ｇ、３８．７ミリモル）を、 熱い乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液として、直ちに添加した 。 反応物を、この温度でさらに２時間攪拌した。この溶液を室温に冷却した。水 を添加した後、ヘキサンを添加した。ヘキサンを除去し、水層をヘキサンでさら に２回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、（ＭｇＳ Ｏ₄で）乾燥させ、減圧下で濃縮した。 固形残渣をヘキサンから再結晶し、５．９３ｇを得た。上清を加圧シリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ジエチルエーテル（２／１）で溶 出することによって精製し、再結晶後に、さらに３．３ｇを得た。かくして、合 計９．２３ｇ（５５％）を得た。 実施例６ (Ｒ)-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１-(３-カルボキシ-２- フェニル)プロパノイル-１Ｈ-アゼピン 実施例５のジ-tert-ブチルエステル（９．６４ｇ、２２．３ミリモル）を、０ ℃に冷却したギ酸（７５ｍｌ）に、攪拌しながら添加した。冷却浴を取り外し、 攪拌を３時間続けた。溶媒を減圧下で除去した（浴温度４０℃未満）。ジクロロ メタンを用いて、ギ酸を同時に蒸発させ、安定な白色発泡体を得た。 この発泡体を乾燥アセトニトリルに溶解し、アルゴン下で３時間還流した。こ の溶液を一晩冷却した。 溶媒を除去し、油状残渣をジクロロメタンに溶解した。水酸化ナトリウム（１ ０％）（２０ｍｌ）で抽出することによって、酸を除去した。水層をエーテルで 洗浄し、次いで、冷ＨＣｌ（１Ｎ）を注意深く添加することによって、ｐＨ６に した。一酸をエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄ で）乾燥させ、減圧下で濃縮し、無色の油状物（４．９５ｇ、８１％）を得た 。 実施例７ (Ｒ)-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１-(４-ヒドロキシ-２- フェニル)ブタノイル-１Ｈ-アゼピン 実施例６の酸（約８０％化学的に純粋、＞９５％(Ｒ)）（３１５ｍｇ、１．１ ５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ溶液に、アルゴン下、室温でＢＦ₃．Ｅｔ₂Ｏ（１８３ μｌ、１．５ミリモル）を添加した。ＴＨＦ（２Ｍ）中のＭｅ₂Ｓ．ＢＨ₃（７４ ４ｍｌ、１５ミリモル）を添加する前に、この溶液を１０分間攪拌した。反応混 合物を室温で４時間攪拌した。水を注意深く添加し、揮発分を除去した。 残渣をエーテルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。エーテル層を飽和 塩化ナトリウム溶液でさらに洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させた。濾過した後 、溶媒を除去し、アルコール（２００ｍｇ、６７％）を得た。 実施例８ (Ｒ)-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１-(３-カルボキシアルデヒド- ２-フェニル)プロパノイル-１Ｈ-アゼピン 実施例７のアルコール（２２６ｍｇ、０．８６ミリモル）を、アルゴン下、室 温で乾燥ジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、Ｎ-メチルモルホリンＮ-オキシ した。１０分後、過ルテニウム酸テトラ-ｎ-プロピルアンモニウム（１５ｍｇ、 ０．０４３ミリモル）を添加した。 攪拌を４時間続けた。反応物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和硫 化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）および飽 和硫酸銅（II）（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ₄で）乾燥さ せ、濾過し、さらに精製することなく、実施例９で用いた。 実施例９ (−)-Ｒ-２,３,４,５,６,７-ヘキサヒドロ-１-[４-[４-(２-メトキシ フェニル)ピペラジン-１-イル]-２-フェニル]ブタノイル-１Ｈ-アゼピン 実施例８で製造し、アルゴン下、室温で保持したアルデヒドの溶液に、１-２- メトキシフェニル）ピペラジン（１６５ｍｇ、０．８６ミリモル）およびトリア セ トキシホウ水素化ナトリウム（１８２ｍｇ、０．８６ミリモル）を添加した後、 酢酸（９８μｌ、１．７２ミリモル）を添加した。 反応混合物を３時間攪拌した。この反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（１ ０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾 燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィーに 付し、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出することによって精製し 、表題化合物を得た。 この物質は、¹Ｈ、¹³Ｃ ＮＭＲ、ＩＲおよびキラル固定相ＨＰＬＣによって 、本物の試料と同一であることがわかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ 9283−4Ｃ Ａ 9283−4Ｃ 319/18 9454−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： Ｒは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し、 Ｒ¹はアリールまたはヘテロアリール基を表し、 Ｒ²は水素または低級アルキルを表し、 Ｒ³は水素、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数３〜１２のシクロ アルキル、シクロアルキル（低級アルキル）、アリールまたはアリール（低級） アルキルを表すか、あるいは Ｒ²およびＲ³は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロ 環（さらなるヘテロ原子を含んでいてもよい）を表す］ で示される光学活性なアミドまたはその医薬上許容される塩を製造する方法であ って、 式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記と同意義である］ で示されるアルデヒドを、式： ［式中、ＸおよびＲは上記と同意義である］ で示されるアミンと縮合させることからなる製造方法。 ２．式（Ｂ）のアルデヒドが、式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１と同意義であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々 炭素原子数３〜６の低級アルキル基である］ で示されるジエステルを加水分解して式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記と同意義である］ で示される二酸アミドを得、式（Ｅ）の二酸アミドを脱炭酸して式（Ｆ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記と同意義である］ で示される一酸アミドを得、式（Ｆ）の一酸アミドを式（Ｂ）のアルデヒドに還 元することによって製造される請求項１記載の方法。 ３．一般式（Ｄ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１と同意義であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々 炭素原子数３〜６の低級アルキル基である］ で示されるジエステルを製造する方法であって、 式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１と同意義であり、Ｒ⁶はキラリティーを 保持する活性化基である］ で示される活性化α−ヒドロキシアミドを、式： ［Ｒ⁴およびＲ⁵は上記と同意義である］ で示されるマロン酸ジアルキルエステルと反応させることからなる製造方法。 ４．式（Ｈ）［式中、Ｒ¹はフェニルである］の活性化α−ヒドロキシアミド が、式： で示されるＳ-(＋)-マンデル酸のヒドロキシ基を保護して式： ［式中、Ｒ⁷は保護基である］ で示される保護化誘導体を得、保護化誘導体（VI）をハロゲン化して式（VII） ： ［式中、Ｒ⁷は上記と同意義であり、Ｚは塩素または臭素である］ で示される酸ハロゲン化物を得、酸ハロゲン化物（VII）を式： ＮＨＲ²Ｒ³ ［式中、Ｒ²およびＲ³は請求項１と同意義である］ で示されるアミンと反応させて式： ［式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷は上記と同意義である］ で示される保護化ヒドロキシアミドを得、保護化ヒドロキシアミド（VIII）から 保護基を除去してヒドロキシアミド（IX）： ［式中、Ｒ²およびＲ³は上記と同意義である］ を得、ヒドロキシアミド（IX）を活性化して式（Ｈ）のα-活性化ヒドロキシア ミドを得ることによって製造される請求項３記載の方法。 ６．Ｒがｏ-メトキシフェニルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の方 法。 ７．Ｒ¹がフェニルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。 ８．Ｒ²およびＲ³が、それらが共に結合している窒素原子と一緒になって、ヘ キサヒドロアゼピノを表す請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。 ９．式（Ｄ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１と同意義であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々 炭素原子数３〜６の低級アルキル基である］ で示されるジエステル。 １０．式： ［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は請求項９と同意義である］ で示される請求項９記載のジエステル。