ES2216252T3 - Procedimiento de preparacion y metodo de cristalizacion de 2-azabiciclo (2.2.1) hepta-5-en-3-ona. - Google Patents
Procedimiento de preparacion y metodo de cristalizacion de 2-azabiciclo (2.2.1) hepta-5-en-3-ona.Info
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Abstract
UN PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE 2 AZABICICLO[2,2,1]HEPT - 5 - EN - 3 - ONA QUE CONSISTE EN HACER REACCIONAR UN CIANURO DE SULFONILO REPRESENTADO POR LA FORMULA GENERAL R - SO2 CN (EN LA QUE R REPRESENTA UN GRUPO ALQUILO O UN GRUPO FENILO QUE PUEDE TENER UN SUSTITUYENTE), EN PRESENCIA DE AGUA Y EN UN DISOLVENTE HIDROCARBURICO BAJO UNA CONDICION DE PH DE 4 A 7 INCLUSIVE. LA 2 - AZABICICLO[2,2,1]HEPT - 5 - EN - 3 - ONA SE PUEDE PRODUCIR EN ALTAS CANTIDADES Y CON UNA ALTA PUREZA SEGUN UN PROCEDIMIENTO DE UN SOLO PASO, CON UNA CANTIDAD REDUCIDA DEL DISOLVENTE UTILIZADO, DE FORMA SEGURA Y CON UNA BUENA PRODUCTIVIDAD. UN METODO PARA LA CRISTALIZACION DE LA 2 - AZABICICLO[2,2,1]HEPT - 5 - EN - 3 - ONA CONSISTE EN DISOLVER LA 2 AZABICICLO[2,2,1]HEPT - 5 - EN - 3 - ONA EN UN DISOLVENTE ORGANICO QUE CONTENTA PRINCIPALMENTE AL MENOS UN ETER DE DIISOPROPILO Y UN ETER DE METILBUTILO TERCIARIO Y REFRIGERAR LA SOLUCION PARA DEPOSITAR CRISTALES DE 2 - AZABICICLO[2,2,1]HEPT 5 - EN - 3 - ONA. SE PUEDENOBTENER CRISTALES EN PARTICULAS FINAS DE 2 - AZABICICLO[2,2,1]HEPT - 5 - EN - 3 - ONA CON UNA FLUIDEZ Y MANEJABILIDAD EXCELENTES SEGUN UN PROCEDIMIENTO SENCILLO Y CON UNA ALTA VELOCIDAD DE RECUPERACION.
Description
Procedimiento de preparación y método de
cristalización de 2-azabiciclo (2.2.1)
hepta-5-en-3-ona.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
2-azabiciclo[2.2.1]hepta-5-en-3-ona
y a un método de cristalización
2-azabiciclo[2.2.1]hepta-5-en-3-ona
en cristales particulados finos de excelente manipulabilidad.
Debido a que los nucleósidos carbocíclicos tienen
una estructura en la que el átomo de oxígeno que constituye un
anillo de furanosa del nucleósido está sustituido con un grupo
metileno y la estructura es muy similar a la de un nucleósido
habitual que tiene un anillo de furanosa, puede actuar como sustrato
o como inhibidor para diversos enzimas en los organismos vivos.
Además, debido a que los nucleósidos carbocíclicos carecen de
enlaces glucosídicos, no experimentan efectos de rotura o de
división por enzimas tales como la nucleósido fosfolipasa o
nucleósido hidratasa, tienen rutas metabólicas diferentes a las de
los nucleósidos con anillo de furanosa y muestran diversas
actividades fisiológicas.
Por ejemplo, la adenosina carbocíclica, conocida
como aristeromicina, es un tipo de nucleósido carbocíclico que es un
metabolito de Streptomyces citricolor y se ha subrayado su
fuerte citotoxicidad, a diferencia de los nucleósidos con anillo de
furanosa.
Además, en la actualidad se ha desarrollado
2,3-dideoxi-2,3-didehydroguanosina
carbocíclico, como un tipo de nucleósido carbocíclico, como agente
anti-VIH [R. Vince et al., Biochem.
Biophys. Res. Commun. 156, 1046 (1988)].
La parte carbocíclica del nucleósido carbocíclico
con frecuencia se forma mediante la utilización de, por ejemplo,
2\alpha, 3
\alpha-dihidroxi-4\beta-aminociclopentanona-1\beta-metanol,
o
cis-4-aminociclopent-2-en-1\beta-metanol,
y tales 1\beta-metanoles con frecuencia se
sintetizan químicamente a partir de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
[R. Vince, et al., J. Org. Chem., 43, 2311 (1978); B.
L. Kamm, et al., J. Org. Chem., 46, 3268 (1981); W. C.
Faith, et al., J. Org. Chem., 50, 1983 (1985)]. De
acuerdo con lo anterior,
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
es útil como intermedio en la síntesis de
1\beta-metanoles y, de esta manera, de nucleósidos
carbocíclicos.
Como método de síntesis de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
se conoce un procedimiento para someter el ciclopentadieno y el
cianuro de p-toluenosulfonilo a reacción de adición
ciclizante para formar
3-p-toluenosulfonil-2-azabiciclo-[2.2.1]hepta-2,5-dieno
como producto intermedio y la eliminación del grupo toluenosulfonilo
en la posición 3 en el producto intermedio mediante la utilización
de ácido acético [J.C. Jagt. et al., J. Org. Chem.,
39, 564 (1974); R. Vince, et al., J. Org. Chem., 43,
2311 (1978)].
Sin embargo, el procedimiento de síntesis
descrito anteriormente adolece de diversos problemas, por ejemplo 1)
el ciclopentadieno, el cual teóricamente puede utilizarse en una
cantidad equimolar con el cianuro de
p-toluenosulfonilo, tiene que utilizarse de hecho en
gran exceso, de 15 a 35 veces molares, ambos inclusive; 2) resulta
laborioso y requiere mucho tiempo debido a que el procedimiento es
una reacción de varias etapas; 3) el
3-p-toluenosulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno
obtenido mediante la reacción de cianuro de
p-toluenosulfonilo y ciclopentadieno tiene que
condensarse y retirarse en trozos que se pulverizan para formar
polvos y después se hacen reaccionar con ácido acético; 4) el ácido
acético tiene que añadirse en gran exceso, de 5 a 23 veces molares,
ambos inclusive, todo de una vez tras eliminar el grupo
toluenosulfonilo en la posición 3 mediante el tratamiento del
3-p-toluenosulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno
con ácido acético, de manera que tiene que controlarse las
reacciones exotérmicas abruptas; 5) si las reacciones exotérmicas en
4) no pueden controlarse satisfactoriamente y la temperatura de
reacción se incrementa excesivamente, el producto deseado,
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona,
no puede obtenerse en absoluto o solamente es obtenible a un
rendimiento extremadamente reducido; 6) se forman productos
secundarios sólidos en la reacción de 4) que perjudican la
homogeneidad de la mezcla y la reacción no puede darse sin
problemas; y 7) se forma una gran cantidad de agua residual,
incrementando la carga, al tener que tratar dichas aguas. Por lo
tanto, mediante el procedimiento de síntesis descrito anteriormente,
el
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
no puede ser producido industrialmente a pureza elevada y con alto
rendimiento con una cantidad reducida de reactivo y disolvente, de
manera segura y con una buena productividad.
Bajo las circunstancias descritas anteriormente,
los presentes solicitantes han continuado los estudios para
desarrollar un procedimiento capaz de producir
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de elevada pureza y a elevado rendimiento con la utilización de una
cantidad reducida de reactivo y disolvente, de manera segura y con
una buena productividad. El presente solicitante ha desarrollado
anteriormente otros métodos adecuados que incluyen:
(i) un procedimiento para la preparación de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
mediante una primera etapa de condensación de cianuro de sulfonilo y
ciclopentadieno en un disolvente hidrocarburo y a continuación una
segunda etapa de tratamiento con agua (solicitud de patente japonesa
publicada no examinada Hei nº 5-331139).
(ii) un procedimiento para la preparación de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
mediante la reacción de cianuro de sulfonilo y ciclopentadieno en
agua o en un disolvente mixto de agua y un hidrocarburo (solicitud
de patente japonesa publicada no examinada Hei nº
5-331140);
(iii) un procedimiento para la preparación de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
mediante la reacción de cianuro de bencenosulfonilo y
ciclopentadieno en un disolvente mixto de agua y un disolvente
soluble en agua bajo un pH de 3 a 4 ambos inclusive (solicitud de
patente japonesa publicada no examinada Hei nº
8-27110); y
(iv) un procedimiento para la preparación de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
mediante la reacción de cianuro de sulfonilo y ciclopentadieno en un
disolvente de hidrocarburo para formar
3-sulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]-hepta-2,5-dieno
como producto intermedio, e hidrólisis del producto intermedio
mediante la adición de una solución del producto intermedio en un
disolvente mixto de agua y un disolvente soluble en agua bajo un pH
entre 3 y 7 ambos inclusive (solicitud de patente japonesa publicada
no examinada Hei nº 9-165372).
En comparación con el procedimiento existente, de
J.C. Jagt, et al. [es decir, un procedimiento para la
preparación de
2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona
mediante la reacción de ácido acético con
3-p-tolueno-sulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,4-dieno
que se ha preparado mediante la reacción de ciclopentadieno con
cianuro de p-toluenosulfonilo], los procedimientos
(i)-(iv) de producción descritos anteriormente presentan diversas
ventajas, tales como:
1) no resulta necesario utilizar ciclopentadieno
en gran exceso respecto al cianuro de sulfonilo;
2) no requieren procedimientos complicados de
retirada de
3-p-toluenosulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno,
formado como producto intermedio en forma condensada, pulverización
del mismo para formar polvos, y que a continuación se somete a la
etapa sucesiva;
3) debido a que no tiene lugar reacción
exotérmica abrupta, el control de la reacción es sencillo y es
excelente en su seguridad;
4) el rendimiento del
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
es elevado;
5) los productos sólidos que dificultan la mezcla
durante la reacción se forman menos comparativamente; y
6) la cantidad de agua residual a tratar es
pequeña, moderando la carga de procesado.
Cada uno de los procedimientos (i) y (iv)
anteriores se lleva a cabo en dos etapas, de reacción de cianuro de
sulfonilo y ciclopentadieno en un disolvente hidrocarburo en la
primera etapa, para formar
3-sulfonil-2-azabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno
como producto intermedio y, a continuación, el procesado de la
solución de producto intermedio en agua o en disolvente mixto de
agua y un disolvente soluble en agua, en la segunda etapa, para la
preparación de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
Por otra parte, cada uno de los procedimientos
(ii) y (iii) anteriores es un procedimiento para la preparación de
directamente
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
mediante la reacción de cianuro de sulfonilo y ciclopentadieno en
agua o en un disolvente mixto de agua y un disolvente soluble en
agua en una etapa y la etapa de este procedimiento es más simple en
comparación con el procedimiento en dos etapas (i) ó (iv) anterior y
puede afirmarse que es industrialmente ventajoso.
Sin embargo, en el método (ii), el pH no se
controla durante la reacción del cianuro de sulfonilo y el
ciclopentadieno, y se ha descubierto que el pH en la mezcla de
reacción es 3 o menos (generalmente un pH de 2 a 3, ambos inclusive)
debido al cianuro de sulfonilo presente en la mezcla del ácido
sulfínico (por ejemplo, ácido bencenosulfínico) formada en la
reacción. En este caso, es difícil evitar completamente la
deposición en la mezcla de reacción de productos sólidos tal como
productos de dimerización (por ejemplo, bencenosulfinil sulfona) o
el ácido sulfínico resultante de la reacción del cianuro de
sulfonilo y el ciclopentadieno (por ejemplo, ácido bencenosulfínico)
y esto requiere una etapa de filtración para los productos sólidos
depositados. A continuación, si se pretende evitar completamente la
deposición de los productos sólidos, tiene que utilizarse mayor
cantidad de agua o de disolvente hidrocarburo, lo que incrementa la
carga de tratamiento de agua residual y el procedimiento es
mejorable.
Además, en el método (iii) anterior, se hacen
reaccionar cianuro de sulfonilo y ciclopentadieno bajo un pH de 3 a
4, ambos inclusive, y es difícil evitar completamente la deposición
de productos de dimerización (por ejemplo, bencenosulfinil sulfona)
del ácido sulfínico (por ejemplo, ácido bencenosulfínico), quizás
porque se utiliza un disolvente mixto de agua y disolvente soluble
en agua. Además, el procedimiento (iii) proporciona un rendimiento
menor de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
en comparación con el del procedimiento (ii) descrito
anteriormente.
Desarrollos posteriores han dado como resultado
un procedimiento mejorado capaz de producir
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de elevada pureza sin problemas a escala industrial.
Como resultado, se ha descubierto que cuando se
adapta el procedimiento (ii) anteriormente mencionado de reacción de
cianuro de sulfonilo y ciclopentadieno en un intervalo de pH de 2 a
3, ambos inclusive, sin control de pH en un disolvente mixto de agua
y disolvente hidrocarburo, de manera que la reacción no se lleva a
cabo a pH 3 o menos, sino que se lleva a cabo manteniendo el pH
siempre dentro del intervalo 4 a 7, ambos inclusive, mediante la
adición de un álcali a la mezcla de reacción, puede evitarse
completamente la deposición de productos de dimerización (por
ejemplo, bencenosulfinil sulfona) del ácido sulfínico (por ejemplo,
ácido bencenosulfínico), no se producen problemas tal como la
inhibición de la mezcla durante la reacción, no se requiere más la
etapa de filtración para la solución tras completar la reacción, y
el
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
deseado puede producirse a elevada pureza y elevado rendimiento, con
seguridad industrial y con una buena productividad.
Además, se ha descubierto que cuando la reacción
se lleva acabo mientras se controla el pH en la mezcla de reacción
dentro de un intervalo de 4 a 7, ambos inclusive, la reacción puede
llevarse a cabo sin deposición de productos sólidos, incluso si la
cantidad de agua o de disolvente hidrocarburo a utilizar se
reducen.
Además, se ha descubierto que las impurezas, tal
como los productos aceitosos derivados del ciclopentadieno, pueden
eliminarse satisfactoriamente si una solución que contiene
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
producida mediante el procedimiento descrito anteriormente, se pasa
a través de una columna rellena de carbono activo, obteniendo de
esta manera
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de pureza más elevada.
Por otra parte, debido a que
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
obtenido mediante los procedimientos conocidos a menudo se encuentra
en forma de aceite o de sólido como trozos grandes, es de difícil
manipulación, tal como para el relleno de recipientes, para su
pesado y para su utilización en síntesis química, de manera que
hasta el momento ha existido demanda de cristales finamente
particulados de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona,
de menor pegajosidad y de excelente fluidez y manipulabilidad.
También se ha observado que, según la presente invención, los
cristales finamente particulados de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
pueden depositarse satisfactoriamente y con elevada tasa de
recuperación mediante la disolución de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
utilizando un disolvente orgánico específico compuesto
principalmente de por lo menos uno de entre éter diisopropílico y
éter metil butil terciario como disolvente de cristalización, y
enfriando la solución obtenida de esta manera, aunque son
procedimientos extremadamente convenientes.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención
se refiere a un procedimiento para la preparación de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
que comprende la reacción de cianuro de sulfonilo, representado por
la siguiente fórmula general (I):
(I)R-SO_{2}CN
(en la que R representa un grupo alquilo o un
grupo fenilo representado por la fórmula
(II):
en la que R^{1} y R^{2}, cada uno
independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo o un átomo de halógeno) y ciclopentadieno en presencia de
agua y en un disolvente hidrocarburo bajo un pH de 4 a 7, ambos
inclusive, y en el que se añade el ciclopentadieno al cianuro de
sulfonilo, se añade el cianuro de sulfonilo al ciclopentadieno, o el
cianuro de sulfonilo y el ciclopentadieno se mezclan
simultáneamente.
Además, la presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
que comprende producir
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
mediante el procedimiento descrito anteriormente, separar una
solución de reacción que contiene
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
en una capa acuosa y una capa orgánica, pasar la capa acuosa a
través de una columna rellena de carbono activo, y a continuación
aislar el
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de la capa acuosa.
En primer lugar, se explicará específicamente un
procedimiento para la preparación de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
según la presente invención.
En el cianuro de sulfonilo representado por la
fórmula general (I), y a utilizar en la presente invención (en lo
sucesivo simplemente referido como cianuro de sulfonilo (I)), R
representa un grupo alquilo o un grupo fenilo, con o sin
sustituyente. Si R es un grupo alquilo, preferentemente es un grupo
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, específicamente, un grupo
metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo
i-propilo, grupo n-butilo, grupo
i-butilo o grupo t-butilo. Si R es
grupo fenilo, es un grupo fenilo representado por la siguiente
fórmula (II):
(en la que R^{1} y R^{2} representan, cada
uno independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un
átomo de
halógeno).
En la fórmula (II), cuando R^{1} y/o R^{2} es
un grupo alquilo, preferentemente es un grupo alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, y preferentemente, un grupo metilo o grupo etilo.
Además, si R^{1} y/o R^{2} es un átomo de halógeno en la fórmula
(II), preferentemente es un átomo de cloro, átomo de bromo o átomo
de flúor.
Entre ellos, el grupo R en el cianuro de
sulfonilo (I) es, más preferentemente, un grupo metilo, grupo etilo,
grupo fenilo o grupo p-tolilo y, de acuerdo con lo
anterior, en la presente invención se utiliza preferentemente como
cianuro de sulfonilo (I), cianuro de metanosulfonilo, cianuro de
etanosulfonilo, cianuro de bencenosulfonilo, cianuro de
p-toluenosulfonilo, o una mezcla de dos o más de los
mismos, y con más preferencia se utiliza cianuro de
bencenosulfonilo, cianuro de toluenosulfonilo o una mezcla de los
mismos.
El procedimiento para la preparación de cianuro
de sulfonilo (I) a utilizar en la presente invención no está
particularmente limitado, y puede producirse mediante cualquier
método conocido. Además, la pureza del cianuro de sulfonilo (I) a
utilizar en la presente invención también no está particularmente
limitado, pero generalmente se utilizan aquellos con una pureza del
70% o mayor debido a que el
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
deseado puede obtenerse sin problemas.
El procedimiento para la preparación de
ciclopentadieno a utilizar en la presente invención también no está
particularmente limitado, y puede producirse mediante cualquier
método conocido. Además, no existe restricción particular respecto a
la pureza del ciclopentadieno. Entre ellos, resulta preferida la
utilización de ciclopentadieno formado mediante la descomposición
térmica de diciclopentadieno justo después de la preparación, debido
a que el contenido en impurezas es pequeño, y es fácil el
post-tratamiento tras la producción de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
De acuerdo con la primera realización de la
presente invención, se produce
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
mediante la reacción de cianuro de sulfonilo (I) y ciclopentadieno
en presencia de agua en un disolvente hidrocarburo bajo un pH de 4 a
7, ambos inclusive.
En la reacción descrita anteriormente, resulta
preferido utilizar ciclopentadieno en una proporción de un mol o más
por cada mol de cianuro de sulfonilo (I), y es de mayor preferencia
la utilización de ciclopentadieno en una proporción de 1 a 5 moles,
ambos inclusive, por cada mol de cianuro de sulfonilo (I),
particularmente en vista de la economía y facilidad del
post-tratamiento.
Como disolvente hidrocarburo, puede utilizarse
cualquier disolvente hidrocarburo alifático saturado, cualquier
disolvente hidrocarburo aromático, y disolventes mixtos de los
mismos. Como disolvente hidrocarburo alifático saturado, puede
utilizarse cualquier disolvente hidrocarburo alifático saturado que
sea líquido a la temperatura de reacción e inerte para la reacción.
Preferentemente pueden utilizarse disolventes hidrocarburo saturados
lineales o cíclicos con 4 a 10 átomos de carbono, y específicamente,
pueden indicarse pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano o
ciclohexano. Además, como disolvente hidrocarburo aromático, puede
utilizarse cualquier disolvente hidrocarburo aromático que sea
líquido a la temperatura de reacción e inerte en la reacción, siendo
de utilización preferente el benceno, tolueno y xileno. En la
presente invención, los disolventes hidrocarburo pueden utilizarse
por sí solos o como mezclas de dos o más de los mismos.
En la reacción, la proporción de disolvente
hidrocarburo a utilizar es preferentemente de 0,1 a 20 partes en
peso, ambos inclusive y, más preferentemente, 0,1 a 5 partes en
peso, ambos inclusive, por cada parte en peso de cianuro de
sulfonilo (I). En particular, según la presente invención, incluso
si se utilizar el disolvente hidrocarburo en una cantidad de tan
solo una parte en peso o menos, especialmente 0,5 partes en peso o
menos por cada parte en peso de cianuro de sulfonilo (I), puede
producirse el
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
sin problemas, además evitando la deposición de productos sólidos
tal como productos de dimerización (por ejemplo, bencenosulfinil
sulfona) de ácido sulfínico (por ejemplo, de ácido
bencenosulfínico), de manera que el procedimiento es excelente en
vista de la economía y alivio de la carga de tratamiento de agua
residual.
En la reacción, la proporción de agua a utilizar
es preferentemente de 0,1 a 20 partes en peso, ambos inclusive, por
cada parte en peso de cianuro de sulfonilo (I), y es más preferente
la utilización de agua a una proporción de 0,1 a 5 partes en peso,
ambos inclusive, por cada parte en peso de cianuro de sulfonilo (I),
en vista de la eficiencia de extracción del
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
deseado.
La proporción de disolvente hidrocarburo y agua a
utilizar es preferentemente disolvente hidrocarburo: agua = 1:0,005
\sim 200, ambos inclusive y, más preferentemente, 1:0,2 \sim
50, ambos inclusive, proporción en peso. Es preferente que el peso
total del disolvente hidrocarburo y el agua sea de 0,2 a 10 partes
en peso, ambos inclusive, más preferentemente, de 0,2 a 5 partes en
peso, ambos inclusive, por cada parte en peso de cianuro de
sulfonilo (I), en vista de la economía y alivio de la carga de
eliminación del agua residual. Según el procedimiento de la presente
invención, el
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
puede producirse sin problemas, además evitando la deposición de
productos sólidos, tal como productos de dimerización (por ejemplo,
bencenosulfinil sulfona) de ácido sulfínico (por ejemplo, ácido
bencenosulfínico), con independencia de la utilización de disolvente
hidrocarburo y agua en una cantidad de tan sólo 0,2 a 5 partes en
peso, ambos inclusive, particularmente 0,2 a 2,5 partes en peso,
ambos
inclusive.
inclusive.
El procedimiento de mezcla de cianuro de
sulfonilo (I) y ciclopentadieno durante la reacción no se encuentra
particularmente limitado. El ciclopentadieno puede añadirse al
cianuro de sulfonilo (I), o el cianuro de sulfonilo (I) añadirse al
ciclopentadieno, o el cianuro de sulfonilo (I) y ciclopentadieno
pueden mezclarse simultáneamente. En este caso, el disolvente
hidrocarburo y el agua pueden mezclarse solamente a uno de entre el
cianuro de sulfonilo (I) y ciclopentadieno, o pueden mezclarse con
ambos, o uno de entre el disolvente hidrocarburo y el agua puede
mezclarse previamente con el cianuro de sulfonilo (I), mientras que
el resto del disolvente hidrocarburo y del agua pueden mezclarse
previamente con el ciclopentadieno. Entre estas opciones, es
preferente adoptar un procedimiento de disolución previa de
ciclopentadieno en un disolvente mixto de disolvente hidrocarburo y
agua, añadiendo gradualmente cianuro de sulfonilo (I) gota a gota al
mismo, o disolviendo previamente el cianuro de sulfonilo (I) en un
disolvente mixto de disolvente hidrocarburo y agua, y añadiendo
gradualmente ciclopentadieno gota a gota al mismo, de manera que la
reacción puede tener lugar sin problemas bajo condiciones moderadas
y puede producirse el
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
deseado a alto rendimiento.
Se prefiere hacer reaccionar cianuro de sulfonilo
(I) y ciclopentadieno mientras se mantiene la temperatura de la
mezcla de reacción dentro del intervalo de 0 a 50ºC, ambos
inclusive, para evitar la hidrólisis de productos intermedios
producidos durante el curso de la reacción, y de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
producido finalmente en la misma, y es más preferente llevar a cabo
la reacción mientras se mantiene la temperatura dentro de un
intervalo de 5 a 30ºC, ambos inclusive.
En la presente invención, es importante que la
reacción del cianuro de sulfonilo (I) con el ciclopentadieno se
lleve a cabo mientras se mantiene el pH de la mezcla de reacción
dentro de un intervalo entre 4 a 7, ambos inclusive.
Si el pH de la mezcla de reacción es menor a 4,
se depositan productos de dimerización (por ejemplo, bencenosulfinil
sulfona) de ácido sulfínico (por ejemplo, de ácido bencenosulfínico)
en la mezcla de reacción, dificultando la mezcla durante la
reacción, y se requiere una etapa de filtración para separar los
productos sólidos, complicando la etapa de reacción y reduciendo el
rendimiento y la pureza de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
Por otra parte, si el pH de la mezcla de reacción
es superior a 7, tiene lugar la hidrólisis del
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
resultante, reduciendo el rendimiento.
En la presente invención, se prefiere mantener el
pH de la mezcla de reacción dentro de un intervalo de 4 a 6,5, ambos
inclusive, más preferentemente, un pH entre 4,2 y 5,5, ambos
inclusive, con el fin de evitar la deposición de materiales sólidos,
y evitar la hidrólisis del
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
resultante.
Como procedimiento para mantener el pH de la
mezcla de reacción dentro del intervalo de 4 a 7, ambos inclusive,
se adopta preferentemente un procedimiento de adición opcional de
uno o más compuestos álcali orgánicos e inorgánicos que no
perjudican la reacción, a la mezcla de reacción mientras se observa
en todo el momento el pH de la mezcla de reacción. En particular, es
preferente mantener el pH dentro de un intervalo entre 4 y 7, ambos
inclusive, mediante la adición de una solución acuosa de uno o más
compuestos álcali inorgánicos, tal como hidróxidos de metal alcalino
(por ejemplo, hidróxido sódico e hidróxido potásico), hidróxidos de
metal alcalino-térreo (por ejemplo, hidróxido de
calcio, hidróxido de magnesio e hidróxido de bario), carbonatos de
metal alcalino (por ejemplo, carbonato sódico y carbonato potásico),
carbonatos de metal alcalino-térreo (por ejemplo,
carbonato cálcico, carbonato de magnesio y carbonato de bario),
bicarbonatos de metal alcalino (por ejemplo, hidrogenocarbonato
sódico e hidrogenocarbonato potásico) ya que el pH puede ser
fácilmente controlado.
La reacción descrita anteriormente se lleva a
cabo preferentemente bajo mezcla, debido a que esto permite
continuar la reacción de manera uniforme. El tiempo de reacción
puede controlarse dependiendo de los tipos de cianuro de sulfonilo
(I), de la cantidad y proporción de cianuro de sulfonilo (I) y
ciclopentadieno a utilizar, de la cantidad de disolvente
hidrocarburo y agua a utilizar, de la temperatura de reacción, de la
escala del reactor, y similares, y es generalmente preferente llevar
a cabo la reacción durante un tiempo en el intervalo de 30 minutos a
48 horas, incluyendo el tiempo de adición (tiempo de adición gota a
gota) de los ingredientes de reacción.
Cuando la reacción de la presente invención se
lleva a cabo mediante la utilización de, por ejemplo, hidróxido
sódico como controlador de pH de la mezcla de reacción, se considera
que el
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
se forma según la siguiente fórmula de reacción:
(en la que R representa el mismo radical que se
ha definido
anteriormente)
Si el pH de la mezcla de reacción se encuentra
fuera del intervalo de la presente invención en la reacción de
cianuro de sufonilo (I) y ciclopentadieno, tienen lugar reacciones
laterales no deseadas, tal como la hidrólisis del producto
intermedio para
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
que se muestra en el esquema de reacción anterior, o la hidrólisis
del
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
deseado, tendiendo a producir ácido aminocarboxílico representado
por la fórmula química siguiente:
o a producir producto sólido de dimerización
(R-SO-SO_{2}-R) de
ácido sulfínico (R-SO_{2}H) formado por la
reacción de cianuro de sulfonilo (I) y
ciclopentadieno.
Tras hacer reaccionar cianuro de sulfonilo (I) y
ciclopentadieno mientras se mantiene el pH de la mezcla de reacción
dentro del intervalo entre 4 y 7, ambos inclusive, con el fin de
producir el
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
deseado, la reacción puede terminarse mediante el control del pH de
la mezcla de reacción que exceda de 7 y sea 8 o menos.
La solución de reacción que contiene
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona,
obtenido como se ha descrito anteriormente, puede utilizarse en la
forma en la que se encuentra, sin aislar
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de la solución de reacción, como material de partida para la
síntesis de nucleósidos carbocíclicos, etc., pero es preferente el
aislamiento del
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de la solución de reacción.
El método de aislamiento de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de la solución de reacción no está particularmente limitado, y puede
utilizarse cualquier método bajo la condición de que sea un método
capaz de aislar
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
sin problemas. Un ejemplo preferente de método de aislamiento de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de la solución de reacción incluye un método de separación de la
solución de reacción que contiene
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
en una capa acuosa y una capa de disolvente hidrocarburo, la
recuperación de la capa acuosa, la extracción del
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
contenido en la capa acuosa mediante un disolvente de extracción
apropiado, y a continuación, la eliminación por destilación del
disolvente de extracción, proporcionando el
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
deseado, mediante el cual puede obtenerse
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
a alto rendimiento y con elevada pureza. Puede utilizarse cualquier
disolvente como disolvente de extracción en este caso, bajo la
condición de que sea un disolvente capaz de extraer
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de la capa acuosa, pero es de utilización preferente un disolvente
hidrocarburo clorado, tal como el cloruro de metileno, cloroformo o
dicloroetano.
En el método de aislamiento según se ha descrito
anteriormente, si se lleva a cabo el tratamiento de extracción
mediante el disolvente de extracción tras pasar la capa acuosa que
contiene
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
a través de una columna rellena de carbono activado o mediante la
carga de carbono activado en la capa acuosa con el fin de eliminar
las impurezas, tal como productos aceitosos derivados del
ciclopentadieno contenido en la capa acuosa, previamente al
tratamiento de extracción de la capa acuosa mediante el disolvente
de extracción, puede obtenerse
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de pureza más elevada. Entre los métodos anteriores, el método de
pasar la capa acuosa que contiene
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
a través de la columna rellena de carbono activado es extremadamente
eficaz para eliminar impurezas. El tipo de carbono activado a
utilizar para eliminar las impurezas no se encuentra particularmente
limitado, y puede utilizarse cualquier carbono activado, entre estos
es de utilización preferente KURARAY COAL GC-F
(fabricado por Kuraray Chemical Co., Ltd.). La forma, estructura y
tamaño de la columna rellena de carbono activado no están
particularmente limitados, y pueden determinarse según cada
situación.
El
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
obtenido según se ha descrito anteriormente tiene una pureza
suficientemente elevada como tal y puede utilizarse eficazmente como
un material para la síntesis de nucleósido carbocíclico, aunque
puede purificarse adicionalmente o hacer que sea fácilmente
manipulable llevando a cabo opcionalmente destilación, tratamiento
con carbono activado, sublimación o recristalización
adicionales.
En la etapa de aislamiento descrita
anteriormente, el sulfinato [R-SO_{2}M (M
representa un catión formador de sal)] permanece en la capa acuosa
tras aislar
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
mediante tratamiento de extracción, por ejemplo, con disolvente
hidrocarburo clorado. Si se añade cloruro de cianógeno a la capa
acuosa que contiene el sulfinato tras el tratamiento de extracción,
debido a que el sulfinato se convierte fácilmente en cianuro de
sulfonilo (I), el cianuro de sulfonilo (I) producido por la
conversión puede reutilizarse como material de partida para la
preparación de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
Según el procedimiento de la presente invención,
debido a que puede evitarse la deposición de materiales sólidos, tal
como productos de dimerización (por ejemplo, bencenosulfinil
sulfona) de ácido sulfínico (por ejemplo, de ácido bencenosulfínico)
en la mezcla de reacción, no se generan en absoluto complicaciones
tal como la imposibilidad de mezcla durante la reacción, y ya no
resulta necesaria una etapa de filtración para materias sólidas de
la solución tras completar la reacción, y puede producirse el
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
deseado con elevada pureza y a alto rendimiento, con una buena
productividad industrial. Además, es posible llevar a cabo la
reacción mientras se reduce la cantidad de agua y de disolvente
hidrocarburo a utilizar, aliviando notablemente la carga de
tratamiento de agua residual.
Debido a que el procedimiento de la presente
invención comprende solamente una etapa, no son necesarios
procedimientos complicados de retirada de productos intermedios bajo
concentración, su pulverización hasta formar polvos, y a
continuación llevar a cabo la etapa posterior y, además, el control
de la reacción es fácil, proporcionando elevada seguridad ya que no
tiene lugar reacción exotérmica abrupta.
Además, en el procedimiento de la presente
invención, debido a que no es necesaria la utilización de
ciclopentadieno en gran exceso respecto al cianuro de sulfonilo, es
excelente en términos de ventaja económica.
Además, en la presente invención, cuando además
se lleva a cabo una etapa de hacer pasar la solución que contiene
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona,
producido mediante el procedimiento de la presente invención, a
través de la columna rellena de carbono activado, pueden eliminarse
eficazmente las impurezas, tal como productos aceitosos derivados
del ciclopentadieno, obteniendo
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
con una pureza más elevada.
La presente invención se explicará más
específicamente mediante ejemplos aunque la invención no se limita a
los mismos.
Ejemplo de referencia
1
(1) Se introdujeron en un matraz de cuatro
cuellos (volumen: 200 ml), 70 g de agua, 2 g de cloruro de metileno
y 32,0 g (0,16 moles) de bencenosulfinato sódico dihidrato, y a
continuación se enfriaron a 3ºC. A continuación, se introdujeron
10,7 g (0,17 moles) de cloruro de cianógeno gaseoso durante
aproximadamente 15 minutos mientras se mantenía la temperatura
interna entre 3 y 6ºC, ambos inclusive. Tras introducir cloruro de
cianógeno, se agitó la mezcla de reacción a 5ºC durante 30 minutos
con el fin de llevar a cabo la reacción y después se transfirió la
mezcla a un embudo de separación para la separación en capa acuosa y
capa orgánica (capa de cloruro de metileno).
(2) A la solución acuosa separada como se ha
descrito anteriormente, se añadieron 5 gramos de cloruro de metileno
para aplicar el tratamiento de extracción, y el extracto y capa
orgánica (capa de cloruro de metileno) separados en (1)
anteriormente, se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y
a continuación se eliminó por destilación el cloruro de metileno
bajo presión reducida, obteniendo 24,8 g (0,14 moles, pureza del
94,3%) de cianuro de bencenosulfonilo. El rendimiento fue del
87,5%.
Ejemplo de referencia
2
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos a
aquellos en el Ejemplo de Referencia 1, excepto por la utilización
de 34,3 g (0,16 moles) de p-toluenosulfinato sódico
en lugar de bencenosulfinato sódico, obteniendo 27,5 g (0,15 moles,
pureza: aproximadamente del 100%) de cianuro de
p-toluenosulfonilo. El rendimiento fue del
93,8%.
Ejemplo de referencia
3
Se introdujeron 300 g (2,27 moles) de
diciclopentadieno en un matraz de cuatro cuellos dotado de un
dispositivo simple de destilación (volumen: 500 ml). Se descompuso
térmicamente el diciclopentadieno y se destiló mientras se mantenía
la temperatura interna entre 155 y 160ºC, ambos inclusive, y la
temperatura de destilación entre 50 y 55ºC, ambos inclusive,
obteniendo 185 g (2,80 moles) de ciclopentadieno. El rendimiento fue
de 61,7%.
(1) En un matraz de cuatro cuellos (volumen: 500
ml) dotado de un tubo de flujo de nitrógeno y un termómetro, se
introdujeron 52,9 g (0,85 moles) de ciclopentadieno obtenido en el
Ejemplo de Referencia 3, 10 g de tolueno, y 130 g de agua, y se
controló la temperatura interna a 10ºC. A continuación, se añadieron
gota a gota 103,2 g (0,58 moles, pureza del 94,3%) de cianuro de
bencenosulfonilo producido en el Ejemplo de Referencia 1 desde un
embudo de entrada mientras se mantenía la temperatura interna del
matraz de cuatro cuellos entre 8 y 15ºC, ambos inclusive, durante 3
horas. Durante la adición del cianuro de bencenosulfonilo,
simultáneamente se midió en continuo el pH de la mezcla de reacción
en el matraz, y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al
25% gota a gota para mantener el pH de la mezcla de reacción dentro
de un intervalo de 4,4 a 4,7, ambos inclusive. Se reaccionó
adicionalmente durante 30 minutos con agitación mientras se mantenía
la temperatura interna entre 8 y 15ºC al mismo pH. Durante el curso
de la reacción, no se encontró en absoluto deposición de productos
sólidos en la mezcla de reacción y se mantuvo una forma líquida
satisfactoria.
(2) A continuación, tras añadir la solución
acuosa de hidróxido sódico al 25% para incrementar el pH de la
mezcla de reacción a 7,5, se transfirió la solución de reacción en
el matraz a un embudo de separación para separar la capa acuosa.
(3) Una parte de la capa acuosa según se ha
descrito anteriormente se muestreó y sometió a análisis de estándar
interno mediante HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento)
bajo las condiciones que se muestran en la Tabla 1 siguiente. Se
midió la cantidad de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
contenida en la capa acuosa separada en (2) anteriormente en 52,4 g
(0,48 moles, rendimiento del 82,8%).
(4) Se repitió 5 veces la extracción de una parte
restante de la capa acuosa separada en (2) anteriormente (parte
restante no utilizada para el HPLC) mediante la utilización de 40 g
de cloruro de metileno (cantidad total de cloruro de metileno
utilizada: 200 g) y después se eliminó por destilación el cloruro de
metileno bajo presión reducida, obteniendo
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de color piel. La pureza del
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
obtenido de esta manera fue del 95,1%.
(5) Las propiedades físicas y el resultado del
análisis del
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
obtenido en (4) anteriormente fueron las siguientes:
- \bullet
- p.f. 55,8 \sim 56,8ºC
- \bullet
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, TMS, ppm) \delta: 2,22 (d), 2,39 (d, 2H, -CH_{2}-), 3,22 (s, 1H, -CH-C=O), 4,35 (s, 1H, -CH-NH-), 6,26 (s, 1H, -NH-), 6,77 (m, 1H, =CH-C-C=O), 6,81 (m, 1H, =CH-C-N)
- \bullet
- ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, TMS, ppm) \delta: 53,1 (-CH_{2}-), 59,2 (CH-C=O), 60,2 (CH-NH-), 138,0 (=CH-CH-C=O), 141,1 (=CH-CH-NH), 185,3 (-C=O).
(1) Se llevaron a cabo los mismos procedimientos
que en (1) y (2) del Ejemplo 1, y la solución de reacción en el
matraz controlada a pH 7,5 se transfirió a un embudo de separación
para separar la capa acuosa.
(2) Tras pasar la capa acuosa obtenida en (1)
anteriormente a través de una columna rellena de carbono activado
(carbono activado: "KURARAY COAL GC-F", columna
= 20 mm diámetro interno x 75 mm de longitud, fabricado por Kuraray
Chemical Co., Ltd.), se repitió cinco veces el tratamiento de
extracción mediante la utilización de cloruro de metileno de la
misma manera a (4) en el Ejemplo 1, y a continuación se eliminó por
destilación el cloruro de metileno bajo presión reducida, obteniendo
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de color piel pálido. La pureza del
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
obtenido de esta manera fue del 98,2%.
(3) A continuación, se añadieron 80 g de éter
diisopropílico a 20 g de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
obtenida en (2) anteriormente y se disolvieron mediante
calentamiento hasta 50ºC, se enfriaron gradualmente hasta 10ºC bajo
agitación durante 30 minutos, y se agitaron adicionalmente a 10ºC
durante 30 minutos, obteniendo cristales finos de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
Al secar los cristales obtenidos de esta manera a 45ºC (100 mmHg),
eran de tamaño de grano uniforme, no pegajosos y excelentes en
fluidez y manipulabilidad.
(1) Se introdujeron en un matraz de cuatro
cuellos (volumen: 500 ml) dotado de un tubo de flujo de nitrógeno y
un termómetro, 103,2 g (0,58 moles) de cianuro de bencenosulfonilo
(pureza del 94,3%) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1, 10 g de
tolueno y 130 g de agua, y se controló la temperatura interna a
10ºC. Se añadieron gota a gota 52,9 g (0,80 moles) de
ciclopentadieno obtenidos en el Ejemplo de Referencia 3 desde un
embudo de entrada durante aproximadamente 3 horas mientras se
mantenía la temperatura interna del matraz de cuatro cuellos entre 8
y 15ºC, ambos inclusive. Durante la adición del ciclopentadieno,
simultáneamente se midió en continuo el pH de la mezcla de reacción,
y se añadió gota a gota una solución acuosa al 25% de hidróxido
sódico para mantener el pH de la mezcla de reacción dentro de un
intervalo de 4,4 a 4,7, ambos inclusive. La reacción se llevó a cabo
adicionalmente durante 30 minutos bajo agitación mientras se
mantenía la temperatura interna entre 8 y 15ºC, ambos inclusive,
bajo el mismo pH. Durante el curso de la reacción, no se observó en
absoluto la deposición de productos sólidos en la mezcla de reacción
y se mantuvo una forma líquida satisfactoria.
(2) A continuación, tras añadir la solución
acuosa al 25% de hidróxido sódico para incrementar el pH de la
mezcla de reacción a 7,5, se transfirió la solución de reacción en
el matraz a un embudo de separación para separar una capa
acuosa.
(3) Una parte de la capa acuosa según se ha
descrito anteriormente se muestreó y sometió a análisis de estándar
interno mediante HPLC bajo las condiciones que se muestran en la
Tabla 1, y se determinó la cantidad de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
contenida en la capa acuosa separada en (2) anteriormente en 51,2 g
(0,47 moles, rendimiento: 81,0%).
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que
en (1) y (2) del Ejemplo 1 excepto por la utilización de 110,5 g
(0,58 moles) de cianuro de p-toluenosulfonilo en
lugar de cianuro de bencenosulfonilo. Como consecuencia de someter
la capa acuosa obtenida mediante los procedimientos del análisis de
estándar interno mediante HPLC bajo las condiciones que se muestran
en la Tabla 1, se produjeron 50,1 g (0,46 moles, rendimiento del
79,3%) de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
(1) Se introdujeron en un matraz de cuatro
cuellos (volumen: 500 ml) dotado de un tubo de flujo de nitrógeno y
un termómetro, 52,9 g (0,80 moles) de ciclopentadieno, 10 g de
tolueno y 130 g de agua, y se controló la temperatura a 10ºC. A
continuación, se añadieron gota a gota 103,2 g (pureza del 94,3%,
0,58 moles) de cianuro de bencenosulfonilo desde un embudo de
entrada durante aproximadamente 3 horas mientras se mantenía la
temperatura interna del matraz de cuatro cuellos entre 8 y 15ºC,
ambos inclusive. Durante la adición del cianuro de bencenosulfonilo,
simultáneamente se midió el pH de la mezcla de reacción en el matraz
y se añadió gota a gota una solución acuosa al 25% de hidróxido
sódico para mantener el pH de la mezcla de reacción dentro del
intervalo de 4,4 a 4,7, ambos inclusive. Se controló adicionalmente
la reacción durante 30 minutos bajo agitación mientras se mantenía
la temperatura interna entre 8 y 15ºC, ambos inclusive, bajo el
mismo pH.
(2) A continuación, tras añadir la solución
acuosa de hidróxido sódico al 25% para incrementar el pH de la
mezcla de reacción a 7,5, se transfirió la solución de reacción en
el matraz a un embudo de separación para separar la capa acuosa.
(3) Se repitió cinco veces la extracción de la
capa acuosa separada en (2) anteriormente, mediante la utilización
de 40 g de cloruro de metileno (cantidad total de cloruro de
metileno utilizado: 200 g), y después se eliminó por destilación una
parte del cloruro de metileno bajo presión reducida, obteniendo 50 g
de una solución concentrada que contenía
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
disuelto en la misma.
(4) Tras añadir 133 g de éter diisopropílico a
los 50 g de la solución concentrada que contenía
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
obtenido en (3) anteriormente, y disolver mediante calentamiento
hasta 50ºC, la solución se enfrió gradualmente hasta 10ºC durante 30
minutos bajo agitación, y se mantuvo a 10ºC durante 30 minutos
adicionales bajo agitación, y se depositaron cristales finamente
particulados de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
Cuando los cristales obtenidos de esta manera se secaron a 45ºC (100
mmHg), eran de tamaño de grano uniforme, no pegajosos y excelentes
en fluidez y manipulabilidad (rendimiento del 65% de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
respecto a la cantidad utilizada de cianuro de
bencenosulfonilo).
\newpage
Ejemplo comparativo
1
(1) Se hicieron reaccionar cianuro de
bencenosulfonilo y ciclopentadieno mediante los mismos
procedimientos a aquellos en (1) del Ejemplo 1 excepto en que no se
añadió la solución acuosa de hidróxido sódico. En consecuencia, el
pH de la mezcla de reacción era en todo momento de 3 o menos (dentro
de un intervalo de 2 a 3, ambos inclusive) 3 minutos después del
inicio de la reacción. Se depositaron gradualmente productos sólidos
durante el curso de la reacción. La solución de reacción obtenida
mediante el procedimiento se filtró con un filtro de vidrio. Al
analizar los productos sólidos retenidos en el filtro de vidrio, se
descubrió que comprendían principalmente bencenosulfinil sulfona
como producto de dimerización del ácido bencenosulfínico.
(2) A continuación, se añadió una solución acuosa
al 25% de hidróxido sódico al filtrado obtenido en (1) descrito
anteriormente, para aumentar el pH hasta 7,5, y se transfirió a un
embudo de separación para separar la capa acuosa.
(3) Cuando una parte de la capa acuosa según se
ha descrito anteriormente se muestreó y sometió a análisis de
estándar interno mediante HPLC bajo las condiciones que se muestran
en la Tabla 1 anterior, la cantidad de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
formado y contenido en la capa acuosa se determinó que era de 45,8 g
(0,42 moles, rendimiento del 72%).
(4) Se repitió cinco veces la extracción de la
capa acuosa separada en (2) anteriormente mediante la utilización de
40 g de cloruro de metileno (cantidad total de cloruro de metileno
utilizado: 200 g), y después se eliminó por destilación el cloruro
de metileno bajo presión reducida, obteniendo
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de color piel. La pureza del
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
obtenido de esta manera era del 95,1%.
Ejemplo comparativo
2
(1) Se llevaron a cabo los mismos procedimientos
a aquellos en (1) del Ejemplo 1 excepto por la utilización de 10 g
de acetona en lugar de tolueno en (1) del Ejemplo 1, y se añadió
gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico al 25% para
mantener el pH de la mezcla de reacción dentro de un intervalo de
3,5 a 4, ambos inclusive. En consecuencia, se depositó gradualmente
una pequeña cantidad de productos sólidos durante el curso de la
reacción. La solución de reacción obtenida mediante el procedimiento
se filtró utilizando un filtro de vidrio. Al analizar los productos
sólidos que quedaban sobre el filtro de vidrio, se descubrió que
comprendían principalmente bencenosulfinil sulfona como producto de
dimerización del ácido bencenosulfínico.
(2) A continuación, se añadió una solución acuosa
de hidróxido sódico al 25% al filtrado obtenido en (1) descrito
anteriormente para incrementar el pH a 7,5, y se transfirió a un
embudo de separación para separar la capa acuosa.
(3) Cuando una parte de la capa acuosa descrita
anteriormente se muestreó y sometió a análisis de estándar interno
mediante HPLC bajo las condiciones que se muestran en la Tabla 1
anterior, se determinó la cantidad de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
formado y contenido en la capa acuosa en 44,7 g (0,41 moles,
rendimiento del 70,7%).
(4) Se repitió 5 veces la extracción de la capa
acuosa restante separada en (2) anteriormente (parte restante no
utilizada en el HPLC) mediante la utilización de 40 g de cloruro de
metileno (cantidad total de cloruro de metileno utilizado: 200 g), y
después se eliminó por destilación el cloruro de metileno bajo
presión reducida, obteniendo
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de color piel pálido. La pureza del
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
obtenido de esta manera era del 95,6%.
Ejemplo de referencia
4
Se introdujeron en un matraz de cuatro cuellos
(volumen: 500 ml), 276,5 g de solución en tolueno de cianuro de
p-toluenosulfonilo (concentración: 61,5% en peso,
0,940 moles) y 31,75 g de tolueno, y se añadieron 89,5 g (1,35
moles) de ciclopentadieno. Tras reaccionar a una temperatura entre
20 y 30ºC, ambos inclusive, durante 45 minutos, se enfrió la
solución de reacción a 5ºC, se añadieron 261,5 g de agua, y se agitó
a 30ºC o menos durante 30 minutos. Se filtró la solución de reacción
para eliminar un compuesto sulfinil sulfona como producto secundario
y se separó una capa acuosa y una capa de tolueno mediante la
utilización de un embudo de separación. Se neutralizó la capa acuosa
a pH 8 mediante la utilización de una solución acuosa de hidróxido
sódico. La capa de tolueno se extrajo con 125 g de agua, la capa
acuosa extraída se neutralizó a pH 8 con una solución acuosa de
hidróxido sódico. Se combinaron ambas capas acuosas, y se extrajeron
con 400 g de cloruro de metileno en 3 ocasiones. Se concentró el
extracto líquido de cloruro de metileno bajo presión reducida,
obteniendo 89,0 g de producto crudo. El producto crudo se destiló,
obteniendo 67,5 g de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
(punto de ebullición: 85 \sim 90ºC/1 mmHg; punto de fusión: 55,0
\sim 57,0ºC). El
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
obtenido en este ejemplo se presentó en trozos sólidos de color
blanco.
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
que comprende hacer reaccionar un cianuro de sulfonilo representado
por la fórmula general (I) siguiente:
(I)R-SO_{2}CN
(en la que R representa un grupo alquilo o un
grupo fenilo representado por la fórmula
(II):
en la que R^{1} y R^{2}, cada uno
independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo o un átomo de halógeno) y ciclopentadieno en presencia de
agua y en un disolvente hidrocarburo a un pH entre 4 y 7, ambos
inclusive, y en el que se añade el ciclopentadieno al cianuro de
sulfonilo, el cianuro de sulfonilo se añade al ciclopentadieno, o el
cianuro de sulfonilo y el ciclopentadieno se mezclan
simultáneamente.
2. Procedimiento para la preparación de
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
que comprende producir
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
mediante el procedimiento según la reivindicación 1, a continuación
separar una solución de reacción que contiene
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
en una capa acuosa y en una capa orgánica, pasar la capa acuosa a
través de una columna rellena de carbono activado y seguidamente
aislar
2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
de la capa acuosa.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que el cianuro de sulfonilo se selecciona de entre cianuro de
metanosulfonilo, cianuro de etanosulfonilo, cianuro de
bencenosulfonilo, cianuro de p-toluenosulfonilo, o
una mezcla de dos o más de los mismos.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente hidrocarburo se
selecciona de entre pentano, hexano, heptano, octano, nonano,
decano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno, solo o como una
mezcla de dos o más de los mismos.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el pH está comprendido entre
4 y 6,5.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se añade un compuesto álcali
orgánico o inorgánico a la reacción.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el
que el compuesto álcali es hidróxido sódico.
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