DE69823786T2

DE69823786T2 - Verfahren zur Herstellung und Verfahren zum Kristallisieren von 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-on

Info

Publication number: DE69823786T2
Application number: DE69823786T
Authority: DE
Inventors: Takashi Kitakanbara-gun Fukumoto; Rensuke Kitakanbara-gun Ikarashi
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1997-12-25
Filing date: 1998-12-23
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2018-12-24
Also published as: EP0926136A2; EP0926136A3; EP0926136B1; DE69836566T2; EP1146040B1; US6060609A; US6153765A; DE69836566D1; DE69823786D1; ES2216252T3; EP1146040A2; EP1146040A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on und ein Verfahren zum Kristallisieren von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on zu feinen teilchenförmigen Kristallen mit hervorragender Handhabbarkeit.
Da carbocyclische Nukleoside eine Struktur aufweisen, bei der ein Sauerstoffatom, das einen Furanosering des Nukleosids bildet, mit einer Methylengruppe substituiert ist, und die Struktur einem gewöhnlichen Nukleosid mit einem Furanosering sehr ähnlich ist, können sie als Substrat oder Hemmstoff für verschiedene Enzyme im lebenden Körper wirken. Da die carbocyclischen Nukleoside keine Glykosidbindung aufweisen, weisen sie keinen Spaltungs- oder Aufspaltungseffekt durch Enzyme wie z. B. Nukleosidphosphorylase oder Nukleosidhydrase auf, haben einen Stoffwechselweg, der vom Stoffwechselweg von Nukleosiden, die den Furanosering aufweisen, verschieden ist, und zeigen verschiedene physiologische Aktivitäten.
Beispielsweise ist carbocyclisches Adenosin, das als Aristeromycin bekannt ist, eine Art eines carbocyclischen Nukleosids, das ein Metabolit von Streptomyces citricolor ist, und es fand aufgrund seiner starken Cytotoxizität Beachtung, die von Nukleosiden verschieden ist, die den Furanosering aufweisen.
Ferner wurde carbocyclisches 2,3-Didesoxy-2,3-didehydroguanosin als eine Art von carbocyclischem Nukleosid mittlerweile als anti-HIV-Mittel entwickelt [R. Vince et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 156, 1046 (1988)].
Der carbocyclische Teil des carbocyclischen Nukleosids wird häufig unter Verwendung von z. B. 2α,3α-Dihydroxy-4β-aminocyclopentanon-1β-methanol oder cis-4-Aminocyclopent-2-en-1β-methanol gebildet und solche 1β-Methanolverbindungen werden chemisch häufig aus 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on synthetisiert [R. Vince et al., J. Org. Chem., 43, 2311 (1978); B. L. Kamm et al., J. Org. Chem., 46, 3268 (1981); W. C. Faith et al., J. Org. Chem., 50, 1983 (1985)]. Demgemäß ist 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on als Zwischenprodukt zur Synthese von 1β-Methanolverbindungen und folglich von carbocyclischen Nukleosiden nützlich.
Als Syntheseverfahren für 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on ist ein Verfahren bekannt, bei dem Cyclopentadien und p-Toluolsulfonylcyanid einer cyclisierenden Additionsreaktion unter Bildung von 3-p-Toluolsulfonyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien als Zwischenprodukt unterworfen werden und die Toluolsulfonylgruppe an der 3-Position in dem Zwischenprodukt unter Verwendung von Essigsäure entfernt wird [J. C. Jagt et al., J. Org. Chem., 39, 564 (1974); R. Vince et al., J. Org. Chem., 43, 2311 (1978)].
Das vorstehend beschriebene Syntheseverfahren weist jedoch verschiedene Probleme auf, z. B. dass ➀ Cyclopentadien, das theoretisch in einer äquimolaren Menge bezogen auf p-Toluolsulfonylcyanid verwendet werden könnte, tatsächlich in einem großen Überschuss von 15- bis einschließlich 35-molar verwendet werden muss; ➁ es mühsam und zeitaufwändig ist, da das Verfahren eine mehrstufige Reaktion ist; ➂ 3-p-Toluolsulfonyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien, das durch die Reaktion von p-Toluolsulfonylcyanid und Cyclopentadien erhalten wird, kondensiert und in Form von Klumpen herausgenommen werden muss, die zu einem Pulver pulverisiert und dann mit Essigsäure umgesetzt werden müssen; ➃ Essigsäure bei der Entfernung der Toluolsulfonylgruppe an der 3-Position durch Behandeln des 3-p-Toluolsulfonyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diens mit Essigsäure in einem großen Überschuss von 5- bis einschließlich 23-molar auf einmal zugegeben werden muss, so dass eine abrupte exotherme Reaktion kontrolliert werden muss; ➄ dann, wenn die exotherme Reaktion in ➃ nicht zufrieden stellend kontrolliert werden kann und die Reaktionstemperatur übermäßig ansteigt, das gewünschte Produkt, 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, überhaupt nicht oder nur in einer sehr geringen Ausbeute erhalten werden kann; ➅ bei der Reaktion in ➃ feste Nebenprodukte gebildet werden, die ein einfaches Rühren behindern, so dass die Reaktion nicht glatt ablaufen kann; und ➆ eine große Abwassermenge gebildet wird, so dass der Aufwand zur Abwasserbehandlung erhöht wird. Daher kann mit dem vorstehend beschriebenen Syntheseverfahren das gewünschte 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on nicht industriell mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute mit einer verminderten Menge an einzusetzendem Reagenz und Lösungsmittel, sicher und mit einer guten Produktivität erzeugt werden.
Unter den vorstehend beschriebenen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Untersuchungen zur Entwicklung eines Verfahrens fortgesetzt, mit dem 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute mit einer verminderten Menge an einzusetzendem Reagenz und Lösungsmittel, sicher und mit einer guten Produktivität erzeugt werden kann.
Der Anmelder der vorliegenden Anmeldung hat früher bereits andere geeignete Verfahren entwickelt, die umfassen:

(i) Ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch einen ersten Schritt des Kondensierens von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel und dann einen zweiten Schritt des Behandelns mit Wasser (japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Hei 5-331139);
(ii) Ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch Umsetzen von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien in Wasser oder einem Mischlösungsmittel aus Wasser und einem Kohlenwasserstoff (japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Hei 5-331140);
(iii) Ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch Umsetzen von Benzolsulfonylcyanid und Cyclopentadien in einem Mischlösungsmittel aus Wasser und einem wasserlöslichen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 3 bis einschließlich 4 (japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Hei 8-27110); und
(iv) Ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch Umsetzen von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel zur Bildung von 3-Sulfonyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien als Zwischenprodukt und Hydrolysieren des Zwischenprodukts durch Zugeben einer Lösung des Zwischenprodukts zu einem Mischlösungsmittel aus Wasser und einem wasserlöslichen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 3 bis einschließlich 7 (japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Hei 9-165372).

Verglichen mit dem bekannten Verfahren von J. C. Jagt et al. [ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch Umsetzen von Essigsäure mit 3-p-Toluolsulfonyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,4-dien, das durch die Umsetzung von Cyclopentadien und p-Toluolsulfonylcyanid hergestellt wird] haben die vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren (i) bis (iv) verschiedene Vorteile, wie z. B.:

➀ Es ist nicht erforderlich, Cyclopentadien in einem großen Überschuss bezogen auf Sulfonylcyanid zu verwenden;
➁ sie erfordern keine schwierigen Vorgänge der Entnahme des als Zwischenprodukt gebildeten 3-p-Toluolsulfonyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diens in einer kondensierten Form und des Pulverisierens desselben zu einem Pulver, das dann dem nachfolgenden Schritt unterworfen wird;
➂ da keine abrupte exotherme Reaktion stattfindet, ist die Kontrolle der Reaktion einfach und sie ist sehr sicher;
➃ die Ausbeute des gewünschten 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons ist hoch;
➄ feste Nebenprodukte, die das Rühren während der Reaktion behindern, werden vergleichsweise weniger gebildet; und
➅ die Menge des zu behandelnden Abwassers ist gering, so dass der Aufwand für die Aufarbeitung vermindert wird.

Jedes der vorstehend genannten Verfahren (i) und (iv) wird mit zwei Schritten des Umsetzens von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel in dem ersten Schritt zur Bildung von 3-Sulfonyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien als Zwischenprodukt und dann Verarbeiten der Lösung des Zwischenprodukts in Wasser oder einem Mischlösungsmittel aus Wasser und einem wasserlöslichen Lösungsmittel in dem zweiten Schritt zur Erzeugung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durchgeführt.
Andererseits ist jedes der Verfahren (ii) und (iii) ein Verfahren zum direkten Erzeugen von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch Umsetzen von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien in Wasser oder einem Mischlösungsmittel aus Wasser und einem Kohlenwasserstofflösungsmittel oder einem Mischlösungsmittel aus Wasser und einem wasserlöslichen Lösungsmittel in einem Schritt und dieses Verfahren weist einen einfacheren Schritt auf als das vorstehend genannte zweistufige Verfahren (i) oder (iv) und es ist industriell vorteilhaft.
In dem Verfahren (ii) wird jedoch der pH-Wert während der Umsetzung von Sulfonylcyanid mit Cyclopentadien nicht gesteuert und es wurde gefunden, dass der pH-Wert in dem Reaktionsgemisch aufgrund des in dem Gemisch vorliegenden Sulfonylcyanids oder der durch die Umsetzung gebildeten Sulfinsäure (z. B. Benzolsulfinsäure) 3 oder weniger beträgt (im allgemeinen pH 2 bis einschließlich 3). In diesem Fall ist es schwierig, in dem Reaktionsgemisch das Abscheiden fester Produkte wie z. B. Dimerisierungsprodukte (z. B. Benzolsulfinylsulfon) von Sulfinsäure vollständig zu verhindern, die von der Reaktion von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien (z. B. Benzolsulfinsäure) stammen, und dies erfordert einen Filtrationsschritt für die abgeschiedenen festen Produkte. Wenn die Abscheidung der festen Produkte vollständig verhindert werden soll, dann muss eine große Menge an Wasser oder Kohlenwasserstofflösungsmittel verwendet werden, was den Aufwand für die Abwasserbehandlung erhöht und Raum für Verbesserungen läßt.
Ferner werden in dem vorstehend genannten Verfahren (iii) Sulfonylcyanid und Cyclopentadien bei einem pH-Wert von 3 bis einschließlich 4 umgesetzt und es ist schwierig, eine Abscheidung von Dimerisierungsprodukten (z. B. Benzolsulfinylsulfon) von Sulfinsäure (z. B. Benzolsulfinsäure) vollständig zu verhindern, und zwar möglicherweise deshalb, weil ein Mischlösungsmittel aus Wasser und einem wasserlöslichen Lösungsmittel als Lösungsmittel verwendet wird. Ferner ergibt das Verfahren (iii) verglichen mit dem vorstehend beschriebenen Verfahren (ii) eine geringere Ausbeute an 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on.
Weiterentwicklungen haben zu einem verbesserten Verfahren geführt, das 2-Azabicyclo[2.2.1]-hept-5-en-3-on mit einer hohen Reinheit glatt in einem industriellen Maßstab erzeugen kann.
Als Ergebnis wurde gefunden, dass dann, wenn das vorstehend genannte Verfahren (ii) des Umsetzens von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien in einem pH-Bereich von gewöhnlich 2 bis einschließlich 3 ohne Steuerung des pH-Werts in einem Mischlösungsmittel aus Wasser und einem Kohlenwasserstofflösungsmittel so angepasst wird, dass die Reaktion nicht bei einem pH-Wert von 3 oder weniger, sondern so durchgeführt wird, dass der pH-Wert durch Zugabe einer Alkaliverbindung zu dem Reaktionsgemisch stets in einem Bereich von 4 bis einschließlich 7 gehalten wird, die Abscheidung von Dimerisierungsprodukten (z. B. Benzolsulfinylsulfon) von Sulfinsäure (z. B. Benzolsulfinsäure) vollständig verhindert werden kann, Schwierigkeiten wie z. B. die Hemmung des Rührens während der Reaktion überhaupt nicht verursacht werden, ein Filtrationsschritt für die Lösung nach dem Abschluss der Reaktion nicht mehr erforderlich ist, und das gewünschte 2-Azabicyclo[2.2.1]-hept-5-en-3-on mit einer hohen Reinheit und einer hohen Ausbeute, industriell sicher und mit einer guten Produktivität erzeugt werden kann.
Ferner wurde gefunden, dass dann, wenn die Reaktion durchgeführt wird, während der pH-Wert in dem Reaktionsgemisch in einem Bereich von 4 bis einschließlich 7 gehalten wird, die Reaktion selbst dann ohne Abscheidung von festen Produkten durchgeführt werden kann, wenn die Menge des einzusetzenden Wassers oder Kohlenwasserstofflösungsmittels vermindert wird.
Ferner wurde gefunden, dass Verunreinigungen wie z. B. ölige Produkte, die von Cyclopentadien stammen, zufrieden stellend ausgeschlossen werden können, wenn eine Lösung, die 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on enthält, das mit dem vorstehend beschriebenen Verfahren erzeugt worden ist, durch eine mit Aktivkohle bepackte Füllkörperkolonne geleitet wird, wodurch 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on mit einer höheren Reinheit erhalten wird.
Da andererseits 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, das mit den bekannten Verfahren erhalten wird, häufig in Form eines Öls oder eines Feststoffs in Form großer Klumpen vorliegt, weist es eine schlechte Handhabbarkeit auf, wie z. B. beim Füllen in einen Behälter, beim Abwiegen und bei der Verwendung für die chemische Synthese, so dass bisher ein Bedarf für Kristalle aus feinem teilchenförmigen 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on mit einer geringeren Klebrigkeit und einer hervorragenden Fluidität und Handhabbarkeit bestand. Es wurde auch festgestellt, dass erfindungsgemäß feine teilchenförmige Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on zufrieden stellend und mit einer hohen Rückgewinnungsrate durch Lösen von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on unter Verwendung eines speziellen organischen Lösungsmittels, das vorwiegend aus mindestens einem von Diisopropylether und Methyl-tert-butylether zusammengesetzt ist, als Kristallisationslösungsmittel, und Abkühlen der so erhaltenen Lösung abgeschieden werden kann, obwohl es sich dabei um sehr bequeme Verfahren handelt.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, welches das Umsetzen eines Sulfonylcyanids, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I): R-SO₂CN (I)(worin R eine Alkylgruppe oder eine durch die Formel (II) dargestellte Phenylgruppe darstellt:
worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom darstellen) und Cyclopentadien in der Gegenwart von Wasser und in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel bei einer pH-Bedingung von 4 bis einschließlich 7 umfasst, und wobei das Cyclopentadien zum Sulfonylcyanid zugegeben wird, das Sulfonylcyanid zum Cyclopentadien zugegeben wird, oder das Sulfonylcyanid und das Cyclopentadien gleichzeitig gemischt werden.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, umfassend das Herstellen von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch das vorstehend beschriebene Verfahren, dann das Trennen einer 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on enthaltenden Reaktionslösung in eine wässrige Schicht und eine organische Schicht, das Durchleiten der wässrigen Schicht durch eine mit Aktivkohle bepackte Füllkörperkolonne und dann das Isolieren von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on aus der wässrigen Schicht.
Als erstes wird ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on spezifisch erläutert.
In dem Sulfonylcyanid der allgemeinen Formel (I), das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird (nachstehend einfach als Sulfonylcyanid (I) bezeichnet) steht R für eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe mit oder ohne Substituenten. Wenn R eine Alkylgruppe ist, dann ist es vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe oder t-Butylgruppe. Wenn R eine Phenylgruppe ist, dann ist es eine Phenylgruppe der folgenden Formel (II)
(worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom darstellen).
Wenn R¹ und/oder R² in der Formel (II) eine Alkylgruppe ist, dann ist es vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine Methylgruppe oder Ethylgruppe. Wenn ferner R¹ und/oder R² in der Formel (II) ein Halogenatom ist, dann ist es vorzugsweise ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Fluoratom.
Von diesen Gruppen ist die Gruppe R in dem Sulfonylcyanid (I) mehr bevorzugt eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine p-Tolylgruppe und demgemäß werden in der vorliegenden Erfindung vorzugsweise Methansulfonylcyanid, Ethansulfonylcyanid, Benzolsulfonylcyanid, p-Toluolsulfonylcyanid oder ein Gemisch von zwei oder mehr von diesen als Sulfonylcyanid (I) verwendet und Benzolsulfonylcyanid, p-Toluolsulfonylcyanid oder ein Gemisch davon wird mehr bevorzugt verwendet.
Das Verfahren zur Herstellung des Sulfonylcyanids (I), das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist nicht speziell beschränkt, und es kann mit einem beliebigen bekannten Verfahren hergestellt werden. Darüber hinaus ist die Reinheit des Sulfonylcyanids (I), das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ebenfalls nicht speziell beschränkt, jedoch wird im Allgemeinen eine Reinheit von 70% oder mehr verwendet, da das gewünschte 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on dann glatt erhalten werden kann.
Das Verfahren zur Herstellung des Cyclopentadiens, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ebenfalls nicht speziell beschränkt, und es kann mit einem beliebigen bekannten Verfahren hergestellt werden. Darüber hinaus gibt es keine spezielle Beschränkung bezüglich der Reinheit des Cyclopentadiens. Von diesen ist die Verwendung eines Cyclopentadiens, das durch thermische Zersetzung von Dicyclopentadien gebildet wird, unmittelbar nach der Herstellung bevorzugt, da der Gehalt an Verunreinigungen gering ist und eine Nachbehandlung nach der Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on einfach ist.
Gemäß der ersten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch Umsetzen von Sulfonylcyanid (I) und Cyclopentadien in Gegenwart von Wasser in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel bei einem pH-Wert von 4 bis einschließlich 7 erzeugt.
Bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung ist es bevorzugt, Cyclopentadien in einem Verhältnis von 1 mol oder mehr bezogen auf 1 mol Sulfonylcyanid (I) einzusetzen, und es ist mehr bevorzugt, Cyclopentadien in einem Verhältnis von 1 bis einschließlich 5 mol bezogen auf 1 mol Sulfonylcyanid (I) einzusetzen, und zwar insbesondere im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit und die Einfachheit der Nachbehandlung.
Als Kohlenwasserstofflösungsmittel können beliebige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel und Mischlösungsmittel davon eingesetzt werden. Als gesättigtes aliphatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel kann ein beliebiges gesättigtes aliphatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel eingesetzt werden, das bei der Reaktionstemperatur flüssig und bezüglich der Reaktion inert ist. Vorzugsweise können lineare oder cyclische gesättigte aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen verwendet werden, und Beispiele dafür sind insbesondere Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Nonan, Decan und Cyclohexan. Darüber hinaus kann als aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel ein beliebiges aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel eingesetzt werden, das bei der Reaktionstemperatur flüssig und bezüglich der Reaktion inert ist, wobei Benzol, Toluol und Xylol bevorzugt verwendet werden. In der vorliegenden Erfindung können die Kohlenwasserstofflösungsmittel allein oder als Gemisch von zwei oder mehr davon verwendet werden.
In der Umsetzung beträgt der Anteil des einzusetzenden Kohlenwasserstofflösungsmittels vorzugsweise 0,1 bis einschließlich 20 Gewichtsteile und mehr bevorzugt 0,1 bis einschließlich 5 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Gewichtsteil des Sulfonylcyanids (I). Erfindungsgemäß kann insbesondere selbst dann, wenn das Kohlenwasserstofflösungsmittel in einer geringen Menge wie z. B. 1 Gewichtsteil oder weniger, insbesondere 0,5 Gewichtsteile oder weniger bezogen auf 1 Gewichtsteil des Sulfonylcyanids (I) eingesetzt wird, das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on glatt erzeugt werden, während eine Abscheidung fester Produkte wie z. B. eines Dimerisierungsprodukts (z. B. Benzolsulfinylsulfon) von Sulfinsäure (z. B. Benzolsulfinsäure) verhindert wird, so dass das Verfahren im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit und die Verminderung des Aufwands für die Abwasserbehandlung hervorragend ist.
In der Umsetzung beträgt der Anteil des einzusetzenden Wassers vorzugsweise 0,1 bis einschließlich 20 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Gewichtsteil des Sulfonylcyanids (I), und es ist im Hinblick auf die Extraktionseffizienz des gewünschten 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons mehr bevorzugt, 0,1 bis einschließlich 5 Gewichtsteile Wasser bezogen auf 1 Gewichtsteil des Sulfonylcyanids (I) einzusetzen.
Das Verhältnis des einzusetzenden Kohlenwasserstofflösungsmittels und des einzusetzenden Wassers beträgt vorzugsweise Kohlenwasserstofflösungsmittel : Wasser = 1 : 0,005 bis einschließlich 200, mehr bevorzugt 1 : 0,2 bis einschließlich 50, bezogen auf das Gewicht. Es ist bevorzugt, dass das Gesamtgewicht des Kohlenwasserstofflösungsmittels und des Wassers im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit und die Verminderung des Aufwands bei der Abwasserentsorgung 0,2 bis einschließlich 10 Gewichtsteile, mehr bevorzugt 0,2 bis einschließlich 5 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Gewichtsteil des Sulfonylcyanids (I) beträgt. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on glatt erzeugt werden, während eine Abscheidung fester Produkte wie z. B. von Dimerisierungsprodukten (z. B. Benzolsulfinylsulfon) von Sulfinsäure (z. B. Benzolsulfinsäure) ungeachtet der Verwendung des Kohlenwasserstofflösungsmittels und des Wassers in einer geringen Menge von 0,2 bis einschließlich 5 Gewichtsteilen, insbesondere von 0,2 bis einschließlich 2,5 Gewichtsteilen verhindert wird.
Das Verfahren des Mischens des Sulfonylcyanids (I) und des Cyclopentadiens bei der Durchführung der Umsetzung ist nicht speziell beschränkt. Das Cyclopentadien kann dem Sulfonylcyanid (I) zugesetzt werden, oder das Sulfonylcyanid (I) kann dem Cyclopentadien zugesetzt werden, oder das Sulfonylcyanid (I) und das Cyclopentadien können gleichzeitig gemischt werden. In diesem Fall kann das Kohlenwasserstofflösungsmittel und das Wasser nur einem des Sulfonylcyanids (I) und des Cyclopentadiens zugemischt werden, oder sie können beiden zugemischt werden, oder eines von Kohlenwasserstofflösungsmittel und Wasser kann im Vorhinein dem Sulfonylcyanid (I) zugemischt werden, während das andere von Kohlenwasserstofflösungsmittel und Wasser im Vorhinein dem Cyclopentadien zugemischt werden kann. Von diesen ist es bevorzugt, ein Verfahren einzusetzen, bei dem Cyclopenta dien im Vorhinein in einem Mischlösungsmittel aus dem Kohlenwasserstofflösungsmittel und Wasser gelöst wird und der Lösung nach und nach tropfenweise Sulfonylcyanid (I) zugesetzt wird, oder bei dem das Sulfonylcyanid (I) im Vorhinein in einem Mischlösungsmittel aus dem Kohlenwasserstofflösungsmittel und Wasser gelöst wird und der Lösung nach und nach tropfenweise Cyclopentadien zugesetzt wird, wodurch die Umsetzung unter milden Bedingungen glatt abläuft und das gewünschte 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einer hohen Ausbeute erzeugt werden kann.
Es ist bevorzugt, das Sulfonylcyanid (I) und das Cyclopentadien umzusetzen, während die Temperatur des Reaktionsgemischs im Bereich von 0 bis einschließlich 50°C gehalten wird, um eine Hydrolyse der im Reaktionsverlauf erzeugten Zwischenprodukte und des schließlich daraus erzeugten 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons zu verhindern, und es ist mehr bevorzugt, die Reaktion durchzuführen, während die Temperatur in einem Bereich von 5 bis einschließlich 30°C gehalten wird.
In der vorliegenden Erfindung ist es wichtig, dass die Umsetzung des Sulfonylcyanids (I) und des Cyclopentadiens durchgeführt wird, während der pH-Wert des Reaktionsgemischs im Bereich von 4 bis einschließlich 7 gehalten wird.
Wenn der pH-Wert des Reaktionsgemischs weniger als 4 beträgt, dann werden in dem Reaktionsgemisch feste Produkte wie z. B. Dimerisierungsprodukte (z. B. Benzolsulfinylsulfon) von Sulfinsäure (z. B. Benzolsulfinsäure) abgeschieden, so dass das Rühren bei der Umsetzung schwierig wird, und ein Filtrationsschritt zum Abtrennen der festen Produkte erforderlich ist, so dass der Reaktionsschritt kompliziert wird und die Ausbeute und Reinheit des 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons sinken.
Wenn andererseits der pH-Wert des Reaktionsgemischs 7 übersteigt, dann schreitet die Hydrolyse des resultierenden 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons fort, so dass die Ausbeute sinkt.
In der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, den pH-Wert des Reaktionsgemischs im Bereich von 4 bis einschließlich 6,5, mehr bevorzugt von pH 4,2 bis einschließlich 5,5 zu halten, um eine Abscheidung der festen Materialien und eine Hydrolyse des resultierenden 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons zu verhindern.
Als Verfahren zum Halten des pH-Werts des Reaktionsgemischs in einem Bereich von 4 bis einschließlich 7 wird vorzugsweise ein Verfahren eingesetzt, bei dem gegebenenfalls eine oder mehrere organische und anorganische Alkaliverbindung(en) dem Reaktionsgemisch zugesetzt wird bzw. werden, welche die Reaktion nicht behindern, während stets der pH-Wert des Reaktionsgemischs überwacht wird. Insbesondere ist es bevorzugt, den pH-Wert durch Zugeben einer wässrigen Lösung einer oder mehrerer anorganischer Alkaliverbindung(en) wie z. B. Alkalimetallhydroxiden (z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxiden (z. B. Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Bariumhydroxid), Alkalimetallcarbonaten (z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallcarbonaten (z. B. Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und Bariumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonaten (z. B. Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat) im Bereich von 4 bis einschließlich 7 zu halten, da der pH-Wert einfach gesteuert werden kann.
Die vorstehend beschriebene Umsetzung wird vorzugsweise unter Rühren durchgeführt, da dies die Umsetzung glatt ablaufen läßt. Die Reaktionszeit kann abhängig von den Arten des Sulfonylcyanids (I), der Menge und des Verhältnisses des einzusetzenden Sulfonylcyanids (I) und Cyclopentadiens, der Menge des einzusetzenden Kohlenwasserstofflösungsmittels und Wassers, der Reaktionstemperatur, der Größe des Reaktors und dergleichen gesteuert werden, und es ist im Allgemeinen bevorzugt, die Reaktion für einen Zeitraum im Bereich von 30 min bis 48 Stunden, einschließlich der Zugabezeit (Zutropfzeit) der Reaktionsbestandteile durchzuführen.
Wenn die erfindungsgemäße Umsetzung z. B. unter Verwendung von Natriumhydroxid als pH-Steuerungsmittel für das Reaktionsgemisch durchgeführt wird, dann wird angenommen, dass das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on gemäß der folgenden Reaktionsgleichung gebildet wird
(wobei R für die gleichen Reste steht, wie sie vorstehend definiert worden sind).
Wenn der pH-Wert des Reaktionsgemischs bei der Umsetzung von Sulfonylcyanid (I) und Cyclopentadien außerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung liegt, dann finden unerwünschte Nebenreaktionen wie z. B. die Hydrolyse des Zwischenprodukts für 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on statt, das in dem vorstehenden Reaktionsschema gezeigt ist, oder eine Hydrolyse des gewünschten 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons, wodurch eine Tendenz zur Erzeugung einer Aminocarbonsäure der folgenden chemischen Formel
oder zur Erzeugung eines festen Dimerisierungsprodukts (R-SO-SO₂-R) von Sulfinsäure (R-SO₂H) entstehen kann, die durch die Reaktion des Sulfonylcyanids (I) mit dem Cyclopentadien gebildet wird.
Nach dem Umsetzen des Sulfonylcyanids (I) mit dem Cyclopentadien, während der pH-Wert des Reaktionsgemischs in einem Bereich von 4 bis einschließlich 7 gehalten wird, um das gewünschte 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on zu erzeugen, kann die Umsetzung durch Bringen des pH-Werts des Reaktionsgemischs auf einen Wert von mehr als 7 und 8 oder weniger beendet werden.
Die 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on enthaltende Reaktionslösung, die wie vorstehend beschrieben erhalten worden ist, kann so wie sie ist, ohne das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on aus der Reaktionslösung zu isolieren, als Ausgangsmaterial zur Synthese von carbocyclischen Nukleosiden, usw., verwendet werden. Es ist jedoch bevorzugt, das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on aus der Reaktionslösung zu isolieren.
Das Verfahren zur Isolierung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on aus der Reaktionslösung ist nicht speziell beschränkt und es kann ein beliebiges Verfahren verwendet werden, so lange es ein Verfahren ist, mit dem 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on glatt isoliert werden kann. Ein bevorzugtes Verfahren zum Isolieren des 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons aus der Reaktionslösung umfasst ein Verfahren des Trennens der 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on enthaltenden Reaktionslösung in eine wässrige Schicht und eine Kohlenwasserstofflösungsmittelschicht, des Rückgewinnens der wässrigen Schicht, des Extrahierens des in der wässrigen Schicht enthaltenen 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons durch ein geeignetes Extraktionslösungsmittel, und dann des Abdestillierens des Extraktionslösungsmittels, so dass das gewünschte 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on erhalten wird, wodurch das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einer hohen Ausbeute und mit einer hohen Reinheit erhalten werden kann. Als Extraktionslösungsmittel kann in diesem Fall jegliches Lösungsmittel verwendet werden, so lange es ein Lösungsmittel ist, das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on aus der wässrigen Schicht extrahieren kann, jedoch wird vorzugsweise ein chloriertes Kohlenwasserstofflösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan verwendet.
Bei dem vorstehend beschriebenen Isolierverfahren kann 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einer höheren Reinheit erhalten werden, wenn die Extraktionsbehandlung durch das Extraktionslösungsmittel nach dem Durchleiten der wässrigen Schicht, die das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on enthält, durch eine mit Aktivkohle bepackte Füllkörperkolonne, oder nach dem Zugeben von Aktivkohle zu der wässrigen Schicht, um Verunreinigungen zu entfernen, wie z. B. ölige Produkte, die von dem in der wässrigen Schicht vor der Extraktion der wässrigen Schicht mit dem Extraktionslösungsmittel enthaltenen Cyclopentadien abgeleitet sind, durchgeführt wird. Von diesen Verfahren ist das Verfahren des Durchleitens der 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on enthaltenden wässrigen Schicht durch die mit Aktivkohle bepackte Füllkörperkolonne zur Entfernung von Verunreinigungen extrem effektiv. Die Art der für die Entfernung der Verunreinigungen einzusetzenden Aktivkohle ist nicht speziell beschränkt und es kann jegliche Aktivkohle verwendet werden und von diesen wird KURARAY COAL GC-F (von Kuraray Chemical Co., Ltd.) bevorzugt verwendet. Die Form, die Struktur und die Größe der mit Aktivkohle bepackten Füllkörperkolonne sind nicht speziell beschränkt und diese können abhängig von der Situation festgelegt werden.
Das wie vorstehend beschrieben erhaltene 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on weist als solches eine ausreichend hohe Reinheit auf und kann effektiv als Material zur Synthese des carbocyclischen Nukleosids verwendet werden. Es kann jedoch durch die optionale Durchführung einer Destillation, einer Behandlung mit Aktivkohle, einer Sublimation oder einer Umkristallisation weiter gereinigt oder einfach handhabbar gemacht werden.
In dem vorstehend beschriebenen Isolierschritt verbleibt das Sulfinat [R-SO₂M (M steht für ein Salz-bildendes Kation)] nach der Isolierung des 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons durch die Durchführung der Extraktionsbehandlung, z. B. unter Verwendung des chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittels, in der wässrigen Schicht. Wenn der wässrigen Schicht, die das Sulfinat enthält, nach der Extraktionsbehandlung Chlorcyan zugesetzt wird, kann, da das Sulfinat leicht in das Sulfonylcyanid (I) umgewandelt wird, das durch die Umwandlung erzeugte Sulfonylcyanid (I) als Ausgangsmaterial zur Erzeugung von 2-Azabicyclo[2.2.1]-hept-5-en-3-on wiederverwendet werden.
Da nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Abscheidung fester Materialien wie z. B. von Dimerisierungsprodukten (z. B. Benzolsulfinylsulfon) von Sulfinsäure (z. B. Benzolsulfinsäure) in dem Reaktionsgemisch verhindert werden kann, werden während der Umsetzung keine Schwierigkeiten wie z. B. die Unmöglichkeit des Rührens verursacht und ein Filtrationsschritt für feste Materialien aus der Lösung nach dem Abschluss der Reaktion ist nicht mehr erforderlich und das gewünschte 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on kann mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute bei einer guten industriellen Produktivität hergestellt werden. Darüber hinaus ist es möglich, die Umsetzung durchzuführen, während die einzusetzende Menge an Wasser und an Kohlenwasserstofflösungsmittel vermindert wird, so das der Aufwand zur Abwasserbehandlung beträchtlich vermindert wird.
Da das erfindungsgemäße Verfahren nur einen Schritt umfasst, sind komplizierte Schritte des Entnehmens der Zwischenprodukte unter Konzentrierung, des Pulverisierens der Zwischenprodukte zu einem Pulver und anschließend des Durchführens des nachfolgenden Schritts nicht erforderlich, und darüber hinaus ist die Steuerung der Umsetzung einfach, so dass eine hohe Sicherheit resultiert, da keine abrupte exotherme Reaktion stattfindet.
Da es darüber hinaus in dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht erforderlich ist, Cyclopentadien in einem großen Überschuss bezogen auf Sulfonylcyanid zu verwenden, weist es hervorragende wirtschaftliche Vorteile auf.
Wenn in der vorliegenden Erfindung ferner ein Schritt des Durchleitens der Lösung, die 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on enthält, das mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, durch die mit Aktivkohle bepackte Füllkörperkolonne durchgeführt wird, können Verunreinigungen wie z. B. ölige Produkte, die von Cyclopentadien abgeleitet sind, effektiv entfernt werden, so dass 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on mit höherer Reinheit erhalten wird.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird mittels Beispielen genauer erläutert, jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt.
Referenzbeispiel 1
Synthese von Benzolsulfonylcyanid
(1) In einen Vierhalskolben (Volumen: 200 ml) wurden 70 g Wasser, 2 g Methylenchlorid und 32,0 g (0,16 mol) Natriumbenzolsulfinatdihydrat eingebracht und dann wurde auf 3°C gekühlt. Dann wurden 10,7 g (0,17 mol) gasförmiges Chlorcyan während etwa 15 min eingeführt, während die Innentemperatur bei 3 bis einschließlich 6°C gehalten wurde. Nach dem Einführen des Chlorcyans wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei 5°C gerührt, um die Umsetzung durchzuführen, und dann wurde das Gemisch in einen Scheidetrichter überführt, um das Gemisch in eine wässrige Schicht und eine organische Schicht (Methylenchloridschicht) zu trennen.
(2) Der wie vorstehend beschrieben abgetrennten wässrigen Schicht wurden 5 g Methylenchlorid zugesetzt, um eine Extraktionsbehandlung durchzuführen, und der Extrakt und die im vorstehenden Schritt (1) abgetrennte organische Schicht (Methylenchloridschicht) wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 24,8 g (0,14 mol, Reinheit: 94,3%) Benzolsulfonylcyanid erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 87,5%.
Referenzbeispiel 2
Synthese von p-Toluolsulfonylcyanid
Es wurde das gleiche Verfahren wie im Referenzbeispiel 1 durchgeführt, jedoch wurden anstelle von Natriumbenzolsulfinat 34,3 g (0,16 mol) Natrium-p-toluolsulfinat verwendet, wobei 27,5 g (0,15 mol, Reinheit: etwa 100%) p-Toluolsulfonylcyanid erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 93,8%.
Referenzbeispiel 3
Herstellung von Cyclopentadien
In einen mit einer einfachen Destillationsvorrichtung ausgestatteten Vierhalskolben (Volumen: 500 ml) wurden 300 g (2,27 mol) Dicyclopentadien eingebracht. Das Dicyclopentadien wurde thermisch zersetzt und abdestilliert, während die Innentemperatur bei 155 bis einschließlich 160°C und die Destillationstemperatur bei 50 bis einschließlich 55°C gehalten wurde, wobei 185 g (2,80 mol) Cyclopentadien erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 61,7%.
Beispiel 1
(1) In einen Vierhalskolben (Volumen: 500 ml), der mit einem Stickstoffeinlassrohr und einem Thermometer ausgestattet war, wurden 52,9 g (0,85 mol) Cyclopentadien, das im Referenzbeispiel 3 erhalten worden ist, 10 g Toluol und 130 g Wasser eingebracht und die Innentemperatur wurde auf 10°C gebracht. Anschließend wurden 103,2 g (0,58 mol, Reinheit: 94,3%) Benzolsulfonylcyanid, das im Referenzbeispiel 1 hergestellt worden ist, tropfenweise von einem Tropftrichter zugesetzt, während die Innentemperatur des Vierhalskolbens etwa 3 Stunden bei 8 bis einschließlich 15°C gehalten wurde. Während der Zugabe des Benzolsulfonylcyanids wurde der pH-Wert des Reaktionsgemischs in dem Kolben gleichzeitig kontinuierlich gemessen und eine wässrige 25%ige Natriumhydroxidlösung wurde tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert des Reaktionsgemischs in einem Bereich von 4,4 bis einschließlich 4,7 zu halten. Die Umsetzung wurde weitere 30 min unter Rühren durchgeführt, während die Innentemperatur bei dem gleichen pH-Wert bei 8 bis einschließlich 15°C gehalten wurde. Während des Reaktionsverlaufs trat keine Abscheidung fester Produkte in dem Reaktionsgemisch auf und es wurde eine zufrieden stellende flüssige Form beibehalten.
(2) Dann wurde die Reaktionslösung in dem Kolben nach der Zugabe der wässrigen 25%igen Natriumhydroxidlösung zur Erhöhung des pH-Werts des Reaktionsgemischs auf 7,5 in einen Scheidetrichter überführt, um die wässrige Schicht abzutrennen.
(3) Ein Teil der vorstehend beschriebenen wässrigen Schicht wurde als Probe entnommen und der Analyse mit einem internen Standard mittels HPLC (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) unter den in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigten Bedingungen unterworfen.
Die Menge des in der im vorstehenden Schritt (2) abgetrennten wässrigen Schicht enthaltenen 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons wurde gemessen und betrug 52,4 g (0,48 mol, Ausbeute: 82,8%).
Tabelle 1 HPLC-Analysebedingungen
(4) Die Extraktion des restlichen Teils der wässrigen Schicht, die im vorstehenden Schritt (2) abgetrennt worden ist (nicht für die HPLC verwendeter restlicher Teil), wurde unter Verwendung von 40 g Methylenchlorid fünfmal wiederholt (Gesamtmenge des verwendeten Methylenchlorids: 200 g) und dann wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestil liert, wobei hautfarbenes 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on erhalten wurde. Die Reinheit des so erhaltenen 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons betrug 95,1%.
(5) Die physikalischen Eigenschaften und das Ergebnis der Analyse des im vorstehenden Schritt (4) erhaltenen 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons waren wie folgt:

– Schmp.: 55,8 bis 56,8°C
– ¹H-NMR (CDCl₃, TMS, ppm) δ: 2,22 (d), 2,39 (d, 2H -CH₂-), 3,22 (s, 1H, -CH-C=O), 4,35 (s, 1H, -CH-NH-), 6,26 (s, 1H, -NH-), 6,77 (m, 1H, =CH-C-C=O), 6,81 (m, 1H, =CH-C-N)
– ¹³C-NMR (CDCl₃, TMS, ppm) δ: 53,1 (-CH₂-), 59,2 (CH-C=O), 60,2 (CH-NH-), 138,0 (=CH-CH-C=O), 141,1 (=CH-CH-NH), 185,3 (-C=O)

Beispiel 2
(1) Es wurden die gleichen Verfahren wie in (1) und (2) von Beispiel 1 durchgeführt und die Reaktionslösung in dem Kolben, die auf pH 7,5 gebracht worden ist, wurde in einen Scheidetrichter überführt, um die wässrige Schicht abzutrennen.
(2) Nach dem Durchleiten der in dem vorstehenden Schritt (1) erhaltenen wässrigen Schicht durch eine mit Aktivkohle bepackte Füllkörperkolonne (Aktivkohle: "KURARAY COAL GC-F", Säule = 20 mm Innendurchmesser × 75 mm Länge, von Kuraray Chemical Co., Ltd. hergestellt) wurde eine Extraktionsbehandlung unter Verwendung von Methylenchlorid fünfmal in der gleichen Weise wie im Schritt (4) von Beispiel 1 wiederholt und dann wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei blass-hautfarbenes 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on erhalten wurde. Die Reinheit des so erhaltenen 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons betrug 98,2%.
(3) Dann wurden 80 g Diisopropylether 20 g des vorstehend im Schritt (2) erhaltenen 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons zugesetzt und es wurde durch Erhitzen auf 50°C gelöst, nach und nach unter Rühren während 30 min auf 10°C abgekühlt und weiter 30 min bei 10°C gerührt, wodurch feine Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on erhalten wurden. Wenn die so erhaltenen Kristalle bei 45°C getrocknet wurden (100 mm Hg), hatten sie eine einheitliche Korngröße, waren nicht klebrig und wiesen eine hervorragende Fluidität und Handhabbarkeit auf.
Beispiel 3
(1) In einen Vierhalskolben (Volumen: 500 ml), der mit einem Stickstoffeinlassrohr und einem Thermometer ausgestattet war, wurden 103,2 g (0,58 mol) Benzolsulfonylcyanid (Reinheit: 94,3%), das im Referenzbeispiel 1 erhalten worden ist, 10 g Toluol und 130 g Wasser eingebracht und die Innentemperatur wurde auf 10°C gebracht. 52,9 g (0,80 mol) Cyclopentadien, das im Referenzbeispiel 3 erhalten worden ist, wurde während etwa 3 Stunden tropfenweise von einem Tropftrichter zugesetzt, während die Innentemperatur des Vierhalskolbens bei 8 bis einschließlich 15°C gehalten wurde. Während der Zugabe des Cyclopentadiens wurde der pH-Wert des Reaktionsgemischs in dem Kolben gleichzeitig kontinuierlich gemessen und eine wässrige 25%ige Natriumhydroxidlösung wurde tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert des Reaktionsgemischs in einem Bereich von 4,4 bis einschließlich 4,7 zu halten. Die Umsetzung wurde weitere 30 min unter Rühren durchgeführt, während die Innentemperatur bei dem gleichen pH-Wert bei 8 bis einschließlich 15°C gehalten wurde. Während des Reaktionsverlaufs trat keine Abscheidung fester Produkte in dem Reaktionsgemisch auf und es wurde eine zufrieden stellende flüssige Form beibehalten.
(2) Dann wurde die Reaktionslösung in dem Kolben nach der Zugabe der wässrigen 25%igen Natriumhydroxidlösung zur Erhöhung des pH-Werts des Reaktionsgemischs auf 7,5 in einen Scheidetrichter überführt, um die wässrige Schicht abzutrennen.
(3) Ein Teil der vorstehend beschriebenen wässrigen Schicht wurde als Probe entnommen und der Analyse mit einem internen Standard mittels HPLC unter den in der Tabelle 1 gezeigten Bedingungen unterworfen, und die Menge des in der im vorstehenden Schritt (2) abgetrennten wässrigen Schicht enthaltenen 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons betrug 51,2 g (0,47 mol, Ausbeute: 81,0%).
Beispiel 4
(1) Es wurden die gleichen Verfahren wie in (1) und (2) von Beispiel 1 durchgeführt, jedoch wurden anstelle von Benzolsulfonylcyanid 110,5 g (0,58 mol) p-Toluolsulfonylcyanid verwendet. Die durch die Verfahren erhaltene wässrige Schicht wurde der Analyse mit internem Standard mittels HPLC unter den in der Tabelle 1 gezeigten Bedingungen unterworfen und als Ergebnis wurde gefunden, dass 50,1 g (0,46 mol, Ausbeute: 79,3%) 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on erzeugt wurden.
Beispiel 5
(1) In einen Vierhalskolben (Volumen: 500 ml), der mit einem Stickstoffeinlassrohr und einem Thermometer ausgestattet war, wurden 52,9 g (0,80 mol) Cyclopentadien, 10 g Toluol und 130 g Wasser eingebracht und die Innentemperatur wurde auf 10°C gebracht. Anschließend wurden 103,2 g (Reinheit: 94,3%, 0,58 mol) Benzolsulfonylcyanid während etwa 3 Stunden tropfenweise von einem Tropftrichter zugesetzt, während die Innentemperatur des Vierhalskolbens bei 8 bis einschließlich 15°C gehalten wurde. Während der Zugabe des Benzolsulfonylcyanids wurde der pH-Wert des Reaktionsgemischs in dem Kolben gleichzeitig kontinuierlich gemessen und eine wässrige 25%ige Natriumhydroxidlösung wurde tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert des Reaktionsgemischs in einem Bereich von 4,4 bis einschließlich 4,7 zu halten. Die Umsetzung wurde weitere 30 min unter Rühren durchgeführt, während die Innentemperatur bei dem gleichen pH-Wert bei 8 bis einschließlich 15°C gehalten wurde.
(2) Dann wurde die Reaktionslösung in dem Kolben nach der Zugabe der wässrigen 25%igen Natriumhydroxidlösung zur Erhöhung des pH-Werts des Reaktionsgemischs auf 7,5 in einen Scheidetrichter überführt, um die wässrige Schicht abzutrennen.
(3) Die Extraktion der wässrigen Schicht, die im vorstehenden Schritt (2) abgetrennt worden ist, wurde unter Verwendung von 40 g Methylenchlorid fünfmal wiederholt (Gesamtmenge des verwendeten Methylenchlorids: 200 g), und dann wurde ein Teil des Methylenchlorids unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 50 g einer konzentrierten Lösung erhalten wurden, in der 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on gelöst war.
(4) Nach der Zugabe von 133 g Diisopropylether zu 50 g der vorstehend im Schritt (3) erhaltenen konzentrierten Lösung, die 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on enthielt, und Lösen derselben durch Erhitzen auf 50°C, wurde die Lösung nach und nach unter Rühren während 30 min auf 10°C abgekühlt und weiter 30 min bei 10°C gerührt, wodurch feine teilchenförmige Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on abgeschieden wurden. Wenn die so erhaltenen Kristalle bei 45°C (100 mm Hg) getrocknet wurden, hatten sie eine einheitliche Korngröße, waren nicht klebrig und wiesen eine hervorragende Fluidität und Handhabbarkeit auf (Ausbeute an 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on: 65%, bezogen auf die Menge des verwendeten Benzolsulfonylcyanids).
Vergleichsbeispiel 1
(1) Benzolsulfonylcyanid und Cyclopentadien wurden mit dem gleichen Verfahren wie in Schritt (1) von Beispiel 1 umgesetzt, jedoch wurde die wässrige Natriumhydroxidlösung nicht zugesetzt. Als Ergebnis betrug der pH-Wert des Reaktionsgemischs 3 min nach dem Beginn der Umsetzung stets 3 oder weniger (im Bereich von 2 bis einschließlich 3). Im Reaktionsverlauf wurden nach und nach feste Produkte abgeschieden. Die durch das Verfahren erhaltene Reaktionslösung wurde unter Verwendung eines Glasfilters filtriert. Bei der Analyse der auf dem Glasfilter zurückgebliebenen festen Produkte wurde gefunden, dass sie vorwiegend aus Benzolsulfinylsulfon als Dimerisierungsprodukt von Benzolsulfinsäure zusammengesetzt waren.
(2) Dann wurde dem in dem vorstehend beschriebenen Schritt (1) erhaltenen Filtrat eine wässrige 25%ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, um den pH-Wert auf 7,5 zu erhöhen, und das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter überführt, um die wässrige Schicht abzutrennen.
(3) Wenn ein Teil der vorstehend beschriebenen wässrigen Schicht als Probe entnommen und der Analyse mit einem internen Standard mittels HPLC unter den in der vorstehenden Tabelle 1 gezeigten Bedingungen unterworfen wurde, betrug die Menge des gebildeten und in der wässrigen Schicht enthaltenen 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons 45,8 g (0,42 mol, Ausbeute: 72%).
(4) Die Extraktion der wässrigen Schicht, die im vorstehenden Schritt (2) abgetrennt worden ist, wurde unter Verwendung von 40 g Methylenchlorid fünfmal wiederholt (Gesamtmenge des verwendeten Methylenchlorids: 200 g), und dann wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei hautfarbenes 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on erhalten wurde. Die Reinheit des so erhaltenen 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons betrug 95,1%.
Vergleichsbeispiel 2
(1) Es wurde das gleiche Verfahren wie im Schritt (1) von Beispiel 1 durchgeführt, jedoch wurden anstelle von Toluol im Schritt (1) von Beispiel 1 10 g Aceton verwendet und eine wässrige 25%ige Natriumhydroxidlösung wurde tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert des Reaktionsgemischs im Bereich von 3,5 bis einschließlich 4 zu halten. Als Ergebnis wurde im Reaktionsverlauf nach und nach eine geringe Menge fester Produkte abgeschieden. Die durch das Verfahren erhaltene Reaktionslösung wurde unter Verwendung eines Glasfilters filtriert. Bei der Analyse der auf dem Glasfilter zurückgebliebenen festen Produkte wurde gefunden, dass sie vorwiegend aus Benzolsulfinylsulfon als Dimerisierungsprodukt von Benzolsulfinsäure zusammengesetzt waren.
(2) Dann wurde dem in dem vorstehend beschriebenen Schritt (1) erhaltenen Filtrat eine wässrige 25%ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, um den pH-Wert auf 7,5 zu erhöhen, und das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter überführt, um die wässrige Schicht abzutrennen.
(3) Wenn ein Teil der vorstehend beschriebenen wässrigen Schicht als Probe entnommen und der Analyse mit einem internen Standard mittels HPLC unter den in der vorstehenden Tabelle 1 gezeigten Bedingungen unterworfen wurde, betrug die Menge des gebildeten und in der wässrigen Schicht enthaltenen 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons 44,7 g (0,41 mol, Ausbeute: 70,7%).
(4) Die Extraktion der restlichen wässrigen Schicht, die im vorstehenden Schritt (2) abgetrennt worden ist (der nicht für die HPLC verwendete restliche Teil), wurde unter Verwendung von 40 g Methylenchlorid fünfmal wiederholt (Gesamtmenge des verwendeten Methylenchlorids: 200 g), und dann wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei hautfarbenes 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on erhalten wurde. Die Reinheit des so erhaltenen 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons betrug 95,6%.
Referenzbeispiel 4
In einen Vierhalskolben (Volumen: 500 ml) wurden 276,5 g einer Toluollösung von p-Toluolsulfonylcyanid (Konzentration: 61,5 Gew.-%, 0,940 mol) und 31,75 g Toluol eingebracht und 89,5 g (1,35 mol) Cyclopentadien wurden zugesetzt. Nach 45 min Umsetzen bei 20 bis einschließlich 30°C wurde die Reaktionslösung auf 5°C abgekühlt, 261,5 g Wasser wurden zugesetzt und es wurde 30 min bei 30°C oder weniger gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, um eine Sulfinylsulfonverbindung als Nebenprodukt abzutrennen, und unter Verwendung eines Scheidetrichters in eine wässrige Schicht und eine Toluolschicht getrennt. Die wässrige Schicht wurde unter Verwendung einer wässrigen Natriumhydroxidlösung bis pH 8 neutralisiert. Die Toluolschicht wurde mit 125 g Wasser extrahiert und die extrahierte wässrige Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung bis pH 8 neutralisiert. Beide wässrigen Schichten wurden vereinigt und dreimal mit 400 g Methylenchlorid extrahiert. Der flüssige Methylenchloridextrakt wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 89,0 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde destilliert, wobei 67,5 g 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on erhalten wurden (Siedepunkt: 85 bis 90°C/1 mm Hg; Schmelzpunkt: 55,0 bis 57,0°C). Das in diesem Beispiel erhaltene 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on lag in Form weißer fester Klumpen vor.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, welches das Umsetzen eines Sulfonylcyanids, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I): R-SO₂CN (I)(worin R eine Alkylgruppe oder eine durch die Formel (II) dargestellte Phenylgruppe darstellt:
worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom darstellen) und eines Cyclopentadiens in der Gegenwart von Wasser und in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel bei einer pH Bedingung von 4 bis einschließlich 7 umfasst, und wobei das Cyclopentadien zum Sulfonylcyanid zugegeben wird, das Sulfonylcyanid zum Cyclopentadien zugegeben wird, oder das Sulfonylcyanid und das Cyclopentadien gleichzeitig gemischt werden.
Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, umfassend das Herstellen von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch das in Anspruch 1 definierte Verfahren, dann das Trennen einer 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on enthaltenden Reaktionslösung in eine wäßrige Schicht und eine organische Schicht, das Durchleiten der wäßrigen Schicht durch eine mit Aktivkohle bepackte Füllkörperkolonne und dann das Isolieren von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on aus der wäßrigen Schicht.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Sulfonylcyanid aus Methansulfonylcyanid, Ethansulfonylcyanid, Benzolsulfonylcyanid, p-Toluolsulfonylcyanid oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Kohlenwasserstofflösungsmittel aus Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Nonan, Decan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol, alleine oder als ein Gemisch von zwei oder mehreren davon, ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der pH von 4 bis 6,5 ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei eine organische oder anorganische Alkaliverbindung zu der Umsetzung zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Alkaliverbindung Natriumhydroxid ist.