DE2005108C3 - Verfahren zur Herstellung von 5,5-disubstituierten 1,3-Dialkyloxymethyl- oder 13-Dibenzyloxvmethylverbindungen der Barbitursäure - Google Patents

Description

O CH,-O—R,

Il I "

R C-N

R₁ C-N i'-

ll t
O CH₂-O-R,

in der entweder der Rest R einen Phenylrest und der 2« Rest Ri einen Äthylrest bedeutet oder R und R₁ beide unabhängig voneinander einen Alkyl- oder Alkenylrest mit je 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 12 η Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeutet, durch Umsetzung mit einem Halogenmethylalkylälher oder einem Halogenmethylbenzyläther in Gegenwart einer Alkalimetallverbindung in einem für die verwendeten Ausgangsmaterialien inerten «> Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Barbitursäure der allgemeinen Formel Il

C-NH

C C)

(U)

C NH

in der R und Ri die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydrid, Kalium-tert.-butoxyd oder Lithiumhydroxyd in Gegenwart eines für die verwendeten Ausgangsmaterialien inerten Lösungsmittels, umsetzt, wobei man das molare Mischungsverhältnis so wählt, daß auf I Mol der Barbitursäure der allgemeinen Formel Il mindestens zwei Mole der Alkalimetallverbindung kommen, und anschließend das gebildete Reaktionsgemisch mit einem Halogenmethylalkyläther mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einem Haiogenmeiliylbenzylalher vermischt, wobei man die Menge des angegebenen Äthers so bemißt, daß das molare Mischungsverhältnis Äther zu Barbitursäure der allgemeinen Formel Il annähernd 2 : 1 entspricht.

1,3-Dibenzyloxymethylverbindungen der Barbitursäure der allgemeinen Formel I

O CH₂-O-R,

R C-N

C C = O (I)

R₁ C-N

Il I

O CH₂-O-R₂

in der entweder der Rest R einen Phenylrest und der Rest Ri einen Äthylrest bedeutet oder R und Ri beide unabhängig voneinander einen Alkyl- oder Al!":nylrest mit je 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeutet, durch Umsetzung mit einem Halogenmethylalkyläther oder einem Halogenmethylbenzyläther in Gegenwart einer Alkalimetallverbindung in einem für die verwendeten Ausgangsmaterialien inerten Lösungsmittel.

Nach der herkömmlichen Methode wird 1,3-Dialkoxymethyl-5,5-phenyläthylbarbinjrsäure hergestellt, indem man das Mononatriumsalz der 5,5-Phenyläthylbarbitursäure mit einem Halogenmethylalkyläther in einem polaren Lösungsmittel umsetzt. Dabei wird jedoch, auch bei Verwendung von überschüssigem Äther höchstens die Hälfte des Barbitursäuresalzes in das gewünschte Produkt übergeführt, während die andere Hälfte in die freie 5,5-Phenyläthylbarbitursäure übergeht.

Der Reaktionsablauf entspricht dem nachfolgenden Formelschema, worin X Halogen bedeutet:

Phenyl Äthyl

HN N

ONa

Phenyl Äthyl

O-j γ Ο + 2NaX
Alkyl Q-CH₂ N N-CH₂-Ο—Alkyl

Phenyl Äthyl

HN NH

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung :>n 5,5-disubstituierten 1,3-Dialkoxymelhyl- oder

Es besteht der Wunsch, die Ausbeute an 1,3-Dialkoxymethyl-5,5-phenyläthylbarbitursäure in bezug auf die als

Ausgangsmaterial verwendete 5,5-Phenyläthylbarbitursäure bzw. das entsprechende Mononatriumsalz möglichst weitgehend zu steigern, da die Ausgangsmaterialien im Vergleich zu den verbleibenden Reagentien sehr schwer zugänglich sind.

Die Anwendung eines Alkaliüberschusses im Reaktionsgemisch bringt keine Verbesserung der Ausbeute an dem gewünschten Produkt; vielmehr reagiert die Alkalimetallverbindung bevorzugt mit dem Äther, sobald dieser zugegeben wird.

Versuche, die während der Reaktion gebildete freie 5,5-PhenyIäthylbarbitursäure durch Zugabe einer alkalischen Natriumverbindung, nach Beendigung des ersten Reaktionsschrittes in das entsprechende Natriumsalz zu überführen, haben sich, möglicherweise wegen der ungenügenden Löslichkeit des Natriumsalzes, als unwirksam erwiesen. Die für die Überführung der |f Barbitursäure in das Natriumsalz erforderliche Wärme

p verursacht die Zersetzung der vorher gebildeten

|ί !,3-Däa!koxya!ky!-5ppheny!äthy!barbitursäure, die im

i:; Reaktionsgemisch anwesend ist.

■ϊί Die DE-AS 11 00 639 beschreibt ein Verfahren zur

Herstellung von basisch substituierten Barbitursäurederivaten, wobei man in Cs-Stellung basisch substituierte ff; Barbitursäuren oder deren Salze in Gegenwart

!);.■ säurebindender Kondensationsmittel umsetzt und das

I'; Verfahrensprodukt gegebenenfalls in an sich bekannter

v- Weise durch Behandlung mit Säuren in ihre Salze

j:_;; überführt. Auch dieses Verfahren liefert unzufrieden-

fj stellende Ausbeuter, was ebenfalls für das Verfahren

% nach dem älteren Vorschlag nach der DE-AS 19 39 787

Jg- gilt. Nach diesem Verfahren können barbitursäurederi-

fg vate mit Alkoxymethylsubstituenten an den N-Atomen

ψ durch Alkoxymethylierung von Barbitursäuren oder den

}§ entsprechenden Alkalimetallsalzen, insbesondere den

Jl Natriumsalzen, hergestellt werden.

%_ Die Alkoxymethylierung kann durch Umsetzung mit

J]? wäßrigem Formaldehyd unter basischen Bedingungen

!t und anschließender Umsetzung mit dem entsprechen-

j| den Alkohol unter sauren Bedingungen durchgeführt

P werden. Weitere ähnliche Verfahrensführungen werden

κ in dieser Auslegeschrift beschrieben, die jedoch sämtlich

ri'i eine verbesserungsbedürftige Ausbeute des Verfahren-

ψ sproduktes, das zudem noch relativ schwierig zu

li^; isolieren ist, zeigen.

[-'? Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, das

:;·· eingangs beschriebene Verfahren so auszubilden, daß

ψ das angestrebte Verfahrensprodukt in erhöhter Ausbeu-

*'■ te und ohne große Schwierigkeiten bei der Isolierung

jj, erhältlich ist.

I Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst,

?'■' daß man eine Barbitursäure der allgemeinen Formel II

Il

R C—NH

R₁ C-NH

in der R und Rt die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydrid, Kalium-tert.-butoxyd oder Lithiumhydroxyd in Gegenv ir< eines für die verwendeten Ausgangsmaterialien inerten Lösungsmittels umsetzt, wob'ji Φ.ιη das molare Mischungsverhältnis so wählt, daß auf I Mol der Barbitursäure der allgemeinen Formel II mindestens zwei Mole der Alkalimetallverbindung kommen, und anschließend das gebildete Reaktionsgemisch mit einem Halogenmethylalkyläther mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einem Halogenmethylbenzyläther vermischt, wobei man die Menge des angegebenen Äthers so bemißt, daß das molare Mischungsverhältnis Äther zu Barbitursäure der allgemeinen Formel II annähernd 2 :1 entspricht.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem das Dinatriumsalz als Zwischenprodukt gebildet wird, ist es möglich, eine Ausbeute des erwünschten Produktes von bis zu über 80% der theoretischen AusLsute, berechnet auf die Menge der eingesetzten Barbitursäure (Verbindung der Formel II) zu erhalten. Demgegenüber lassen sich nach den eingangs beschriebenen Verfahren, insbesondere bei dem Verfahren, bei dem von dem Mononatriumsalz der Barbitursäure ausgegangen wird, regelmäßig lediglich Ausbeuten von höchstens 50% erhalten.

Folgende Alkalimetallverbindungen können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Umsetzung mit der Barbitursäure verwendet werden: Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert.-butoxyd und Lithiumhydroxyd. Diese Verbindungen können sowohl einzeln als auch in Form von Mischungen zweier oder mehrerer derartiger Verbindungen eingesetzt werden. Hydride werden aus dieser Gruppe alkalischer Verbindungen bevorzugt, da das Nebenpodukt der Reaktionen in «'iesem Fall Wasserstoff ist, der leicht aus dem Reaictionsgemisch entweicht, wodurch ein sehr schneller Reaktionsablauf bewirkt und die Reinigung des Produktes erleichtert wird.

Vorzugsweise wird bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens die als Ausgangsmaterial dienende substituierte Barbitursäure in dem in Frage kommenden Lösungsmittel gelöst. Dann wird die Alkalimetallverbindung mit der Lös-'ng gemischt. Obgleich verschiedene nicht-wäßrige organische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Butadiensuifon und Hexamethylphosphoramid verwendet werden, werden polare Lösungsmittel mit einer hohen Dielektrizitätskonstanten, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon oder Bis-(2-methoxyäthyl)-äther, sowie Mischungen von 2 oder mehreren dieser Lösungsmittel bevorzugt. Es ist natürlich erwünscht, daß das Lösungsmittel nicht nur gegenüber der Barbitursäure, sondern auch gegenüber den im Verfahren verwendeten Alkalimetallverbindungen, aber auch gegenüber dem Halogenmethylalkyl- oder Halogenmethylbenzyläther und dem Reaktionsprodukt inert ist. Als inertes Lösungsmittel werden insbesondere Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxyd bevorzugt.

Um das Disalz der 5,5-disubstituierten Barbitursäure herzustellen, ist es notwendig, daß wenigstens zwei Mole der Alkalimetallverbindung für je ein Mol der Barbitursäure verwendet werden. Es ist erwünscht, einen kleinen Überschuß, bis zu 10 Gew.-% über die theoretisch erforderliche Menge von 2 Molen, die zur vollständigen Umsetzung der Ausgangsverbindung notwendig ist, zu verwenden. Die Verwendung eines großen Überschusses der Alkalimetallverbindung, auch wenn sie keine nachteilige Wirkung auf den Reaktionsablauf hat, ist unwirtschaftlich und daher unerwünscht.

Das Mischungsverhältnis zwischen dem Lösungsmittel und der Barbitursäure ist nicht kritisch und kann über einen weiten Bereich variiert werden. Vom ökonomi-

sehen Standpunkt aus ist es erwünscht, nur eine angemessene Menge Lösungsmittel zu verwenden, um die Kosten für unnötiges Lösungsmittel zu vermeiden und außerdem jene für die Gewinnung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch auf einen Minimalwert herabzusetzen. Im allgemeinen kann die Konzentration der Barbitursäure im Bereich zwischen 5%· bis 10% oder sogar mehr, bezogen auf das Gewicht des Lösungsmittels, variiert werden. Zur Beschleunigung der Bildung des Disalzes kann die Lösung der Barbitursäure und der Alkalimetallverbindung mäßig erhitzt werden. Die Erwärmung auf Temperaturen oberhalb 120⁰C oder ein langer als 30 Minuten dauernde Erwärmung bei dieser Temperatur ist zu vermeiden, insbesondere wenn der Halogenmethylalkylouer Halogenmethylbenzyläther schon zum Reaktionsgemisch gegeben wurde und bereits geringe Mengen der 1,3-DialkoxymethyI- oder 1,3-dibenzyloxymethylverbindung im Reaktionsgemisch anwesend sind.

Von dem Halogenmethylalkyl- oder Hakgenmethylbenzyläther, welcher mit dem das Disalz der Barbitursäure enthaltenden Reaktionsgemisch vermischt wird, werden wenigstens je zwei MoI pro Mol des Disalzes gebraucht.

Ein merklicher, über die pro Mol Disalz benötigten 2 Mole Äther hinausgehender Überschuß an Äther ist aus wirtschaftlichen Gründen ungeeignet. Werden jedoch Lithiumhydroxyd oder Kalium-tert.-butoxyd als Alkalimetallverbindung verwendet, so ist es in der zweiten Reaktionsstufe wichtig, einen gewissen Übe: schuß an Äther anzuwenden, da hierbei Wasser oder tert.-Butylalkohol in äquimolaren Mengen entsteht und der zugesetzte Äther sowohl mit dem gebildeten Wasser bzw. tert.-Butylalkohol als auch mit dem Disalz reagiert, so daß die durch die Umsetzung mit dem Wasser bzw. dem tert.-Butylalkohol verlorene Äthermenge ersetzt werden muß.

Als Be-spiele für das Ausgangsmaterial geeignete 5,5-di-substituierte Barbitursäuren der allgemeinen Formel Il sind zu nennen:

5,5-Diäthyibarbitursäure(Barbital),

5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure(Phenolbarbital),

S-Ä'hyl-S-isopropylbarbitursK ire (Probarbital),

5-Allyi-5-isopropylbarbitursäure(Aprobarbital),

5-Äthyl-5-isoamylbarbitursäure(Amobarbital),

5-Äthyl-5(l-methyl-l-butyl)-babitursäure

(Vinbarbital),
5-Äthyl-5(l-methlbutyl)-barbitursäure

(Pentobarbital),
S-Cyclohexenyl-S-äthylbarbitursäure

(Cyclobarbital),

5-Allyl-5{2-cyclopentenyl)-barbitursäure und
S-Äthyl-S-cycloheptenylbarbitursäure.

Für die zur Umsetzung zu verwendenden Äther kommt eine Vielzahl verschiedener Halogenmethylalkyl- oder Halogenmethylbenzyläther, die in der Alkylgruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten und bei denen die Halogenatome z. B. Chlor oder Jod sein können, in Betracht. Es werden jedoch vorzugsweise Chlormethylbenzyläther oder Chlormethylalkyläther, bei denen die Alkylgruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, verwende'., z. B.

Chlormethylmethyläther,

Chlormethyläthyläther,

Chlormethyl-n-biivläther,

Chlormethylisobutyläther,
Chlormethyl-2-äthylhexyläther,
Chlormethyl-n-decyläther oder
Chlormethyl-n-lauryläther.

Die Temperatur des Reaktonsgemisches während der zweiten Verfahrensstufe, d. h. während und nach Zugabe des Äthers kann über einen weiten Bereich variieren und kann gleich oder verschieden von der Temperatur

in während der ersten Verfahrensstufe sein. Es ist jedoch notwendig, Temperaturen oberhalb 120⁰C zu vermeiden um die Zersetzung der entstehenden N,N'-Dialkoxyalkylverbindung zu verhindern oder zu minimalisieren. Im allgemeinen wird die Temperatur während der

Reaktion des Disalzes mit dem Äther im Bereich zwischen 0° bis 120⁰C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur (20° C) und 55° C gehalten.

Während beide Reaktionen, d h. die Bildung des Disalzes und die nachfolgende R.eaMion des Äthers mit dem gebildeten Disalz durchaus rasch verlaufen, besondes wie oben beschrieben bei erhöhter Temperatur, ist es aus praktischen Gründen erwünscht, daß das Reaktionsgemisch während der beiden Reaktionsstufen je 5 ois 10 Minuten oder mehr gerührt wird, um die

2", vollständige Umsetzung zu sichern. Die jeweils erforderliche minimale Reaktionsdauer ist abhängig vor. der angewendeten Reaktionstemperatur, vom Lösungsmittel und der verwendeten Alkalimetallverbindung und dem Äther. Um den vollständigen oder im wesentlichen

J₁₁ vollständigen Ablauf jeder Reaktion zu sichern, ist es erwünscht, das Reaktionsgemisch nach jeder Reaktionsstufe annähernd 60 Minuten oder länger, gegebenenfalls unter Rühren stehen zu lassen.

Der Druck, der während der beiden Verfahrensstufen

j-, auf das Reaktionsgemisch ausgeübt wird, ist nicht kritisch. Wenn ein Hydrid als Alkaiimetallsalzverbindung verwendet wird, so daß gasförmiger Wasserstoff als Nebenprodukt entsteht, ist es zweckmäßig höhere Drücke zu vermeiden um so die Entfernung des Wasserstoffes aus dem Reaktionsgemisch zu erleichtern. Wenn ein flüchtiges Reagens wie Chlormethylmethyläther verwendet wird und das Reaktionsgemisch über den Siedepunkt dieses Reagens erhitzt wird, ist ein Überdruck zur Vermeidung von Verlusten an flüchtigen

4-, Bestandteilen erwünscht. Im allgemeinen ist der durch die Reaktion erzeugte oder Atmosphärendruck bei der gewählten Temperatur zweckmäßig und ausreichend.

Nach Beendigung der letzten Reaktionsstufe kann das gewünschte Produkt durch Verdünnung des

-,ο Reaktionsgemisches mit Wasser abgetrennt werden, z. B. durch Eingießen des Reaktionsgemisches in Eib A-asser, worauf das Produkt ausfällt, filtriert wird und dann durch Anwendung üblicher Methoden gereinigt werden kann.

-,-, Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte eignen sich zur Verwendung als Anticonvulsiva.

Beispiel 1

Unter Rühren löst man 23,2 g (0,10 Mol) 5-Phenyl-5-ho äthylbarbitursäure in 250 ml Dimethylformamid. Zu dieser Lösung gibt man schnell 9,0 g einer Mineraldispersion die 5,04 g(0,21 Mol) Natriumhydrid enthält. Da sich viel Hitze ertwickelt, wird der Kolben in einem Wasserbad auf 35°C gekühlt. Fünfzehn Minuten nach h-, Zugabe des Natriumhydrids beginnt man mit der Einführung von Chlormethylmethyläther und setzt diese ungefähr 10 Minuten fort. Insgesamt werden 17,5 g (0,22 Mol) Äther eingeführt, worauf das Reaktionsee-

misch zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in 1300 g einer Mischung von Eis und Wasser gegossen und weitere zwei Stunden gerührt wird. Der weiße feste Niederschlag, der nach dem Filtrieren anfällt, wird dann in 150 ml heißem Äthylalkohol gelöst. Zu der siedenden Lösung gibt man I g Aktivkohle und filtriert die siedende Lösung durch einen Büchner-Trichter, der eine kompakte Schicht feinverteilter Diatomeenerde enthält. Nach Kühlen bei Zimmertemperatur über Nacht werden die in Form farbloser Nadeln anfallenden Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und zweimal mit je 30 ml Äthylalkohol gewaschen. Durch Eindampfen und Umkristallisieren aus Äthylalkohol wird aus der Mutterlauge zusätzliches kristallines Produkt erhalten.

Die Gesamta'isbeute an l,3-Dimethoxymethyl-5-phenyl-5-äthyIbarbitursäure beträgt 26,2 g, Schmelzpunkt 116-118"C, d.h. 82%, d.Th., bezogen auf die verwendete 5- Phenyl-5-äthylbarbituersäuremenge.

Beispiel 2

23,2 g (0,10MoI) 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst. In dieser Lösung werden 1,6 g (0,20 Mol) Lithiumhydrid schnell eingerührt. Da sich eine beträchtliche Menge Wärme entwickelt, wird der Kolben unter Rühren etwa eine Stunde lang in einem Eisbad gekühlt. Man ! cginnt dann mit der Einführung von Chlormethylmethyläther und setzt diese etwa 15 Minuten fort. Insgesamt werden 17,5 g (0,22 Mol) Äther zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde gerührt worden ist. wird es in 1200 g Eis/Wasser gegossen und weitere 2 Stunden gerührt, worauf der ausgefallene Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, in etwa 180 ml siedendem wäßrigen Äthylalkohol die 20% Wasser enthalten, gelöst und wie in Beispiel 1 beschrieben kristallisiert. Die Gesamtausbeute an l,3-Dimethoxymethyl-5-phenyl-5-äthylbarbitursäure beträgt 27,8 g, Schmelzpunkt 116-118°C, gleich 86,5% der Theorie, bezogen auf die verwendete 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäuremenge.

Beispiel 3

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle der Natriumhydridöldispersion 24,6 g einer öldispersion die 8,4 g (0,21 Mol) Kaliumhydrid enthält, verwendet werden. Das Reaktionsgemisch wird anstatt 15 Minuten 1 Stunde gerührt, bevor mit der Einführung von Chlormethylmethyläther begonnen wird. Die Ätherzugabe erstreckt sich über einen Zeitraum von 30 Minuten anstelle von 10 Minuten. Nach Beendigung der Ätherzugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt, worauf es in 1200 g Eis/Wasser gegossen und zwei Stunden gerührt wird. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt und wie im Beispiel 1 beschrieben umkristallisiert Die Gesamtausbeute an 13-Dimethoxymethyl-5-phenyI-5-äthyIbabitursäure Deträgt 25,7%, d. h. 80% der Theorie, bezogen auf die eingesetzte 5- Phenyl-5-äthylbarbitursäuremenge, Schmelzpunkt 116-118°C.

Beispiel 4

Man stellt eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) 5-Phenyl-5-stlvlbarbiiur^aur⁰ in 250 tvA DiiTiSth"ifGrna3mid her Z dieser Lösung gibt man unter Rühren 22,4 g (0,2 Mol) tertiäres Kaliumbutoxyd und rührt das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde. Danach werden 50 g (0,625 Mol) Chlormethylmethyläther langsam in das Reaktionsge- -, misch eingerührt. Die erhaltene Lösung wird etwa eine Stunde gerührt, dann in 1000 g Eis/Wasser gegossen, worauf sie eine weitere Stunde gerührt wird. Der feste Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und ans 250 ml heißem Äthanol nach der Arbeitsweise von

in Beispiel 1 kristallisiert. Das Produkt, 1,3 Dimethoxymcthyl-5-phenyl-5-äthylbarbitursäure, wird in einer Menge von 20 g erhalten, was 62,5% der Theorie bezogen uf die eingesetzte S-Phenyl-S-äthylbarbitursäuremenge, entspricht.

R ρ i s η i ι-1 ^r>

Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch <.h<; tertiäre Kaliumbutoxyd durch 4,8 g (0,2 Mol) jo Lithiumhydroxyd ersetzt. Man erhält 18 g 1,3-Dimeihoxymethyl-5-phenyl-5-äthylbarbitursäure, entsprechend einrr Ausbeute von 56% der Theorie, bezogen auf die verwendete 5-Phenyl-5-ä thy lbarbitursäuremenge.

B e i s ρ i e 1 6

Man löst 1,84 g (0,01) Mol 5,5-Diäthylbarbitursäure in 20 ml Dimethylformamid. Zu dieser Lösung gibt man !76 mg (0,022 Moi) Lithiumhydri<i und rührt die

κι Mischung 20 Minuten. Nach und nach werden insgesamt 5,1g (0,0218MoI) Chlormethyl-n-dodecylälher zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch auf 100⁰C erwärmt und 30 Minuten gerührt wird. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht auf Zimmertemperatur abkühlen

)-, und gießt es dann in 300 ml Eis/Wasser. Die Mischung wird in Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Extrakt unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft. Die Chromatographie wird auf Silicagel vorgenommen. Die Eluierung mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol liefert 3,2 g öl. Die Dünnschichtchromatogramme und die Infrarotspektren für das Produkt sind mit denen einer analytischen Probe von l.S-Di-n-dodecyloxymethyl-S.S-diäthylbarbitursäure identisch.

Beispiel 7

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 werden 1⁷5 mg (0,022 Mol) Lithiumhydrid zu einer Lösung von 2,38 g (0,01 Mol) 5-AIIyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Nachdem 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt worden ist. werden nach und nach 3,5 g (0,022 MoI) Chlormethylbenzyläther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über

Ϊ5 Nacht gerührt und dann auf Eis gegossen. Ein öliges Produkt wird in Äthylacetat extrahiert, gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft Nach der Abtrennung wie im vorhergehenden Beispiel erhält man 3,8 g Öl. Die Dünnschichtchromatogramme und Infrarotspektren für dieses öl sind mit denen einer analytischen Probe von 1,3-Dibenzyloxymethyl-5-allyl-5-( 1 -methy!butyl)-barbi-

Claims (1)

1. 20 05 Ϊ08

   Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 5,5-disubstituierten 1,3-Dialkoxymethyl- oder 1,3-Dibenzyloxymethylverbindungen der Barbitursäure der allgemeinen Formel I