Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-Azauracil (2,3,4,5-Tetrahydro-1,2,4-triazin-3,5- -dion).
6-Azauracil ist eine wichtige Chemikalie, die z.B. als Zwischenprodukt zur Herstellung von Arzneistoffen und als Geflügelfutterzusatz zur Bekämpfung der Coccidiose dient.
In der Literatur sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung beschrieben, z.B. bei
J. Gut: Advances in Heterocyclic Chernistry , Bd. 1 (1963) S. 204;
W. Seibert: Chem. Eer. , Bd. 80 (1947) S. 494;
Barlow et al.: J. Amer. Chem. Soc. , Bd. 78 (1956) S. 1258;
J. Gut et al.: Coll. Czech. Chem. Comm. , Bd. 24 (1959), S. 2986 und
M. Bobek et al.: Coli. Czech. Chem. Comm. , Bd. 32 (1967) S. 1295.
Die bekannten Verfahren sind jedoch mit verschiedenen Nachteilen behaftet; sie ermöglichen nur geringe Ausbeuten bzw. erfordern umständliche und zeitraubende Verfahrensstufen. So wird z.B. nach dem von M. Bobek et al. beschriebenen Verfahren zunächst Glyoxylsäure-thiosemicarbazon hergestellt, das dann mit Wasser und Methyljodid unter Rückfluss gekocht wird. Anschliessend engt man die Lösung ein und kühlt das Konzentrat ab, wobei sich Kristalle der gewünschten Verbindung abscheiden.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 6-Azauracil zu schaffen, das in einer Stufe unter Verwendung leicht zugänglicher Ausgangsmaterialien in hoher Ausbeute zu dem gewünschten Produkt führt und dabei keine komplizierten Apparaturen erfordert.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 6-Azauracil, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Thiosemicarbazid, Glyoxylsäure und Dimethylsulfat in wässriger Lösung umsetzt und das erhaltene 6-Azauracil aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
Die Reihenfolge der Zugabe ist beliebig, so. dass gegebenenfalls Glyoxylsäure-thiosemicarbazon entsteht, das dann mit Dimethylsulfat zu 6-Azauracil cyclisiert wird. Bei der Cyclisierungsreaktion entwickelt sich Methylmercaptan, das jedoch als Gas keine Schwierigkeiten bei der Abtrennung des 6-Azauracils aus dem Reaktionsgemisch bereitet.
In einer ersten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens bringt man Thiosemicarbazid und Glyoxylsäure in wässriger Lösung zusammen, wobei sich Glyoxylsäure-thiosemicarbazon bildet.
Üblicherweise bereitet man wässrige Lösungen der beiden Ausgangsverbindungen, die dann bis zur vollständigen Bildung des Glyoxylsäure-thiosemicarbazons miteinander vermischt werden. Dies erfordert bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit Dimethylsulfat und erhitzt es unter Rühren solange unter Rückfluss, bis die Cyclisierung zu 6-Azauracil praktisch vollständig ist. Hierzu genügen etwa 90 Minuten. Während des Erhitzens unter Rückfluss kann das entwickelte Methylmercaptan durch eine geeignete Falle oder einen Wäscher geleitet werden, um eine Luftverschmutzung zu vermeiden.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Temperaturen von 0 bis etwa 5"C abgekühlt und in diesem Bereich solange gehalten, bis das 6-Azauracil praktisch vollständig auskristallisiert. Dies erfordert etwa 24 Stunden. Gegebenenfalls werden dann die Kristalle abfiltriert oder abzentrifugiert und hierauf vorzugsweise mit Eiswasser und gegebenenfalls mit Methanol ausgewaschen. Anschliessend trocknet man gegebenenfalls die Kristalle, z.B. bei 500C. Die mittlere Ausbeute des erfindungsgemässen Verfahrens liegt hierbei im Bereich von 70 bis 85% d. Th. Das erhaltene Produkt ist fast rein und besitzt einen Schmelzpunkt im Bereich von 274 bis 277"C.
Die Mengenverhältnisse der Ausgangsverbindungen können in einem gewissen Bereich variieren. Während theoretisch 1 Mol Thiosemicarbazid pro 1 Mol Glyoxylsäure erforderlich ist, unterliegt das erstere bis zu einem gewissen Grad der Hydrolyse, so dass man in der praktischen Ausführung einen Thiosemicarbazidüberschuss von mindestens 5 Prozent und vorzugsweise 10 Prozent einsetzt. Grössere Überschussmengen sind unnötig, so dass üblicherweise etwa 1,05 bis etwa 1,25 Mol Thiosemicarbazid pro 1 Mol Glyoxylsäure verwendet werden. Bei diesem geringen Thiosemicarbazidüberschuss erfolgt eine praktisch vollständige Umsetzung, so dass pro 1 Mol Glyoxylsäure etwa 1 Mol Glyoxylsäure-thiosemicarbazon entsteht.
Bei Zugrundelegung des wahrscheinlichen Cyclisierungsmechanismus ist ebenfalls 1 Mol Dimethylsulfat pro 1 Mol der eingesetzten Glyoxylsäure erforderlich. Da jedoch das Dimethylsulfat hydrolysiert und bei Anwendung überschüssiger Mengen offenbar die Cyclisierung beschleunigt, setzt man in der praktischen Durchführung etwa 1,1 bis etwa 4 Mol, vorzugsweise etwa 2 Mol, Dimethylsulfat pro 1 Mol Glyoxylsäure ein.
Die verwendete Wassermenge ist innerhalb weiter Grenzen variierbar, jedoch erniedrigen natürlich zu grosse Wassermengen die Reaktionsgeschwindigkeit und erschweren die Abtrennung des Produkts. Üblicherweise löst man daher das Thiosemicarbazid in der etwa 8-bis etwa 40-fachen, vorzugsweise etwa 12-fachen, Gewichtsmenge Wasser, das vorzugsweise auf etwa 80"C erhitzt ist. Die Glyoxylsäure bzw. das Glyoxyhaurehydrat wird üblicherweise in der 2bis 4-fachen, vorzugsweise der etwa 3-fachen, Gewichtsmenge Wasser bei Raumtemperatur gelöst. In diesem Zusammenhang muss betont werden, dass die angegebenen Bereiche in jeder Richtung überschritten werden können und die Verteilung der Wassermengen auf die beiden Lösungen weitgehend abgeändert werden kann. Das Dimethylsulfat kann auch ohne vorherige Auflösung eingesetzt werden.
Da die Glyoxylsäurelösung einen relativ niedrigen pH;/Wert besitzt, setzt man sie vorzugsweise der Thiosemicarbazidlösung zu.
Bei der umgekehrten Reihenfolge wäre das Thiosemicarbazid einem beträchtlichen Glykolsäureüberschuss ausgesetzt und würde wegen der hohen Acidität hydrolysiert werden.
Das beschriebene Verfahren besitzt ausserordentliche praktische Vorteile, da es das gewünschte Produkt in einem Einzelansatz liefert, wobei die gewünschte Verbindung im selben Reaktor gebildet wird, in den die Ausgangsverbindungen eingespeist werden, ohne dass eine Abtrennung oder Reinigung von Zwischenprodukten erforderlich wäre.
Die mit der Verwendung von Methyljodid verbundenen Schwierigkeiten, nämlich dass Methyljodid selbst bei höheren Temperaturen in wässrigen Lösungen zwei Phasen bildet und daher dampfdestilliert wird, werden vermieden, da I3imethyllsulfat bei den angewandten Temperaturen eine homogene Lösung ergibt. Dass sich Dimethylsulfat zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eignet, ist überraschend und war nicht vorherzusehen, da es bekanntlich beim Lösen in Wasser, insbesondere bei höheren Temperaturen, sehr schnell hydrolysiert. Eine mögliche Erklärung für das gefundene Verhalten könnte darin bestehen, dass das Dimethylsulfat sofort vom Thiosemicarbazon abgefanden wird, bevor es durch Hydrolyse abgebaut wird, was zweifellos bei einem einfachen Lösungsvorgang der Fall wäre.
Obwohl vorstehend die Cyclisierung durch Erhitzen unter Rückfluss erfolgte, muss betont werden, dass die durch diese Verfahrensweise erzielte Temperatur von etwa 1000C (in Abhängigkeit vom Luftdruck) für die Cyclisierung nicht unbedingt erforderlich ist. Das Reaktionsgemisch kann auch einfach bei höheren Temperaturen von mindestens etwa 70"C gehalten werden, bis die Cyclisierung beendet ist. Bei niedrigen Temperaturen erfordert diese Stufe natürlich längere Zeit, so dass das Erhitzen unter Rückfluss sowohl von der Verfahrensführung als auch von der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens her gesehen, bevorzugt ist.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens bringt man zunächst Thiosemicarbazid und Dimethylsulfat in wässriger Lösung zusammen. Dies erfolgt entweder bei Raumtemperatur oder bei hüherer Temperature, z.B. bei bis zu 85"C oder sogar bis zu 100"C.
Bringt man die Verbindungen bei Raumtemperatur zusammen, so ergibt das zunächst gebildete Dreiphasengemisch beim Rühren schnell eine stabile, homogene Lösung. Anschliessend versetzt man die Lösung mit Glyoxylsäure und lässt das Gemisch bei Raumtemperatur stehen bzw. erhitzt es. Bei Raumtemperatur entwickelt sich über einen Zeitraum von mehreren Tagen langsam Methylmercaptan und das entstandene 6-Azauracil kristallisert aus. Beim Erhitzen der Lösung wendet man z.B. Temperaturen von Raumtemperatur bis 100"C an, um die Bildung von 6-Azauracil zu beschleunigen. Hierbei kann eine beliebige Temperaturfolge eingehalten werden, z.B. Iässt man die Lösung 1 Tag nach Zugabe der Glyoxylsäure stehen, erhitzt dann und kocht schliesslich zur Vervollständigung der Cyclisierung, z.B. 30 Minuten unter Rückfluss.
In Abwandlung dieser Verfahrensweise können Thiose micarbazid und Dimethylsulfat auch in wässriger Lösung bei höheren Temperaturen, z.B. 30 bis 850C, zusammen, gebracht und einige Minuten vermischt werden, worauf man entweder sofort oder nach einiger Zeit, z.B. mehreren Tagen, die Glyoxylsäure zusetzt. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt hierbei von der Temperatur des Reaktionsgemisches ab.
Diese zweite Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens eignet sich insbesondere zur kontinuierlichen Herstellung von 6-Azauracil in einem Strömungssystem, da die zugesetzten Komponenten' als Lösungen vorliegen und sich leicht kontinuierlich dosieren lassen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
20 kg Thiosemicarbazid werden bei einer Anfangstemperatur von etwa 80oC in 214 Litern Wasser, die sich in einem 379 Liter fassenden, mit Glas ausgekleideten Reaktor befinden, gelöst. 18,2 Glyoxylsäure-monohydrat werden daneben bei Raumtemperatur in 59 Litern Wasser gelöst und unter Vermischen zum Reaktorinhalt gegeben. Man vermischt weitere 30 Minuten ohne äussere Wärmezufuhr.
Hierauf werden 37,3 Liter Dimethylsulfat unter weiterem Vermischen zugegeben. Anschliessend bringt man den Reaktor auf Rückflusstemperatur und erhitzt 90 Minuten unter Rückfluss. Das entwickelte Mercaptan wird in einer üblichen, mit caustischer Soda gefüllten Falle abgefangen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0 bis 5"C abgekühlt und 24 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die nach Ablauf dieser Zeitspanne abgeschiedenen feinen Kristalle von 6-Azauracil werden abfiltriert, dreimal mit je 5 Liter Eiswasser und hierauf zweimal mit je 5 Lter Methanol gewaschen. Anschliessend trocknet man bei etwa 50"C. Die Ausbeute beträgt etwa 15 kg 6-Azauracii. In diesem Beispiel werden 1,11 Mol Thiosemicarbazid und 2,0 Mol Dimethyl sulfat pro 1 Mol Glyoxylsäure-monohydrat eingesetzt.
Beispiel 2
Pro 1 Mol Thiosemicarbazid werden 1,0 bis 1,8 Mol Dimethylsulfat mit etwa 8 bis 50 Gewichtsteilen Wasser pro 1 Gewichtsteil' Thiosemicarbazid zu einer wässrigen Lösung vereinigt, die auf etwa 85"C gebracht und 1 bis 10 Minuten gemischt wird. Hierauf gibt man etwa 0,8 bis etwa 1,5 Mol Glyoxylsäure, üblicherweise als 25gewichtsprozentige Lösung in Wasser, zu und erhitzt das Gemisch 20 Minuten bis 1 Stunde unter Rückfiuss. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen und lässt es etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur oder darunter stehen. Das erhaltene kristallilne 6-Azauracil wird dann abgetrennt, mit Methanol gewaschen und bei 50 bis 60"C getrocknet.
Beispiel 3
Thiosemicarbazid, Dimethylsulfat und Wasser werden in den in Beispiel 2 genannten Mengenverhältnissen zusammengegeben. Beim Auflösen des Thiosemicarbazids setzt eine schwach exotherme Reaktion ein, wobei man die Temperatur durch Zusatz von Eis bei relativ niedrigen Werten, z.B. bei Raumtemperatur, hält. Das Wasserendvolumen, einschliesslich des geschmolzenen Eises, liegt vorzugsweise bei etwa 11 bis 12 Gewichtsteilen Wasser pro 1 Gewichtsteil Thiosemicarbazid. Die erhaltene Lösung kann entweder sofort weiter verarbeitet werden oder aber man kann sie ohne Nachteil einige Stunden, einige Tage oder sogar 1 bis 2 Wochen bei Raumtemperatur stehenlassen. Hierauf gibt man Glyoxylsäure in der in Beispiel 2 genannten Menge als 25bis 50gewichtsprozentige wässrige Lösung zu und lässt die erhaltene Lösung einige Tage stehen, wobei 6-Azauracil auskristallisiert.
Die Cyclisierung kann durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Rückflusstemperatur und Kochen bis zur vollständigen Cyclisierung beschleunigt werden, was je nach den angewandten Bedingungen 15 Minuten bis 2 Stunden erfordert. Die heisse Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei 6-Azauracil auskristallisiert.
Die abgetrennten Kristalle können mit Wasser oder Methanol gewaschen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet werden. Durch Abkühlen der Lösung auf Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, z.B. 50C, lässt sich die Ausbeute nicht wesentlich erhöhen.
Im folgenden sind die Ergebnisse verschiedener Versuche zusammengestellt, die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt wurden.
TABELLE
Vormischtemperatur Zeit bis zur
Dimethyl- Glyoxyl- Vormischtemperatur Zeit bis zur
Versuch sulfat säure und Thiosemicarbazid Zugabe von Ausbeute Ausbeute (Mol) (Mol) und Dimethylsulfat Glyoxylsäure (g) (h) (0C) (h)
1 0,63 0,62 30 16 47,0 75
2 0,63 0,62 50 16 48,0 77
3 0,55 0,62 (a) (a) 48,0 77
4 0,66 0,62 (a) (a) 49,0 79
5 0,88 0,62 (a) (a) 47,0 75
6 0,625 0,495 (a) (a) 47,0 75
7 0,625 0,66 (a) (a) 48,0 77
8 0,605 0,615 30-40 48 48,0 77
9 0,625 0,615 30 2-3 47,0 75
10 0,55 0,615 30-40 2-3 48,0 77
11 0,55 0,495 30-40 2-3 47,5 76 Anmerkung: In allen Versuchen werden 0,55 Mol Thiosemicarbazid und 535 ml Wasser eingesetzt; a) Dimethylsulfat, Glyoxylsäure und Thiosemicarbazid werden gleichzeitig vermischt.
Beispiel 4
Es wird ein üblicher kontinuierlicher Strömungsreaktor aus vier Kesseln in einer Kaskade eingesetzt, wobei der Flüssigkeitspegel in jedem Kessel durch ein Ausgleichsrohr im Inneren reguliert wird. Die Thiosemicarbazid/Dimethyl- sulfat-Lösung wird durch einen Durchlaufmesser gepumpt, dann in einen Wärmeaustauscher und schliesslich bei 80 bis 85"C in einen dampfbeheizten Vormischkessel geleitet. Die Glyoxylsäurelösung wird automatisch mit Hilfe einer üblichen Flüssigkeitsregelvorrichtung in den Vormischkessel eingespeist.
Das Gemisch fliesst dann in den ersten von drei elektrisch beheizten Reaktionskesseln über, die mit Rück flusskühlern ausgerüstet sind, deren Abluftöffnungen mit einem z.B. mit Hypochloritlösung betriebenen Wäscher verbunden sind, um eine Luftverschmutzung durch das entstehende Methylmercaptan zu vermeiden. Das Reaktionsgemisch durchläuft die aus drei Kesseln bestehende Kaskade, in denen es jeweils unter Rückfluss erhitzt wird. Anschliessend wird es aufgefangen und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das erhaltene 6-Azauracil wird schliesslich entweder kontinuierlich oder im Chargenbetrieb aus der gekühlten Lösung abgetrennt.
Obwohl Glyoxylsäure vorstehend als Hydrat oder Hemihydrat eingesetzt wird, kann man es auch in jeder anderen zur Verfügung stehenden Form verwenden, z.B. als etwa 25- oder 50prozentige wässrige Lösung.
The invention relates to a new process for the preparation of 6-azauracil (2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-3,5-dione).
6-Azauracil is an important chemical that e.g. serves as an intermediate product in the manufacture of medicinal products and as a poultry feed additive to combat coccidiosis.
Various processes for the preparation of this compound have already been described in the literature, e.g. at
J. Gut: Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 1 (1963) p. 204;
W. Seibert: Chem. Eer. , Vol. 80 (1947) p. 494;
Barlow et al .: J. Amer. Chem. Soc. , 78: 1258 (1956);
J. Gut et al .: Coll. Czech. Chem. Comm. , Vol. 24 (1959), p. 2986 and
M. Bobek et al .: Coli. Czech. Chem. Comm. , Vol. 32 (1967) p. 1295.
However, the known methods have various disadvantages; they allow only low yields or require laborious and time-consuming process steps. E.g. according to the method described by M. Bobek et al. The method described first produces glyoxylic acid thiosemicarbazone, which is then refluxed with water and methyl iodide. The solution is then concentrated and the concentrate is cooled, whereupon crystals of the desired compound separate out.
The object of the invention is to provide an improved process for the preparation of 6-azauracil which leads to the desired product in one step using easily accessible starting materials in high yield and does not require any complicated apparatus.
The invention thus relates to a process for the preparation of 6-azauracil, which is characterized in that thiosemicarbazide, glyoxylic acid and dimethyl sulfate are reacted in aqueous solution and the 6-azauracil obtained is separated off from the reaction mixture.
The order of addition is arbitrary, so. that optionally glyoxylic acid thiosemicarbazone is formed, which is then cyclized with dimethyl sulfate to 6-azauracil. During the cyclization reaction, methyl mercaptan is evolved, but as a gas it does not present any difficulties in separating off the 6-azauracil from the reaction mixture.
In a first embodiment of the process according to the invention, thiosemicarbazide and glyoxylic acid are brought together in an aqueous solution, with glyoxylic acid thiosemicarbazone being formed.
Usually, one prepares aqueous solutions of the two starting compounds, which are then mixed with one another until the glyoxylic acid thiosemicarbazone is completely formed. This takes about 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is then treated with dimethyl sulfate and heated under reflux while stirring until the cyclization to 6-azauracil is practically complete. About 90 minutes are sufficient for this. During the refluxing process, the methyl mercaptan evolved can be passed through a suitable trap or scrubber to avoid air pollution.
The reaction mixture is then cooled to temperatures from 0 to about 5 ° C. and kept in this range until the 6-azauracil has practically completely crystallized out. This requires about 24 hours. If necessary, the crystals are then filtered off or centrifuged and then preferably with ice water and The crystals are then optionally dried, for example at 50 ° C. The average yield of the process according to the invention is in the range from 70 to 85% of theory. The product obtained is almost pure and has a melting point in the range from 274 to 277 "C.
The proportions of the starting compounds can vary within a certain range. While theoretically 1 mole of thiosemicarbazide is required per 1 mole of glyoxylic acid, the former is subject to a certain degree of hydrolysis, so that in practice a thiosemicarbazide excess of at least 5 percent and preferably 10 percent is used. Larger excess amounts are unnecessary, so that usually about 1.05 to about 1.25 mol of thiosemicarbazide are used per 1 mol of glyoxylic acid. With this small excess of thiosemicarbazide, practically complete conversion takes place, so that about 1 mole of glyoxylic acid thiosemicarbazone is formed per 1 mole of glyoxylic acid.
Based on the likely cyclization mechanism, 1 mole of dimethyl sulfate is also required per 1 mole of glyoxylic acid used. However, since the dimethyl sulfate hydrolyzes and apparently accelerates the cyclization when excessive amounts are used, about 1.1 to about 4 moles, preferably about 2 moles, of dimethyl sulfate are used per 1 mole of glyoxylic acid in practice.
The amount of water used can be varied within wide limits, but of course excessively large amounts of water reduce the reaction rate and make separation of the product more difficult. The thiosemicarbazide is therefore usually dissolved in about 8 to about 40 times, preferably about 12 times, the amount by weight of water, which is preferably heated to about 80 ° C. The glyoxylic acid or glyoxyhydrate is usually 2 to 4 times , preferably about 3 times the amount by weight of water at room temperature. In this context, it must be emphasized that the specified ranges can be exceeded in any direction and the distribution of the amounts of water between the two solutions can be largely changed. The dimethyl sulfate can also be used without prior resolution can be used.
Since the glyoxylic acid solution has a relatively low pH / value, it is preferably added to the thiosemicarbazide solution.
In the reverse order, the thiosemicarbazide would be exposed to a considerable excess of glycolic acid and would be hydrolyzed because of the high acidity.
The process described has extraordinary practical advantages since it provides the desired product in a single batch, the desired compound being formed in the same reactor in which the starting compounds are fed, without the need for separation or purification of intermediates.
The difficulties associated with the use of methyl iodide, namely that methyl iodide forms two phases in aqueous solutions even at higher temperatures and is therefore steam-distilled, are avoided since methyl sulfate gives a homogeneous solution at the temperatures used. The fact that dimethyl sulfate is suitable for carrying out the process according to the invention is surprising and could not be foreseen, since it is known that it hydrolyzes very quickly when it is dissolved in water, in particular at elevated temperatures. A possible explanation for the behavior found could be that the dimethyl sulfate is immediately caught by the thiosemicarbazone before it is broken down by hydrolysis, which would undoubtedly be the case with a simple solution process.
Although the cyclization was carried out above by heating under reflux, it must be emphasized that the temperature of about 1000 ° C. (depending on the air pressure) achieved by this procedure is not absolutely necessary for the cyclization. The reaction mixture can also simply be held at higher temperatures of at least about 70 ° C. until the cyclization is complete. At low temperatures, this step naturally requires a longer time, so that the heating under reflux affects both the process management and the economics of the process seen from here, is preferred.
In a further embodiment of the process according to the invention, thiosemicarbazide and dimethyl sulfate are first brought together in an aqueous solution. This is done either at room temperature or at a higher temperature, e.g. at up to 85 "C or even up to 100" C.
If the compounds are brought together at room temperature, the three-phase mixture initially formed quickly gives a stable, homogeneous solution on stirring. The solution is then mixed with glyoxylic acid and the mixture is left to stand or heated at room temperature. At room temperature, methyl mercaptan develops slowly over a period of several days and the 6-azauracil formed crystallizes out. When the solution is heated, e.g. Temperatures from room temperature to 100 "C in order to accelerate the formation of 6-azauracil. Any temperature sequence can be maintained, e.g. the solution is left to stand 1 day after the addition of the glyoxylic acid, then heated and finally boiled to complete the cyclization, eg 30 minutes under reflux.
As a modification of this procedure, thiose micarbazid and dimethyl sulfate can also be used in aqueous solution at higher temperatures, e.g. 30 to 850C, brought together and mixed for a few minutes, whereupon one can either immediately or after some time, e.g. several days that glyoxylic acid adds. The rate of reaction depends on the temperature of the reaction mixture.
This second embodiment of the process according to the invention is particularly suitable for the continuous production of 6-azauracil in a flow system, since the added components are present as solutions and can easily be metered continuously.
The examples illustrate the invention.
example 1
20 kg of thiosemicarbazide are dissolved in 214 liters of water in a 379 liter glass-lined reactor at an initial temperature of about 80 ° C. 18.2 glyoxylic acid monohydrate are also dissolved in 59 liters of water at room temperature and added to the contents of the reactor with mixing. Mix for a further 30 minutes without external heat supply.
37.3 liters of dimethyl sulfate are then added with further mixing. The reactor is then brought to reflux temperature and refluxed for 90 minutes. The developed mercaptan is caught in a standard trap filled with caustic soda. The reaction mixture is then cooled to 0 to 5 ° C. and kept at this temperature for 24 hours. The fine crystals of 6-azauracil which have separated out after this period of time are filtered off, washed three times with 5 liters of ice water each time and then twice with 5 liters of methanol each time. Then it is dried at about 50 "C. The yield is about 15 kg of 6-azauracii. In this example, 1.11 mol of thiosemicarbazide and 2.0 mol of dimethyl sulfate are used per 1 mol of glyoxylic acid monohydrate.
Example 2
Per 1 mole of thiosemicarbazide, 1.0 to 1.8 moles of dimethyl sulfate are combined with about 8 to 50 parts by weight of water per 1 part by weight of thiosemicarbazide to form an aqueous solution, which is brought to about 85 ° C. and mixed for 1 to 10 minutes Add about 0.8 to about 1.5 moles of glyoxylic acid, usually as a 25 weight percent solution in water, and reflux the mixture for 20 minutes to 1 hour, then allow the reaction mixture to cool and stand at room temperature or below for about 24 hours. The crystalline 6-azauracil obtained is then separated off, washed with methanol and dried at 50 to 60.degree.
Example 3
Thiosemicarbazide, dimethyl sulfate and water are added together in the proportions given in Example 2. When the thiosemicarbazide dissolves, a slightly exothermic reaction sets in, the temperature being reduced by adding ice at relatively low values, e.g. at room temperature. The final volume of water, including the molten ice, is preferably about 11 to 12 parts by weight of water per 1 part by weight of thiosemicarbazide. The solution obtained can either be further processed immediately or it can be left to stand for a few hours, a few days or even 1 to 2 weeks at room temperature without disadvantage. Glyoxylic acid is then added in the amount specified in Example 2 as a 25 to 50 percent strength by weight aqueous solution and the solution obtained is left to stand for a few days, during which time 6-azauracil crystallizes out.
The cyclization can be accelerated by heating the reaction mixture to reflux temperature and boiling until the cyclization is complete, which, depending on the conditions used, requires 15 minutes to 2 hours. The hot solution is then cooled to room temperature, 6-azauracil crystallizing out.
The separated crystals can be washed with water or methanol and dried in vacuo to constant weight. By cooling the solution to temperatures below room temperature, e.g. 50C, the yield cannot be increased significantly.
The following are the results of various tests which were carried out according to the method described above.
TABLE
Premix temperature time to
Dimethyl glyoxyl premix temperature time to
Experiment sulfate acid and thiosemicarbazide Addition of yield Yield (mol) (mol) and dimethyl sulfate Glyoxylic acid (g) (h) (0C) (h)
1 0.63 0.62 30 16 47.0 75
2 0.63 0.62 50 16 48.0 77
3 0.55 0.62 (a) (a) 48.0 77
4 0.66 0.62 (a) (a) 49.0 79
5 0.88 0.62 (a) (a) 47.0 75
6 0.625 0.495 (a) (a) 47.0 75
7 0.625 0.66 (a) (a) 48.0 77
8 0.605 0.615 30-40 48 48.0 77
9 0.625 0.615 30 2-3 47.0 75
10 0.55 0.615 30-40 2-3 48.0 77
11 0.55 0.495 30-40 2-3 47.5 76 Note: 0.55 mol of thiosemicarbazide and 535 ml of water are used in all experiments; a) Dimethyl sulfate, glyoxylic acid and thiosemicarbazide are mixed at the same time.
Example 4
A conventional continuous flow reactor consisting of four vessels in a cascade is used, the liquid level in each vessel being regulated by a compensating pipe inside. The thiosemicarbazide / dimethyl sulfate solution is pumped through a flow meter, then into a heat exchanger and finally into a steam-heated premix vessel at 80 to 85 ° C. The glyoxylic acid solution is automatically fed into the premix vessel with the aid of a conventional liquid control device.
The mixture then flows into the first of three electrically heated reaction vessels, which are equipped with reflux coolers, the exhaust air openings with a e.g. connected to a washer operated with hypochlorite solution in order to avoid air pollution from the methyl mercaptan produced. The reaction mixture runs through the cascade consisting of three kettles, in each of which it is heated under reflux. It is then collected and cooled to room temperature. The 6-azauracil obtained is finally separated off from the cooled solution either continuously or in batch operation.
Although glyoxylic acid is used above as the hydrate or hemihydrate, it can also be used in any other available form, e.g. as an approximately 25 or 50 percent aqueous solution.