DE2850465A1 - 5,6-dihydro-analoge von prostaglandin i tief 2 und verfahren zu deren herstellung, sowie arzneimittel, welche diese verbindungen enthalten - Google Patents

5,6-dihydro-analoge von prostaglandin i tief 2 und verfahren zu deren herstellung, sowie arzneimittel, welche diese verbindungen enthalten

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DE2850465A1 DE19782850465 DE2850465A DE2850465A1 DE 2850465 A1 DE2850465 A1 DE 2850465A1 DE 19782850465 DE19782850465 DE 19782850465 DE 2850465 A DE2850465 A DE 2850465A DE 2850465 A1 DE2850465 A1 DE 2850465A1
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Description

HOFFMANN · EITLE & PARTNER
PAT E N TAN WALTE
2.850485
DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . Dl PL.-I N G. W. EITLE . D R. RER. NAT. K. H O FFMAN N · D I PL.-I NG. W. LEH N
DIPL.-ING. K. FOCHSLE · .DR. RE R. NAT. B. H AN S E N ARABEUASTRASSE 4 (STERN HAUS) . D-8000 MD N CH EN 81 · TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29619 (PATH E)
31 349 o/wa
MILES LABORATORIES INC., ELKHART, INDIANA/USA
5,6-Dihydro-Analoge.von Prostaglandin I_ und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten
Die Erfindung betrifft neue 5,6-Dihydro-Analoge von Prostaglan din I2.
Prostaglandin I2/ I (PGX,
, Prostacyclin, (5Z)-9-ßeoxy-
6, 9 cC/ -epoxy/\ -prostaglandin F1 , )
HO'
GOOH
(D
OH
- 10 -
909 8 22/0 662
ist ein neues Prostaglandin /, über das auf der Konferenz über Prostaglandine und Thromboxane, Santa Monica, Californien, am 3. Dezember 1976 (C&EN, Dezember 20, 1976, S. 17) berichtet worden ist. Es spielt offensichtlich eine Schlüsselrolle bei der Plättchenaggregation. PGI2 wirkt auch inhibierend auf die Plättchenaggregation und stellt den wirksamsten Inhibitor einer Plättchenaggregation dar unter allen bisher gefundenen Prostaglandinen. PGI2 löst auch Plättchenaggregationen nach ihrer Bildung (in vitro) auf. Ausserdem erweitert PGI2 die Blutgefässe dramatisch.
Die Struktur von I ist durch die Synthese von Corey et al (J. Amer. Chem. Soc., 99: 2006, 1977), bestätigt worden.
Früher ist das Auftreten von I bei einer biosynthetischen Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandine durch Rattenmagenhomoginate erzielt worden von Pace-Asciak und Wolfe (Biochemistry, 10: 3657, 1971).
Pace-Asciak und Wolfe berichten auch über die Verbindung
.COOH
als Isomer von PGI2 mit einer Doppelbindung in der C7-Cg-Stellung des Ringes und nicht an einer äusseren Stelle des Ringes wie bei PGI2- Für diese Verbindung ist bisher keine Verwertbarkeit gefunden worden. Weiterhin berichten sie über eine Verbindung III
909822/06 6 2
OOH
(III)
die nach katalytischer Hydrierung der chromatografisch abgetrennten Fraktion, enthaltend I und II, erhalten worden ist. Auch hierfür ist keine pharmakologische Aktivität oder Verwertbarkeit berichtet oder vorgeschlagen worden. Aus dem Stand der Technik ist somit keine strukturelle Beziehung abzuleiten, aus der erkennbar wäre, dass hydrierte PGI2~Derivate eine Inhibierung auf die Plättchenaggregation oder auf die gastroantisekretorischen Eigenschaften haben.
Corey et al (J. Amer. Chem. Soc., 99: 2006 (1977) vom 16. März 1977) berichten auch über die Synthese der Verbindung IV
00H
(IV)
dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung, und zwar mittels eines Verfahrens, das dem hier beschriebenen entspricht.
Udo Axen berichtete auf dem 193. National Meeting of American Chemical Society in New Orleans, Louisiana, USA, über 5,6-Dihydro-PGI2 (IV) am 23. März 1977.
909822/0682
Die Erfindung betrifft
(1) pharraakologisch aktive neue Dihydroderivate von Prostaglandin I2, und
(2) ein Verfahren zur Herstellung solcher Derivate.
Die Derivate von Prostaglandin I„ gemäss der-vorliegenden Erfindung schliessen Verbindungen ein, die gekennzeichnet sind durch die allgemeinen Strukturformeln
(V)
(VI)
In V und VI und in allen folgenden Formeln ist B ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CH3OH oder COOT, worin T Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch annehmbares Kation bedeuten, und X und Y sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder Hydroxyl. A bedeutet Methylen oder Äthylen; R ist Pentyl, Cyclohexyl, Bicyclo^I^jO/hept-S-yl und 1,1-Dimethylpentyl und die Wellenlinie (λ/) bezeichnet Gruppen, die entweder oberhalb oder unterhalb der Papierebene liegen. Die gestrichelte Linie ( )
- 13 -
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bezeichnet Gruppen, die sich unterhalb der Papierebene befinden und die keilförmige Linie (g^»») bezeichnet Gruppen, die sich oberhalb der Papierebene befinden.
Die Verbindungen V und VI sind als Inhibitoren zur Plättchenaggregation geeignet und als gastroantisekretorische Mittel. Beispiel 18 gibt eine nähere Beschreibung für eine solche Eignung mittels eines Versuchsbeispiels an.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen V und VI verläuft über einen Syntheseweg, der in Tabelle A angegeben wird.
90 98 22/068 2
Tabelle A
SCHEMATISCHE DARSTELLUNG FÜR DIE HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN
V UND VI
OH
COOT
COOT
1. Hg++ Salz
2. Börhydirid^Reduktionsmittel
COOT
vrii
H3O+
COOT
metallisches Reduktionsmittel
1. Hg Salz
2. Borhydrid-Reduktionsmittel
COOT
T^T'
H3O+ ·
COOT
metallisches . Reduktionsmittel
CH2QH
909822/0662 - 15 -
Ein geeignetes erstes Ausgangsmaterial aus PGF_, - oder PGF _- Ester oder-Säure oder ein hydroxylgeschützte(r) PGF2rt/~ oder PGF2 -Ester oder -Säure (VII bzw. IX) wird zunächst mit einem Quecksilbersalz in einem polaren organischen Lösungsmittel 1 bis 72 Stunden bei 10 bis 40°C umgesetzt; dabei bedeutet C Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, A Methylen oder Äthylen und Z und Z1, die entweder gleich oder verschieden sein können, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder einer Hydroxylgruppe, die mit einer säurelabilen Schutzgruppe geschützt ist. Das Reaktionsmedium wird auf eine Temperatur zwischen -30 bis O0C gekühlt. Die gekühlte Mischung wird dann mit einem Borhydrid-Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser oder Alkohol, während 0,25 bis 4 Stunden umgesetzt, wobei man die Zwischenverbindungen VIII bzw. X erhält. Durch anschliessende Behandlung der Zwischenprodukte (VIII oder X), bei denen Z oder Z1 Hydroxylgruppen sind, die mit säurelabilen HydroxyIschutzgruppen geschützt sind, mit einer milden Säure werden die säurelabilen Hydroxylschutzgruppen entfernt und man erhält den Ester bzw. die Säure der Verbindung V bzw. VI bei denen B COOT ist. Hierbei soll festgehalten werden, dass man die Säure oder Säuresalze der Verbindungen V und VI auch aus dem entsprechenden Ester durch bekannte Verfahren, wie Behandeln mit einer Base, erhalten kann. Weitere Reduktion dieser Ester- oder Säureprodukte mit einem metallischen Reduktionsmittel in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol und dergleichen, ergibt die entsprechenden Carbinolprodukte V bzw. VI worin B CH2OH ist. Die Säure- und Esterprodukte werden vorzugsweise aus dem Reaktionsmedium vor der Reduktion zu den. entsprechenden Carbinolprodukten isoliert. Ein Verfahren, das ähnlich der Umwandlung von VII in VIII und von IX in X verläuft, wurde angewendet, um monoenoische langkettige Alkohole zu identifizieren (Gunstone and Inglis, Chem. Commun., 12, 1972).
- 16 -
909822/0662
Bevorzugte Verfahrensweisen der vorher beschriebenen Art schliessen den Austausch eines ersten Ausgangsmaterials mit einer der folgenden Formeln
THPO'
THPCf
CO2CH2CH3
IX-a;
THPCf
CO2CH2CH3
VII-b;
VII-c;
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- 17 -
Yll-d;
Vll-e;
für die Strukturen VII bzw. IX ein. Bei solchen bevorzugten Verfahren erhält man die entsprechenden Produkte mit den folgenden Formeln:
V-a;
VI-a;
V-b;
9 09822/0662
V-c;
- 18 -
■V-d;
V-e;
Weitere 5,6-Dihydro-Prostaglandin !„-Analoge, die man nach dem hier beschriebenen Verfahren erhalten kann, und die ersten Ausgangsmaterialien, aus denen sie hergestellt werden können, sind die folgenden:
QH
CO
IX-b
HO ÖH VI-b
IX-c
VI-C
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- 19 -
IX-d
VI-d
VII-O
Ein Schema zur Herstellung der ersten Ausgangsmaterialien (IX b, c, d und VII g) wird in der folgenden Tabelle D, Seite 30 gezeigt.
Beispiele für die verwendeten Quecksilbersalze bei dem Verfahren schliessen ein Mercuriacetat, Mercurisulfat, Mercurinitrat und dergleichen.
Beispiele für organische polare Lösungsmittel schliessen ein Methanol, Äthanol, Propanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Difluoressigsäure oder Mischungen davon. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid und Tetrahydrofuran.
Beispiele für das Borhydrid-Reduktionsmittel sind Natriumborhydrid
- 20 -
909822/0662
Kaliumborhydrid, wobei diese Beispiele nicht beschränkend sind.
Die Temperatur und .Dauer der Reaktion hängen vom verwendeten Lösungsmittel und der Reaktivität der verwendeten Ausgangsmaterialien ab.
Beispiele für metallische Reduktionsmittel, die bei der Umwandlung der Säure oder Ester von V und VI in die entsprechenden Carbinole verwendet werden, schliessen ein Lithiumaluminiumhydrid und Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, ohne dass diese Aufzählung beschränkend ist.
Beispiele für Basen, die bei der Umwandlung der Ester V und VI in die entsprechenden Säuren geeignet sind, schliessen wässrig-alkoholische Lösungen von Kalium- oder Natriumhydroxid und dergleichen ein.
Nicht-toxische, pharmakologisch annehmbare Salze von Verbindungen V und VI kann man herstellen durch Neutralisation von V oder VI, worin B CO2H bedeutet, mit einem Äquivalent oder einer überschüssigen Menge der entsprechenden, ein nicht-toxisches Salz bildenden organischen oder anorganischen Base. Die Salze werden in bekannter Weise hergestellt. Geeignete Salze schliessen ein Natrium-, Kalium-, Ammonium- und andere Salze. Die Salze können durch Lyophilisierung der erhaltenen Mischung oder durch Filtrieren, wenn sie ausreichend unlöslich sind, oder durch andere bekannte Verfahren isoliert werden.
Alle erfindungsgemässen Verbindungen können aus den Reaktionsmischungen isoliert und gereinigt werden nach Verfahren, die in der organischen Chemie bekannt sind. Beispielsweise können
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die Verbindungen durch Extraktion, Chromatografie, Destillation ■oder durch mehrere dieser Verfahren isoliert werden. Die Reinigung der Verbindungen kann in für die Reinigung von Prostaglandinen, Fetten, Fettsäuren oder Fettsäureestern bekannten Weise erfolgen. Beispiele für solche Methoden sind die umgekehrte Phasenteilungschromatografie, Gelstromverteilungs-Absorptionschromatografie, präparative Papierchromatografie, präparative Dünnschichtchromatografie, Hochdruck-Flüssig-Flüssig-Chromatografie, Gas-Flüssig-Chromatografie und eine Kombination davon.
Die PGF^-Ausgangsmaterialien VII und IX werden aus den entsprechenden PGE-Verbindungen hergestellt, indem man sie an den Stellen C11 und C15 schützt und anschliessend in der Stellung Cq reduziert. Diese Ausgangsprodukte sind bekannte Zwischenprodukte auf dem Prostaglandingebiet.
Die ersten Ausgangsmaterialien VII-a und IX-a werden von Corey et al in Chem. Commun, 658 (1975) als Methylester beschrieben und in J. Amer. Chem. Soc., 97, 653 (1975) als freie Säure. Diese Verbindungen werden in bekannter Weise hergestellt. Beispielsweise kann PGF„ , -Methylester-11,15-bistetra-hydropyran-2-yl-äther hergestellt werden durch Behandeln von PGF2 j -11,15-bistetrahydropyran-2-yl-äther (Corey et al, J. Org. Chem., 38, 1233 (1973)) mit einem Überschuss von Diazomethan in Äther. (M. Fieser und L. F. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 1, (1967)). Der PGF3 . -Äthylester-11,15-bistetrahydropyran-2-yläther kann hergestellt werden durch Behandeln von PGF3 . -11,15-bistetrahydrofuran-2-yl-äther mit einem überschuss an Diazoäthan in Äther (M. Fieser und L. F. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 3, 73 (1972)). Der PGF2(Ä/-Propylester-11,15-bistetrahydropyran-2-yl-äther kann hergestellt werden durch Behandeln von PGFp , -11,15-bistetrahydropyran-2-yl-äther mit einem Überschuss an Diazopropan (J. Amer. Oil Chem. Soc, 25, 65
— 99 909822/0662
(1948)). Die entsprechenden PGP2„-Verbindungen erhält man in ähnlicher Weise. Die bis-geschützten Ester (VII oder IX) oder die bis-geschützten cyclischen Ester (VIII oder X) können auch in einen homologen Ester umgewandelt werden durch Hydrolyse der Esterfunktion mit wässrigen alkoholischen Basen und anschliessende Umsetzung der freien Säure mit einem gewünschten Diazoalkan, wie Diazomethan, Diazoäthan oder Diazopropan, wobei man das Produkt erhält, bei dem T eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
Das erste Ausgangsmaterial VII-b wird hergestellt durch Reduktion der entsprechenden bis-substituierten PGE--Verbindung XIV, wie dies in Tabelle B gezeigt wird. Die Verbindung XIV wird hergestellt durch Umsetzung von Cyclopentanon XIII (C. J. Sih et al, J. Amer. Chem. Soc., 97, 865 (1975)) mit dem gemischten Cuprat XI (Z'=3R-^Tetrahydropyran-2-yl-oxY7; R=Cyclohexyl) (H. C. Kluender und G. P„ Peruzzotti, Tetrahedron Letters, 2063 (1977)).
- 23 -
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Tabelle B HERSTELLUNG DES ERSTEN AÜSGANGSMATERIALS VII b - VII e
(1) Butyllithium I)Kupfer(I)pentyn
OO NJ ΓΟ
b-
THPO'
XIII
THPO
L1
XII
*C0,Et
1)
2) H3O+
3) Na0H/H20/THF
4) Chromatografie
OH XVI
1) Borhydrid-Reduktionsmittel _
12) Chromatografie j L-Selectridi0
VII-b VII-c
• XVII
2) KOH/H-0/Methanol
'CO2CH3
I L-SeI ectr1diP/THF
Vll-d oder VII-e
Das erste ." ':. Ausgangsmaterial VII-c durch Reduktion einer Verbindung XVI mit L-Selectride ^ (Lithium-tri-sek-butyl-borhydrid in THF, Aldrich Chemical Co.),wie in Tabelle B gezeigt wird, hergestellt.' Verbindung XVI wird hergestellt, indem man Cyclopentenon XV (P. A. Greico und J. J. Reap. J. Org. Chem., 38, 3413 (1973)) mit dem gewünschten Cuprat XII (Z'=1-(Äthoxy)-äthoxy, R=Bicyclo/3,2,O/hept-3-yl) umsetzt und anschliessend die säurelabilen Schutzgruppen abspaltet, den Ester mit'einer Base hydrolysiert und dann chromatografiert unter Trennung von XVI von dessen 15-Epi-ent-isomer. Cuprat XII (Z'=1 -(Äthoxy)-äthoxy; R=Bicyclo^3,2,O/hept-3-yl) wurde in situ durch Umsetzung des geschützten Jodovinylalkohols XI-c (siehe Tabelle C) mit tert-Butyllithium in Äther bei -78°C hergestellt und anschliessende Zugabe· des entstandenen Lithiumreagenz", zu einer Lösung von in Lösung gebrachtem Kupfer(I)pentyn bei -78°C in Äther (E. J. Corey und D. J. Beames, J. Amer. Chem. Soc., 94, 7210 (1972)).
Das erste Ausgangsmaterial· VII-d wird hergestellt durch Reduktion der 9-Oxo-Funktion der Verbindung XVIII mit L-Selectride M, Verbindung XVIII (Z.1 =H) wird hergestellt durch Umsetzung des gemischten Cupratreagenz XII (Z'=H? R=n-Pentyl) mit dem Cyclohexenan XVII und anschliessende Hydrolyse der Estergruppe. Das gemischte Cupratreagenz XII (Z'=H; R=n-Pentyl) wird in situ durch Lithiierung von Jodoocten XI (Z'=H; R=n-Pentyl) hergestellt (C. J. Sih et al, J.CS. Chem. Commun. , 241 (1972) mit den dort angegebenen Referenzen) mit zwei Äquivalenten tert-Butyllithium bei einer Temperatur zwischen -78 bis -1O°C in Äther. Das Lithiumreagenz wird dann mit einer kalten Lösung von in Lösung gebrachtem Kupfer(I)pentyn in Äther (E. J. Corey et al, J. Amer. Chem. Soc, 94, 721O (1972)) umgesetzt. Das Verfahren zur Herstellung von Cyclohexanon XVII wird in Beispiel 7 beschrieben.
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erste Ausgangsmaterial Vll-e wird in ähnlicher Weise, wie für die Verbindung VII-d beschrieben wurde, hergestellt, indem man ^as gewünschte Cuprat XII (Z1= 3S-(Tetrahydropyran-2-vl-oxy); R=n~Pentyl) (C. J. Sih.et al, J. Amer. ehem. Soc., 97,
865 (1975)) anstelle des gemischten Substrates XII (Z'=H; R=n-Pentyl) verwendet.
Die Verbindung XI-c, die zur Herstellung der Verbindung Vlt-c verwendet wurde, wird erhalten aus der entsprechenden Bicycloalkylsäure XXIII durch die in Tabelle C angegebene Reaktionsfolge durch bekannte organische chemische Verfahren. Wie in Tabelle C gezeigt wird, wird die Bicycloalkylsäure XXIV in das Säurechlorid XV unter Verwendung eines säurechloridbildenden Mittels, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Pho'sphortrichlorid und dergleichen, und" wie dies von Fieser & Fieser in Reagents for Organic Synthesis, I: 1158, J. Wiley & Sons, Inc. (1967) beschrieben wird, umgesetzt. Bei der Umwandlung von XXV in XXVI wird das Säurechlorid XXV mit Acetylen in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid und dergleichen, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Zinnchlorid oder dergleichen, umgesetzt, wobei man das ß-Chlorvinylketon XXVI erhält, wie dies beschrieben wird in Chem. Rev., 161 (1965) und in Org. Synthe. IV: 186, J. Wiley & Sons, Inc. (1963J. Bei der Umwandlung von XXVI in XXVII wird das ß-Chlorvinylfceton XXVI in das entsprechende ß-Jodvinylketon XXVII umgesetzt unter Verwendung eines löslichen Salzes, wie Natriumjodid in ftinem polaren inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril und dergleichen, wie dies beschrieben wird in J. Amer. Chem. Soc, 3^t 7210 (1972). Bei der Umwandlung von XXVII in XXVlII wird die Verbindung XXVII in den entsprechenden ß-Jodo- oder ß-Bromo-Vlnylalkohol reduziert unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid in Alkohol oder Lthiumalumir*iumhydrid in Äther, wie dies beschrieben wird in J, Amer. Chem.
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Soc., 94: 7210 (1972). Bei der Umwandlung von XXVIII in XI-c
wird die Verindung XXVIII mit einem geeigneten Hydroxy!Schutzmittel/ wie einem Dihydropyran oder Äthylvinyläther, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure,
98 %-ige Schwefelsäure oder Phosphoroxychlorid, oder einem
Trialkylsilylchlorid, wie Trimethylsilylchlorid, t-Butylsilylchlorid oder Triphenylmethylbromid in Gegenwart eines basischen
Katalysators, wie Triäthylamin oder Imidazol in Berührung gebracht und umgesetzt. Jede Hydroxy!schutzgruppe, die unter
milden sauren Bedingungen entfernt werden kann und gegenüber
Alkyllithium und Alkylkupfer(I) stabil ist, kann auch in geeigneter Weise verwendet werden, siehe J. Org. Chern., 37: 1947
(1972).
Die Bicycloalkylcarbonsäure (XXIV) wird in bekannter Weise aus
im Handel erhältlichen Materialien hergestellt. Beispielsweise wird die"Verbindung Cis-1,2-cyclobutandicarbonsäurean-
hydrid (XIX) mit einem geeigneten Reagenz, wie Lithiumalumi- |
niumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumtri-tert-butoxyaluminium- !
hydrid oder Boran reduziert, unter Bildung von Cis-1,2-bis- ί
(hydroxymethyD-cyclobutan. Die letztere Verbindung wird dann j
anstelle von Trans-1,2-bis-(hydroxymethyl)-cyclobutan in dem Ver- j
fahren, das in J. Org. Chem. 29, 2914 (1964) zur Herstellung I
von Trans-(bicyclo^3,2,0/-hept-3-yl-carbonsäure beschrieben j
wird, verwendet. Das Produkt dieses Verfahrens ist dann eis- j
bicyclo/3,2,0/hept-3-yl-carbonsäure (XXIV). Letztere Verbindung j
wird in der ümsetzungsfolge7wie in Tabelle C angegeben, ver- ! wendet unter Bildung von 1-Jod-3-(1-äthoxy)-äthoxy-3-(bicyclo-
^3,2,O/hept-3-yl-)-1E-propan (XI-c).
Bezugnehmend auf Tabelle D wurde das erste Ausgangsmaterial j
IX-d durch Umsetzung von 15-DeSOXy-PGE2-äthylester XXVIII
mit einem Borhydrid-Reduktionsmittel in einem alkoholischen Lösungsmittel umgesetzt und anschliessend über Kieselgel oder
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ORIGINAL INSPECTED
Kieselsäure-Celite (J. Amer. Chem. Soc., 90, 3245 (1968)) chromatografiert.
Verbindung XXVIII -wurde durch Umsetzung von Cyclopentenon XIII mit dem gemischten Cuprat XII (Z'=H; R=n-Pentyl) und anschliessende Abspaltung der Schutzgruppe der Hydroxylfunktion durch Umsetzung des Zwischenproduktes mit wässriger ' Essigsäure gebildet (J. Amer. Chem. Soc. 94, 7826 (1972)).
Das erste Ausgangsmaterial IX-c wurde vom ersten Ausgangsmaterial VII-b nach der Borhydrid-Reduktion von XIV, wie in der Tabelle B und der dortigen Beschreibung gezeigt wird, isoliert.
Die ersten Ausgangsmaterialien IX-b und VII-g wurden aus Verbindung. XXIX (16,16-Dimethyl-PGE2-äthylester) durch Borhydrid-Reduktion von XXIX und anschliessende Chromatografie gebildet. Die Verbindung XXIX wurde durch Umsetzung des Esters XIII mit dem gemischten Cuprat XII (Z'=0-Äthyl-O-äthyl, R=1,1-dimethylpentyl) und anschliessende Entfernung der Hydroxylschutzgruppen gebildet (J. Amer. Chem. Soc. 97, 857, 865 (1975)). Das gemischte Cuprat XII (Z'=O-Äthyl-Q-äthyl, R=1,1-Dimethylpentyl) wurde durch Umsetzen des geschützten Jodvinylalkohols XI-d (Tabelle E) mit zwei Äquivalenten tert-Butyllithium in Äther bei 0 bis -78°C und Umsetzung der erhaltenen Vinyllithium-Verbindung mit in Lösung gebrachtem Kupfer(I)pentyn in Äther bei O bis -78°C nach der allgemeinen Methode von Corey und Beames (J. Ameir. Chem. Soc, 94, 7210 (1972)) gebildet. Der geschützte Jodvinylalkohol XI-d wurde gemäss Tabelle E und der Beschreibung darin gewonnen.
Bezugnehmend a"uf Tabelle E wird die Verbindung XI-d die bei der
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Herstellung der Verbindung XXXIX verwendet wird, aus Isobuttersäure via Umsetzungssequenz der Tabelle E nach bekannten Methoden der organischen Chemie gewonnen. Wie in Tabelle E ausgeführt, wird Isobuttersäure in 2,2-Dimethylhexansäure (XXIX) via anschliessende Umsetzung von Isobuttersäure mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) und Butyljodid in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (Tetrahedron Letters, 1731 (1975)) gewonnen. Bei < der Umsetzung von XXIX zu XXX wird die Säure mit einem Überschuss an Methyllithium in Äther bei O0C, wie in Org. Reactions, 18, 1 (1970) beschrieben wird, umgesetzt unter Bildung des Methylketons XXX. Das Methylketon XXX wird anschliessend mit einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid und anschliessende Umsetzung mit Methyl- oder Äthylformat gemäss C. Ainworth, Org. Syn. Coll., Bd. 4, 536 (1963)) umgesetzt. Die Verbindung XXXI wurde durch Umsetzung mit Tosylchlorid und Triäthylamin in Äther unter Bildung der Verbindung XXXII tosyliert und das Tosylat wurde via Umsetzung mit einem Jodidsalz, wie Lithiumoder Natriumjodid, unter Bildung des Jodvinylketons XXXIII gemäs J. Amer. Chem. Soc. 3650 (1950) verdrängt. Die Umwandlung von XXXIII ind Xl-d wurde erzielt, wie für die Umwandlung der Verbindung XXVI in Verbindung XI-c in Tabelle C beschrieben wurde.
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31
ta
..CM
CM
4J
>< χι
a>
-rt
ία
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Tabelle D
HERSTELLUNG DER ERSTEN AUSGANGSMATERIALIEN IXb-IXd, VIIb und VIIg
crt cti
1) ΧΠ.; Z'-H, R-rt-
2) H3O+
COOC H
1) Borhydrid-Reduktionsmittel
2) Chromatografie
1) xn;z'-oc2g2
Ra Cyclohexyl
1) Berhydrid-Reduktions-
mittel
2) Chromatografie
1) ΧΠ; Z'-OC2H5OC2H5
R»T jJDiniethylpentyl
2) H3O+
] \ BorhydridiiReduktionsmittel
2) Chromatografie
IX-d
IX-b
+
VII-g
I CO
OI CD -P^ CT)
Tabelle E
1) LDA
:O2H
XXIX
XXX
TsCI
XXXlI
OTs
* Tosylchlorid
LII,
NaI
U NaH Z) HCO2CH3
XXXI OH
1) NaBH
XXXIII
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In den folgenden Beispielen bedeuten: "THF" Tetrahydrofuran, "Äther" Diäthyläther, "Celite" Handelsname für im Handel erhältliche Filterhilfe aus Diatomeenerde. NMR-Spektren wurden in CDCl3, IR-Spektren in CHCl3 bestimmt und Massenspektren (ms) mit niedriger Auflösung, 70 eV. Wenn nicht anders angegeben, wurden die Rf-Werte bestimmt, indem man als Lösungsmit tel die organische Phase verwendete, die man durch Mischen von Äthylacetat (11 Teile), Essigsäure (2 Teile), Isooctan (5 Teile) und Wasser (10 Teile) erhielt.
Beispiel 1
Eine Lösung aus 131 mg PGF2 . -Äthylester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther (VII-a) in 6,0 ml trockenem Methylformamid wurde mit 740 mg Mercuriacetat 58 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf O0C gekühlt und mit 88 mg Borhydrid in 13 ml Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 25°C 30 Minuten gerührt und dann zwischen einer Kochsalzlösung und Äther geteilt. Die Ätherschicht wurde getrocknet (MgSO11J), filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 159 mg eines klaren Öls erhielt. Das Öl wurde 18 Stunden bei 25°C mit 13,0 ml 65-35-10 (V/V) Essigsäure-Wasser-THF gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser geteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die vereinten Ätherschichten wurden mit gesättigter wässriger NaHCO3 und mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO.) r filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 94 mg eines klaren Öls erhielt. Bei
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der Säulenchromatografie (85:15 W/W Kieselsäure-Celite, Benzol-Äthylacetat-Eluierung) erhielt man 16,0 mg der Titelverbindung als öligen gelben Feststoff: Rf 0,37; Z*?D + 25,7° (c, 0,70, CHCl3), ms m/e 364 (P-H2O), 346 (p-2H2O), 337 (p-O-Äthyl), 320 (P-CH2CHOH), 301 (p-2H2O-O-Äthyl), 292 (320-CO); NMR ίθ,9Ο (breit t, 3H) , 1,25 (t, J=7,0 Hz. 3H), 4,12 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,50 (m, 2H). Es wurde kein Signal entsprechend der 5Z-Doppelbindung des Ausgangsmaterials VII beobachtet; IR (CHCl.,) 2,70, 2,90
(breit), 5,8, 7,25, 10,4 um.
Beispiel 2
Eine Lösung aus 219 mg PGF2ß-Äthylester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther , IX-a, in 10,0 ml Dimethylformamid, wurde 47 Stunden bei 25°C mit Mercuriacetat gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 C gekühlt und dazu wurden tropfenweise 147 mg Natriumborhydrid in 20 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 Stunden bei 25 C gerührt und dann zwischen Kochsalzlösung und Äther geteilt. Die Ätherschicht wurde getrocknet (MgSO^), filtriert und im Vakuum abgedampft, wobei man 165 mg eines klaren gelben Öls erhielt. Das Öl wurde mit 20 ml einer 65-35-10 (V/V) Essigsäure-Wasser- THF-Mischung während 18 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfert und der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser geteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die vereinten Ätherschichten wurden mit gesättigter wässriger NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4)
filtriert und im Vakuum zu einem öl eingedampft. Bei der Säulenchromatografie (85:15 W/W Kieselsäure-Celite-Benzol-Äthylacetat-Lösung) des Öls erhielt man 15 mg der Titelverbindung als kalres Öl: Rf 0,38; ßpO + 14,5°C (u 1,0, CHCl3); ms m/e 364 (p-2H2O), 346 (p-2H2O), 320 (P-CH2CHOH), 3O1 (346-OC2H5), 292 (320-CO), 249 (320-C5H11), 241 (346/CH2Jf3CO2C2H5) NMR 6 0,89 (breit t, 3H), 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3H), 4,15 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,0 (m, 2H), 556 (komplex, 2H), kein Signal wurde entsprechend der 5Z-Doppelbindung von IX-a beobachtet; IR 2,78, 2,92 (breit), 5,80, 6,85, 7,25, 10,4 u.
Beispiel 3
-13E-en-1-oat (V-a, B= CO0CH,)
—————————————————— ——————£——j —
Eine Lösung aus 86 mg PGF0 , Methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther in 4,0 ml trockenem Dimethylformamid wurde bei 25 C 48 Stunden unter Argon mit 25 mg Mercuriacetat gerührt, dann auf 0 C gekühlt und mit 57,5 mg Natriumborhydrid in 10,0 ml Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 25°C gerührt und dann zwischen Äther und Kochsalzlösung geteilt. Die Ätherschicht wurde getrocknet (MgSO,), filtriert und eingedampft, wobei man 73 mg eines klaren Öls erhielt. Das öl wurde mit 6,0 ml 65-35-10 (V/V) Essigsäure-Wasser- THF während 4 Stunden bei 40 bis 50 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde chromatografiert (Kieselgel, Äthylacetat), wobei man 14,0 mg der Titelverbindung als klares gelbes Öl erhielt: Rf (C2H5OAc) 0,135; IR (CHCl3) 2,78, 2,88 (breit), 5,78, 6,96, 1O,4 u; Massenspektrum m/e 368 (p), 350 (p-H2O), 337 (P-OCH3), 332 (p-2H2O)/
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319 (P-H2O-OCH3), 306 (P-H2O-CH2CHOH), 278 (306-CO); NMR (CDCl3) (S 0,9O (breit t, 3), 3,66 (s, 3), 3,5-4.6 (komplex, 4), 5,5
Beispiel 4
Eine Mischung aus 14 mg Methyl-6,9 d» -epoxy-11 (h,15S-dihydroxyprost-13E-en-1-oat, hergestellt gemäss Beispiel 3, und 1,0 ml 5 %-iger KOH in 3:1 (V/V) Methanol-Wasser, wurde bei 25°C 2,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Wasserschicht wurde mit Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte wurden mit Wasser rückgewaschen. Die vereinten wässrigen Schichten wurden angesäuert und mit 1:1 (V/V) Äthylacetat-Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^), filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 17 mg der Titelverbindung als klares Öl erhielt: Rf 0,195; ms m/e 336 (p-2H2O), 318 (p-2H2O), 292 (P-H2O-CH2CHOH), 265, 264, 247, 235; IR (CHCl3) 2,7-4,2 (breit 5,75, 7,95 10,5Ou.
Beispiel 5
en-1-oat (VI-a, B=CO0CH.,)
Eine Lösung aus 62 mg PGF„„-Methylester-11,15-bis-tetrahydropyran-2-yl-äther in 3,0 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit
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68 mg Mercuriacetat während 48 Stunden bei 25 C unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf O C gekühlt und mit 42 mg Natriumborhydrid in 7,0 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 Stunden bei 25 C gerührt und dann zwischen Kochsalz und Äther geteilt. Die Ätherschicht wurde getrocknet (MgSO,), filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 73 mg eines klaren Öls erhielt. Das Öl wurde 48 Stunden bei 25°C mit 5,0 ml 65-35-10 (V/V) Essigsäure-Wasser-THF gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand chromatografiert (Kieselgel, C2H5OAc), wobei man 16,4 mg der Titelverbindung als weissen öligen Feststoff erhielt: Rf 0,22; NMR 6 0,90 (breit t, 3), 3,66 (s, 3), 3,8-4,4 (komplex, 4), 5,50 (m, 2); Massenspektrum m/e 368 (p), 350 (p-2H2O), (p-2H2O) , 319 (P-OCH3), 306 (350-CH2CHOH), 261 247 (278-OCH3), 117 /247-(CH2)3CO7·
Beispiel 6
Wiederholt man das Beispiel 4, aber ersetzt Methyl-6,9cO-epoxy-11oO,15S-dihydroxyprost-13E-en-1-oat (V-a, B=CO2CH3) durch Methyl-5,9ß-epoxy-11d* ,15S-dihydroxyprost-13E-en-1-oat (VI-a, B= CO2CH3), hergestellt gemäss Beispiel 5, so erhält man die Titelverbindung TR-4919 (VI-a, B= CO2H) als weissen Feststoff; Fp. 84-87°C; Rf 0,15 Ms m/e 354 (p), 336 (p-H-O), 318 (p-2H2O), 300.
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Beispiel 7
(A) ■ Herstellung von 7-Oxabicyclo/4,3,o7non-2-en-8-ol
Eine Lösung aus 13,8 g 7-Oxabicyclo/^4,3,0/non-2-en-8-on, die gemäss dem Verfahren von Corey und Ravindranathan, Tetrahedron Letters, 4753 (1971) hergestellt worden war, in 100 ml trockenem Methylenchlorid (das durch ein Woelm-Aluminiumoxid mit dem Aktivitätsgrad I vor seiner Verwendung behandelt worden war), wurde bei -78°C unter Argon gerührt, während 19,0 ml (1O7 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid während 0,5 Stunden tropfenweise zugegeben wurden. Nach 3 Stunden bei -78°C wurde das Reaktionsgemisch bei -78°C langsam mit mehreren Millilitern einer 10 %-iigen wässrigen Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde in einem Eis-Wasser-Bad gerührt und dabei wurden 100 ml einer 10 %-igen Chlorwasserstoffsäure tropfenweise zugegeben. Die sich bildenden Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Methylenchloridextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat. Das gewaschene Extrakt wurde getrocknet (Na0SO.) und im Vakuum eingedampft/ wobei man 12,3 g 7-Oxabicyclo£4,3,o7non-2-en8-ol erhielt: IR (CHCl3) 14,3 13,7, 10,87, 9,90, 9,61, 9,27, 6,90, 3,40 und 2,78 bis 3,13 u (breit); NMR ei 1,0-3,0 (m, 7H), 4,0-4,8 (m, 2H) und 5,2-6.0 (m, 3H).
(B) Herstellung von 7-(6-Hydroxycyclohex-2-enyl)hept-5Z-ensäure
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Ein 12,5 g (296 mmol) Anteil von Natriumhydrid (57 %-ige ölige Dispersion) wurde mit 95 ml trockenem Dimethylsulfoxid.. (DMSO) unter Argon bei 65 bis 75°C während etwa 2,5 Stunden erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Die Mischung wurde unter Eis-Wasser-Kühlung gerührt und dazu wurden als Feststoff 48,3 .g (109 mmol) 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid gegeben. Die erhaltene tiefrote Mischung wurde mehrere Minuten bei 0 C gerührt und dann bei Raumtemperatur,bis fast alle Salze verschwunden waren (1 Stunde). Zu der kräftig gerührten Lösung wurde während 2 Stunden tropfenweise eine Lösung aus 12,2 g (87,1 mmol) 7-Oxabicyclo<£4,3/g7non-2-en-8-ol in 10 ml trockenem DMSO gegeben. Die erhaltene dunkle Mischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurde Wasser (2OO ml) gegeben und das Ganze wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden verworfen. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert und viermal mit Ä'thylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO^) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde bei 0,1 mm durch Erhitzen des Gefässes auf 50 C verdampft und der Aufnahmekolben wurde auf einem Aceton-Trockeneis-Bad gekühlt. Die Ausbeute an rohem orangem öl betrug 32,5 g (theoretische Ausbeute 19,5 g) und das Produkt enthielt neben dem gewünschten Produkt erhebliche Mengen an aromatischen Nebenprodukten, wie aus dem NMR -Spektrum des Öls hervorgeht. Das öl wurde mehrere Male mit warmem Äther-Pentan (1:1) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingedampft, wobei man 11,9 g 7-(6-Hydroxycyclohex-2-enyl)-hept-5Z-ensäure erhielt. Ein Teil dieses Produktes wurde durch Säulenchromatografie über Kieselsäure-Celite (85:15) unter Anwendung einer Gradienteneluierung mit Benzol zu Äthylacetat gereinigt, wobei man reine 7-(6-Hydroxycyclohex-2-enyl)-hept-5Z-ensäure erhielt: IR (CHCl3) 9,35 8,08, 7f10, 6,95, 5,85, 3,40 und 2,78-4,17 11 (breit); NMR <ί 1,2-2,8 (m, 13H), 2,1 (m, 1H) und 5,2-6,3 (m, 6H); Ms m/e 224, 220, 2O6? 147, 133, 127, 119, 105, 97, 91, 80, 79 (Base), 67 und 55.
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(C) Herstellung von 7-(6-Oxocyclohex-2-enyl)hept-5Z-ensäure
Eine Lösung aus 15,8 g 7-(6-Hydroxycyclohex-2-enyl)hept-5Z-ensäure (erhalten durch die Äther-Pentan-Extraktion wie vorher angegeben) in 300 ml Aceton wurde auf einem Eisbad gerührt und dabei wurden 3.0 ml eines Standard-Jones-Reagenz zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 10 Minuten bei 00C gerührt und dann wurden mehrere ml Isopropylalkohol zugegeben. Nach weiterem Rühren während 10 Minuten bei 0 C wurden die Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mehrere Male mit Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO*) und im Vakuum eingedampft, wobei man 13,0 g der rohen 7-(6-Oxocyclohex-2-enyl)hept-5Z-ensäure als gelbes Öl erhielt: IR (Film) 9,52, 8,07, 7,09, 6,95, 5,85, 3,40, 3,37 und 2,78-4,17m (breit); NMR^ 1,3-3,2 (m, 13H), 5,2-6,2 (m, 4H) und 8,5 (breit s, 1H).
(D) Herstellung von Methyl-7-(6-oxocyclohex-i-enyl)hept-5Z-enoat (XVII)
Eine Lösung aus 13,0 g der rohen 7-(5-Oxocyclohex-i-enyl)-hept-5Z-ensäure in 200 ml trockenem Methanol wurde unter Argon gerührt und dabei wurden 2 ml Acetylchlorid zugegeben. Die erhaltene gelbe Lösung wurde 2,6 Tage (bei anderer Gelegenheit wurde festgestellt, dass 16 Stunden ausreichen) stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Waschlösung wurde mit Äther rückextrahiert. Die vereinten Ätherextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei man 11,6 g des rohen Methyl-7-)6-oxocyclohex~1-enyl)-hept-5Z-enoats als gelbes öl erhielt. Das
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Produkt wurde durch Chromatografie über Kieselsäure-Celite (85:15) unter Verwendung von einem Benzol:Äthylacetat-Eluierungsgradienten gereinigt, wobei man 0,78 g eines etwa 80 % reinen Materials und 8,41 g eines reinen Materials erhielt: IR (Film) 9,17, 8,55, 8,33,,8,00, 7,30, 7,04, 5,95, 5,74 und 3,39 u; NMR ti 1,3-2,5 (m, 12H), 2,9 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 5,45 (m, 2H) und 6,7 (m, 1H).
(E) Herstellung von dl-9a-Homo-9-oxoprosta-5Z,13E-dien-1-säure (XVIII, Z'=H)
Eine Lösung aus 1,24 g 1-Jod-oct-1E-en (C. J. Sih et al, J.CS. Chem. Commun., 241 (1972)) in 24,0 ml Äther wurde unter Rühren und unter Argon auf -78°C gekühlt und dazu wurden 5,81 ml von 1,78 η t-Butyllithium in Pentan gegeben. Nach 2,0 Stunden bei -78°C wurde die Reaktionsmischung zu einer gerührten Mischung von -78°C aus 610 mg Kupfer(I)pentyn in 14,0 ml Äther (löslich gemacht bei 25°C mit 1,70 ml Hexamethylphosphortriamid /HMPTA/) gegeben. Der erhaltene Komplex wurde 30 Minuten bei -78 C gerührt und dann wurde eine Lösung aus 1,05 g der Verbindung XVII, hergestellt gemäss Beispiel 7(D) in 5,0 ml Äther tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78 C 15 Minuten, bei -10°C 1,5 Stunden, bei 0°C 0,5 Stunden und bei 25°C 0,5 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsmedium wurde eine 20 %-ige wässrige Ammoniumsulfatlösung gegeben, die entstandenen Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 2 %-iger wässriger Schwefelsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum.eingedampft, wobei man 1,41 g eines gelben Öls erhielt. Das öl wurde mit 30 ml 3 %-igem Kaliumhydroxid in 3:1 (V/V) Methanol-Wasser bei 25°C 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und dann weiter wie in Beispiel 4 beschrieben verarbeitet, wobei man 1,15 g rohes XVIII (Z'=H) als gelbes öl erhielt. Das Rohprodukt wurde durch
Säulenchromatografie (85:15 W/W Kieselsäure-Celite, Benzol-Äthylacetat-Eluierung) gereinigt, wobei man 877 mg der Titelverbindung XVIII (Z'=H) als hellgelbes öl erhielt/ Rf 0,70; NMR ί 0,90 (breit t, 3H), 2,7-1,0 (komplex, 29H), 5,40 (m, 4H), 8,86 (breit, 4H).'
(F) Herstellung von dl- 9a-Homo-9ig6-hydroxyprosta-5Z, 13E dien-1-säure (VII-d, B=CO 2H)
Eine Lösung, enthaltend 0,3 mmol der Verbindung XVIII, hergestellt gemäss Beispiel 7) (E), in 1,0 ml THF wurde mit 1,0 ml 1 m L-Selectride ^ bei -78°C während 1 Stunde unter Argon gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 3,0 ml einer 65-35-10 (V/V) Essigsäure-Wasser-THF-Mischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 25 C unter Rühren erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Äther gelöst. Die Lösung wurde mit 10 %-iger Chlorwasserstoff säure und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO*), .filtriert und eingedampft, wobei man die Titelverbindung VII-d als gelbes Öl erhielt: Rf (Äthylacetat) 0,45.
(G) Herstellung von dl-9a-Homo-6 ,9.?l-epoxyprost-1 3E-en-1-säure (V-d, B=CO 2 H, TR-4914)
Wiederholt man das Verfahren gemäss Beispiel 1, verwendet aber die Verbindung VII-d, hergestellt gemäss 7(F), anstelle der Verbindung Vll-a und lässt die Behandlung mit wässriger Säure gemäss Beispiel 1 fort, so erhält man die Titelverbindung TR-4914 als klares Öl: Rf (2:1 Hexan-Äthylacetat) 0,14; NMR 6 0,90 (breit t/3),- 2,40 (breit t, 2), 4,04 (komplex, 2), 5,35 (m, 2), 8,35 (breit, 1); IR (CHCl3) 2,8-4,2 (breit), 5,85, 6,85, 10,5Ou.
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Beispiel 8
Dieses Beispiel beschreibt eine typische Herstellung von 9-Desoxy-9a-homo-6,9oC· -epoxy-15S-hydroxyprost-13E-en-1 -säure (V-e, B=CO2H, TR-4921).
(A) Herstellung von 9a-Homo-9-oxo-15S-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5Z,13E-dien-1-säure' (XVIII, Z=I5S-Tetrahydropyran-2-yloxy)
Wiederholt man in ähnlicher Weise das Verfahren gemäss Beispiel 7(E), ersetzt jedoch 1-Jodo-oxt-IE-en durch 1-Jodo-3S-(tetrahydropyran-2-yloxy)oct-1E-en (C. J. Sih et al, J. Amer. Chem. Soc., 97, 865 (1975)) so erhält man die Titelverbindung (XVIII, worin Z = 15S-(Tetrahydropyran-2-yloxy) ist) als gelbes öl: Rf (9:1 CHC13-Hexan) 0,48; NMR ά 0,90 (breit t, 3H), 3,3-4,2 (komplex, 3H), 4,8 (m, 1H), 5,4 (m, 4H), 7,9 (breit, 2H); IR (CHCl3) 2,8-4,0 (breit), 5,90, 10,40u.
(B) Herstellung von 9a-Homo-9qQ -hydroxy-15S-(tetrahydroparan-2-yloxy)-prosta-5Z,13E-dien-1-säure (VII-e)
Eine Lösung aus 135 mg (0,3 mmol) der Verbindung XVIII (Z= 15S-Tetrahydropyran-2-yloxy), hergestellt gemäss Beispiel 8(A) in 1,0 ml THF, wurde mit 1,0 ml 1 m L-Selectride® bei -78°C während 1 Stunde unter Argon gerührt. Die Reaktion wurde durch tropfenweise Zugabe von 3,0 ml einer 65-35-10 (V/V) Essigsäure-Wasser- THF-Lösung abgeschreckt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde 2,0 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand
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in Äther gelöst. Die Lösung wurde mit 10 %-iger Chlorwasserstoff säure und mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wobei man 130 mg der Verbindung VII-e als hellbraunes Öl erhielt: Rf (Äthylacetat) 0,39; NMR ei 0,92 (breit t, 3), 3,3-4,3 (komplex, 4), 4,8 (m, 1), 5,42 (m, 4), 6,85 (breit, 2); IR (CHCl3) 2,7-4,0 (breit), 5,90 6,88, 9,80, 104Ou.
(C) Herstellung von 9-Desoxy-9a-homo-6,9öO-epoxy-ISS-hydroxyprost-13E-en1-säure (V-e, B=CO2H, TR-4912)
Wiederholt man das Verfahren gemäss Beispiel 1, aber vewendet VII-e, hergestellt gemäss Beispiel 8(B), anstelle VII-a, so erhält man die Verbindung TR-4921 als klares Öl: Rf (Äther) O,24^7D + 2,4° (c 0,63, CHCl3); NMR 6 0,90 (breit t, 3), 2,35 (breit t, 2), 4,03 (komplex, 3), 3,42 (komplex, 4); IR (CHCl,) 2,8-4,4 (breit), 5,85, 6,85, 9,40, 10,5Ou.
Beispiel 9
In diesem Beispiel wird die typische Herstellung von al~6,9 Epoxy-15R-hydroxy-16,19-methano-18,20-methanoprost-13E-en-1 säure (V-c, B= CO3H, TR-4938) beschrieben.
(A) Herstellung von Cis-1,2-bis-(hydroxymethyl)-cyclobutan (XX)
Eine Lösung aus 5,0 g (0,40 mmol( Cis-1,2-cyclobutandicarbonsäureanhydrid in 50 ml Äther und 75 ml THF wurde in kleinen Anteilen zu einer Aufschlämmung aus 21,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther in einem 3 ml-Dreihalsrundkolben, der
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mit Rückflusskühler, Rührer und Zugabetrichter und einem Argoneinlass ausgerüstet war, gegeben, wobei die Aufschlämmung O0C hatte. Das Reagenzgemisch wurde auf 5O°C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Dann wurden 31,0 ml Äthylacetat tropfenweise zugegeben und anschliessend 21,0 ml Wasser, 21,0 ml einer 50 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 40 ml Wasser. Die Reaktionsmischung wurde bei 25.0C 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung "gewaschen und im Vakuum destilliert, wobei man 21,5 g Cis-1,2-bis-(hydroxymethyl)-cyclobutan als klares Öl erhielt: Kp 94-97°C (Vakuumpumpe)? IR (CHCl3) 2,78, 3,0 (breit), 5,9 n; NMR S 1,10-2,30 (m, 4), 2,65 (m, 2), 3,6 (m, 4) und 4,65 (breit t, 2).
(B) Herstellung von Cis-1,2-bis-(bromomethyl)-cyclobutan (XXI)
Zu 44 g Phosphortribromid (-100C) wurden tropfenweise 10,7 g der Verbindung XX während 1 Stunde gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 C erwärmt und 2 Stunden gerührt und dann 18 Stunden auf 80 bis 85°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis gekühlt und kaltes Wasser wurde zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit 5 %-igem wässrigen Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und dann destilliert, wobei man 13,8 g der Titelverbindung XXI als purpurfarbenes Ö, Kp 86°C (Vakuumpumpe) erhielt: IR (CHCl3), 3,4, 7,0-8,1 u (kein OH-Signal beobachtet); NMR 6 1,3-2,5 (m, 4), 2,8 (m, 2) und 3,5 (m, 2).
(C) Herstellung von 3,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-bicyclo-/3,2,o/heptan (XXII)
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In einen 250 ml Rundkolben, der mit mechanischem Rührer, Rückflusskühler, Zugabetrichter und Argoneinlass ausgerüstet war, wurden 20,2 g XXI, 12,4 ml Diäthylmalonat und 72 ml trockenes t^-Butanol vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt und im Laufe von 6 Stunden wurde eine Lösung von 19,9 g Kalium-t-butoxid in 123 ml t-Butanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die entstandene Reaktionsmischung wurde mit einem äusseren Eis-Wasserbad gekühlt und es wurde ein gleiches Volumen Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit 3n Chlorwasserstoffsäure und 5 %-igem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, dann getrocknet (MgSO^), filtriert und im Vakuum destilliert, wobei man 10,3 g der Verbindun gXXII als klares öl erhielt: Kp. 100-105°C (Vakuumpumpe; IR (CHCl3) 5,85 u ; NMRo" 1,22 (Paar von t, J=7,0 Hz, breit), 4,37 (Quartett, 4).
(D) Herstellung von Bicyclo/3,2,O/heptan-3,3-dicarbonsäure (XXIII)
Eine Lösung von 10,3 g XXI in 68 ml 16 %-igem Kaiiumhydroxid in 1:1 Methanol-Wasser, wurde 16 Stunden unter Argon Rückflusserhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einer minimalen Menge Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die ausgefallene Säure wurde im Vakuum filtriert, wobei man 6,9 g der Titelverbindung XXIII als weissen Feststoff, Fp. 161-T7O°C erhielt; NMR (DMSO-dg); & 7,65 (breit s, 2).
(E) Herstellung von Cis-
(XXIV)
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Verbindung XXIII (6,90 g) wurde bei 19O°C unter Argon während 1 Stunde erhitzt, wobei man 4,75 g der Titelverbindung XXIV als braunen öligen Feststoff erhielt: NMR (CDCl3) 6 10,18 (breit s, 1): IR (CHCl3) 2,75-4,4 (breit), 5,85, 6,40 11.
(F) Herstellung von Cis-(bicyclo/3,2,O/hept-3-yl)carbons äurechlorid (XXV)
Eine Mischung aus 4,60 mg Thionylchlorid und 4,75 g XXIV wurde 14,5 Stunden bei 25 C gerührt und dann destilliert, wobei man 4,10 g XXV als klares öl erhielt: Kp 8O-85°C; IR (CHCl3) 3,46, 5,60, 6,95, 9,7Ou.
(G) Herstellung von' i-CKlor-3-(bicyclo/3,2,p/hept-3-yl-1E-propen-3-on (XXVI)
Ein Dreihals-Rundkolben wurde mit einem Acetyleneinlass, Rückflusskühler, Gasauslass und mechanischem Rührer ausgerüstet. Acetylen wurde in den Kolben 5 Minuten eingeleitet und dann wurden in den Kolben 20 ml Tetrachlorkohlenstoff vorgelegt, eine Eisbadkühlung vorgenommen und Acetylen weitere 10 Minuten durch das Lösungsmittel geleitet. Dann wurden 3,73 g Aluminiumchlirid zugegeben. Acetylen wurde durch die gerührte Aufschlämmung während 5 Minuten Perlen gelassen und dann wurden 3,82 g (23,8 mmol) XXV tropfenweise während 20 Minuten zugegeben, wobei die Acetylenzugabe unterbrochen wurde. Dann wurde Acetylen durch die gerührte Reaktionsmischung während 4 Stunden bei O0C geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Mischung aus 100 g Eis und 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gegossen. Die organische Phase wurde entfernt und die wässrige Phase wurde dreimal mit
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Äther extrahiert- Die Extrakte wurden mit 1O %-iger wässriger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend getrocknet (MgSO4),. filtriert und destilliert, wobei 1,95 g XXVI als oranges öl erhalten wurden: Kp. 95-97°C( Hochvakuum); NMR ei 6,66 (d, J=14,O Hz, 1), 7,36 (d, J=14,Q Hz, 1).
(H) Herstellung von 1-Jod-.3-(bicyclo-Z3,2,o7hept-3-yl)-qE-propen-3-on (XXVII)
Eine Lösung aus 4,52 g XXVI in 24,0 ml trockenem Aceton wurde 16 Stunden unter Argon Rückflussbehandelt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und im Vakuum eingedampft." Wasser wurde zugegeben und der Rückstand wurde mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit wässrigem Natriumthiosulfat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^), filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 6,32 g XXV als oranges öl erhielt: NMR 6 7,27 (d, J=15,0 Hz, 1) 7,99 (d, J=15,0 Hz, 1).
(I) Herstellung von 1-Jod-3-(bicyclo/3,2ro7hept-3-yl) iE-propen-3RS-ol (XXVIII)
Eine Lösung aus 6,30 g XXVII in 80 ml Methanol wurde auf -100C gekühlt und dazu wurden in kleinen Anteilen währen 5 Minuten 3,45 g Natriumborhydrid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -10 C 1 Stunde gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zu Äther und Kochsalzlösung geteilt. Die Ätherschicht wurde getrocknet (MgSO.), filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 6,38 g XXVIII als gelbes öl erhielt: NMR 6 4,2 (m, 1), 6,26 (d, J=15,0 Hz, 1), 6,62 .(dd, J=15,0 und 6,0 Hz, 1).
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(j) Herstellung von 1-Jod-3RS-(1-äthoxyäthoxy)-3-(bicyclo/3,2,o7hept-3-yl)-1E-propen (XI-c)
Eine Lösung aus 6,30 g XXVIII in 10,0 ml reinem Äthylvinyläther wurde unter Argon bei 25°C gerührt und dazu wurden 2 Tropfen Phosphoroxychlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 25°C 18 Stunden gerührt und dann mit Äther verdünnt und in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Schichten wurden getrennt. Die Ätherschichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und destilliert (von Kolben zu Kolben, Vakuumpumpe), wobei man 940 mg von XI-c als gelbes Öl erhielt: NMR £ 3,5-4,2 (m, 3), 4,8 (m, 1), 6,0-7,0 (m, 2).
(K) Herstellung von dl-15R-Hydroxy-9-oxo-16, 19-
methano-18, 2o-methanoprosta-5Z, 13E-dien-t-säure (TR-4I0I,XVI) und dl-15S-Hydroxy-9-oxo-1 G, 19-methano-18,2o-methanoprosta-5Z, 13E-dien-T-säure (TR-41o2, 15-epi-XVI).
Eine Lösung aus 94o mg XI-c (3,71 mMol) in 18,0 ml Äther wurde unter Rühren und unter Stickstoff auf -78°C gekühlt und dazu wurden 3,38 ml 1,7 η t-Buty!lithium in Hexan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei -78°C gerührt und dann zu einer gerührten, auf -78°C gekühlten Lösung aus 328 mg Kupfer-I-pentyn . in 10,0 ml Äther (löslich gemacht bei 25°C durch Zugabe von 0,92 ml HMPTA) gegeben. Der erhaltene Komplex wurde 3o Minuten bei -78°C gekühlt und dann wurde tropfenweise eine Lösung aus 526 mg (2,37 mMol) von XV (P.A. Greico et al., J. Org. ehem., 38: 3413 (1973)) in 6,0 ml trockenen Äther zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78°C 15 Minuten gerührt und dann im Laufe von 1,5 Stunden durch Anwendung eines Eis-Salz-Bades auf 0°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C O,5 Stunden gerührt und bei 25 C 0,5 Stunden und dann wie in Beispiel } E weiterverarbeitet,
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wobei man 1,07 g eines hellgelben Öls erhielt.
Das öl wurde mit 18,5 ml einer 5%-igen KOH in einer 3:1 Methanol-Wasser-Mischung während 2 Stunden bei 25°C gerührt und dann wie in Beispiel 4 beschrieben weiterverarbeitet, und das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (85 : 15 Kieselsäure-Celite, Benzol-Äthylacetat-Eluierung) weiter gereinigt, wobei man 143 mg 15-epi-XVI als gelbes Öl erhielt: Rf 0,64; HMB ί 0,6-2,8 (m, 39), 4,15 (m, 1), 5,5 (m,4), 6,4 (s, 2); IR (CHCL3) 2,78, 2,7-4,2, 5,79, 5,85, 10.30,u; und 171 mg XVI als gelbes Öl: R^ 0,60; Spektraleigenschaften ähnlich wie 15-epi-XVI oben.
(L) Herstellung von dl-9·^, 15R-Bis-Hydroxy-16, 19- methano-18, 2o-methanoprosta-5Z, 13E-dien-1-säure (VII-c)
-.. Arbeitet in ähnlicher Weise wie in Beispiel 8B, aber ersetzt XVIII durch XVI, so erhält man VII-c als klares Öl: Rf 0,52.
(M) Herstellung von dl-6, 9 -Epoxy-15R-hydroxy-16, 19-methano-18, 2o-methanoprost-13E-en-1-säure (V-C, B=CO2H, TR-4937).
.:.. Arbeitet in gleicher Weise wie in Beispiel 1, aber lässt die wässrige Säurehydrolysestufe fort und ersetzt VII-a durch VII-c, so erhält man die Titelverbindung (TR 49-37) als klares öl: Rf 0,53; NMR £ 3,4-4,7 (Komplex 3), 5,6 (m, 2), 5,7 (breit s, 2); IR (CHCL3 2,78, 2,7-4,2, 5,85, 6,95, 7,85, 10,40 ,u; ms m/e 362 (p), 344(P-H2O), 326 (p-2H2O), 316 (344-CO), (P-C5H11) und 261 (p-CH2)4 COOH).
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Beispiel 10
In diesem Beispiel wird die typische Herstellung von Äthyl-6, 9ck- -Epoxy- 11oV, 15 R-dihydroxy-16, 2o-methanoprost-13E-en-1-oat (V-b, B=CO2Et; TR-4965) beschrieben.
(A) Herstellung von Äthyl-9 r<— hydroxy-11 ctC- (tetrahydro pyran-2-yloxy)-15R-(1-äthoxyäthoxy)-16, 2o-methano prosta-5Z/ 13E-dien-1-oat
Wiederholt man das Verfahren gemäss Beispiel 7E und ersetzt 1-Iodo-oct-iE-en durch 1-Iodo-3R-(1-äthoxyäthoxy)3-cyclohexylprop IE-en (H.C. Kluender et al., Tetrahedron Letters, 2o63 (1977)) und ersetzt XVIII durch XIII (CJ. Sih, Sih, et al., J. Amer. Chem. Soc., 97, 865 (1975)) so erhält man den Ester XIV. (Die basische Esterhydrolysestufe wurde fortgelassen.) Wiederholt man das Verfahren gemäss Beispiel 8 B, aber ersetzt XVIII durch XIV, so erhält man die Verbindung VII-b als klares öl: Rf (Äther) 0,51;' NMR 8 1,22 (komplex, 9), 3,2-4,3 (komplex, 5), 4,12 (q, J=).0Hz, 2), 4,7 (komplex, 2) und 5,4 (m, 4).
(B) Herstellung von Äthyl 6, g^-epoxy-ii .s^, 15R-dihydroxy-16, 2o-methanoprost-13E-en-1-oat (V-b, B=CO 2 CH 2CH3; TR-4965).
Eine Lösung aus 160 ml (0,28 mMol) VII-b in 7,0 ml THF wurde mit 35 mg wasserfreiem Calciumcarbonat und 15o mg Mercuri-Trifluoracetat 1 Stunde bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf -20 C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 115 mg Natriumborhydrid in 15 ml absolutem Äthanol behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei- -2o°C 1 Stunde gerührt und dann zwischen Kochsalz und Äther geteilt. Die Ätherschicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man ein öl erhielt. Das öl wurde mit 15,0 ml 65-35-1o (V/V) Essigsäure·
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Wasser-THF 4 Stunden bei 40 - 5o°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und das Produkt durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Äthylacetat) isoliert, wobei man 12 mg der Verbindung VII-b (B=CO2CH2CH3)als klares öl erhielt: Rf (Benzol-Dioxan) 0,21; Z^V0 + 14,4° (c 1,26, CHCl3); NMR 1.,22 (t, J=7.OHz, 3), 2,35 (breit 5, 2), 3,4-4,6 (komplex, 6) 4,15 (q, U=7.0Hz, 2), 5,5 (m, 2); IR (CHCl3) 2,78, 2,95, 5,8O, 6,90, 7,3O, 1O,4O,u? ms m/e 376 (p-H2O), 358 (p-2H2O) (P-OCH2CH3), 332 (P-H2O-CH2CHOH), 313, 3o4.
Beispiel 11
Dieses Beispiel ist typisch für die Herstellung von 6, Epoxy-16, iO-methano-13E-en-1, Hc^, 15R-triol (V-b, B=CH2OH; TR-4970).
Eine Lösung aus 43 mg (0,11 mMol V-B, B=CO2Äthyl, hergestellt in Beispiel 10 b, in 1,0 ml trockenem THF wurde tropfenweise zu einer gerührten auf -10 C gekühlten Lösung aus 0,4 ml Natriumbis-^methoxyäthoxY/-aluminiumhydrid, 7o%-ig in Benzol oder Toluol, in 1,0 ml trockenem THF unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei O0C und 0,5 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 1o%-iger wässriger Chlorwasserstoffsäure und Äther geteilt. Die Ätherschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (Mg1SO4) , dann filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde gereinigt (präparative Dünnschichtchromatografie über Kieseigel, Äthylacetat) wobei man die Titelverbindung V-b, B=CH2OH (11 mg) als gelbes öl erhielt: Rf (Äthylacetat) 0,09; ^7D + 27,3° (c 1,1, CHCl3); NMR 3,65 (breit t, 2), 3,3-4,5 (komplex, 7) 5,5 (m, 2) ; IR (CHCl3) 2,78, 2,95r 6,9o, 10,40/u.
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28S0465
Beispiel T2
(A) Herstellung von Äthyl-9ß-hydroxy-1IfO-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15R-(1-äthoxyäthoxy)-16, 2o-methanoprosta-5Z, 13E-dien-1-oat (IX-c>.
Eine Lösung aus 2,62 g Äther XIV, hergestellt gemäss Beispiel 1OA, in 32,0 ml absolutem Äthanol wurde auf 0 C gekühlt und in kleinen Anteilen wurden 380 mg Natriumborhydrid zugegeben. Nach 1 Stunde bei 0 C wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Äther und Wasser geteilt und dann wurde die wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO,), filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 2,59 g einer Mischung aus VII-b und OX-c als braunes öl erhielt, die Komponenten wurden durch Säulenchromatografie (Kieselgel, 2:1 Hexan—Äthyl-Acetat - Äthylacetatgradienteneluierung) getrennt, wobei man 2,54 mg IX-c als klares öl, Rf (Äther) 0,51 und 682 mg of VIX-b als gelbes Öls, Rf (Äther) 0,61, erhielt.
(B) Herstellung von Äthyl-5, 9ß—epoxy-Π ^, 15-dihydroxy-16, 2o-methanoprost-13E-en-1-oat(VI-C, TR 4974).
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel Io B mit der Ausnahme, dass man VII-b durch IX-c ersetzt und die Anfangsreaktionszeit auf 18 Stunden bei 25°C ausdehnt, erhält man VI-c als klares öl: Rf (Äthylacetat) 0,21; l^O^ + 28,3° (c 0,93, CHCl3); ms m/e 376 (p-H2O) 358 (p-2H2O), NMR 1,27 (t, J=7,0 hz, 3), 2,75 (breit s, 2), 3,3-4,3 (komplex, 4) 4,15 (q, J=U,0 Hz,2), 5,55 (komplex, 2) IR (CHCl3) 2,7o, 2,9o (breit), 5,85, 6,90, 7,25, 1O,4O,u.
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Beispiel 13
(A) Herstellung von Äthyl-9ß, 11^-/-Dihydroxyprosta-5Z, l3E-dien-1oat (IX-d) undÄthyl-9ß, 11<X^-Dihydroxyprosta-5Z, 13E-dien-1-oat (VII-f)
Wiederholt man das Verfahren gemäss Beispiel 7 E, ersetzt jedoch XVII durch XIII, so erhält man den geschützten Ester XXVII. (Die basische Esterhydrolysestufe wurde fortgelassen.) Die Schutzgruppen wurden durch Rühren des Rohproduktes mit 65-35-10 HOAC-THF-H2O währen 18 Stunden bei 3o°C hydrolysiert. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, wobei man das rohe XXVIII erhielt.
Wiederholt man das Verfahren gemäss Beispiel 13 (A), ersetzt jedoch IX durch XXVIII, so erhält man IX-d als gelbes Öl, R£ (1:1 Äthylacetat-Hexan) o,145, NMR 0,90 (breit t, 3), 1,26 (t, 3), 4,15 (q,2), 3,7-4,3 (komplex, 2), 5,48 (komplex,4) IR (CHCl3) 2,70, 285 (breit); 5,80, 7,25, 10.40,u, ms m/e 366 (p), 348 (p-H2Ö), 330, 304, und VII-f als gelbes öl; Rf (1:1 Äthylacetat-Hexan) 0,22, NMR 0,90 (t, 3), 1,28 (t,3), 4,16 (q, 2), 3,5-4,3 (komplex, 2), 5,42 (komplex,4), IR (CHCl3) 2,86 (breit) 5,82, 7,24, 10,40,u, ms m/e 366,
348, 330, 304,
(B) Herstellung von Äthyl-5, 9ß-epoxy-1icQhydroxyprost-13E-en-1-oat (VI-d, TR 701.8)
Wiederholt man das Verfahren 10 (B), aber ersetzt VII-b durch IX-d, und verlängert die Anfangsreaktionszeit auf 18 Stunden, und lässt die wässrige Säurehydrolysestufe fort, so erhält man nach Chromatografie (Kieselgel, 3:1 Hexan-Äthylacetat)VI-d als klares Öl, R4 (1:1 Äthylao.etat-.Hexan) 0,38; ß/J^ 24,7°
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(c 1,05, CHCl3), NMR 0,90 (breit t,3), 1,25 (t, 3), 4,2 (q,2), 3,3-4,3 (komplex, 3), 5,46 (komplex, 2), IR (CHCl 2,78, 2,90 (breit), 5,85, 7,25, 9,10, 10,40,U, ms m/e 348 (P-H2O), 337, 323, 322, 305, 304.
Beispiel 14
(A) 2,2-Dimethylhexansäure (XXIX)
Eine Lösung aus 1o2 g (1,o2 Mol) Diisopropylamin (destilliert über Calciumhydrid) in 73o ml trockenem THF wurde-auf einem Eisbad unter Argon gerührt und dabei wurde eine ganze Flasche (1,0 Mol) einer Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (Alpha, 2,4 m, ca. 417 ml) tropfenweise so schnell zugegeben, dass die Temperatur unterhalb 8°C blieb. Nach dem etwa die Hälfte zugegeben worden war, wurde das Eisbad durch ein Eis-Methanolbad ersetzt, um die Temperatur während der restlichen Zugabe besser bei O0C einstellen zu können. Die erhaltene Mischung wurde auf dem kalten Bad 15 Min. gerührt und dann wurden 41,6 g (0,427 Mol) Isobuttersäure tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 0 C gehalten wurde. Die restlichen Anteile der Säure wurden in die Reaktionsmxschung mit mehreren ml trockenem THF gespült. Nach weiteren 15 Minuten wurden tropfenweise 57 ml (0,499 Mol) 1-Jod-butan zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Das Eisbad wurde nochmal verwendet, nachdem die erhaltene Mischung durch tropfenweise Zugabe einer Lösung aus 2oo ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 64c ml Wasser abgeschreckt worden waren. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Äther rückextrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit wässrigem Natriumbisulfat gewaschen, getrocknet (MgSO,) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde bei 2o mm destilliert, wobei man 56,8 g XXIX als ein
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öl, Kp 110-1130C erhielt; NMR 0,90(3, breit t, J=5,7 Hz), 1,18 (6,s) und 1,0-2,0 (6,ία).
(B) 3,3-Dimethyl-2-heptanon (XXX)
Eine Lösung aus 14,4 g (100 mMol) 2,2-Dimethylhexansäure (XXIX) in 100 ml trockenem Äther wurde bei 0°C unter Argon gerührt und dabei wurden tropfenweise 130 ml (237 Mol) einer Lösung aus Methyllithium (1,82 m) in Äther zugegeben. Die Mischung wurde auf einem Eisbad eine Stunde und dann über Nacht ohne Kühlung gerührt. Sie wurde dann zu einem heftig gerührten 5oo ml Anteil Wasser in einem grossen Becher gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Äther rückextrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingedampft» Der Rückstand wurde bei 2o mm destilliert, wobei man 12,7 g XXX als farbloses Öl, Kp 125-13O°C erhielt; R4 (CHCl3) 0,54, NMR 0,9 (3, breit t, J = 6,0 hZ), 1,12 (6,. s) , 1,0-1,8 (6, m> und 2,14 (3, s); IR (Film) 8,85 , 7,45, 6,80, 5,85, 3,50, 3,41 und 3,38 ,u.
(C) 4,4-Ρίπΐ6ίηγ1-1^άΓθχνοοί-1-6η-3-οη ! ,(XXXI)
Natriumhydrid (9,9 g einer 56 %-igen öldispersion) wurde zweimal 'mit trockenem Hexan gespült und dann durch Verdampfen im Vakuum getrocknet. Argon wurde gegen das Vakuum ausgetauscht und dann wurde Äther (140 ml) und anschliessend 40 ml Methylformat zu dem Natriumhydrid enthaltenden Kolben gegeben. Die Mischung wurde unter Argon gerührt und dazu wurde tropfenweise eine Lösung aus 22,3 g (157 mMol) XXX in 35 ml Äther gegeben. Nach Zugabe etwa 1/4 der Lösung wurde festgestellt, dass keine wesentliche Gasentwicklung mehr stattfand. Ein 3 ml Anteil an Methanol wurde tropfenweise zugegeben, bevor der Rest von XXX zugegeben wurde. Kurz nach Beendigung der Zugabe wurde ein
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"2SSQ46
weiterer Anteil (50 ml) trockenen Äthers zugegeben, um das Rühren der Reaktionsmischung zu erleichtern. Nach 3,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von Wasser abgeschreckt. Die Phasen wurden gründlich vermischt und dann getrennt, und die Ätherphase wurde zweimal mit Wasser und dann dreimal mit 1 η wässrigem Natriumhydroxid extrahiert. Das wässrige und das basische Extrakt wurden angesäuert durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und dann mehrmals mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute aus den angesäuerten wässrigen Extrakten betrug 5,0 g und aus dem angesäuerten basischen Extrakt 13,8 g an XXXI. Das Produkt wurde für die weitere Umsetzung nicht weiter gereinigt; R^ (CHCl3) 0,46, NMR 0,9 (3, breit t, J=6,a Hz), t,tl und 1,13 (3, jedes einzeln), 1,0-1,9 (6, ία) Λ 5,75 (1, d, J=4r7 Hz), 7,5 (1 breit s) und 8,14 (1, verbreitert d, .1=4,7 Hz), IR (Film> 6,29, 5,95, 5,87, 3,48, 3,41, 3,37 und 3,22 bis 2,78 (breit) ,u.
(D) 4,4-Dimethyl-1-toluolsuflonyloxyoct-i-en-3-on (XXXII)
Ungereinigtes XXXI (18,8 g mMol·) wurden in 19o ml trockenem Äther gelöst. Die Lösung wurde unter Kühlung auf einem Eisbad unter Argon gerührt und dazu wurden 22 ml (158 mMol) Triäthylamin in einem Anteil gegeben, und anschliessend wurde tropfenweise während 15 Minuten eine Lösung aus 24,3 g (128 mMol) Toluolsulfonylchlorid in 100 ml trockenem Äther gegeben. Die Mischung wurde auf dem Eisbad 1,5 Stunden gerührt und dabei wurden 4 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die erhaltene Mischung wurde weitere 8 Minuten gerührt, bevor sie dann mit 1o %-iger wässriger Chlorwasserstoffsäure, Kochsalzlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde» Die Lösung wurde über MgSO^ getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei man 4σ g eines Rückstandes
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der XXXII enthielt, erhielt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Umsetzung verwendet; Rf (CHCI-J 0,23 und 0,29 (eis- und trans-Isomere), NMR 0,86 (3, breit t J=6,0 Hz), 1,05 (6,s), 1,0-1,8 (6, m), 2,48 (3,s), 6,41 (1, d, J=11,8 Hz), 7,48 (2, d, J=8,5 Hz) 7,72 (1,d,J=11,8 Hz) und 7,92 (2, d, J=8,5 Hz). · ■
(E) 1-Jodo-4,4-dimethyloct-iE-en-3-on
Die Probe von XXXII, hergestellt wie vorher angegeben, wurde in 250 ml trockenem Aceton gelöst und unter Argon zusammen mit 25,2 g Natriumjodid und 1,0g Lithiumjodid über Nacht gerührt. Dünnschichtchromatografie (CHCIo) der Reaktionsmischung (die am nächsten Tage dafür verwendet wurde) zeigte an, dass wenig oder keine Umsetzung stattgefunden hatte. 0,25 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden zu dem dunkel gefärbten Reaktionsgemisch gegeben und dann unter Rückfluss unter Verwendung eines Ölbades erhitzt, wobei die Mischung plötzlich serh viskos wurde.· Dünnschichtchromatografie nach wenigen Minuten zeigte, dass sich auf Kosten von XXXII eine erhebliche Menge an XXXIII gebildet hatte. Nach 14-stündigem Rückfluss wird die entstandene, sehr dunkel gefärbte Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther vermischt und mit wässrigem Natriumthxosulfat und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Das erhaltene Extrakt wird getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingedampft, wobei man 80,7 g XXXIII erhält. Kp 78-88°C (0,2mm), Rf(CHCl3), 0,58 NMR 0,90 (3, breit t, J= 6,0 Hz), 1,14 (6,2), 1,0-1,8 (6,m), 7,66 (1, d J=14,8 Hz) und 8,07 (1, d, J=14,8 Hz), IR (Film) 10,7, 9,64, 9,27, 6,80, 6,42, 5,92, 3,50, 3,41 und 3,38,u.
(P) 1-Jodp-4,4-dimethyl-3RS-(1-äthoxyäthoxy)-oc-1E-en (Xl-d)
Wiederholt man das Verfahren gemäss Beispiel 9 I, aber ersetzt
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XXVI durch XXXIII, so erhält man i-Jodo-4,4-dimethyl-3RS-hydroxyoct-iE-en mit den folgenden Eigenschaften: TLC (CHCl3), R4 0,36, NMR (CDCl3), 0,9, (ο, m) , 1,0-1,7 (6,m), 1,93 (1,s), 3,86 (1,d, J=6,0 Hz), 6,36 (1, d, J=14,0 Hz) und 6,77 ppm (1>d von d, J=14,6 Hz), IR (Film) 10,50, 9,80, 7,25, 6,82, 6,22, 3,49, 3,42, 3,38 und 3,22-2,78 ,u.
Wiederholt man das Verfahren gemäss Beispiel 9 J, aber ersetzt XXVII mit dem oben angegebenen Material, so erhält man XI-d mit den folgenden Spektren: TLC (CHCl3) Rc O,46 und 0,51 (Diastereomerpaar); NMR 0,7-1,9 (21, m) , 3,4-3,9 (3,m), 4,70 (1, q, J=5,0 Hz), 6,23 (1, d, J=15 Hz) und 6,57 (1, d von d, J= 15,7 Hz).
Beispiel 15
Herstellung von Äthyl-g^v, 11 c£, 15R-trihydroxy-16,16-dimethylprosta-5Z,13E-dien-1 -oat (16,16-Dimethyl-PGF2 ^- äthylester, VIIg) und 9ß, 1IcC,15 R-trihydroxy-16,16-dimethylprosta-5Z, 13E-dien-1-oat (16,16-Dimethyl-PGF2ßäthylester, IX-b).
Wiederholt man das Verfahren gemäss Beispiel 13 A, ersetzt aber 1-Jodo-iE-octen durch XI-d, so erhält man VII-g als klares öl, R4 (Äthylacetat) 0,32 und IX-b als klares öl, Rf CSthylacetat) o,26.
Beispiel 16
Herstellung von Äthyl-5, 9ß-epoxy-11ou,15R-dihydroxy-16, 16-dimethylprost-13E-en-1oat (VI-b, TR-7O1O)
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10 B, ersetzt aber
9 D 9 8 2 2 / 0 8 β 2
Vll-b durch IX-b und verlängert die Anfangsreaktionszeit auf 18 Stunden Unter Weglassung der wässrigen Säurehydrolyse), erhält man Vl-b als klares öl, Rf (Äthylacetat) 0,4; l"oCJO + 46,6°, (c 0,88, GHCl3) ms m/e 392 (P-H2) t 347, (p-2H2O), 348, 329, 311, NMR 0,85 (Paar von s, 6), 1,26 (tr 3), 2,43 (breit t,2), 4,2o (q,2), 3,4-4,5 (komplex, 4), 3,6 (m,2)? IR 2,78, 2,92 (breit), 5,75, 7,2o, 9,10, 10,40,u.
Beispiel 17
Herstellung von Äthyl 6, 9o(,-epoxy-11 <?G, 15R-dihydroxy— Ιδ-άίπίΒίί^ΙρΓΟΒΐ-^Ε-Βη-Ι-ο^ί ' (V-g, TR 7006)
Wiederholt man das- Verfahren gemäss Beispiel 1O B mit der Ausnahme, dass man= VII-b durch VII-g ersetzt (unter Fortlassung der wässrigen Säurehydrolyse), so erhält man V-g als klares Öl. Rf (Äthylacetat) 0,36; [oQΏ + 30,6° (c 1,07, CHCl^), NMR0,86 (Paar von s, 6) 1,22 (g,3), 2,32 Cbreit t,2) 4,18 (q, 2), 3,5-4,7 (komplex, 4), 5,65 (m,2), IR 2,75, 2,92 (breit), 5,75, 7,20, 10,40,u.
Beispiel 18
(A) Bewertung der Inhibierung von Plättchenaggregation beim Menschen durch Prostaglandinanaloge
Die Fähigkeit der geprüften Verbindungen zum Inhibieren der P.lättchenaggregatxon wurde bestimmt durch eine Modifizierung der turbidometrischen Verfahrensweise von Born (Nature 194, 927 (1962)). Blut wurde von Freiwilligen, die weder Aspirin noch aspirinenthaltende Produkte in den vorhergehenden zwei Wochen geschluckt hatten, in heparinisierten Behältern abgezogen und 1 Stunde absetzen gelassen. Das plättchenreiche
- 6ο -
Plasma (PRP) wurde gesammelt und gekühlt. In dem Versuch wurden siliconisierte Glasbehälter in allen Fällen verwendet.
In einer repräsentativen Bewertung wurden 1,9 ml PRP und 0,2 ml der Testverbindung in den jeweils geeigneten Konzentrationen (0,001 bis lOOmcg) oder 0,2 ml destilliertes Wasser (Kontrolle) in Probeküvetten gegeben. Die Küvetten wurden 15 Minuten in einen Inkubierungsblock von 37°C gestellt, und dann in ein Spektrofotomoeter, das mit einem Linienschreiber verbunden war. Nach 3o bis 6o Sekunden wurden zu jeder Küvette 0,2 ml einer Lösung, hergestellt durch Verdünnen von Kalbshautkollagertlösung 1:9 mit Tyrodes-Lösung zugegeben. Die Plättchenaggregation wurde durch eine Abnahme der optischen Dichte festgestellt.
Die Berechnung des Grades der Plättchenaggregationsinhibierung, die bei jeder Konzentration der Testverbindung erzielt wurde, erfolgte nach der Methode von Caprion und Mitarbeitern (Arzneimittel-Forschung, i23, 1277 Ct973J). ED50 wurde grafisch bestimmt. .Die Aktivität der Verbindung wurde wie folgt gemessen:
ED^0 (mcg/kg) Aktivitätszahl
keine Aktivität Q
>f,0 1
70rl <ArO 2
70,01 £ 0,1 3
>0,001 ^ 0,01 4
^C Ο,ΟΟΙ 5
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(B) Bewertung des Einflusses von Prostaglandinanalogen auf die Magensekretion bei Ratten
Es wurde hier das Verfahren, das von Lipmann (J. Pharm. Pharmacol., 2_1^, 335 (1968)) beschrieben wird, benützt, um den Einfluss der Testverbindungen auf die Magensekretion zu bewerten. Ratten mit einem Gewicht von 15o bis 2oo g, jeweils eines Geschlechtes, wurden willkürlich in Gruppen von 6 Tieren eingeteilt und vor dem Versuch 48 Stunden Fasten gelassen, wobei Wasser frei zur Verfügung stand. Die Tiere wurden mit Äther betäubt, der Unterleib wurde durch einen Mittelschnitt geöffnet und der Pylorus abgebunden. Die Prüfverbindung wurde aus einer Vorratslösung so verdünnt, dass eine Dosis von 1,5 mg/kg in einem Volumenäquivalent zu 1 ml/kg verabreicht wurde. Unmittelbar nach der chirurgischen Behandlung wurden subkutane Injektionen appliziert und dann wieder 2 Stunden später, so dass die Gesamtdosis an verabreichter Testverbindung 3,ο mg/kg betrug. Die Verdünnungen wurdne mit Phosphatpuffer (pH 7,38) entsprechend der Empfehlung von Lee und Mitarbeitern (Prostaglandins 3, 29 (1973)), vorgenommen, um eine angemessene Stabilität der Arzneimittel in dem subkutanen Depot sicherzustellen. Jede Verbindung wurde an einer Gruppe von Ratten geprüft. Eine weitere Kontrollgruppe erhielt nur den Träger.
4 Stunden nach der Abbindung des Pylorus wurden die Tiere mit Äther getötet, die Cafdias abgebunden und die Mägen entfernt. Das Volumen der Magensekretion wurde gemessen und der Inhalt wurde mit 5ooo Umdrehungen 1o Minuten zentrifugiert. Die Gesamtsäure in der überstehenden Flüssigkeit wurde gegen 0,1 η Natriumhydroxidlösung titriert und ausgedrückt in mEq'.
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Volumen und Gesamtsäurezahl der behandelten Gruppen wurden verglichen mit der der Kontrolle nach dem "Student T"-Test. Die antisekretorische Aktivität wurde nach der folgenden Skala bewertet:
% Abnahme der Säure Aktivitätszahl
Z 26 0
26-50, nicht erheblich 1*
26-5O, erheblich 2
51-75 3
76-100 4
In Tabelle F werden die Ergebnisse der Bewertungen unter Verwendung der bevorzugten Beispiele gezeigt.
Tabelle F
Zusammenfassung der Aktivität von Prostaglandin I2-Analogen Test A: Inhibierung der Plättchenaggregations beim Menschen Test B: Inhibierung der Magensekretion bei Ratten
TR No. Beispiel No. Aktivitätszahl Test A Test B
4811 1
4827 2
4913 4 4919 6
4914 7 4921 8 4937 9 4965 10 497o 11 4973 12 7018 13 7010 16 7006 17
■f- nicht getestet v
1 t ο
1 f 2
2 2
1 2
1 f O
1 ■ί 2
1 NT
NT 1
NT 1
1 O
1 O
NT 3
NT 1
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Claims (19)

  1. HOFFMANN · EITLE & PARTNER ' 28 504
    PATENTANWÄLTE
    . DIPL.-I NG. W.EITLE · D R. RER. NAT. K. H OFFMANN · Dl PL.-I NG. W. LEHN . . DIPL. -ING. K. FDCHSLE · D R. KE R. N AT. B. H A N S E N
    ARABELLASTRASSe-I(STHRNHAUS) . D-8000 MÖNCHEN 81 . T2LEFON (089) 911087 . TELEX 0S-2?uT9 {PATHE)
    31 349 o/wa
    MILES LABORATORIES INC., ELKHART, INDIANA/USA
    5,6-Dihydro-Analoge von Prostaglandin I9 und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten
    PATENTANSPRÜCHE
    [ 1. J Verbindung der allgemeinen Formel
    y - β oder
    worin bedeuten:
    B CH2OH oder COOT, worin T Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologxsch annehmbares Kation bedeutet,
    A Methylen oder Äthylen, X und Y Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, und
    R Pentyl, Cyclohexyl, Bicyclo/3,2,g7hept-3-yl oder 1,1-Dimethylpentyl,
  2. 2. Verbindung .gemäss Anspruch 1 mit der Strukturformel
    worin B, A, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  3. 3. Verbindung gemäss Anspruch 2, nämlich Äthyl-6, 9 ^/-epoxy-11 <A/ 15S-dihydroxyprost-13E-en-1-oat.
  4. 4. Verbindung gemäss Anspruch 2, nämlich 6,9 oG-Epoxy-11 oi,, 15S-dihydroxyprost-13E-en-1 -säure'.
  5. 5. Verbindung gemäss Anspruch 2, nämlich dl-9a-Homo-6,9oC-epoxy prost-13E-en-1-säure.
    SG9822/0SS2
  6. 6. Verbindung gemäss Anspruch 2, nämlich 9-Deoxy-9a-homo-6,9oC ~ " epoxy-15S-hydroxyprost-13E-en-1-säure.
  7. 7. Verbindung gemäss Anspruch 2, nämlich dl-7,9oO-Epoxy-15R-hydroxy-16,19-methan-18,20-methanoprost-13E-en-1-säure.
  8. 8. Verbindung gemäss Anspruch 2, nämlich Äthyl-6 ,9oO~epoxy-11<λ/, 15R-dihydroxy-16,20-methanoprost-13E-en-1-oat.
  9. 9. Verbindung gemäss Anspruch 2, nämlich 6,9ck-Epoxy-16,20-methanoprost-13E-en-1, 11 oO, 15R-triol.
  10. 10. Verbindung gemäss Anspruch 2, nämlich Äthyl-6,9O^-epoxy-11ch,15R-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13E-en-1-oat.
  11. 11. Verbindung gemäss Anspruch 1 mit der Strukturformel
  12. 12. Verbindung gemäss Anspruch 11, nämlich Äthyl-5,9ß-epoxy-11 15S-dihydroxyprost-13E-en-1-oat.
  13. 13. Verbindung gemäss Anspruch 11, nämlich 5,9ß-Epoxy-1T <fa,15S dihydraxyprost-13E-en-1-s äure.
  14. 14. Verbindung gemäss Anspruch 11, nämlich Äthyl-5,9ß-epoxy-1 hydroxyprost-13E-en-1-oat.
    9098 22/0862
  15. 15. Verbindung gemäss Anspruch 11, nämlich Äthyl-5,9ß-epoxy-11öO/15-dihydroxy-16,20-methanoprost-i3E-en-i-oat.
  16. 16. Verbindung gemäss Anspruch 11, nämlich Äthyl-5,9ß-epoxy-11 ÖL», 1 5R-dihydroxy-1 6,1 6-dimethylprost-1 3E-en-1 -oat.
  17. 17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, der allgemeinen Strukturformel
    worin bedeuten:
    B CH2OH oder COOT, worin T Wasserstoff, eine Alkyl-
    gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch annehmbares Kation bedeutet,
    A Methylen oder Äthylen,
    X und Y Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, und
    R Pentyl, Cyclohexyl, Bicyclo^ä^cyhept-S-yl oder
    1,1-Dimethylpentyl,
    dadurch gekennzeichnet ,dass man die folgenden Stufen durchführt:
    (a) Umsetzung eines ersten Ausgangsmaterials der
    Formel .
    OH
    I I
    909 8 22/0 6
    mit einem Mercurysalz in einem polaren organischen Lösungsmittel während 1 bis 12 Stunden bei einer Temperatur von 10 bis 40 C, wobei T eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet und Z und Z' Wasserstoff, Hydroxyl oder eine mit einer säurelabilen Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe bedeutetn,
    (b) Kühlen des Reaktionsgemisches auf eine Temperatur von -30°C bis 00C,
    (c) Umsetzung der gekühlten Reaktionsmischung mit einem Borhydridreduktionsmittel in Gegenwart von Wasser oder Alkohol während 0,25 bis 4,0 Stunden unter Bildung eines Zwischenproduktes der Formel
    CO2T
    (d) Umsetzung des so gebildeten Zwischenproduktes, wenn Z oder Z1 eine Hydroxylgruppe bedeuten, die mit einer saäurelabilen Hydroxylschutzgruppe geschützt sindy mit einer milden sauren Lösung zur Entfernung der säurelabilen Hydroxylschutzgruppen,
    (e) Isolieren des Produktes, wenn B COOT ist, aus der Reaktionsmischung, )
    (f) gewünschtenfalls Behandlung des isolierten Produktes, wenn B CO2T ist, mit einem metallischen Reduktionsmittel in einem polaren aprotischen Lösungsmittel unter
    90982.2/0662
    "" 6 "■
    Bildung eines Produktes, worin B CH OH ist, und
    (g) Isolieren des Produktes, wenn B COOT oder CH2OH ist, aus der Reaktionsmischung.
  18. 18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch der Strukturformel
    worin bedeuten:
    X und Y
    • CH3OH oder COOT7 worin T Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch annehmbares Kation bedeutet, Methylen oder Äthylen,
    Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, und Pentyl, Cyclohexyl, Bicyclo/3,2,O/hept-3-yl oder 1,1-Dimethylpentyl,
    gekennzeichnet durch folgende Reaktionsstufen:
    (a) Umsetzung eines ersten Ausgangsmaterials der Formel
    CO2T
    9 0 9 8 2 2/0662
    mit einem Mercurisalz in einem polaren organischen Lösungsmittel während 1 bis 72 Stunden bei einer Temperatur von 10 bis 400C, worin T eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff und Z und Z1 Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt oder eine Hydroxylgruppe ist, die durch eine säurelabile Schutzgruppe geschützt ist,
    (b) Kühlen der Reaktionsmischung auf eine Temperatur von -3O°C bis O0C,
    (c) Umsetzung der gekühlten Reaktionsmischung mit einem Borhydrid-Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser oder Alkohol während 0*25 bis 4,0 Stunden unter Ausbildung einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
    0OT
    (d) Umsetzung des gebildeten Zwischenproduktes, falls Z oder Z1 eine Hydroxylgruppe sind, die durch eine säurelabile Schutzgruppe geschützt sind, mit einer milden sauren Lösung zur Entfernung der säurelabilen Schutzgruppe,
    Ce) Isolieren des Produktes, in dem B COOT bedeutet, aus der Reaktionsmischung,
    (f) gegebenenfalls Behandlung des isolierten Produktes, worin B COOT ist, mit einem metallischen Reduktionsmittel in einem polaren aprotischen Lösungsmittel unter
    909822/0682
    Bildung eines Produktes, worin B CH2OH ist, und
    (g) Isolieren des Produktes, worin B COOT oder CH3OH ist, aus der Reaktionsmischung.
  19. 19. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.
    909822/0662
DE19782850465 1977-11-23 1978-11-21 5,6-dihydro-analoge von prostaglandin i tief 2 und verfahren zu deren herstellung, sowie arzneimittel, welche diese verbindungen enthalten Withdrawn DE2850465A1 (de)

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