DE60203200T2

DE60203200T2 - Synthese von vicinalen Difluoraromaten und Zwischenprodukte davon

Info

Publication number: DE60203200T2
Application number: DE60203200T
Authority: DE
Inventors: Gauri Sankar Lal; Kathryn Sue Hayes
Original assignee: Air Products and Chemicals Inc
Current assignee: Air Products and Chemicals Inc
Priority date: 2001-01-23
Filing date: 2002-01-18
Publication date: 2005-08-04
Anticipated expiration: 2022-01-19
Also published as: JP2002255870A; ATE291003T1; US20020099247A1; KR100462665B1; US6455744B1; EP1225162A1; JP3898515B2; US6515191B2; KR20020062696A; US20020198417A1; US20030100806A1; US6706933B2; TWI245031B; EP1225162B1; DE60203200D1

Description

Hintergrund der Erfindung
Aromatische Verbindungen insbesondere Naphthalinderivate, die Fluoratome auf benachbarten Kohlenstoffen tragen (d.h. vicinale Atome), haben sich als brauchbare Flüssigkristallmaterialien erwiesen. Typischerweise werden sie durch ein Verfahren mit mehreren Schritten hergestellt, das über ein Fluordediazoniationsverfahren vom aromatischen Amin ausgeht (N. Yonda und T. Fukuhara, Tetrahedron, Band 52, Nr. 1 (1996), S. 23 – 36).
Es ist kein einfaches Verfahren zur Herstellung vicinaler aromatischer Difluorverbindungen bekannt. Man kennt Verfahren zur Defluorierung hoch fluorierter Verbindungen, aber bisher konnte man mit keinem davon vicinale Difluorverbindungen in hoher Ausbeute erzeugen.
Beispielsweise haben C. Hu, et al., Journal of Fluorine Chemistry, Band 48 (1990), S. 29 – 35, ein Verfahren zur Synthese von Perfluoraromaten wie Tetradecafluorbicyclo[4.4.0]dec-1(2),6(7)-dien und Perfluortetralin durch die Defluorierung von Hexadecafluorbicyclo[4.4.0]dec-1(6)-en in einem aprotischen Lösungsmittel unter Verwendung von Aktivzinkpulver als Katalysator offenbart. Das Ausmaß der Defluorierung hing von der Polarität des verwendeten aprotischen Lösungsmittels ab.
J. Burdon und I. W. Parsons offenbaren im Journal of Fluorine Chemistry, Band 13 (1979), S. 159 – 162, die Herstellung von 2,5-Difluorthiophen durch Pyrolyse von 2,2,5,5-Tetrafluor-3-thiolen über Natriumfluorid.
Sergey S. Laev und Vitalii D. Shteingarts offenbaren im Journal of Fluorine Chemistry, Band 96 (1999), S. 175 – 185, die reduktive Dehalogenierung von Polyfluorarenen durch Zink in wässrigem Ammoniak. In dieser Reaktion ersetzten Wasserstoffatome Fluoratome in den Polyfluorarenen.
JP 2001-10995A (Ogawa, et al.) beschreibt ein Verfahren in vier Schritten zur Synthese vicinaler aromatischer Difluorverbindungen unter Beteiligung der Fluo rierung einer hydroxyaromatischen Verbindung, um in zwei Schritten ein Tetrafluorintermediat zu bilden. Daran schließen sich eine Hydrierung und Defluorierung unter basischen Bedingungen an. Offenbart wird auch die Reduktion eines Difluorketonintermediats mit Aluminiumisopropoxid und dann die durch eine Base katalysierte Dehydrohalogenierung, um eine aromatische Difluorverbindung herzustellen. Ein drittes Verfahren umfasst die Reaktion des Difluorketons mit Lithiumaluminiumhydrid, um ein Fluorepoxid herzustellen, die Zugabe von HF sowie die Entfernung von Wasser, um eine vicinale aromatische Difluorverbindung herzustellen. Wie es heißt, liegt die beste Gesamtausbeute unter 50 %.
In der Europäischen Patentanmeldung 0 952 135 geht es um neuartige Flüssigkristallverbindungen. Dabei handelt es sich um Naphthalinderivate, die sich als elektrooptisches Material für ein Flüssigkristallanzeigenmaterial eignen. Diese Naphthalinderivate sind unter anderem Naphthalinverbindungen, die zwei vicinale Fluoratome umfassen. Das Dokument offenbart auch in allgemeiner Weise ein Verfahren in drei Schritten, mit dem diese vicinale Fluoratome enthaltenden aromatischen Verbindungen in einer 3-Schritt-Reaktion unter Verwendung hydroxyaromatischer Verbindungen als Ausgangsmaterial erhalten werden.
Nach wie vor besteht Bedarf an einem einfachen und effektiven Verfahren zur Herstellung vicinaler aromatischer Difluorverbindungen in hoher Ausbeute.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Bei dieser Erfindung geht es um ein Verfahren zur Herstellung vicinaler aromatischer Difluorverbindungen in hoher Ausbeute sowie zur Herstellung ihrer Intermediate. Die hydroxyaromatische Verbindung kann als Ausgangsmaterial verwendet werden und kann ein mono-, bi- oder tricyclischer Aromat sein, in dem die Ringe getrennt oder verschmolzen sind. Einer oder mehrere der Ringe können Heteroatome wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten und können neben der Hydroxysubstitution eine oder mehrere Substitutionen aufweisen. Umfassen können die Substitutionen eines oder mehrerer der Ringe ein Halogenatom, ein C₁-C₂₀-Alkyl, ein C₅-C₁₀-Cycloalkyl, ein C₆-C₁₂-Aryl, ein Amino, ein Nitro, einen C₁-C₁₀-Alkylether oder -thioether, einen C₁-C₁₀-Alkylester, einen CF₃, einen R'SO₂O,
worin R' CF₃, ein C₁-C₂₀-Alkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes C₅-C₁₀-Cycloalkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes C₆-C₁₂-Aryl ist, wobei die Substitution auf dem Cycloalkyl oder Aryl ein C₁-C₂₀-Alkyl oder ein C₅-C₈-Cycloalkyl sein kann; R" ein gesättigtes oder ungesättigtes C₁-C₁₀-Alkyl ist; x eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist, und y eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist.
Das Verfahren kann durch folgende Reaktionsschritte beschrieben werden:
in denen R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (Cl, Br, I, F), R'SO₂O, CF₃, ein verschmolzenes Aryl, ein C₁-C₂₀-Alkyl, Amino, Nitro, ein C₁-C₁₀-Ether oder -Thioether, ein C₁-C₁₀-Ester, ein Heteroaryl ist, wobei das Heteroatom O, N, S, sein kann,
oder R ein Aryl bildet.
R' ist CF₃, ein C₁-C₂₀-Alkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes C₅-C₁₀-Cycloalkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes C₆-C₁₂-Aryl, wobei die Substitution auf dem Cycloalkyl oder Aryl ein C₁-C₂₀-Alkyl oder ein C₅-C₈-Cycloalkyl sein kann; R" ist ein gesättigtes oder ungesättigtes C₁-C₁₀-Alkyl; x ist eine ganze Zahl von 0 bis 10, und ist y eine ganze Zahl von 0 bis 10. Die bevorzugte R-Gruppe ist trans-4-Propylcyclohexyl.
Die aus den Reaktionen (1) und (2) erhaltenen Ausbeuten hängen stark von den für diese Schritte verwendeten Lösungsmitteln ab. Wünschenswert sind. polare aprotische Lösungsmittel für die elektrophile Fluorierung in Schritt (1). Besonders bevorzugt wird Dimethylformamid (DMF), weil es unerwartet Ausbeuten von mehr als 95 % Difluorketonprodukt ergab. Die Reaktion in Schritt (2) kann in verschiedenen Lösungsmitteln durchgeführt werden, darunter aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenstoffe, Ether usw. Allerdings ergibt Toluol im Vergleich zu anderen organischen Lösungsmitteln unerwartet viel höhere Ausbeuten des Tetrafluorprodukts. Schritt (3) beinhaltet die Umsetzung der Tetrafluorverbindung mit einem Reduktionsmittel wie metallisches Zink, Kupfer, Magnesium oder ein Gemisch davon um die vicinale aromatische Difluorverbindung in hoher Ausbeute (z.B. 90 % oder mehr) herzustellen. Die Reaktion wird vorzugsweise in gepuffertem wässrigem Ammoniak in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran (THF), Methyl-tert-butylether, Acetonitril, Ethanol oder DMF durchgeführt. Da die Tetrafluorverbindung unter basischen Bedingungen reagiert, um ein Trifluornaphthalinnebenprodukt zu bilden, wird der pH des wässrigen Ammoniaks durch Zugabe eines Ammoniumsalzes, insbesondere NH₄Cl, auf <14 gepuffert. Unter diesen Bedingungen nimmt die Selektivität für das erwünschte vicinale Difluornaphthalinprodukt signifikant zu.
Das Verfahren zur Herstellung vicinaler aromatischer Difluorverbindungen hat die folgenden Vorteile gegenüber bekannten Verfahren:

– die Difluorketon- und Tetrafluorintermediate müssen vor der anschließenden Reaktion nicht gereinigt werden;
– das Produkt wird in hoher Selektivität hergestellt;
– die Gesamtausbeute beträgt 70 % oder mehr, und
– das Produkt kann durch bekannte Verfahren leicht abgetrennt und gereinigt werden.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können vicinale aromatische Difluorverbindungen in drei Schritten aus hydroxyaromatischen Verbindungen durch elektrophile Fluorierung hergestellt werden. Dazu verwendet man ein Fluorierungsmittel wie Selectfluor^®-Reagenz (1-Chlormethyl-4-fluor-1,4-diazabicyclo[2.2.2]-octan-bis-tetrafluorborat), um ein Difluorketonintermediat herzustellen. Das Difluorketon durchläuft eine nucleophile Fluorierung durch die Reaktion mit einem Desoxofluorierungsreagenz wie dem Deoxo-Fluor^®-Reagenz (bis(2-Methoxyethyl)-aminoschwefeltrifluorid), um eine Tetrafluorintermediatspezies herzustellen. Das Tetrafluorintermediat wird durch ein metallisches Reduktionsmittel in Gegenwart von Ammoniumhydroxid, vorzugsweise gepuffertem Ammoniumhydroxid defluoriert, um die erwünschte vicinale aromatische Difluorverbindung in hoher Ausbeute zu ergeben. Ein Beispiel der Reaktionschemie ist vorstehend in der kurzen Zusammenfassung der Erfindung beschrieben.
In einem ersten Schritt wird eine hydroxyaromatische Verbindung (z.B. ß-Naphthol oder substituiertes Naphthol) mit einem elektrophilen Fluorierungsmittel wie dem Selectfluor-Reagenz umgesetzt, um ein Difluorketonintermediat zu erzeugen. Diese Reaktion kann in verschiedenen Lösungsmitteln durchgeführt werden, darunter Nitrile wie Acetonitril (CH₃CN), Formamide wie Dimethylformamid (DMF), CH₃NO₂, Carbonsäuren wie Essigsäure, Wasser und einem Alkohol wie Methanol, Ethanol und Propanol.
Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Das Fluorierungsmittel kann einer Lösung oder Suspension der hydroxyaromatischen Verbindung in einer oder mehreren Portionen oder tropfenweise als Lösung zugesetzt werden. Alternativ kann die Lösung oder Suspension der hydroxyaromatischen Verbindung einer Lösung oder Suspension des Fluorierungsmittels zugesetzt werden.
Im zweiten Schritt wird der Carbonylsauerstoff des Difluorketons durch zwei Fluoratome ersetzt. Dazu verwendet man ein Desoxofluorierungsmittel wie Deoxo-Fluor-Reagenz. Die Reaktion erfolgt dadurch, dass man das Difluorketon in einem organischen Lösungsmittel in einer wasserfreien Atmosphäre mit dem Desoxofluorierungsmittel umsetzt. Lösungsmittel umfassen Alkane wie Hexan, Heptan usw., aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylole usw., Halogenalkane wie Methylenchlorid, Chloroform usw., Ether wie Diethylether, THF usw., sowie jedes andere Lösungsmittel, das nicht mit dem Fluorierungsmittel reagiert.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0 bis 90°C liegen. Bei der Durchführung der Reaktion kann das Difluorketon mit der gesamten Beschickung des Fluorierungsreagenz vermischt oder das Reagenz einer Lösung des Difluorketons tropfenweise zugesetzt werden. Lewis-Säure-Katalysatoren wie Bortrifluoridetherat (BF₃·Et₂O) oder HF können dazu verwendet werden, die Reaktion zu beschleunigen. Das erhaltene Produkt ist üblicherweise ein Gemisch aus der erwünschten 1,1,2,2,-Tetrafluorverbindung und dem entsprechenden 1,1,2,4-Tetrafluorisomer. Wir haben herausgefunden, dass sowohl die Ausbeute als auch das Isomerverhältnis stark von dem verwendeten Lösungsmittel abhängen. Toluol ist anderen organischen Lösungsmitteln bei der Erzeugung einer hohen Ausbeute des erwünschten Isomers unerwartet überlegen. Wenn beispielsweise THF als Lösungsmittel bei 60°C verwendet wurde, erhielt man eine Ausbeute von 65 % des 1,1,2,2-Tetrafluor-6-trans-4-propylcyclohexyl)-1,2-dihydronaphthalins (1,1,2,2-Tetrafluor/1,1,2,4-Tetrafluor = 51/49). Verwendete man dagegen Toluol als Lösungsmittel bei der gleichen Temperatur, erhielt man unter den gleiche Reaktionsbedingungen eine Ausbeute von 85 % (1,1,2,2-Tetrafluor/1,1,2,4-Tetrafluor= 90/10).
Im dritten Schritt des Verfahrens wird das Gemisch aus Tetrafluorisomeren reduktiv defluoriert. Dazu verwendet man ein Reduktionsmittel in einer wässrigen Ammoniaklösung, vorzugsweise in einem gepufferten wässrigen Ammoniakmedium. Beide Tetrafluorisomere reagieren, um das gleiche vicinale aromatische Difluorprodukt zu bilden.
Das Reduktionsmittel bei diesem Verfahren kann metallisches Zink oder ein anderes bekanntes Reduktionsmittel wie Kupfer, Magnesium oder eine Mischung davon sein. Die Metalle werden typischerweise in Pulverform verwendet, aber auch andere Formen sollten wirksam sein. Reduktionsmittel, die nicht rasch mit Wasser reagieren, werden bevorzugt. Mindestens ein Moläquivalent des Reduktionsmittels bezogen auf die Menge der Ausgangsverbindung wird gebraucht.
Das Verfahren der reduktiven Defluorierung wird vorzugsweise in gepuffertem wässrigen Ammoniak mit einem organischen Co-Solvent wie THF ausgeführt. Das organische Co-Solvent kann dazu verwendet werden, eine Lösung der aromatischen Tetrafluorverbindung herzustellen. Andere Co-Solvents, die zum Einsatz kommen können, umfassen Ether wie Methyl-tert-butylether, Nitrile wie Acetonitril, Alkohole wie Ethanol und Amide wie DMF. Der wässrige Ammoniak wird mit einem Ammoniumsalz, vorzugsweise Ammoniumchlorid auf einen pH von < 14 und vorzugsweise < 11 gepuffert. Wenn man einen pH unter 14 aufrechterhält, wird die Herstellung unerwünschter Nebenprodukte minimal gehalten. Ist das Reaktionsmedium beispielweise zu stark basisch (d.h. mit einem pH von 14) wird 1,1,2,2-Tetrafluordihydronaphthalin wie durch folgende Reaktion gezeigt zu einer 1,2,4-Trifluornaphthalinverbindung umgewandelt:
Wie sich gezeigt hat, hängt die Geschwindigkeit dieser Reaktion vom pH ab, und folglich ist die Selektivität für diese Verunreinigung signifikant verringert, wenn der pH unter 14, besonders unter 11 sinkt.
Typischerweise reichen 3,2 ml Ammoniumhydroxid und 1,6 ml organisches Lösungsmittel pro mMol der Ausgangsverbindung für die Reaktion.
Die Reaktion sollte bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 25 bis 45°C durchgeführt werden.
Die Reaktion kann an der Luft oder, stärker bevorzugt, unter einem Inertgas wie Stickstoff ablaufen.
Die Reaktion kann durch in der Technik bekannte Verfahren überwacht werden, um festzustellen, wann sie abgeschlossen ist. Beispielsweise kann man GC oder GC/MS (Gaschromatographie/Massenspektrometrie) einsetzen, um festzustellen, wann die Reaktion zu Ende ist. Die Reaktionszeiten liegen typischerweise zwischen 2 und 48 Stunden.
Das vicinale aromatische Difluorprodukt kann durch in der Technik bekannte Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise kann das Produkt durch Filtrieren des reduzierenden Metalls, Extrahieren der wässrigen Schicht in ein nicht damit mischbares organisches Lösungsmittel, Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Produkts durch Chromatographie, Destillation und/oder Umkristallisieren isoliert werden.
Beispiel 1
SYNTHESE VON 1,1-DIFLUOR-(TRANS-4-PROPYLCYCLOHEXYL)-1H-NAPHTHALIN-2-ON UNTER VERWENDUNG VON DMF LÖSUNGSMITTEL
Eine Suspension von 6-(trans-4-Propylcyclohexyl)naphthalin-2-ol (30 g, 111,9 mMol) in DMF (180 ml) wurde in Abständen von 15 Minuten mit Selectfluor-Reagenz (79.9 g, 224,4 mMol) in 5 gleichen Portionen behandelt. Das Gemisch wurde weitere 4 Stunden (h) bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Nach dem Abschluss wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (2 × 100 ml) und NaHCO₃ (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert, und im Vakuum verdampft. Nach der Reinigung durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexane 1/9), erhielt man das Produkt (33,6 g, 98%). Die Verwendung von DMF führte im Vergleich zu Beispiel 2, in dem CH₃CN verwendet wurde, unerwartet zu einer wesentlich höheren Produktausbeute.
Beispiel 2
SYNTHESE VON 1,1-DIFLUOR-(TRANS-4-PROPYLCYCLOHEXYL)-1H-NAPHTHALIN-2-ON UNTER VERWENDUNG VON ACETONITRIL-LÖSUNGSMITTEL
Eine Suspension von 6-(trans-4-Propylcyclohexyl)naphthalin-2-ol(30 g, 111,9 mMol) in CH₃CN (225 ml) wurde in Abständen von 15 Minuten mit Selectfluor-Reagenz (79.9 g, 224,4 mMol) in fünf gleiche Portionen behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 4 h gerührt. Nach dem Abschluss wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Toluol extrahiert, mit Wasser (2 × 100 ml) und gesättigtem NaHCO₃ (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexane 1/9) chromatographiert, um das Produkt zu erhalten (25,37 g, 74%). MS: m/e = 304 (M⁺)
Beispiel 3
SYNTHESE VON 1,1,2,2-TETRAFLUOR-6-(TRANS-4-PROPYLCYCLOHEXYL)-1,2-DIHYDRONAPHTHALIN UNTER VERWENDUNG VON TOLUOL-LÖSUNGSMITTEL
Eine Lösung von 1,1-Difluor-(trans-4-propylcyclohexyl)-1H-naphthalin-2-on (2,0 g, 6,6 mMol) in Toluol (5 ml) wurde in einem Teflonrohr unter N₂ auf 60°C erwärmt. Zu dieser Lösung gab man tropfenweise das Deoxo-Fluor-Reagenz (2,48 g, 2,1 ml, 11,22 mMol). Das Gemisch wurde weitere fünf Stunden erwärmt. Beim Abkühlen auf 0°C wurde die Lösung mit 0,5 ml Methanol (MeOH) und gesättigtem NaHCO₃ behandelt. Nachdem sich kein CO₂ mehr entwickelte, wurde die Lösung mit 20 ml Toluol verdünnt und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Hexane als Lösungsmittel), um das reine Produkt zu erhalten (1,82 g, 85 % Ausbeute als 90/10 Gemisch aus der Titelverbindung und dem 1,1,2,4-Tetrafluorisomer). MS: m/e 326 (M⁺).
Beispiel 4
SYNTHESE VON 1,1,2,2-TETRAFLUOR-6-(TRANS-4-PROPYLCYCLO-HEXYL)-1,2-DIHYDRONAPHTHALIN UNTER VERWENDUNG VON THF LÖSUNGSMITTEL
Eine Lösung von 1,1-Difluor-(trans-4-propylcyclohexyl)-1H-naphthalin-2-on (2,0 g, 6,6 mMol) und Deoxo-Fluor-Reagenz (2,48 g, 2,1 ml, 11.22 mMol) in THF (4 ml) wurde 3 h bei 60°C unter N₂ in einem Teflonrohr erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde die Lösung mit MeOH (0.5 ml) und gesättigtem NaHCO₃ behandelt. Nachdem sich kein CO₂ mehr entwickelte, wurde die Lösung mit 20 ml EtOAc verdünnt und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Hexane als Lösungsmittel) gereinigt, um das reine Produkt zu erhalten (1,39 g, 65 % Ausbeute als 51/49 Gemisch aus dem Titelprodukt und dem 1,1,2,4-Tetrafluorisomer). MS: m/e 326 (M⁺).
Beispiel 5
SYNTHESE VON 1,1-DIFLUOR-6-(TRANS-4-PROPYLCYCLOHEXYL)-1,2-DIHYDRONAPHTHALIN-2-ON
Eine Lösung, die 6-(trans-4-Propylcyclohexyl)-2-naphthol, 100,3 g (0,37 Mol) in 200 ml DMF enthielt, wurde unter Rühren unter N₂ tropfenweise zu einer Aufschlämmung von Selectfluor-Reagenz, 304,5 g (0,86 Mol) in 250 ml DMF gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde unter 30°C gehalten. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur gerührt. Regelmäßig wurden Proben für die Analyse durch Gaschromatographie entnommen. Als die GC-Ergebnisse kein nachweisbares Ausgangsmaterial mehr zeigten, wurde die Reaktion beendet. Toluol, 450 ml, und Wasser, 375 ml, wurden zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und dann in einen Trenntrichter geleitet. Die wässrige Schicht wurde abgezogen und die organische Schicht mit 2 × 400 ml Wasser gewaschen. Ein orangefarbener Feststoff, 106,7 g (94 % Ausbeute) wurde nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus der organischen Phase gewonnen. Das Produkt wurde durch GC und NMR-Analysen charakterisiert. Dieses Beispiel zeigt, dass die Reinigung des Intermediats nicht erforderlich ist.
Beispiel 6
SYNTHESE VON 1,1,2,2-TETRAFLUOR-6-(TRANS-4-PROPYLCYCLOHEXYL)-1,2-DIHYDRONAPHTHALIN
1,1-Difluor-6-(trans-4-propylcyclohexyl)-1,2-dihydronaphthalin-2-on (47,9 g, 0,16 Mol) wurde in Toluol gelöst und in ein Teflongefäß eingebracht. Der Reaktor wurde mit N₂ gespült, versiegelt und dann auf 60°C erwärmt. Als die Temperatur 60°C erreicht hatte, wurde Deoxo-Fluor-Reagenz, 49,4 ml (0,27 Mol), mittels einer Spritze zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60 bis 65 mittels einer Spritze zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60 bis 65°C gerührt, bis die GC-Analyse ergab, dass das Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Gemisch wurde auf 10°C gerührt, durch Zugabe von Methanol abgeschreckt und dann durch Zusatz von 10 % KOH neutralisiert. Das Gemisch wurde in einen Trenntrichter geleitet und die wässrige Schicht abgezogen. Die organische Schicht wurde mit 5%iger NaHCO₃-Lösung gewaschen. Das Produkt, 48,5 g, wurde nach dem Verdampfen des Lösungsmittels als Öl isoliert und durch GC und NMR analysiert.
Beispiel 7
SYNTHESE VON 1,2-DIFLUOR-6-(TRANS-4-PROPYLCYCLOHEXYL)-NAPHTHALIN
Ein Gemisch von 1,1,2,2-Tetrafluor-6-(trans-4-propylcyclohexyl)-1,2-dihydronaphthalin und 1,1,2,4-Tetrafluor-6-(trans-4-propylcyclohexyl)-1,2-dihydronaphthalin, 10.0 g (30,6 mMol), in THF wurde bei Umgebungstemperatur mit Zinkstaub (10 g 153 mMol) und wässrigem 30%igen NH₄OH gerührt. Nach 27 Stunden ergab die GC-Analyse, dass das Gemisch weniger als 1% des Ausgangsmaterials enthielt. Das Gemisch wurde filtriert und das Zink mit Hexanen gewaschen. Das Filtrat wurde in einen Trenntrichter geleitet, die Phasen wurden getrennt und das Lösungsmittel aus der organischen Phase verdampft. Das Gewicht des gewonnenen Produkts betrug 8,6 g. Die GC-Analyse des Produkts ergab,dass es 0,9 % 1,1,2,2-Tetrafluor-6-(trans-4-propylcyclohexyl)-1,2-dihydronaphthalin, 13,4 % 1,2,4-Trifluor-6-(trans-4-propylcyclohexyl)naphthalin und 82 % 1,2-Difluor-6-(trans-4-propylcyclohexyl)naphthalin enthält. Dieses Beispiel zeigt, dass sich im Vergleich zu der Reaktion, in der gepuffertes Ammoniak verwendet wird, mehr Nebenprodukte bilden, wenn das Ammoniak nicht gepuffert ist (Beispiel 8).
Beispiel 8
SYNTHESE VON 1,2-DIFLUOR-6-(TRANS-4-PROPYLCYCLOHEXYL)-NAPHTHALIN UNTER VERWENDUNG VON GEPUFFERTEM AMMONIAK
Ein Gemisch von 1,1,2,2-Tetrafluor-6-(trans-4-propylcyclohexyl)-1,2-dihydronaphthalin und 1,1,2,4-Tetrafluor-6-(trans-4-propylcyclohexyl)-1,2-dihydronaphthalin, 25,6 g (78,4 mMol) in THF wurde bei Umgebungstemperatur mit Zinkstaub (25,0 g, 382 mMol) und einer Lösung, die in wässrigem 30%igem NH₄OH gelöstes Ammoniumchlorid enthielt, gerührt. Nach 48 Stunden wurde die Reaktion beendet. Das Gemisch wurde filtriert und das Zink mit Hexanen gewaschen. Das Filtrat wurde in einen Trenntrichter geleitet, die Phasen wurden getrennt, und das Lösungsmittel wurde aus der organischen Phase verdampft. Das gewonnene Produkt wog 21,9 g. Die GC-Analyse des Produkts ergab, dass es 0,2 % 1,1,2,2-Tetrafluor-6-(trans-4-propylcyclohexyl)-1,2-dihydronaphthalin, 2,1 % 1,2,4-Trifluor-6-(trans-4-propylcyclohexyl)naphthalin und 93,1 % 1,2-Difluor-6-(trans-4-propylcyclohexyl)naphthalin enthielt.
Beispiel 9
SYNTHESE VON 1,2-DIFLUOR-6-(TRANS-4-PROPYL-CYCLOHEXYL)-NAPHTHALIN UNTER VERWENDUNG EINES Cu-Zn-KATALYSATORS
1,1,2,2-Tetrafluor-6-(frans-4-propylcyclohexyl)-1,2-dihydronaphthalin, 10,0 g (30,6 mMol), in THF wurde bei Umgebungstemperatur mit Zinkstaub (10 g, 153 mMol), Kupferpulver (5,0 g, 79 mMol) und einer Lösung, die in wässrigem 30%igen NH₄OH gelöstes Ammoniumchlorid enthielt, gerührt. Das Kupferpulver wurde durch die Reduktion von Kupfersulfatpentahydrat mit Zink hergestellt. Nach 24 Stunden wurde die Reaktion beendet. Das Gemisch wurde filtriert und das Kupferzink mit Hexanen gewaschen. Das Filtrat wurde in einen Trenntrichter geleitet, die Phasen wurden getrennt, und das Lösungsmittel wurde aus der organischen Phase verdampft. Das gewonnene Produkt wog 8,2 g. Die GC-Analyse des Produkts ergab, dass es 0,1 % 1,1,2,2-Tetrafluor-6-(trans-4-propylcyclohexyl)-1,2-dihydronaphthalin, 1,7 % 1,2,4-Trifluor-6-(trans-4-propylcyclohexyl)-naphthalin und 94 % 1,2-Difluor-6-(frans-4-propylcyclohexyl)naphthalin enthielt.
Beispiel 10
SYNTHESE VON 1,2-DIFLUORNAPHTHALIN AUS 2-HYDROXYNAPHTHALIN
(a) Herstellung von 1,1-Difluor-1H-naphthalin-2-on
Eine Suspension von 2-Hydroxynaphthalin (5,0 g, 34,72 mMol) in DMF (50 ml) wurde unter N₂ in Abständen von 15 Minuten mit acht gleichen Portionen Selectfluor-Reagenz (24,58 g, 69,44 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt, mit 50 ml Ethylacetat (EtOAc) verdünnt, mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum verdampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (1 : 9 Ethylacetat/Hexane) ergab das Produkt (6,12 g, 98 % Ausbeute). MS: m/e 180 (M⁺)
(b) Herstellung von 1,1,2,2-Tetrafluor-1,2-dihydronaphthalin
Zu einer Lösung von 1,1-Difluor-1H-naphthalin-2-on (6,12 g, 34 mMol) in Toluol (5 ml) unter N₂ in einem Teflonrohr gab man das Deoxo-Fluor-Reagenz (13,15 g, 10,9 ml, 59,5 mMol) und BF₃· Et₂O (440 μl). Das Gemisch wurde bei 60°C 3 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde die Lösung mit MeOH (0,5 ml) und gesättigtem NaHCO₃ (100 ml) behandelt. Nachdem sich kein CO₂ mehr entwickelte, wurde die Lösung mit 20 ml Toluol verdünnt und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Hexane als Lösungsmittel) gereinigt, um das reine Produkt (5,84 g, 85 % Ausbeute als 90/10 Gemisch aus der Titelverbindung und dem 1,1,2,4-Tetrafluorisomer) zu erhalten. MS: m/e 202 (M⁺)
(c) Herstellung von 1,2-Difluornaphthalin
Eine Lösung von Tetrafluornaphthalin, 1,1,2,2-Tetrafluor-1,2-dihydronaphthalin (5,25 g, 25,66 mMol) in THF (15 ml) wurde mit 30%igem wässrigen NH₄OH (30 ml) und Zink (8,45 g, 130 mMol) (Pulver) behandelt und unter N₂ 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch GC/MS überwacht, um festzustellen, wann das Ausgangsmaterial verschwunden war. Dann war sie abgeschlossen. Die Lösung wurde filtriert, mit Hexan (30 ml) extrahiert und im Vakuum verdampft, um ein Öl zu ergeben. Dieses kristallisierte beim Abkühlen auf Raumtemperatur und ergab 3,99 g (95 % Ausbeute) des Produkts. MS: m/e 164 (M⁺)
Beispiel 11
SYNTHESE VON 1,2-DIFLUORNAPHTHALIN AUS 6-BROM-2-HYDROXYNAPHTHALIN
(a) Herstellung von 6-Brom-1,1-difluor-1H-naphthalin-2-on
Eine Suspension von 6-Brom-2-hydroxynaphthalin (5,0 g, 22,42 mMol) in DMF (25 ml) unter N₂ wurde in Abständen von 15 Minuten mit Selectfluor-Reagenz (15,87 g, 44,84 mMol) in acht gleichen Portionen behandelt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt, mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum verdampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (1 : 9 Ethylacetat/Hexane) ergab das Produkt (5,51 g, 95 % Ausbeute). MS: m/e 259 (M⁺)
(b) Herstellung von 6-Brom-1,1,2,2-tetrafluor-1,2-dihydronaphthalin
Zu einer Lösung von 6-Brom-1,1-difluor-1H-naphthalin-2-on (5,51 g, 21,27 mMol) in Toluol(5 ml) unter N₂ in einem Teflonrohr gab man das Deoxo-Fluor-Reagenz (8,42 g, 7,01 ml, 38.11 mMol) und BF₃·Et₂O (282 μl, 2,24 mMol). Das Gemisch wurde bei 60°C 3 h erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde die Lösung mit MeOH (0,5 ml) und gesättigtem NaHCO₃ (100 ml) behandelt. Nachdem sich kein CO₂ mehr entwickelte, wurde die Lösung mit 20 ml Toluol verdünnt und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert, und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Hexane als Lösungsmittel) gereinigt, um das reine Produkt (4,78 g, 80 % Ausbeute als 85/15 Gemisch aus dem Titelprodukt und dem 1,1,2,4-Tetrafluorisomer) zu erhalten. MS: m/e 281 (M⁺)
(c) Herstellung von 1,2-Difluornaphthalin
Eine Lösung von Tetrafluornaphthalin, 6-Brom-1,1,2,2-tetrafluor-1,2-dihydronaphthalin (4,74 g, 16,80 mMol) in THF (15 ml) wurde mit 30%igem wässrigen NH₄OH (30 ml) und Zink (8,45 g, 130 mMol) behandelt und unter N₂ 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch GC/MS überwacht, um festzustellen, wann das Ausgangsmaterial verschwunden war. Dann war sie abgeschlossen. Die Lösung wurde filtriert, mit Hexan (30 ml) extrahiert und im Vakuum verdampft, um ein Öl zu ergeben. Dieses kristallisierte beim Abkühlen auf Raumtemperatur und ergab 2,62 g (95 % Ausbeute) des Produkts.
Beispiel 12
SYNTHESE VON 9,10-DIFLUORPHENANTHREN AUS 9-PHENANTHROL
(a) Herstellung von 10,10-Difluor-10H-phenanthren-9-on
Eine Suspension von 9-Phenanthrol (2,0 g, 10,31 mMol) in DMF (20 ml) unter N₂ wurde in Abständen von 15 Minuten mit Selectfluor-Reagenz (7,30 g, 20,62 mMol) in acht gleichen Portionen behandelt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt, mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum verdampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (1:9 Ethylacetat/Hexane) ergab das Produkt (2,13 g, 90 % Ausbeute). MS: m/e 230 (M⁺)
(b) Herstellung von 9,9,10,10-tetrafluor-9,10-dihydrophenanthren
Zu einer Lösung von 10,10-Difluor-10H-phenanthren-9-on (2,13 g, 9,28 mMol) in Toluol (5 ml) unter N₂ in einem Teflonrohr gab man das Deoxo-Fluor-Reagenz (3,87 g, 3,2 ml, 17,50 mMol) und BF₃·Et₂O (126 μl, 1,0 mMol). Das Gemisch wurde bei 60°C drei Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde die Lösung mit MeOH (0,5 ml) und gesättigtem NaHCO₃ (100 ml) behandelt. Nachdem sich kein CO₂ mehr entwickelte, wurde die Lösung mit 20 ml Toluol verdünnt und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Hexane als Lösungsmittel) gereinigt, um das reine Produkt (1,96 g 84 % Ausbeute) zu erhalten. MS: m/e 252 (M⁺).
(c) Herstellung von 9,10-Difluorphenanthren
Eine Lösung des 9,9,10,10-Tetrafluor-9,10-dihydrophenanthrens (1,96 g, 7,75 mMol) in THF (15 ml) wurde mit 30%igem wässrigen NH₄OH (30 ml) und Zink (2,52 g, 38,75 mMol) unter N₂ 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch GC/MS überwacht, um festzustellen, wann das Ausgangsmaterial verschwunden war. Dann war sie abgeschlossen. Die Lösung wurde filtriert, mit Hexan (30 ml) extrahiert und durch eine kurze Kieselgelsäule filtriert. Die Hexanlösung wurde im Vakuum verdampft, um ein Öl zu ergeben. Dieses kristallisierte beim Abkühlen auf Raumtemperatur und ergab 1,58 g (95 %) Ausbeute des Produkts.

Claims

Verfahren zur Herstellung aromatischer Verbindungen mit zwei vicinalen Fluoratomen, umfassend das Mischen einer Lösung eines Tetrafluorderivats einer aromatischen Verbindung in einem organischen Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel in wässrigem Ammoniak unter einem Inertgas für einen Zeitraum, der erforderlich ist, eine zwei vicinale Fluoratome enthaltende aromatische Verbindung herzustellen, wobei die aromatische Tetrafluorverbindung zwei Fluoratome auf jedem der beiden benachbarten Kohlenstoffe auf dem Ring aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das organische Lösungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Tetrahydrofuran, Methyl-tert-butylether, Acetonitril, Ethanol und Dimethylformamid, ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist und der Ammoniak gepuffert wird, um einen pH unter 14 aufrechtzuerhalten.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Mischen bei 25 bis 45°C erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Tetrafluorderivat einer aromatischen Verbindung eines oder mehrere eines substituierten oder unsubstituierten Tetrafluorderivats eines Naphthalins, eines Phenanthrens, eines monocyclischen Aromaten, eines bicyclischen Aromaten, eines tricyclischen Aromaten oder eines heterocyclischen Aromaten mit einem bis drei Ringen ist.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das Tetrafluorderivat einer aromatischen Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus 1,1,2,2-Tetrafluor-1,2-dihydronaphthalin, 6-Brom-1,1,2,2-tetrafluor-1,2-dihydronaphthalin, 9,9,10,10- Tetrafluor-9,10-dihydrophenanthren und 1,1,2,2-Tetrafluor-6-(trans-4-propylcyclohexyl)-1,2-dihydronaphthalin.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Ausbeute an der zwei vicinale Fluoratome enthaltenden aromatischen Verbindung 90 % oder mehr beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Reduktionsmittel Zink, Kupfer, Magnesium oder ein Gemisch davon ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Reduktionsmittel Zink ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der wässrige Ammoniak mit Ammoniumchlorid gepuffert wird, um einen pH von weniger als 11 aufrechtzuerhalten.
Verfahren nach Anspruch 1, umfassend (a) das Mischen eines elektrophilen Fluorierungsmittels mit einer Lösung oder Suspension einer hydroxyaromatischen Verbindung in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, um ein Difluorketonderivat einer aromatischen Verbindung herzustellen, wobei die hydroxyaromatische Verbindung einen, zwei oder drei Ringe aufweist, wobei die Ringe getrennt oder miteinander verschmolzen sind und die Ringe ggfs. eines oder mehrere Heteroatome und eine oder mehrere Substitutionen zusätzlich zu Hydroxy aufweisen, wobei das Difluorketonderivat beide Fluoratome auf einem dem Keton vicinalen Kohlenstoff hat; (b) das Mischen eines Desoxofluorierungsmittels mit dem Difluorketonderivat aus (a) in einem Lösungsmittel, um ein Tetrafluorderivat einer aromatischen Verbindung herzustellen, und (c) das Mischen des Tetrafluorderivats einer aromatischen Verbindung aus (b) in einem organischen Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel in wässrigem Ammoniak, um eine zwei vicinale Fluoratome enthaltende aromatische Verbindung herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem die eine oder mehrere wahlweise Substitutionen) auf den Ringen eines oder mehrere sind von: einem Halogenatom, einem C₁-C₂₀-Alkyl, einem C₅-C₁₀-Cycloalkyl, einem C₆-C₁₂-Aryl, einem Amino, einem Nitro, einem C₁-C₁₀-Alkylether oder -thioether, einem C₁-C₁₀-Alkylester, einem CF₃, einem R'SO₂O,
worin R' CF₃, ein C₁-C₂₀-Alkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes C₅-C₁₀-Cycloalkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes C₆-C₁₂-Aryl ist, wobei die Substitution auf dem Cycloalkyl oder Aryl ein C₁-C₂₀-Alkyl oder ein C₅-C₈-Cycloalkyl sein kann; R" ein gesättigtes oder ungesättigtes C₁-C₁₀-Alkyl ist; x eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist, und y eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem das Lösungsmittel in (a) Dimethylformamid ist, das Lösungsmittel in Schritt (b) Toluol ist und das Lösungsmittel in Schritt (c) Tetrahydrofuran ist.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem das Reduktionsmittel in Schritt (c) Zink, Magnesium, Kupfer oder ein Gemisch davon ist.
Verfahren nach Anspruch 14, bei dem das Reduktionsmittel Zink ist.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem der wässrige Ammoniak in Schritt (c) mit einem Ammoniumsalz gepuffert wird, um einen pH von weniger als 14 aufrechtzuerhalten.
Verfahren nach Anspruch 16, bei dem der wässrige Ammoniak mit Ammoniumchlorid gepuffert wird, um einen pH von weniger als 11 aufrechtzuerhalten.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem die hydroxyaromatische Verbindung 6-(trans-4-Propylcyclohexyl)naphthalin-2-ol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, umfassend (a) das Mischen eines Desoxofluorierungsmittels mit dem Difluorketonderivat einer aromatischen Verbindung in einem Lösungsmittel, um ein Tetrafluorderivat einer aromatischen Verbindung herzustellen, wobei die Difluorketonverbindung einen, zwei oder drei Ringe aufweist, wobei die Ringe getrennt oder miteinander verschmolzen sind und die Ringe ggfs. eines oder mehrere Heteroatome und eine oder mehrere Substitutionen zusätzlich zu Hydroxy aufweisen, wobei das Difluorketonderivat beide Fluoratome auf einem dem Keton vicinalen Kohlenstoff hat; (b) das Mischen des Tetrafluorderivats einer aromatischen Verbindung aus (a) in einem organischen Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel in wässrigem Ammoniak, um eine zwei vicinale Fluoratome enthaltende aromatische Verbindung herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 19, bei dem die eine oder mehrere wahlweise Substitutionen) auf den Ringen eines oder mehrere sind: von einem Halogenatom, einem C₁-C₂₀-Alkyl, einem C₅-C₂₀-Cycloalkyl, einem C₆-C₁₂-Aryl, einem Amino, einem Nitro, einem C₁-C₁₀-Alkylether oder -thioether, einem C₁-C₁₀-Alkylester, einem CF₃, einem R'SO₂O,
worin R' CF₃, ein C₁-C₂₀-Alkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes C₅-C₁₀-Cycloalkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes C₆-C₁₂-Aryl ist, wobei die Substitution auf dem Cycloalkyl oder Aryl ein C₁-C₂₀-Alkyl oder ein C₅-C₈-Cycloalkyl sein kann; R" ein gesättigtes oder ungesättigtes C₁-C₁₀-Alkyl ist; x eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist, und y eine ganze Zahl von 0 bis 10 ist.
Verfahren nach Anspruch 19, bei dem das Lösungsmittel in Schritt (a) Toluol ist und das Lösungsmittel in Schritt (b) Tetrahydrofuran ist.
Verfahren nach Anspruch 19, bei dem das Reduktionsmittel in Schritt (b) Zink, Magnesium, Kupfer oder ein Gemisch davon ist.
Verfahren nach Anspruch 22, bei dem das Reduktionsmittel Zink ist.
Verfahren nach Anspruch 19, bei dem das wässrige Ammoniak in Schritt (b) mit einem Ammoniumsalz gepuffert wird, um einen pH von weniger als 14 aufrechtzuerhalten.
Verfahren nach Anspruch 24, bei dem der wässrige Ammoniak mit Ammoniumchlorid gepuffert wird, um einen pH von weniger als 11 aufrechtzuerhalten.
Verfahren nach Anspruch 19, bei dem das Difluorketon 6-(trans-4-Propylcyclohexyl)naphthalin-2-ol ist.