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Diese Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von Cyclopropylmethylhalogeniden (CPMX), wie Cyclopropylmethylchlorid
(CPMCl) und Cyclopropylmethylbromid (CPMBr). Das Verfahren beinhaltet
das Kontaktieren von Cyclopropanmethanol (CPMO) mit einem Komplex,
der ein N-Halogensuccinimid und ein Dialkylsulfid umfasst, in Anwesenheit eines
organischen Lösungsmittels.
Die Destillation der rohen Reaktionsprodukt-Mischung ergibt aufgrund
der Bildung sehr geringer Mengen sowohl von Halogencyclobutanen
als auch 1-Halogen-3-butenen, die schwierig von CPMX abzutrennen
sind, das gewünschte
CPMX mit guter bis ausgezeichneter Reinheit.
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Die Herstellung von Cyclopropylmethylhalogeniden
durch die Umsetzung von CPMO mit einem Phosphortrihalogenid ist
in "Eur. J. Med. Chem.-Chim.
Therap.", 15, 571
(1980) beschrieben. Das offenbarte Verfahren erfordert sehr niedrige Temperaturen,
z.B. –65
bis –80°C, um eine
annehmbare Selektivität
für das
gewünschte
CPMX zu erhalten. Das US-Patent 3,385,857 beschreibt ein ähnliches
Verfahren zur Herstellung von CPMBr unter Verwendung von Diethylether
als Lösungsmittel,
um eine bessere Gewinnung des Produkts zu erzielen. Wieder war die
in dem Verfahren verwendete Temperatur sehr niedrig, z.B. –78°C. Die veröffentlichte PCT-Patentanmeldung
WO 97/30958 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von CPMX durch
Umsetzung von CPMO mit überschüssigem Chlor
oder Brom in Anwesenheit von Triphenylphosphin und Dimethylformamid-Lösungsmittel.
Um die gewünschten
Produkte mit hoher Reinheit zu erhalten, sind große Mengen
an Triphenylphosphin für
das Verfahren erforderlich. Auch wird die Reaktion unter sehr verdünnter Bedingung
durchgeführt,
was die Verwendung einer großen
Menge an Dimethylformamid erfordert. Das Verfahren der WO 97/30958
hat demgemäß einen
schlechten Durchsatz und die Erzeugung von großen Mengen an Abfallmaterialien
zur Folge, was dieses Verfahren für die Produktion von CPMX in kommerziellem
Maßstab
unattraktiv macht.
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Das US-Patent 5,288,932 beschreibt
ein Verfahren mittels eines sogenannten Eintopf-Zweistufenverfahrens,
in dem CPMO in Anwesenheit von Trialkylaminen mit Methansulfonsäurehalogeniden unter
Bildung von Mesylaten umgesetzt wird. Die Mesylate werden thermisch
in Anwesenheit der Aminhydrohalogenid-Salze zersetzt, um CPMX zusammen mit
großen
Mengen an Aminsulfonsäure-Salzen
zu erzeugen. Eine derartige Bildung von großen Mengen an Salzen macht
die Produktisolierung schwierig und bereitet Entsorgungs- und Umweltprobleme.
Das Verfahren erfordert auch eine komplizierte und teure Mess- und
Temperatursteuerungs-Technik und bereitet Schwierigkeiten beim Betrieb
im kommerziellen Maßstab.
Lee et al., "Can.
J. Chem.", 1980,
58, 1075–79,
offenbaren die Umsetzung von CPMO mit verdünnter, d.h. bis zu 2,0 normaler,
wässriger
Salzsäure
bei 60 oder 85°C über 1,5
bis 10 Stunden. Die Reaktion ergab 10 bis 13 Produkte mit Cyclobutanol als
Hauptprodukt. Nur Spurenmengen von CPMCl wurden beobachtet.
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Wir haben ein einfaches und effizientes
Verfahren für
die Herstellung von CPMX entwickelt, indem man in Anwesenheit eines
organischen Lösungsmittels
CPMO mit einem Komplex in Kontakt bringt, der ein N-Halogensuccinimid
und ein Dialkylsulfid umfasst. Corey, "Tetrahedron Letters", 1972, 42, 4339, offenbart die Umwandlung
von allylischen und benzylischen Alkoholen in die entsprechenden Halogenide
unter Verwendung eines Komplexes, der aus Dimethylsulfid und einem
N-Halogensuccinimid gebildet ist. Jedoch ist die Verwendung des
Komplexes, um Alkanole in die entsprechenden Alkylhalogenide zu überführen, in
der Literatur nicht beschrieben worden. Die vorliegende Erfindung
stellt deshalb ein Verfahren zur Herstellung eines CPMX bereit,
indem man CPMO in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels
mit einem Komplex in Kontakt bringt, der ein N-Halogensuccinimid
und ein Dialkylsulfid umfasst. Das Verfahren ist insbesondere für die Herstellung
von Cyclopropylmethylchlorid und -bromid nützlich, indem man als Halogenierungsmittel
einen Komplex verwendet, der N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid und
ein Dialkylsulfid umfasst. Cyclopropylmethylhalogenide sind nützliche
Zwischenprodukte für die
Herstellung von Pharmazeutika. Siehe z.B. die britische Patentveröffentlichung
GB 1 136 214, das US- Patent
3,433,791, die veröffentlichte
PCT-Patentanmeldung WO 9304047, das spanische Patent ES 539110,
das US-Patent 4,863,918, das tschechische Patent CZ 279821 und die
europäische
Patentveröffentlichung
EP 0 380 312 A1 .
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Die Menge an Dialkylsulfid/N-Halogensuccinimid-Komplex,
die pro Mol CPMO verwendet wird, kann zwischen 0,9 und 1,8 Mol-Komplex,
vorzugsweise zwischen 1,0 und 1,2 Mol-Komplex pro Mol CPMO liegen.
Der Dialkylsulfid/N-Halogensuccinimid-Komplex, ein 1 : 1-Komplex der zwei
Verbindungen, kann gemäß bekannten
Verfahren durch In-Kontakt-Bringen eines Dialkylsulfids und eines N-Halogensuccinimids
in einem Lösungsmittel
bei einer Temperatur von 0 – 40°C, vorzugsweise
0 – 10°C, hergestellt
werden. Dialkylsulfid und ein N-Halogensuccinimid werden unter Verwendung
eines Dialkylsulfid : N-Halogensuccinimid-Molverhältnisses
von 5 : 1 bis 0,2 : 1 umgesetzt, um den Halogenierungskomplex zu
erzeugen. Obwohl man annimmt, dass Dialkylsulfide, z.B. Dialkylsulfide,
die insgesamt 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, allgemein in
der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, ist Dimethylsulfid besonders
bevorzugt.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
werden CPMO und der Dialkylsulfid/N-Halogensuccinimid-Komplex in
Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels
in Kontakt gebracht. Geeignete Verfahrens-Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, wie
Pentan, Hexan, Heptan, Benzol und Toluol; chlorierte Kohlenwasserstoffe,
wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Methylchloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Chlorbenzol, o-, m- und p-Dichlorbenzol; Dialkylether, wie t-Butylmethylether,
Tetrahydrofuran; Alkylcarboxylatester, wie Methylacetat und Ethylacetat;
Nitrite, wie Acetonitril; Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid;
Dialkylformamide, wie Dimethylformamid; Dialkylacetamide, wie Dimethylacetamid,
und dergleichen. Die bevorzugten Lösungsmittel sind inerte, organische
Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid und insbesondere Dichlormethan, die beide Siedepunkte
aufweisen, die deutlich vom Siedepunkt des CPMX-Produkts verschieden
sind, und die höchste
Selektivität
für das
Produkt zeigen. Dichlormethan kann durch Destillation zurückgewonnen
und wiederverwendet werden. Die verwendete Lösungsmittelmenge kann beträchtlich
variiert werden, liegt a ber normalerweise im Bereich von 5 bis 30
Volumina, vorzugsweise 10 bis 20 Volumina Lösungsmittel pro Volumen CPMO-Reaktant.
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CPMO und der Dialkylsulfid/N-Halogensuccinimid-Komplex
können
in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels durch kontinuierliche
oder intermittierende Zugabe von CPMO oder einer Lösung von
CPMO im Verfahrenslösungsmittel
zu einer gerührten
Mischung des Dialkylsulfid/N-Halogensuccinimid-Komplexes im Verfahrenslösungsmittel
in Kontakt gebracht werden. Der Komplex kann vollständig oder
teilweise im Verfahrenslösungsmittel
löslich sein.
Alternativ kann das Verfahren durchgeführt werden, indem man das Dialkylsulfid
zu einer Mischung von CPMO und dem N-Halogensuccinimid in einem organischen
Lösungsmittel
gibt. Diese alternative Verfahrensweise ist aufgrund der nicht-selektiven Reaktion
des N-Halogensuccinimids allein mit CPMO nicht bevorzugt.
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Das Verfahren kann bei einer Temperatur von
0°C bis
zum Siedepunkt des verwendeten, organischen Verfahrenslösungsmittels
durchgeführt
werden, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 40°C. Das Verfahren
wird typisch durch Zugabe des CPMO zu dem Dialkylsulfid/N-Halogensuccinimid-Komplex
im Verfahrenslösungsmittel
bei einer Temperatur von weniger als 20°C, bevorzugt bei einer Temperatur
von 0 bis 10°C
durchgeführt.
Nachdem die Zugabe des CPMO beendet ist, kann die Reaktionstemperatur
bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels
erhöht
werden. Jedoch wird es, wenn die Zugabe des CPMO beendet ist, bevorzugt,
die Reaktionsmischung mäßig zu erwärmen, z.B.
auf eine Temperatur von 20 bis 40°C,
um die Halogenierung zu fördern.
Druck ist kein wichtiger Gesichtspunkt, und das Verfahren wird normalerweise
bei Umgebungstemperatur betrieben, obwohl Drücke mäßig über oder unter Umgebungsdruck
verwendet werden können.
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Nach Beendigung der Reaktion kann
das Succinimid-Nebenprodukt durch herkömmliche Flüssigkeits/Feststoff-Abtrennungstechniken,
wie Filtration, aus der rohen Reaktionsmischung entfernt werden.
Die so erhaltene, organische Reaktionslösung wird vor der Destillation
mit einer wässrigen
Basenlösung,
wie Natriumbicarbonat, gewaschen. Die gewaschene, organische Reaktionslösung kann
dann einer herkömmlichen,
fraktionierten Destillation unterzogen werden, um das CPMX-Produkt
zu gewinnen. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht,
dass CPMX mit Reinheiten über
90%, gewöhnlich über 95%,
mit Ausbeuten über
60%, häufig über 65%
erhalten werden kann.
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Das in der vorliegenden Erfindung
verwendete CPMO wird leicht durch Hydrierung von Cyclopropancarboxaldehyd
(CPCA) in Anwesenheit eines Cobalt- oder Nickelkatalysators gemäß dem im US-Patent
5,475,151 beschriebenen Verfahren erhalten. Das CPCA kann durch
die thermische Isomerisierung von 2,3-Dihydrofuran erzeugt werden,
wie es im US-Patent 5,502,257 beschrieben ist.
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Die Verfahren, die von der vorliegenden
Erfindung bereit gestellt werden, werden weiter durch die folgenden
Beispiele erläutert.
Gaschromatographie(GC)-Analysen
wurden auf einem Hewlett-Packard-5890-Series-II-Gaschromatographen
mit einer 30-Meter-DB-Wax- und einer 30-Meter-DB-17-Kapillarsäule durchgeführt. Die
Identitäten
der erhaltenen Produkte wurden durch magnetische Kernspektrometrie
und Gaschromatographie-Massenspektrometrie durch Vergleich mit authentischen
Proben bestätigt.
Die in den Beispielen angegebenen Prozentsätze sind auf Gewicht bezogen,
falls nicht anders angegeben.
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BEISPIEL 1
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Eine Lösung von Dimethylsulfid (94,8
g, 1,53 Mol, 1,1 Äquivalente – Äq) in Dichlormethan
(200 ml, 2 Volumina) wurde tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zu einer
Suspension von N-Bromsuccinimid (271,5 g, 1,53 Mol, 1,1 Äq) in Dichlormethan
(800 ml, 8 Volumina) gegeben, während
man die Temperatur zwischen 0 und 10°C hielt. Die resultierende, gelbe
Suspension wurde 10 Minuten bei 0 – 10°C gerührt. CPMO (100,5 g, 1,39 Mol,
1,0 Äq)
wurde tropfenweise zu der gelben Suspension ge geben, während die
Temperatur bei 10°C
gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 30°C erwärmt und
3 Stunden dabei gehalten. Die GC-Analyse zeigte an, dass kein Ausgangsmaterial
verblieb.
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Die orange Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, 1 Stunde
bei 0°C
gerührt
und dann filtriert. Mittels Protonen-NMR wurde gezeigt, dass der
Rückstand
Succinimid war. Das Filtrat wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (500
ml, 5 Volumina) und dann mit Wasser (500 ml, 5 Volumina) gewaschen.
Die organische Phase wurde dann destilliert, was CPMBr als Öl (126 g,
67% Ausbeute) mit einer Reinheit von 98 Flächenprozent mittels GC-Analyse
lieferte.
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BEISPIEL 2
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Dimethylsulfid (15,5 g, 0,25 Mol,
1,8 Äq)
wurde tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von
N-Bromsuccinimid (37,1 g, 0,21 Mol 1,5 Äq) in Dimethylformamid (50
ml, 5 Volumina) gegeben, während
man die Temperatur zwischen 0 und 10°C hielt. Die resultierende,
gelbe Suspension wurde 30 Minuten bei 0 – 10°C gerührt. CPMO (10 g, 0,139 Mol,
1,0 Äq)
wurde tropfenweise zu der orangen Suspension gegeben, während die
Temperatur unter 10°C
gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 20,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, wonach
die GC-Analyse anzeigte, dass kein Ausgangsmaterial verblieb.
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Die Lösung wurde mit Wasser (50 ml,
5 Volumina) verdünnt
und dann mit zwei 100-ml-Portionen (2 × 10 Volumina) Pentan extrahiert.
Die Pentanlösung
wurde mit Wasser (2 × 50
ml, 2 × 5
Volumina) gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das organische Filtrat
wurde dann destilliert, was CPMBr als Öl (9,2 g, 49% Ausbeute) mit
einer Reinheit von 95 Flächenprozent
mittels GC-Analyse lieferte.
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BEISPIEL 3
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Eine Lösung von Dimethylsulfid (4,74
g, 0,076 Mol, 1,1 Äq)
in Dichlormethan (10 ml, 2 Volumina) wurde tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zu einer
Suspension von N-Chlorsuccinimid (10,2 g, 0,076 Mol, 1,1 Äq) in Dichlormethan
(10 ml, 8 Volumina) gegeben, während
man die Temperatur zwischen 0 und 10°C hielt. Die resultierende,
gelbe Suspension wurde 15 Minuten bei 0 – 10°C gerührt. CPMO (5 g, 0,06 Mol, 1,0 Äq) wurde
tropfenweise zu der gelben Suspension gegeben, während man die Temperatur unter
10°C hielt.
Die Reaktion wurde auf 30°C erwärmt und
18 Stunden dabei gehalten. Die GC-Analyse zeigte an, dass 92 Mol-%
des CPMO in CPMCl überführt worden
waren.