JP2009102433A - ビシナルジフルオロ芳香族化合物及びその中間体の合成 - Google Patents
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Abstract
【課題】ビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率で製造する方法を提供すること。
【解決手段】さまざまな塩基を用いて、ヒドロキシ芳香族化合物からビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率で調製する方法、及びその中間体を調製する方法。ハロゲン置換芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を提供すること、並びに2つのビシナルフッ素置換基と、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基とを含有するビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を形成させるのに十分な反応時間、塩基の存在下で前記テトラフルオロ誘導体を還元剤と反応させることを含んで成り、該テトラフルオロ誘導体が、2つの隣接する炭素のそれぞれに2つのフッ素原子と、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基とを有し、前記還元剤が、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基を保有するのに十分効果的な還元剤量で用いられる、ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を製造する方法。
【選択図】なし
【解決手段】さまざまな塩基を用いて、ヒドロキシ芳香族化合物からビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率で調製する方法、及びその中間体を調製する方法。ハロゲン置換芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を提供すること、並びに2つのビシナルフッ素置換基と、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基とを含有するビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を形成させるのに十分な反応時間、塩基の存在下で前記テトラフルオロ誘導体を還元剤と反応させることを含んで成り、該テトラフルオロ誘導体が、2つの隣接する炭素のそれぞれに2つのフッ素原子と、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基とを有し、前記還元剤が、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基を保有するのに十分効果的な還元剤量で用いられる、ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を製造する方法。
【選択図】なし
Description
本出願は、2002年7月17日付け出願の出願番号10/197,969号の一部継続であり、出願番号10/197,969号は、2001年1月23日付け出願の出願番号09/985,786号、現在、米国特許第6,455,744号の分割であり、米国特許第6,455,744号は、現在放棄されている2001年1月23日付け出願の出願番号09/767,636号の一部継続である。
本発明は、さまざまな塩基の存在下で還元剤を用いてビシナルジフルオロ芳香族化合物を製造する方法に関する。さらに、その条件はハロゲン置換1,2−ジフルオロナフタレンを高収率で製造できることが見出された。ビシナルジフルオロ芳香族化合物、例えばハロゲン置換1,2−ジフルオロナフタレンは、液晶材料用の中間体として用いることができる。
隣接する(即ち、ビシナル)炭素上にフッ素原子を有する芳香族化合物、特にナフタレン誘導体は、液晶材料又はその中間体として有用であることが見出された。これらは典型的には、芳香族アミンからフルオロ−脱ジアゾニウム化(fluoro-dediazoniation)プロセス(N. Yoneda及びT. FukuharaのTetrahedron,vol.52,No.1(1996),23−36頁)を経由して始まる多段階プロセスによって製造される。ビシナルジフルオロ芳香族化合物を生成するのに公知の簡易な方法はない。フッ素化化合物を高度に脱フッ素化するための方法は公知であるが、ビシナルジフルオロ化合物を高収率で生成する方法は何ら示されていない。例えば、C. HuらのJournal of Fluorine Chemistry,vol.48(1990),29−35頁は、試薬として活性亜鉛粉末を用いて、非プロトン性溶媒中でヘキサデカフルオロビシクロ(4.4.0)デク−1(6)−エンを脱フッ素化することで、テトラデカフルオロビシクロ(4.4.0)デク−1(2),6(7)−ジエン及びパーフルオロテトラリンなどのパーフルオロ芳香族化合物を合成する方法を開示している。脱フッ素化の程度は、用いられる非プロトン性溶媒の極性に依存していた。
J. Burdon及びI. W. ParsonsのJournal of Fluorine Chemistry,vol.13(1979),159−162頁は、フッ化ナトリウム上での2,2,5,5−テトラフルオロ−3−チオレンの熱分解による2,5−ジフルオロチオフェンの形成を開示している。
Sergey S. Laev及びVitalii D. ShteingartsのJournal of Fluorine Chemistry,vol.96(1999),175−185頁は、水酸化アンモニウム中での亜鉛によるポリフルオロアレーンの還元的脱ハロゲン化を開示している。該反応においては、水素原子がポリフルオロアレーン中のフッ素原子を置換する。
Ogawaらの特開2001−10995号公報は、ヒドロキシ芳香族化合物をフッ素化し、2段階でテトラフルオロ中間体を形成して、続いて塩基性条件下で水素化及び脱フッ素化することを伴う、ビシナルジフルオロ芳香族化合物を合成するための4段階のプロセスを説明している。この参考文献はまた、アルミニウムイソプロポキシドを用いてジフルオロケトン中間体を還元し、次いで、塩基触媒によって脱ハロゲン化水素してジフルオロ芳香族化合物を形成することを開示している。第3の方法は、ジフルオロケトンを水酸化アルミニウムリチウムと反応させてフルオロエポキシドを形成すること、HFを添加すること、及び水を除去してビシナルジフルオロ芳香族化合物を与えることを伴う。示された最も良い全体収率は50%未満である。
Kusunokiらの特開2001−354600号公報は、6−ブロモ−2−ヒドロキシナフタレンから6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンを製造する方法を開示している。第1段階は、基材をSELECTFLUOR(登録商標)のフッ素化試薬と反応させ、6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オンを95%収率で形成することを伴う。第2段階において、ジフルオロ中間体をDASTでフッ素化して、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレンを72%収率で形成する。最後に、テトラフルオロ中間体を5%Rh/Cを用いて脱フッ素化し、6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンを69%収率で与える。全体収率は47%しかない。
Yokoojiらの特開2002−201145号公報は、窒素中5%フッ素を用いてヒドロキシナフタレンをフッ素化する方法を開示している。6−ブロモ−2−ヒドロキシナフタレンのフッ素化は、45%の6−ブロモ−1−フルオロ−2−ヒドロキシナフタレンと、10%の6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オンしか与えない。
Lalらの米国特許第6,455,744号明細書は、2−ヒドロキシナフタレンから1,2−ジフルオロナフタレンを製造する3段階の方法を開示している。該特許の例11は、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレンをTHF及びNH4OH中で亜鉛を用いて処理した後、脱臭素が観測され、1,2−ジフルオロナフタレンが生成する、即ち、臭素が2つのフッ素と同様に6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレンから取り除かれるということを示している。
上述の開発にも関わらず、ビシナルジフルオロ芳香族化合物、例えばハロゲン化ビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率で製造するための新たな方法を提供することが望まれている。
本明細書に引用したすべての参考文献は、その参照により全体として本明細書に含まれる。
本発明は、さまざまな塩基の存在下で還元剤を用いて、ヒドロキシ芳香族化合物からビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率で調製する方法、及びその中間体を調製することに向けられる。2つのビシナルフッ素原子を有する芳香族化合物を製造する方法は、芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を必要とされる時間塩基の存在下で還元剤と混合して、2つのビシナルフッ素原子を含有する芳香族化合物を形成することを含んで成り、前記テトラフルオロ芳香族化合物は、環上の2つの隣接炭素それぞれに関して2つのフッ素原子を有する。ヒドロキシ芳香族化合物は、環が分離又は縮合した単環式、二環式又は三環式芳香族であることができる。1つ又は複数の環は、酸素、窒素又は硫黄などのヘテロ原子を含むことができ、ヒドロキシ置換に加えて置換を含むことができる。1つ又は複数の環に関する置換は、ハロゲン原子、C1〜C20のアルキル、C5〜C10のシクロアルキル、C6〜C12のアリール、アミノ、ニトロ、C1〜C10のアルキルエーテル若しくはチオエーテル、C1〜C10のアルキルエステル、CF3、R’SO2O、
(式中、R’はCF3、C1〜C20のアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C10シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC6〜C12アリールであり、ここでシクロアルキル又はアリールに関する置換はC1〜C20のアルキル又はC5〜C8のシクロアルキルであることができ;R”はC1〜C10の飽和又は不飽和アルキル;xは0〜10の整数、yは0〜10の整数である)を含むことができる。
さらに本発明は、ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物及びその中間体を製造する方法に向けられ、該方法は以下、即ち、ハロゲン置換芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を提供すること、並びに2つのビシナルフッ素置換基と、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基とを含有する前記ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を形成させるのに十分な反応時間、塩基の存在下で前記テトラフルオロ誘導体を還元剤と反応させることを含んで成り、ここで該テトラフルオロ誘導体は、2つの隣接する炭素のそれぞれに2つのフッ素原子と、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基とを有し、前記還元剤は、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基を保有するのに十分効果的な還元剤量で用いられる。
ビシナルジフルオロ芳香族化合物、及び特にはハロゲン化ビシナルジフルオロ芳香族化合物を調製するこの方法は公知の方法に関して、
・ジフルオロケトン及びテトラフルオロ中間体が、次の反応の前に精製される必要がなく、
・生成物が高選択率で生成され、
・全体収率がビシナルジフルオロ芳香族化合物について70%以上、ハロゲン化ビシナルジフルオロ芳香族化合物について60%以上であり、及び
・恐らくは、生成物が公知の方法で容易に分離及び精製できる
という利点を有する。
・ジフルオロケトン及びテトラフルオロ中間体が、次の反応の前に精製される必要がなく、
・生成物が高選択率で生成され、
・全体収率がビシナルジフルオロ芳香族化合物について70%以上、ハロゲン化ビシナルジフルオロ芳香族化合物について60%以上であり、及び
・恐らくは、生成物が公知の方法で容易に分離及び精製できる
という利点を有する。
本発明は、さまざまな塩基の存在下で還元剤を用いて、ヒドロキシ芳香族化合物からビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率で調製する方法、及びその中間体を調製することに向けられる。発明者らは、水酸化アンモニウム、ヒドロキシルアミン、ヒドラジンなどのさまざまな塩基、並びにそれらの置換物及び水和物が、ビシナルジフルオロ芳香族化合物を調製するのに使用できるということを見出した。置換された水酸化アンモニウム及びその水和物の限定しない例は、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物、水酸化エチルアンモニウム、及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムである。置換されたヒドラジンの限定しない例はメチルヒドラジン及びフェニルヒドラジンである。本発明のある実施態様においては、ビシナルジフルオロ芳香族化合物は、−25〜90℃を含む広い温度範囲で実施される反応において調製される。
加えて、本発明はヒドロキシ芳香族化合物から高収率でハロゲン化ビシナルジフルオロ芳香族化合物を調製する方法、及びその中間体を調製することに向けられる。本発明の目的の1つは、ハロゲン化ビシナル芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を選択的に脱ハロゲン化する方法を開発することであり、ハロゲンの損失は避けられるか、又は最小限に抑えられる。脱フッ素化の間に臭素のようなハロゲンが損失するのを最小限に抑える反応条件が同定された。したがって、本発明のプロセスは、所望のハロゲン化ビシナルジフルオロ芳香族化合物を69%よりも高い収率、より好ましくは80%よりも高い収率で提供する。驚くべきことには、発明者らは、本発明の反応が先に用いられた(Lalらによる米国特許第6,455,744号明細書の例11を参照)よりもはるかに少ない還元剤で首尾よく実施できるということを見出した。
本発明のプロセスは以下の反応段階、即ち、
によって説明でき、式中、Rは水素原子、ハロゲン原子(Cl、Br、I、F)、R’SO2O、CF3、縮合アリール、C1〜C20のアルキル、アミノ、ニトロ、C1〜C10のエーテル若しくはチオエーテル、C1〜C10のエステル、ヘテロアリール(ヘテロ原子はO、N、Sであることができる)、
であるか、又はRはアリールを形成し、R’はCF3、C1〜C20のアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C10シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC6〜C12アリール(ここで、シクロアルキル又はアリールに関する置換はC1〜C20のアルキル又はC5〜C8のシクロアルキルであることができる);R”はC1〜C10の飽和又は不飽和アルキル;xは0〜10の整数、yは0〜10の整数である。好ましいR基はトランス−4−プロピルシクロヘキシルである。
本発明の方法においては、ビシナルジフルオロ芳香族化合物は、SELECTFLUOR(登録商標)試薬(1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアザビシクロ(2.2.2)オクタンビス−テトラフルオロボレート)などのフッ素化試薬を用いた求電子フッ素化によってヒドロキシ芳香族化合物から3段階で調製され、ジフルオロケトン中間体を形成することができる。該ジフルオロケトンは、DEOXO−FLUOR(登録商標)試薬(ビス(2−メトキシエチル)−アミノサルファートリフルオライド)などの脱オキソフッ素化試薬との反応によって求核フッ素化を受け、テトラフルオロ中間体種を与える。該テトラフルオロ中間体は塩基の存在下で金属の還元剤によって脱フッ素化され、高収率で所望のビシナルジフルオロ芳香族化合物を与える。水酸化アンモニウム、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン並びにそれらの置換物及び水和物など、さまざまな塩基を用いることができる。置換された水酸化アンモニウム及びその水和物の限定しない例は、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物、水酸化エチルアンモニウム、及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムである。置換されたヒドラジンの限定しない例はメチルヒドラジン及びフェニルヒドラジンである。
第1段階においては、ヒドロキシ芳香族化合物(例えば、β−ナフトール又は置換ナフトール)は、SELECTFLUOR(登録商標)試薬などの求電子フッ素化剤と反応され、ジフルオロケトン中間体を生成する。この反応はアセトニトリル(CH3CN)などのニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)などのホルムアミド、CH3NO2、酢酸などのカルボン酸、水、並びにメタノール、エタノール及びプロパノールなどのアルコールを含むさまざまな溶媒中で実施できる。
該反応は0℃から溶媒の沸点に及ぶ温度で実施できる。
フッ素化剤は、ヒドロキシ芳香族化合物の溶液若しくは懸濁液に1つ若しくは複数に分けて添加できるか、又は溶液若しくは懸濁液として滴下できる。あるいはまた、ヒドロキシ芳香族化合物の溶液又は懸濁液をフッ素化剤の溶液又は懸濁液に添加できる。
第2段階においては、ジフルオロケトンのカルボニル酸素は、DEOXO−FLUOR(登録商標)試薬などの脱オキソフッ素化剤を用いて、2つのフッ素原子によって置き換えられる。該反応は、ジフルオロケトンを無水雰囲気の有機溶媒中で脱オキソフッ素化剤と反応させることによって実施される。溶媒は、ヘキサン、ヘプタン等のようなアルカンと、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素と、塩化メチレン、クロロホルム等のようなハロアルカンと、ジエチルエーテル、THF等のようなエーテルと、フッ素化試薬と反応しない任意の他の溶媒とを含む。
反応温度は0℃〜90℃に及ぶことができる。反応を実施する際には、ジフルオロケトンをフッ素化試薬の全体的な投入で以って混合できるか、又は該試薬をジフルオロケトンの溶液に滴下できる。三フッ化ホウ素エーテラート(BF3Et2O)又はHFなどのルイス酸触媒は、反応を促進させるのに用いることができる。得られる生成物は通常、所望の1,1,2,2−テトラフルオロ化合物と、対応する1,1,2,4−テトラフルオロ異性体との混合物である。発明者らは、収率と異性体比率の両方が用いられる溶媒に大きく依存していることを見出した。意外にも、トルエンは高収率の所望の異性体を生成することにおいて、他の有機溶媒よりも優れている。例えば、THFが60℃で溶媒として用いられると、65%収率の1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンが得られた(1,1,2,2−テトラフルオロ/1,1,2,4−テトラフルオロ=51/49)が、トルエンが同温で溶媒として用いられると、85%収率が同じ反応条件下において得られた(1,1,2,2−テトラフルオロ/1,1,2,4−テトラフルオロ=90/10)。
プロセスの第3段階においては、テトラフルオロ異性体の混合物は塩基の存在下で還元剤を用いて還元的に脱フッ素化される。両方のテトラフルオロ異性体が反応して、同じビシナルジフルオロ芳香族生成物を形成する。
この方法における還元剤は金属亜鉛、又は銅、マグネシウム若しくはそれらの混合物など、他の公知の還元剤であることができる。金属は典型的には粉末形状で用いられるが、他の形状もまた効果的であるべきである。水と急速に反応しない還元剤が好ましい。出発化合物の量に基づいて、少なくとも1モル当量の還元剤が必要とされる。
還元的脱フッ素化プロセスは好ましくは塩基の存在下で実施され、所望のビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率で与える。塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウムなどの無機塩基、並びにそれらの置換物及び水和物を含み、水酸化アンモニウムが好ましい。有機塩基はヒドロキシルアミン、ヒドラジン並びにそれらの置換物及び水和物を含む。置換された水酸化アンモニウム及びその水和物の限定しない例は、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物、水酸化エチルアンモニウム、及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムであり、水酸化テトラメチルアンモニウムが好ましい。置換されたヒドラジンの限定しない例はメチルヒドラジン及びフェニルヒドラジンである。
本発明のある実施態様においては、塩基は、エーテル、ニトリル、アルコール及びアミドを含む無機又は有機の補助溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン(THF)、メチルtert−ブチルエーテル、アセトニトリル、エタノール又はジメチルホルムアミド、最も好ましくはTHFの存在下で用いられる。塩基はアンモニウム塩、好ましくは塩化アンモニウムを用いてpH<14、好ましくはpH<11に緩衝化される。pHを14未満に維持することで、不要な副生成物の生成を最小限に抑える。例えば、反応媒体が過度に塩基性(即ち、pH14)であると、1,1,2,2−テトラフルオロジヒドロナフタレンは、以下の反応、即ち、
に示されるように、1,2,4−トリフルオロナフタレン化合物に転化される。
この反応の速度はpH依存であることが見出され、その結果として、pHが14未満、特には11未満に低減されると、この不純物に対する選択性は相当に低減される。
典型的には、出発化合物1mmol当たり3.2mlの水酸化アンモニウムと、1.6mlの有機溶媒が反応について適切である。
反応は約−25〜約90℃、好ましくは0℃〜溶媒の沸点、より好ましくは約25℃〜約45℃に及ぶ温度で実施できる。反応は空気中、真空下、又は窒素などの不活性ガス下において実施できる。
反応は終了を決定するのにその技術分野で公知の方法によって監視できる。例えば、GC又はGC/MS(ガスクロマトグラフィー/質量分析)を反応の終了を決定するのに用いることができる。反応時間は典型的には2〜48時間に及ぶ。
ビシナルジフルオロ芳香族生成物は、その技術分野で公知の方法によって反応混合物から単離できる。例えば、生成物は還元金属を濾過すること、水性層を非混合性の有機溶媒に抽出すること、溶媒を蒸発させること、並びにクロマトグラフィー、蒸留、昇華及び/又は再結晶化を用いて生成物を精製することによって単離できる。
反応(1)及び(2)から得られる収率は、これらの段階に用いられる溶媒に大きく依存している。極性非プロトン性溶媒は段階(1)の求電子フッ素化のために望ましく、ジメチルホルムアミド(DMF)は、予想外に95%より高いジフルオロケトン生成物収率が結果として得られるので特に好ましい。
反応段階(2)は、脂肪族及び芳香族の炭化水素、ハロカーボン、エーテル等を含むさまざまな溶媒中で実施できるが、予想外にもトルエンが、他の有機溶媒に比べて非常により高い収率のテトラフルオロ生成物を与える。段階(3)は、テトラフルオロ化合物を塩基の存在下で金属の亜鉛、銅、マグネシウム又はそれらの混合物などの還元剤と反応させることを伴い、ビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率(例えば90%以上)で形成させる。この反応に用いられる塩基は、好ましくは水酸化アンモニウム、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン又は置換された水酸化アンモニウムであり、置換された水酸化アンモニウムは、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化エチルアンモニウム、及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムから成る群より選択された要素である。
本発明のある実施態様においては、ハロゲン置換の1,2−ジフルオロナフタレンを製造する方法は以下、即ち、
に示される3段階で実施され、式中、XはBr、Cl、I又はF;R'''はH、C1〜C20のアルキル、アリール、ベンジル又はOH;及びMeはメチルである。本発明のある実施態様においては、R'''4NOHの4つすべてのR'''置換基は同じであるか、又は上に挙げた異なる置換基の組み合せである。
ハロゲン化ヒドロキシ芳香族化合物は、環が分離又は縮合した単環式、二環式又は三環式芳香族であることができる。1つ又は複数の環は、酸素、窒素又は硫黄などのヘテロ原子を含むことができ、ヒドロキシ及びハロゲン置換基に加えて置換基を含むことができる。1つ又は複数の環に関する置換(R)は、例えばハロゲン原子、C1〜C20のアルキル、C5〜C10のシクロアルキル、C6〜C12のアリール、アミノ、ニトロ、C1〜C10のアルキルエーテル若しくはチオエーテル、C1〜C10のアルキルエステル、CF3、R’SO2O、
を含むことができるか、又はRはアリールを形成する。R’はCF3、C1〜C20のアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C10シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC6〜C12アリールであり、ここでシクロアルキル又はアリールに関する置換はC1〜C20のアルキル又はC5〜C8のシクロアルキルであることができ;R”はC1〜C10の飽和又は不飽和アルキル;xは0〜10の整数、yは0〜10の整数である。好ましいR基はトランス−4−プロピルシクロヘキシルである。
本発明の方法においては、ハロゲン化ビシナルジフルオロ芳香族化合物は、(ペンシルバニア州、アレンタウンのエアプロダクツ・アンド・ケミカルズ社から入手可能な)SELECTFLUOR(登録商標)試薬(1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアザビシクロ(2.2.2)オクタンビス(テトラフルオロボレート))を含む、フッ素化試薬を用いた求電子フッ素化によってハロゲン化ヒドロキシ芳香族化合物から3段階で調製され、ジフルオロケトン中間体を形成することができる。ジフルオロケトンは、(ペンシルバニア州、アレンタウンのエアプロダクツ・アンド・ケミカルズ社から入手可能な)DEOXO−FLUOR(登録商標)試薬(ビス(2−メトキシエチル)−アミノサルファートリフルオライド)又はSF4及びHFを含む、脱オキソフッ素化試薬を用いた反応によって求核フッ素化を受け、テトラフルオロ中間体種を与える。次に、該テトラフルオロ中間体は塩基の存在下で水素以外の還元剤によって脱フッ素化され、高収率で所望のビシナルジフルオロ芳香族化合物を与える。
塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウムなどの無機塩基、並びにそれらの置換物及び水和物を含み、水酸化アンモニウムが好ましい。有機塩基はヒドロキシルアミン、ヒドラジン並びにそれらの置換物及び水和物を含む。置換された水酸化アンモニウム及びその水和物の限定しない例は、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物、水酸化エチルアンモニウム、及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムであり、水酸化テトラメチルアンモニウムが好ましい。置換されたヒドラジンの限定しない例はメチルヒドラジン及びフェニルヒドラジンである。
本発明のある実施態様においては、塩基は無機又は有機の補助溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン(THF)、メチルtert−ブチルエーテル、アセトニトリル、エタノール又はジメチルホルムアミド、最も好ましくはTHFの存在下で用いられる。
第1段階においては、ハロゲン化ヒドロキシ芳香族化合物(例えば、6−ブロモ−2−ナフトール)は求電子フッ素化剤、好ましくはSELECTFLUOR(登録商標)試薬と反応され、ジフルオロケトン中間体を生成する。この反応はアセトニトリル(CH3CN)などのニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)などのホルムアミド、CH3NO2、酢酸などのカルボン酸、水、並びにメタノール、エタノール及びプロパノールなどのアルコールを含むさまざまな溶媒中で実施できる。反応は約0℃〜溶媒の沸点、好ましくは約0℃〜約30℃に及ぶ温度で実施できる。
フッ素化剤は、ヒドロキシ芳香族化合物の溶液若しくは懸濁液に1つ若しくは複数に分けて添加できるか、又は溶液若しくは懸濁液として滴下できる。あるいはまた、ヒドロキシ芳香族化合物の溶液又は懸濁液をフッ素化剤の溶液又は懸濁液に添加できる。
第2段階においては、ジフルオロケトンのカルボニル酸素は、脱オキソフッ素化剤、好ましくは求核脱オキソフッ素化試薬、より好ましくはDEOXO−FLUOR(登録商標)試薬を用いて、2つのフッ素原子によって置き換えられる。本発明のある実施態様においては、該脱オキソフッ素化剤はSF4とHFの混合物である。
該反応は、ジフルオロケトンを無水雰囲気の溶媒中で脱オキソフッ素化剤と反応させることによって実施される。溶媒は、ヘキサン、ヘプタン等のようなアルカンと、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素と、塩化メチレン、クロロホルム等のようなハロアルカンと、ジエチルエーテル、THFのようなエーテルとを含む有機溶媒、HFのような無機溶媒、及びフッ素化試薬と反応しない任意の他の溶媒を含む。
反応温度は−約50℃〜約90℃、好ましくは約0℃〜約70℃に及ぶことができる。反応を実施する際には、ジフルオロケトンをフッ素化試薬の全体的な投入で以って混合できるか、又は該試薬をジフルオロケトンの溶液に滴下できる。三フッ化ホウ素エーテラート(BF3.Et2O)又はHFなどのルイス酸触媒は、反応を促進させるのに用いることができる。得られる生成物は通常、所望の1,1,2,2−テトラフルオロ化合物と、対応する1,1,2,4−テトラフルオロ異性体との混合物である。発明者らは、収率と異性体比率の両方が用いられる溶媒に大きく依存していることを見出した。意外にも、トルエンは高収率の所望の異性体を生成することにおいて、他の有機溶媒よりも優れている。加えて、発明者らは、ハロゲン化ジフルオロケトン化合物について、SF4が溶媒としてのHFとともに脱オキソフッ素化剤として用いることができるが、SF4は他のジフルオロケトン化合物では作用しないということを見出した。
プロセスの第3段階においては、テトラフルオロ異性体の混合物は、上に規定される塩基の存在下で還元剤を用いて還元的に脱フッ素化される。両方のテトラフルオロ異性体が反応して、同じビシナルジフルオロ芳香族生成物を形成する。この段階における還元剤は金属の亜鉛、銅、マグネシウム、又はこれらの金属を互いに若しくは水素を除く他の公知の還元剤と混合したものであることができる。該金属は典型的には粉末形状で用いられるが、他の形状もまた効果的であるべきである。水と急速に反応しない還元剤が好ましい。意外なことだが、発明者らは、必要とされる還元剤が他のテトラフルオロ芳香族化合物の転化よりも、テトラフルオロハロゲン化芳香族化合物の転化でより少量であることを見出した。
出発化合物の量に基づいて、少なくとも1モル当量の還元剤が必要とされる。好ましくは、還元剤のモル当量はテトラフルオロ異性体の1から8倍未満のモル量、より好ましくは1.5〜3倍、さらにより好ましくはテトラフルオロ異性体の2.5倍未満のモル量である。
本発明のある実施態様においては、還元的な脱フッ素化プロセスは、好ましくはTHFなどの有機補助溶媒を用いて緩衝化された水酸化アンモニウム中で実施される。有機補助溶媒は、テトラフルオロ芳香族化合物の溶液を製造するのに使用できる。使用できる他の補助溶媒は、メチルtert−ブチルエーテルなどのエーテルと、アセトニトリルなどのニトリルと、エタノールなどのアルコールと、DMFなどのアミドとを含むがそれらに限定されない。水酸化アンモニウムは、アンモニウム塩、好ましくは塩化アンモニウムを用いて14未満、好ましくは11未満のpHに緩衝化される。pHを14未満に維持することで、不要な副生成物の生成を最小限に抑える。例えば、反応媒体が過度に塩基性(即ち、pH14)であると、1,1,2,2−テトラフルオロジヒドロナフタレンは、1,2,4−トリフルオロナフタレンに転化される。この反応の速度はpH依存であることが見出され、その結果として、pHが14未満、特には11未満に低減されると、この不純物に対する選択性は相当に低減される。
予想外にも、発明者らは、反応が約−25〜約90℃、好ましくは0℃〜約50℃、より好ましくは約0℃〜約25℃に及ぶ温度で実施できるということを見出した。好ましくは、試薬は反応前に0℃まで冷却され、反応プロセスの間は、室温に加温されている。反応は空気中、真空下、又は不活性ガス雰囲気中で実施でき、好ましくは不活性ガスは窒素を含む。
反応は終了を決定するのにその技術分野で公知の方法によって監視できる。例えば、GC又はGC/MS(ガスクロマトグラフィー/質量分析)を反応の終了を決定するのに用いることができる。ビシナルジフルオロ芳香族生成物は、その技術分野で公知の方法によって反応混合物から単離できる。例えば、生成物は還元剤を濾過すること、水性層を非混合性の有機溶媒に抽出すること、溶媒を蒸発させること、並びにクロマトグラフィー、蒸留、昇華及び/又は再結晶化を用いて生成物を精製することによって単離できる。
本発明は以下の例を参照してより詳細に説明されるが、本発明はそれらに限定されると考えられないということが理解されるべきである。
[例1]
[DMF溶媒を用いた1,1−ジフルオロ−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1H−ナフタレン−2−オンの合成]
6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレン−2−オール(30g、111.9mmol)のDMF(180ml)懸濁液を、15分ごと5等分に分けてSELECTFLUOR(登録商標)試薬(79.9g、224.4mmol)で処理した。混合液を室温(RT)でさらに4時間撹拌した。終了すると、反応混合液を水(2×100ml)とNaHCO3(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン 1/9)によるカラムクロマトグラフィーで精製した後、生成物(33.6g、98%)を得た。DMFを使用することで、例2におけるCH3CNの使用に比べ、予想外に相当より高い生成物収率を得た。
[DMF溶媒を用いた1,1−ジフルオロ−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1H−ナフタレン−2−オンの合成]
6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレン−2−オール(30g、111.9mmol)のDMF(180ml)懸濁液を、15分ごと5等分に分けてSELECTFLUOR(登録商標)試薬(79.9g、224.4mmol)で処理した。混合液を室温(RT)でさらに4時間撹拌した。終了すると、反応混合液を水(2×100ml)とNaHCO3(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン 1/9)によるカラムクロマトグラフィーで精製した後、生成物(33.6g、98%)を得た。DMFを使用することで、例2におけるCH3CNの使用に比べ、予想外に相当より高い生成物収率を得た。
[例2]
[アセトニトリル溶媒を用いた1,1−ジフルオロ−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1H−ナフタレン−2−オンの合成]
6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレン−2−オール(30g、111.9mmol)のCH3CN(225ml)懸濁液を、15分ごと5等分に分けてSELECTFLUOR(登録商標)試薬(79.9g、224.4mmol)で処理した。混合液をRTでさらに4時間撹拌した。終了すると、反応混合液をトルエン100mlを用いて抽出し、水(2×100ml)と飽和NaHCO3(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン 1/9)によるカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(25.37g、74%)を得た。MS:m/e=304(M+)。
[アセトニトリル溶媒を用いた1,1−ジフルオロ−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1H−ナフタレン−2−オンの合成]
6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレン−2−オール(30g、111.9mmol)のCH3CN(225ml)懸濁液を、15分ごと5等分に分けてSELECTFLUOR(登録商標)試薬(79.9g、224.4mmol)で処理した。混合液をRTでさらに4時間撹拌した。終了すると、反応混合液をトルエン100mlを用いて抽出し、水(2×100ml)と飽和NaHCO3(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン 1/9)によるカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(25.37g、74%)を得た。MS:m/e=304(M+)。
[例3]
[トルエン溶媒を用いた1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンの合成]
1,1−ジフルオロ−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1H−ナフタレン−2−オン(2.0g、6.6mmol)のトルエン(5ml)溶液を、N2下、TEFLON(登録商標)チューブ内で60℃に加熱した。この溶液にDEOXO−FLUOR(登録商標)試薬(2.48g、2.1ml、11.22mmol)を滴下した。混合液をさらに5時間加熱した。0℃まで冷却した後、溶液をメタノール(MeOH)0.5mlと飽和NaHCO3で処理した。CO2の発生が停止した後、溶液をトルエン20mlで希釈して、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶媒としてヘキサン)によるカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物(1.82g、表題の生成物/1,1,2,4−テトラフルオロ異性体が90/10の混合物として85%収率)を得た。MS:m/e326(M+)。
[トルエン溶媒を用いた1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンの合成]
1,1−ジフルオロ−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1H−ナフタレン−2−オン(2.0g、6.6mmol)のトルエン(5ml)溶液を、N2下、TEFLON(登録商標)チューブ内で60℃に加熱した。この溶液にDEOXO−FLUOR(登録商標)試薬(2.48g、2.1ml、11.22mmol)を滴下した。混合液をさらに5時間加熱した。0℃まで冷却した後、溶液をメタノール(MeOH)0.5mlと飽和NaHCO3で処理した。CO2の発生が停止した後、溶液をトルエン20mlで希釈して、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶媒としてヘキサン)によるカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物(1.82g、表題の生成物/1,1,2,4−テトラフルオロ異性体が90/10の混合物として85%収率)を得た。MS:m/e326(M+)。
[例4]
[THF溶媒を用いた1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンの合成]
1,1−ジフルオロ−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1H−ナフタレン−2−オン(2.0g、6.6mmol)と、DEOXO−FLUOR(登録商標)試薬(2.48g、2.1ml、11.22mmol)とのTHF(4ml)溶液を、N2下、TEFLON(登録商標)チューブ内において60℃で3時間加熱した。0℃まで冷却した後、溶液をMeOH(0.5ml)と飽和NaHCO3で処理した。CO2の発生が停止した後、溶液をEtOAc20mlで希釈して、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶媒としてヘキサン)によるカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物(1.39g、表題の生成物/1,1,2,4−テトラフルオロ異性体が51/49の混合物として65%収率)を得た。MS:m/e326(M+)。
[THF溶媒を用いた1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンの合成]
1,1−ジフルオロ−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1H−ナフタレン−2−オン(2.0g、6.6mmol)と、DEOXO−FLUOR(登録商標)試薬(2.48g、2.1ml、11.22mmol)とのTHF(4ml)溶液を、N2下、TEFLON(登録商標)チューブ内において60℃で3時間加熱した。0℃まで冷却した後、溶液をMeOH(0.5ml)と飽和NaHCO3で処理した。CO2の発生が停止した後、溶液をEtOAc20mlで希釈して、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶媒としてヘキサン)によるカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物(1.39g、表題の生成物/1,1,2,4−テトラフルオロ異性体が51/49の混合物として65%収率)を得た。MS:m/e326(M+)。
[例5]
[1,1−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレン−2−オンの合成]
6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−2−ナフトール100.3g(0.37mol)を含有するDMF200mlの溶液を、DMF250mlのSELECTFLUOR(登録商標)試薬304.5g(0.86mol)スラリーにN2下で撹拌しながら滴下した。反応混合液の温度を30℃未満に維持した。添加が終了した後、反応混合液を周囲温度で撹拌し、ガスクロマトグラフィーによる分析のために周期的にサンプリングした。GCの結果が検出可能な出発物質を示さないときに反応を終了した。トルエン450mlと水375mlを添加した。混合液を撹拌し、次いで分液漏斗に移した。水性層を回収し、有機層を水2×400mlで洗浄した。オレンジ色の固体106.7g(94%収率)を有機相から溶媒を蒸発させた後に回収した。この生成物はGC及びNMR分析によって特徴づけられた。この例は中間体の精製が必要でないことを示す。
[1,1−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレン−2−オンの合成]
6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−2−ナフトール100.3g(0.37mol)を含有するDMF200mlの溶液を、DMF250mlのSELECTFLUOR(登録商標)試薬304.5g(0.86mol)スラリーにN2下で撹拌しながら滴下した。反応混合液の温度を30℃未満に維持した。添加が終了した後、反応混合液を周囲温度で撹拌し、ガスクロマトグラフィーによる分析のために周期的にサンプリングした。GCの結果が検出可能な出発物質を示さないときに反応を終了した。トルエン450mlと水375mlを添加した。混合液を撹拌し、次いで分液漏斗に移した。水性層を回収し、有機層を水2×400mlで洗浄した。オレンジ色の固体106.7g(94%収率)を有機相から溶媒を蒸発させた後に回収した。この生成物はGC及びNMR分析によって特徴づけられた。この例は中間体の精製が必要でないことを示す。
[例6]
[1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンの合成]
1,1−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレン−2−オン(47.9g、0.16mol)をトルエンに溶解させて、TEFLON(登録商標)容器に装填した。反応器をN2でパージし、次いで封止して60℃に加熱した。温度が60℃に達すると、DEOXO−FLUOR(登録商標)試薬49.4ml(0.27mol)をシリンジによって添加した。GC分析によって出発物質を消費し尽くしたのが示されるまで、反応混合液を60〜65℃で撹拌した。該混合液を10℃まで冷却し、メタノールを添加することで急冷して、次いで10%KOHを添加して中和した。該混合液を分液漏斗に移して、水性層を回収した。有機層を5%NaHCO3溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、生成物48.5gを油分として単離してGC及びNMRによって分析した。
[1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンの合成]
1,1−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレン−2−オン(47.9g、0.16mol)をトルエンに溶解させて、TEFLON(登録商標)容器に装填した。反応器をN2でパージし、次いで封止して60℃に加熱した。温度が60℃に達すると、DEOXO−FLUOR(登録商標)試薬49.4ml(0.27mol)をシリンジによって添加した。GC分析によって出発物質を消費し尽くしたのが示されるまで、反応混合液を60〜65℃で撹拌した。該混合液を10℃まで冷却し、メタノールを添加することで急冷して、次いで10%KOHを添加して中和した。該混合液を分液漏斗に移して、水性層を回収した。有機層を5%NaHCO3溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、生成物48.5gを油分として単離してGC及びNMRによって分析した。
[例7]
[1,2−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンの合成]
THF中の1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンと、1,1,2,4−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレン10.0g(30.6mmol)との混合物を、亜鉛末(10g、153mmol)及び30%NH4OH水とともに周囲温度で撹拌した。27時間後、GC分析は、混合液が出発物質を1%未満含有していることを示した。該混合液を濾過して、亜鉛をヘキサンで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離して、溶媒を有機相から蒸発させた。回収した生成物の質量は8.6gであった。生成物のGC分析は、生成物が0.9%の1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンと、13.4%の1,2,4−トリフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンと、82%の1,2−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンとを含有することを示した。この例は、アンモニアがpHを低減するために緩衝化されないと、緩衝化されたアンモニアを用いた反応(例8)に比べて、より多くの副生成物が形成することを示す。
[1,2−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンの合成]
THF中の1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンと、1,1,2,4−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレン10.0g(30.6mmol)との混合物を、亜鉛末(10g、153mmol)及び30%NH4OH水とともに周囲温度で撹拌した。27時間後、GC分析は、混合液が出発物質を1%未満含有していることを示した。該混合液を濾過して、亜鉛をヘキサンで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離して、溶媒を有機相から蒸発させた。回収した生成物の質量は8.6gであった。生成物のGC分析は、生成物が0.9%の1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンと、13.4%の1,2,4−トリフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンと、82%の1,2−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンとを含有することを示した。この例は、アンモニアがpHを低減するために緩衝化されないと、緩衝化されたアンモニアを用いた反応(例8)に比べて、より多くの副生成物が形成することを示す。
[例8]
[緩衝化されたアンモニアを用いた1,2−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンの合成]
THF中の1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンと、1,1,2,4−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレン25.6g(78.4mmol)との混合物を、亜鉛末(25.0g、382mmol)、及び30%NH4OH水中に溶解した塩化アンモニウムを含有する溶液とともに周囲温度で撹拌した。48時間後に反応を終了した。混合液を濾過して、亜鉛をヘキサンで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離して、溶媒を有機相から蒸発させた。回収した生成物の質量は21.9gであった。生成物のGC分析は、生成物が0.2%の1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンと、2.1%の1,2,4−トリフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンと、93.1%の1,2−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンとを含有することを示した。
[緩衝化されたアンモニアを用いた1,2−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンの合成]
THF中の1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンと、1,1,2,4−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレン25.6g(78.4mmol)との混合物を、亜鉛末(25.0g、382mmol)、及び30%NH4OH水中に溶解した塩化アンモニウムを含有する溶液とともに周囲温度で撹拌した。48時間後に反応を終了した。混合液を濾過して、亜鉛をヘキサンで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離して、溶媒を有機相から蒸発させた。回収した生成物の質量は21.9gであった。生成物のGC分析は、生成物が0.2%の1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンと、2.1%の1,2,4−トリフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンと、93.1%の1,2−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンとを含有することを示した。
[例9]
[Cu−Zn触媒を用いた1,2−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンの合成]
THF中の1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレン10.0g(30.6mmol)を、亜鉛末(10g、153mmol)と、銅粉末(5.0g、79mmol)と、30%NH4OH水中に溶解した塩化アンモニウムを含有する溶液とともに周囲温度で撹拌した。該銅粉末は、硫酸銅五水和物を亜鉛で還元して調製した。24時間後に反応を終了した。混合液を濾過して、銅−亜鉛をヘキサンで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離して、溶媒を有機相から蒸発させた。回収した生成物の質量は8.2gであった。生成物のGC分析は、生成物が0.1%の1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンと、1.7%の1,2,4−トリフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンと、94%の1,2−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンとを含有することを示した。
[Cu−Zn触媒を用いた1,2−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンの合成]
THF中の1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレン10.0g(30.6mmol)を、亜鉛末(10g、153mmol)と、銅粉末(5.0g、79mmol)と、30%NH4OH水中に溶解した塩化アンモニウムを含有する溶液とともに周囲温度で撹拌した。該銅粉末は、硫酸銅五水和物を亜鉛で還元して調製した。24時間後に反応を終了した。混合液を濾過して、銅−亜鉛をヘキサンで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離して、溶媒を有機相から蒸発させた。回収した生成物の質量は8.2gであった。生成物のGC分析は、生成物が0.1%の1,1,2,2−テトラフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)−1,2−ジヒドロナフタレンと、1.7%の1,2,4−トリフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンと、94%の1,2−ジフルオロ−6−(トランス−4−プロピルシクロヘキシル)ナフタレンとを含有することを示した。
[例10]
[2−ヒドロキシナフタレンから1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
(a)1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オンの形成
N2下、2−ヒドロキシナフタレン(5.0g、34.72mmol)のDMF(50ml)懸濁液を、15分ごと8等分に分けてSELECTFLUOR(登録商標)試薬(24.58g、69.44mmol)で処理した。混合液をさらに1時間撹拌し、酢酸エチル(EtOAc)50mlで希釈して、水(2×25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。シリカゲル(1:9の酢酸エチル/ヘキサン)によるフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物(6.12g、98%収率)を得た。MS:m/e180(M+)。
[2−ヒドロキシナフタレンから1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
(a)1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オンの形成
N2下、2−ヒドロキシナフタレン(5.0g、34.72mmol)のDMF(50ml)懸濁液を、15分ごと8等分に分けてSELECTFLUOR(登録商標)試薬(24.58g、69.44mmol)で処理した。混合液をさらに1時間撹拌し、酢酸エチル(EtOAc)50mlで希釈して、水(2×25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。シリカゲル(1:9の酢酸エチル/ヘキサン)によるフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物(6.12g、98%収率)を得た。MS:m/e180(M+)。
(b)1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレンの形成
N2下、TEFLON(登録商標)チューブ内の1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オン(6.12g、34mmol)のトルエン(5ml)溶液に、DEOXO−FLUOR(登録商標)試薬(13.15g、10.9ml、59.5mmol)と、BF3.Et2O(0.44ml)を添加した。混合液を60℃で3時間加熱した。0℃まで冷却した後、溶液をMeOH(0.5ml)と飽和NaHCO3(100ml)で処理した。CO2の発生が停止した後、溶液をトルエン20mlで希釈して、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶媒としてヘキサン)によるクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物(5.84g、表題の生成物/1,1,2,4−テトラフルオロ異性体が90/10の混合物として85%収率)を得た。MS:m/e202(M+)。
N2下、TEFLON(登録商標)チューブ内の1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オン(6.12g、34mmol)のトルエン(5ml)溶液に、DEOXO−FLUOR(登録商標)試薬(13.15g、10.9ml、59.5mmol)と、BF3.Et2O(0.44ml)を添加した。混合液を60℃で3時間加熱した。0℃まで冷却した後、溶液をMeOH(0.5ml)と飽和NaHCO3(100ml)で処理した。CO2の発生が停止した後、溶液をトルエン20mlで希釈して、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶媒としてヘキサン)によるクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物(5.84g、表題の生成物/1,1,2,4−テトラフルオロ異性体が90/10の混合物として85%収率)を得た。MS:m/e202(M+)。
(c)1,2−ジフルオロナフタレンの形成
テトラフルオロナフタレン、1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン(5.25g、25.66mmol)のTHF(15ml)溶液を、30%NH4OH水(30ml)と亜鉛(8.45g、130mmol)(粉末)で処理し、N2下、RTで4時間撹拌した。反応は出発物質の消滅についてGC/MSによって監視し、完了しているのを確認した。溶液を濾過してヘキサン(30ml)で抽出し、短いシリカカラム(20g)によって濾過した。ヘキサン溶液を真空蒸発させて油分を得た。これを室温まで冷却して結晶化し、3.99g(95%収率)の生成物を得た。MS:m/e164(M+)。
テトラフルオロナフタレン、1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン(5.25g、25.66mmol)のTHF(15ml)溶液を、30%NH4OH水(30ml)と亜鉛(8.45g、130mmol)(粉末)で処理し、N2下、RTで4時間撹拌した。反応は出発物質の消滅についてGC/MSによって監視し、完了しているのを確認した。溶液を濾過してヘキサン(30ml)で抽出し、短いシリカカラム(20g)によって濾過した。ヘキサン溶液を真空蒸発させて油分を得た。これを室温まで冷却して結晶化し、3.99g(95%収率)の生成物を得た。MS:m/e164(M+)。
[例11]
[6−ブロモ−2−ヒドロキシナフタレンから1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
(a)6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オンの形成
N2下、6−ブロモ−2−ヒドロキシナフタレン(5.0g、22.42mmol)のDMF(25ml)懸濁液を、15分ごと8等分に分けてSELECTFLUOR(登録商標)試薬(15.87g、44.84mmol)で処理した。混合液をさらに1時間撹拌し、EtOAc(50ml)で希釈して、水(2×25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。シリカゲル(1:9の酢酸エチル/ヘキサン)によるフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物(5.51g、95%収率)を得た。MS:m/e259(M+)。
[6−ブロモ−2−ヒドロキシナフタレンから1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
(a)6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オンの形成
N2下、6−ブロモ−2−ヒドロキシナフタレン(5.0g、22.42mmol)のDMF(25ml)懸濁液を、15分ごと8等分に分けてSELECTFLUOR(登録商標)試薬(15.87g、44.84mmol)で処理した。混合液をさらに1時間撹拌し、EtOAc(50ml)で希釈して、水(2×25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。シリカゲル(1:9の酢酸エチル/ヘキサン)によるフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物(5.51g、95%収率)を得た。MS:m/e259(M+)。
(b)6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレンの形成
N2下、TEFLON(登録商標)チューブ内の6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オン(5.51g、21.27mmol)のトルエン(5ml)溶液に、DEOXO−FLUOR(登録商標)試薬(8.42g、7.01ml、38.11mmol)と、BF3.Et2O(0.282ml、2.24mmol)を添加した。混合液を60℃で3時間加熱した。0℃まで冷却した後、溶液をMeOH(0.5ml)と飽和NaHCO3(100ml)で処理した。CO2の発生が停止した後、溶液をトルエン20mlで希釈して、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶媒としてヘキサン)によるクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物(4.78g、表題の生成物/1,1,2,4−テトラフルオロ異性体が85/15の混合物として80%収率)を得た。MS:m/e281(M+)。
N2下、TEFLON(登録商標)チューブ内の6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オン(5.51g、21.27mmol)のトルエン(5ml)溶液に、DEOXO−FLUOR(登録商標)試薬(8.42g、7.01ml、38.11mmol)と、BF3.Et2O(0.282ml、2.24mmol)を添加した。混合液を60℃で3時間加熱した。0℃まで冷却した後、溶液をMeOH(0.5ml)と飽和NaHCO3(100ml)で処理した。CO2の発生が停止した後、溶液をトルエン20mlで希釈して、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶媒としてヘキサン)によるクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物(4.78g、表題の生成物/1,1,2,4−テトラフルオロ異性体が85/15の混合物として80%収率)を得た。MS:m/e281(M+)。
(c)1,2−ジフルオロナフタレンの形成
テトラフルオロナフタレン、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン(4.74g、16.80mmol)のTHF(15ml)溶液を、30%NH4OH水(30ml)と亜鉛(8.45g、130mmol)で処理し、N2下、RTで4時間撹拌した。反応は出発物質の消滅についてGC/MSによって監視し、完了しているのを確認した。溶液を濾過してヘキサン(30ml)で抽出し、短いシリカカラム(20g)によって濾過した。ヘキサン溶液を真空蒸発させて油分を得た。これを室温まで冷却して結晶化し、2.62g(95%収率)の生成物を得た。
テトラフルオロナフタレン、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン(4.74g、16.80mmol)のTHF(15ml)溶液を、30%NH4OH水(30ml)と亜鉛(8.45g、130mmol)で処理し、N2下、RTで4時間撹拌した。反応は出発物質の消滅についてGC/MSによって監視し、完了しているのを確認した。溶液を濾過してヘキサン(30ml)で抽出し、短いシリカカラム(20g)によって濾過した。ヘキサン溶液を真空蒸発させて油分を得た。これを室温まで冷却して結晶化し、2.62g(95%収率)の生成物を得た。
[例12]
[9−フェナントロールから9,10−ジフルオロフェナントレンの合成]
(a)10,10−ジフルオロ−10−H−フェナントレン−9−オンの形成
N2下、9−フェナントロール(2.0g、10.31mmol)のDMF(20ml)懸濁液を、15分ごと8等分に分けてSELECTFLUOR(登録商標)試薬(7.30g、20.62mmol)で処理した。混合液をさらに1時間撹拌し、EtOAc(50ml)で希釈して、水(2×25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。シリカゲル(1:9の酢酸エチル/ヘキサン)によるフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物(2.13g、90%収率)を得た。MS:m/e230(M+)。
[9−フェナントロールから9,10−ジフルオロフェナントレンの合成]
(a)10,10−ジフルオロ−10−H−フェナントレン−9−オンの形成
N2下、9−フェナントロール(2.0g、10.31mmol)のDMF(20ml)懸濁液を、15分ごと8等分に分けてSELECTFLUOR(登録商標)試薬(7.30g、20.62mmol)で処理した。混合液をさらに1時間撹拌し、EtOAc(50ml)で希釈して、水(2×25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。シリカゲル(1:9の酢酸エチル/ヘキサン)によるフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物(2.13g、90%収率)を得た。MS:m/e230(M+)。
(b)9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレンの形成
N2下、TEFLON(登録商標)チューブ内の10,10−ジフルオロ−10H−フェナントレン−9−オン(2.13g、9.28mmol)のトルエン(5ml)溶液に、DEOXO−FLUOR(登録商標)試薬(3.87g、3.2ml、17.50mmol)と、BF3Et2O(0.126ml、1.0mmol)を添加した。混合液を60℃で3時間加熱した。0℃まで冷却した後、溶液をMeOH(0.5ml)と飽和NaHCO3(100ml)で処理した。CO2の発生が停止した後、溶液をトルエン20mlで希釈して、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶媒としてヘキサン)によるクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物(1.96g、84%収率)を得た。MS:m/e252(M+)。
N2下、TEFLON(登録商標)チューブ内の10,10−ジフルオロ−10H−フェナントレン−9−オン(2.13g、9.28mmol)のトルエン(5ml)溶液に、DEOXO−FLUOR(登録商標)試薬(3.87g、3.2ml、17.50mmol)と、BF3Et2O(0.126ml、1.0mmol)を添加した。混合液を60℃で3時間加熱した。0℃まで冷却した後、溶液をMeOH(0.5ml)と飽和NaHCO3(100ml)で処理した。CO2の発生が停止した後、溶液をトルエン20mlで希釈して、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶媒としてヘキサン)によるクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物(1.96g、84%収率)を得た。MS:m/e252(M+)。
(c)9,10−ジフルオロフェナントレンの形成
9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン(1.96g、7.75mmol)のTHF(15ml)溶液を、30%NH4OH水(30ml)と亜鉛(2.52g、38.75mmol)で処理し、N2下、室温で24時間撹拌した。反応は出発物質の消滅についてGC/MSによって監視し、完了しているのを確認した。溶液を濾過してヘキサン(30ml)で抽出し、短いシリカカラム(20g)によって濾過した。ヘキサン溶液を真空蒸発させて油分を得た。これを室温まで冷却して結晶化し、1.58g(95%収率)の生成物を得た。
9,9,10,10−テトラフルオロ−9,10−ジヒドロフェナントレン(1.96g、7.75mmol)のTHF(15ml)溶液を、30%NH4OH水(30ml)と亜鉛(2.52g、38.75mmol)で処理し、N2下、室温で24時間撹拌した。反応は出発物質の消滅についてGC/MSによって監視し、完了しているのを確認した。溶液を濾過してヘキサン(30ml)で抽出し、短いシリカカラム(20g)によって濾過した。ヘキサン溶液を真空蒸発させて油分を得た。これを室温まで冷却して結晶化し、1.58g(95%収率)の生成物を得た。
[例13]
[6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オンの合成]
6−ブロモ−2−ナフトール101.5g(0.45mol)を含有するDMF265mlの溶液を、DMF220mlのSELECTFLUOR(登録商標)フッ素化試薬350g(0.99mol)スラリーにN2下で撹拌しながら滴下した。反応混合液の温度を30℃未満に維持した。添加が終了した後、反応混合液を周囲温度で撹拌し、ガスクロマトグラフィーによる分析のために周期的にサンプリングした。GCの結果が検出可能な出発物質を示さないときに反応を終了した。トルエン(540ml)を添加し、混合液を10分間撹拌し、次いで水(500ml)を添加した。混合液をさらに10分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。水性層を回収し、有機層を水2×500mlで洗浄した。有機相から溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥した後、オレンジ色の固体(112.3g、96%収率)を回収した。
[6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オンの合成]
6−ブロモ−2−ナフトール101.5g(0.45mol)を含有するDMF265mlの溶液を、DMF220mlのSELECTFLUOR(登録商標)フッ素化試薬350g(0.99mol)スラリーにN2下で撹拌しながら滴下した。反応混合液の温度を30℃未満に維持した。添加が終了した後、反応混合液を周囲温度で撹拌し、ガスクロマトグラフィーによる分析のために周期的にサンプリングした。GCの結果が検出可能な出発物質を示さないときに反応を終了した。トルエン(540ml)を添加し、混合液を10分間撹拌し、次いで水(500ml)を添加した。混合液をさらに10分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。水性層を回収し、有機層を水2×500mlで洗浄した。有機相から溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥した後、オレンジ色の固体(112.3g、96%収率)を回収した。
[例14]
[6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレンの合成]
6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オン(20.3g、78.4mmol)のトルエン溶液を、TEFLON(登録商標)容器に装填した。反応器をN2でパージし、次いで封止して60℃に加熱した。温度が60℃に達すると、DEOXO−FLUOR(登録商標)フッ素化試薬24.1ml(130.7mmol)をシリンジによって添加した。GC分析によって出発物質を消費し尽くしたのが示されるまで、反応混合液を60〜65℃で撹拌した。混合液を10℃まで冷却し、メタノールを添加することで急冷して、次いで10%KOHを添加して中和した。該混合液を分液漏斗に移して、水性層を回収した。有機層を水で2回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、生成物を油分として単離した。
[6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレンの合成]
6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オン(20.3g、78.4mmol)のトルエン溶液を、TEFLON(登録商標)容器に装填した。反応器をN2でパージし、次いで封止して60℃に加熱した。温度が60℃に達すると、DEOXO−FLUOR(登録商標)フッ素化試薬24.1ml(130.7mmol)をシリンジによって添加した。GC分析によって出発物質を消費し尽くしたのが示されるまで、反応混合液を60〜65℃で撹拌した。混合液を10℃まで冷却し、メタノールを添加することで急冷して、次いで10%KOHを添加して中和した。該混合液を分液漏斗に移して、水性層を回収した。有機層を水で2回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、生成物を油分として単離した。
[例15]
[6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オンの合成]
窒素の保護下、6−ブロモ−2−ナフトール670.0g(3.0mol)のDMF1800ml溶液を、SELECTFLUOR(登録商標)試薬2.35kg(6.63mol)とDMF1400mlのスラリーにゆっくりと添加した。温度を8〜14℃に保った。添加が終了した後、混合液を21℃未満の温度で、出発物質がGCによって同定されなくなるまで撹拌した。MTBE(3600ml)を添加し、該混合液を10分間撹拌し、次いで水(3000ml)を添加して、該混合液をさらに10分間撹拌した。水相を分離し、有機相を水で2回洗浄して、次いでMgSO4で乾燥させた。MgSO4を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。黄色の固体(674.2g、2.6mol)が残った。水相にNaClを添加すること、及びMTBEで3回抽出することによって新たに生成物を回収した。複合有機層を水で3回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。MgSO4を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去し、黄色の固体(79.7g、0.3mol)が残った。この物質を先に単離した生成物に加えた。合計収率は97%であった。
[6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オンの合成]
窒素の保護下、6−ブロモ−2−ナフトール670.0g(3.0mol)のDMF1800ml溶液を、SELECTFLUOR(登録商標)試薬2.35kg(6.63mol)とDMF1400mlのスラリーにゆっくりと添加した。温度を8〜14℃に保った。添加が終了した後、混合液を21℃未満の温度で、出発物質がGCによって同定されなくなるまで撹拌した。MTBE(3600ml)を添加し、該混合液を10分間撹拌し、次いで水(3000ml)を添加して、該混合液をさらに10分間撹拌した。水相を分離し、有機相を水で2回洗浄して、次いでMgSO4で乾燥させた。MgSO4を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。黄色の固体(674.2g、2.6mol)が残った。水相にNaClを添加すること、及びMTBEで3回抽出することによって新たに生成物を回収した。複合有機層を水で3回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。MgSO4を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去し、黄色の固体(79.7g、0.3mol)が残った。この物質を先に単離した生成物に加えた。合計収率は97%であった。
[例16]
[6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレンの合成]
300mlのステンレス鋼オートクレーブに6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オン110.2g(0.425mol)を装填した。無水HF(8.5g、0.43mol)とSF469.1g(0.639mol)を反応器中に約−40℃で凝縮させた。容器を加温して、反応混合液を約3時間撹拌した。温度は反応器を水槽中に置いて約25℃未満に保った。反応が終了すると、反応器を開放し、次いで排気して揮発性物質を除去し、反応器中に生成物を残した。該生成物をNa2CO3水で中和し、反応器をNaHCO3水でリンスした。相を分離して、水性層をヘキサンで3回抽出した。複合有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO4とシリカゲル上に保管した。MgSO4とシリカゲルを濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。暗赤色の液体(117.3g、0.42mol、98%収率)が残った。
[6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレンの合成]
300mlのステンレス鋼オートクレーブに6−ブロモ−1,1−ジフルオロ−1H−ナフタレン−2−オン110.2g(0.425mol)を装填した。無水HF(8.5g、0.43mol)とSF469.1g(0.639mol)を反応器中に約−40℃で凝縮させた。容器を加温して、反応混合液を約3時間撹拌した。温度は反応器を水槽中に置いて約25℃未満に保った。反応が終了すると、反応器を開放し、次いで排気して揮発性物質を除去し、反応器中に生成物を残した。該生成物をNa2CO3水で中和し、反応器をNaHCO3水でリンスした。相を分離して、水性層をヘキサンで3回抽出した。複合有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO4とシリカゲル上に保管した。MgSO4とシリカゲルを濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。暗赤色の液体(117.3g、0.42mol、98%収率)が残った。
[例17]
[6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
亜鉛(2.439g、36.6mmol)を、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン5.01g(17.8mmol)と、THF11mlと、NH4OH22mlの氷浴で冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。4時間半の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで3回抽出した。複合有機相をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。MgSO4を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。15%の不純物(概算)を含有する粗6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレン(4g)が残った。粗6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの概算収率は91%であった。ヘキサンからの再結晶化の後、茶色の針状結晶(2.0g、8.3mmol、46%収率)を回収した。
[6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
亜鉛(2.439g、36.6mmol)を、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン5.01g(17.8mmol)と、THF11mlと、NH4OH22mlの氷浴で冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。4時間半の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで3回抽出した。複合有機相をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。MgSO4を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。15%の不純物(概算)を含有する粗6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレン(4g)が残った。粗6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの概算収率は91%であった。ヘキサンからの再結晶化の後、茶色の針状結晶(2.0g、8.3mmol、46%収率)を回収した。
[例18]
[6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
亜鉛(7.06g、108mmol)を、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン20.0g(71.2mmol)と、THF44mlと、NH4Cl20.1gと、NH4OH90mlの氷浴で冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。5時間の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで3回抽出した。複合有機相をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。MgSO4を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。15%の不純物(概算)を含有する粗6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレン(16.4g)が残った。粗6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの概算収率は85%であった。メタノール/水から粗固体を再結晶化して、きつね色の針状結晶(13.6g、55.8mmol、77%収率)を生成した。
[6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
亜鉛(7.06g、108mmol)を、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン20.0g(71.2mmol)と、THF44mlと、NH4Cl20.1gと、NH4OH90mlの氷浴で冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。5時間の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで3回抽出した。複合有機相をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。MgSO4を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。15%の不純物(概算)を含有する粗6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレン(16.4g)が残った。粗6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの概算収率は85%であった。メタノール/水から粗固体を再結晶化して、きつね色の針状結晶(13.6g、55.8mmol、77%収率)を生成した。
[例19]
[6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
亜鉛(7.18g、110mmol)を、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン20.1g(71.4mmol)と、THF45mlと、NH4Cl20.1gと、NH4OH90mlの氷浴で冷却した撹拌混合液に2回に分けて(4.74gと2.44g)添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。5時間の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで3回抽出した。複合有機相をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。MgSO4を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。15%の不純物(概算)を含有する粗6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレン(16.7g)が残った。粗6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの概算収率は86%であった。粗野な黄色の固体を70〜80℃で昇華させた。オフホワイトの針状結晶(14.5g、59.5mmol、83%収率)を捕集した。
[6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
亜鉛(7.18g、110mmol)を、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン20.1g(71.4mmol)と、THF45mlと、NH4Cl20.1gと、NH4OH90mlの氷浴で冷却した撹拌混合液に2回に分けて(4.74gと2.44g)添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。5時間の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで3回抽出した。複合有機相をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。MgSO4を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。15%の不純物(概算)を含有する粗6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレン(16.7g)が残った。粗6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの概算収率は86%であった。粗野な黄色の固体を70〜80℃で昇華させた。オフホワイトの針状結晶(14.5g、59.5mmol、83%収率)を捕集した。
[例20]
[6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
NH4Cl240.1gのNH4OH1080ml低温溶液(浴温0℃)を、亜鉛82.7g(1.3mol)、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン236.2g(0.8mol)と、THF540mlの氷浴で3℃に冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。7時間の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで3回抽出した。複合有機相をブラインで2回洗浄し、MgSO4及び活性炭素上で3時間撹拌した。該混合液を15時間保管した。MgSO4及び該炭素を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。粗6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレン(194.8g)が残った。この固体をヘキサンに溶解し、シリカゲルをその溶液に添加した。混合液を10分間撹拌し、次いで15時間放置した。新たにシリカゲルを該混合液に添加した。そうして結晶化した生成物の一部にヘキサンを添加し、混合液を2.5時間撹拌した。シリカゲルを濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。ベージュ色の固体(192.9g)が残った。該固体を真空下で70℃に加熱することによって精製した。最終生成物は淡いベージュ色の固体(174.9g、0.7mol、85%)であった。
[6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
NH4Cl240.1gのNH4OH1080ml低温溶液(浴温0℃)を、亜鉛82.7g(1.3mol)、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン236.2g(0.8mol)と、THF540mlの氷浴で3℃に冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。7時間の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで3回抽出した。複合有機相をブラインで2回洗浄し、MgSO4及び活性炭素上で3時間撹拌した。該混合液を15時間保管した。MgSO4及び該炭素を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。粗6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレン(194.8g)が残った。この固体をヘキサンに溶解し、シリカゲルをその溶液に添加した。混合液を10分間撹拌し、次いで15時間放置した。新たにシリカゲルを該混合液に添加した。そうして結晶化した生成物の一部にヘキサンを添加し、混合液を2.5時間撹拌した。シリカゲルを濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。ベージュ色の固体(192.9g)が残った。該固体を真空下で70℃に加熱することによって精製した。最終生成物は淡いベージュ色の固体(174.9g、0.7mol、85%)であった。
[例21]
[6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
亜鉛(0.89g、14mmol)を、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン2.4g(8.7mmol)と、水4mlと、THF6mlと、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物7.6gの氷浴で冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温まで加温した。2時間後、亜鉛を濾過し、相を分離した。水性層をヘキサンで3回抽出した。複合有機相をブラインで3回洗浄し、MgSO4及び活性炭素上で3時間撹拌し、次いで15時間保管した。MgSO4及び該炭素を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。無色の固体(1.9g、7.7mmol、89%)が残った。
[6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
亜鉛(0.89g、14mmol)を、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン2.4g(8.7mmol)と、水4mlと、THF6mlと、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物7.6gの氷浴で冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温まで加温した。2時間後、亜鉛を濾過し、相を分離した。水性層をヘキサンで3回抽出した。複合有機相をブラインで3回洗浄し、MgSO4及び活性炭素上で3時間撹拌し、次いで15時間保管した。MgSO4及び該炭素を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。無色の固体(1.9g、7.7mmol、89%)が残った。
[例22]
[6−クロロ−1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
NH4Cl2.3gのNH4OH10ml低温溶液を、6−クロロ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン2.00g(8.45mmol)と、THF5mlと、亜鉛0.84g(13mmol)の氷浴で冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。22時間後、新たに亜鉛0.31g(4.8mmol)と、NH4OH3mlを添加した。24時間の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで3回抽出した。複合有機相をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、活性炭素で脱色した。MgSO4及び該炭素を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。無色の固体(1.6g、7.8mmol、92%収率)が残った。
[6−クロロ−1,2−ジフルオロナフタレンの合成]
NH4Cl2.3gのNH4OH10ml低温溶液を、6−クロロ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン2.00g(8.45mmol)と、THF5mlと、亜鉛0.84g(13mmol)の氷浴で冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。22時間後、新たに亜鉛0.31g(4.8mmol)と、NH4OH3mlを添加した。24時間の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで3回抽出した。複合有機相をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、活性炭素で脱色した。MgSO4及び該炭素を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。無色の固体(1.6g、7.8mmol、92%収率)が残った。
本発明は詳細にかつ本発明の具体例を参照して説明されたが、さまざまな変更及び改良が本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明において行うことができることは当業者にとって明らかである。
Claims (32)
- 芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を必要とされる時間塩基の存在下で還元剤と混合して、2つのビシナルフッ素原子を含有する芳香族化合物を形成することを含んで成り、該テトラフルオロ芳香族化合物が、環上の2つの隣接炭素それぞれに関して2つのフッ素原子を有する、2つのビシナルフッ素原子を有する芳香族化合物を製造する方法。
- (a)求電子フッ素化剤をヒドロキシ芳香族化合物の極性非プロトン性溶媒の溶液又は懸濁液と混合して、芳香族化合物のジフルオロケトン誘導体を形成すること、
(b)第2の溶媒中で脱オキソフッ素化剤を(a)の該ジフルオロケトン誘導体と混合して、芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を形成すること、並びに、
(c)(b)の芳香族化合物の該テトラフルオロ誘導体を塩基の存在下で還元剤と混合して、2つのビシナルフッ素原子を含有する芳香族化合物を形成することを含んで成り、
前記ヒドロキシ芳香族化合物が1つ、2つ又は3つの環を有し、該環が分離又は縮合しており、随意には1つ又は複数のヘテロ原子と、ヒドロキシに加えて1つ又は複数の置換とを含有し、前記ジフルオロケトン誘導体がケトンに隣接する炭素上に両方のフッ素原子を有する、2つのビシナルフッ素原子を有する芳香族化合物を製造する方法。 - ハロゲン置換芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を提供すること、並びに2つのビシナルフッ素置換基と、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基とを含有するビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を形成させるのに十分な反応時間、塩基の存在下で前記テトラフルオロ誘導体を還元剤と反応させることを含んで成り、該テトラフルオロ誘導体が、2つの隣接する炭素のそれぞれに2つのフッ素原子と、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基とを有し、前記還元剤が、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基を保有するのに十分効果的な還元剤量で用いられる、ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を製造する方法。
- (a)求電子フッ素化剤をハロゲン置換ヒドロキシ芳香族化合物の極性非プロトン性溶媒の溶液又は懸濁液と混合して、該ハロゲン置換ヒドロキシ芳香族化合物のジフルオロケトン誘導体を形成すること、
(b)溶媒の存在下で脱オキソフッ素化剤を該ジフルオロケトン誘導体と混合して、該ハロゲン置換ヒドロキシ芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を形成すること、並びに、
(c)2つのビシナルフッ素置換基と、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基とを含有するビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を形成させるのに十分な反応時間、塩基の存在下で前記ハロゲン置換芳香族化合物の前記テトラフルオロ誘導体を還元剤と混合すること含んで成り、
前記ハロゲン置換ヒドロキシ芳香族化合物が1つ、2つ又は3つの環を有し、該環が分離又は縮合しており、随意には1つ又は複数のヘテロ原子と、ヒドロキシ及びハロゲンに加えて1つ又は複数の置換とを含有し、前記ジフルオロケトン誘導体がケトンの炭素に隣接するビシナル炭素上に両方のフッ素原子を有し、前記テトラフルオロ誘導体が該ビシナル炭素のそれぞれに2つのフッ素原子を有し、前記還元剤が、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基を保有するのに十分効果的な還元剤量で用いられる、ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を製造する方法。 - ハロゲン置換芳香族化合物の前記テトラフルオロ誘導体が有機溶媒と混合された、請求項1、請求項2又は請求項3に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルtert−ブチルエーテル、アセトニトリル、エタノール及びジメチルホルムアミドから成る群より選択された要素である、請求項5に記載の方法。
- 前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項6に記載の方法。
- 前記塩基が、水酸化アンモニウム、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン又は置換された水酸化アンモニウムである、請求項1、請求項2、請求項3又は請求項4に記載の方法。
- 前記置換された水酸化アンモニウムが、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化エチルアンモニウム、及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムから成る群より選択された要素である、請求項8に記載の方法。
- 前記置換された水酸化アンモニウムが水酸化テトラメチルアンモニウムである、請求項9に記載の方法。
- 前記塩基がpHを14未満に維持するよう緩衝化された、請求項8に記載の方法。
- 前記還元剤が−25〜90℃で存在している、請求項1に記載の方法。
- 前記2つのビシナルフッ素原子を有する芳香族化合物が、ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物である、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 前記ハロゲン置換芳香族化合物の前記テトラフルオロ誘導体が、ハロゲン化ナフタレン、ハロゲン化フェナントレン、ハロゲン化単環式芳香族、ハロゲン化二環式芳香族、ハロゲン化三環式芳香族、又は1〜3の環を有するハロゲン化ヘテロ環式芳香族の、1つ若しくは複数の置換又は非置換テトラフルオロ誘導体である、請求項3に記載の方法。
- 前記ハロゲン置換芳香族化合物の前記テトラフルオロ誘導体が、6−ブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレン、又は6−クロロ−1,1,2,2−テトラフルオロ−1,2−ジヒドロナフタレンであり、前記ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物が、6−ブロモ−1,2−ジフルオロナフタレン又は6−クロロ−1,2−ジフルオロナフタレンである、請求項14に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基が、Cl、Br、I及びFから成る群より選択された要素である、請求項3に記載の方法。
- 前記ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物が少なくとも80%の収率で提供される、請求項3に記載の方法。
- 前記効果的な還元剤量が前記テトラフルオロ誘導体の約1から8倍未満のモル当量である、請求項3又は請求項4に記載の方法。
- 前記効果的な還元剤量が前記テトラフルオロ誘導体の2.5倍未満のモル当量である、請求項18に記載の方法。
- 前記還元剤が亜鉛、銅、マグネシウム又はそれらの混合物である、請求項18に記載の方法。
- 前記還元剤が亜鉛である、請求項20に記載の方法。
- 前記水酸化アンモニウムが、pHを11未満に維持するよう塩化アンモニウムで緩衝化された、請求項8に記載の方法。
- 前記還元剤が約−25℃〜約90℃の温度で存在している、請求項3又は請求項4に記載の方法。
- 前記温度が約0℃〜約25℃である、請求項23に記載の方法。
- ハロゲン置換ヒドロキシ芳香族化合物の前記テトラフルオロ誘導体が有機溶媒と混合された、請求項4に記載の方法。
- 前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド、前記溶媒がトルエン又はHF、前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項25に記載の方法。
- 前記脱オキソフッ素化剤がビス−(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオライド又はSF4である、請求項4に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの付加的なハロゲンが、Cl、Br、I及びFから成る群より選択された少なくとも1つのハロゲンである、請求項4に記載の方法。
- 前記還元剤が亜鉛、マグネシウム、銅又はそれらの混合物である、請求項4に記載の方法。
- 前記還元剤が亜鉛である、請求項29に記載の方法。
- 前記ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物が少なくとも60%の収率で提供される、請求項4に記載の方法。
- (a)溶媒の存在下で脱オキソフッ素化剤をハロゲン置換ヒドロキシ芳香族化合物のジフルオロケトン誘導体と混合して、該ハロゲン置換ヒドロキシ芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を形成すること、並びに、
(b)2つのビシナルフッ素置換基と、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基とを含有するビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を形成させるのに十分な反応時間、塩基の存在下で前記ハロゲン置換芳香族化合物の該テトラフルオロ誘導体を還元剤と混合すること含んで成り、
前記ジフルオロケトン化合物が1つ、2つ又は3つの環を有し、該環が分離又は縮合しており、随意には1つ又は複数のヘテロ原子と、ハロゲンに加えて1つ又は複数の置換とを含有し、前記ジフルオロケトン誘導体がケトンの炭素に隣接するビシナル炭素上に両方のフッ素原子を有し、前記還元剤が、少なくとも1つの付加的なハロゲン置換基を保有するのに十分効果的な還元剤量で用いられる、ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を製造する方法。
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