JPH115770A - Ｎ−エチル−３，５−ジメトキシ−４−フルオロアニリンの製造方法 - Google Patents
Ｎ−エチル−３，５−ジメトキシ−４−フルオロアニリンの製造方法Info
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- JPH115770A JPH115770A JP9172798A JP17279897A JPH115770A JP H115770 A JPH115770 A JP H115770A JP 9172798 A JP9172798 A JP 9172798A JP 17279897 A JP17279897 A JP 17279897A JP H115770 A JPH115770 A JP H115770A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 臨床検査等に於いて有用な被酸化性呈色試薬
の中間原料である、N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオ
ロアニリンが、高収率で得られる方法を提供。 【解決手段】 下記一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｘは環状アシル基を表す。）で示されるN-エチ
ル-3,5-ジメトキシアニリン誘導体に、フッ素化剤を作
用させて下記一般式［II］ 【化２】 （式中、Ｘは前記と同じ。）で示されるN-エチルー3,5-
ジメトキシ-4-フルオロアニリン誘導体とした後、Ｘ基
を脱離させることを特徴とする、N-エチル-3,5-ジメト
キシ-4-フルオロアニリンの製造方法。
の中間原料である、N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオ
ロアニリンが、高収率で得られる方法を提供。 【解決手段】 下記一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｘは環状アシル基を表す。）で示されるN-エチ
ル-3,5-ジメトキシアニリン誘導体に、フッ素化剤を作
用させて下記一般式［II］ 【化２】 （式中、Ｘは前記と同じ。）で示されるN-エチルー3,5-
ジメトキシ-4-フルオロアニリン誘導体とした後、Ｘ基
を脱離させることを特徴とする、N-エチル-3,5-ジメト
キシ-4-フルオロアニリンの製造方法。
Description
【発明の属する技術分野】本発明は、例えば臨床検査等
の分野に於いて被酸化性呈色試薬として用いられるN-エ
チル-N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-3,5-ジメト
キシフルオロアニリン（ＦＤＡＯＳ）の合成中間体とし
て有用な、N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリ
ンの製造方法に関する。
の分野に於いて被酸化性呈色試薬として用いられるN-エ
チル-N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-3,5-ジメト
キシフルオロアニリン（ＦＤＡＯＳ）の合成中間体とし
て有用な、N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリ
ンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロア
ニリンは、臨床検査に於ける被酸化性呈色試薬として重
要な化合物の１つであるN-エチル-N-(2-ヒドロキシ-3-
スルホプロピル)-3,5-ジメトキシフルオロアニリン（Ｆ
ＤＡＯＳ）の合成中間体として有用である。N-エチル-
3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリンの製造方法として
は、N-エチル-N-(tertーブトキシカルボニル)ー3,5-ジメ
トキシアニリンにフッ素化剤を作用させる方法が知られ
ている。この方法では、フッ素化と同時に保護基である
tertーブトキシカルボニル基の脱離も起こるので、フッ
素化の選択性が悪く、目的物であるN-エチル-3,5-ジメ
トキシ-4-フルオロアニリンの収率は、８〜９％と低
い。
ニリンは、臨床検査に於ける被酸化性呈色試薬として重
要な化合物の１つであるN-エチル-N-(2-ヒドロキシ-3-
スルホプロピル)-3,5-ジメトキシフルオロアニリン（Ｆ
ＤＡＯＳ）の合成中間体として有用である。N-エチル-
3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリンの製造方法として
は、N-エチル-N-(tertーブトキシカルボニル)ー3,5-ジメ
トキシアニリンにフッ素化剤を作用させる方法が知られ
ている。この方法では、フッ素化と同時に保護基である
tertーブトキシカルボニル基の脱離も起こるので、フッ
素化の選択性が悪く、目的物であるN-エチル-3,5-ジメ
トキシ-4-フルオロアニリンの収率は、８〜９％と低
い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の状況
に鑑み、N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリン
が収率良く得られる方法を提供することを課題とする。
に鑑み、N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリン
が収率良く得られる方法を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、N-エチル-3,5-ジ
メトキシ-4-フルオロアニリンが選択性良く高収率で得
られる方法を見いだすに到った。
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、N-エチル-3,5-ジ
メトキシ-4-フルオロアニリンが選択性良く高収率で得
られる方法を見いだすに到った。
【０００５】即ち、本発明は、下記一般式［Ｉ］
【０００６】
【化３】
【０００７】（式中、Ｘは環状アシル基を表す。）で示
されるN-エチル-3,5-ジメトキシアニリン誘導体に、フ
ッ素化剤を作用させて下記一般式［II］
されるN-エチル-3,5-ジメトキシアニリン誘導体に、フ
ッ素化剤を作用させて下記一般式［II］
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ｘは前記と同じ。）で示されるN-
エチルー3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリン誘導体とし
た後、Ｘ基を脱離させることを特徴とする、N-エチル-
3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリンの製造方法、であ
る。
エチルー3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリン誘導体とし
た後、Ｘ基を脱離させることを特徴とする、N-エチル-
3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリンの製造方法、であ
る。
【００１０】本発明で、原料物質として用いるN-エチル
-3,5-ジメトキシアニリン誘導体は、市販品が入手可能
であれば、それをそのまま或いは必要に応じて適宜精製
して用いれば良いが、既知の方法、例えば、3,5-ジメト
キシアニリンを出発物質として、このアミノ基を上記一
般式中Ｘで示される環状アシル基を有するアシル化剤、
例えばベンゾイルクロライド等と塩基性条件下で反応さ
せることによりアシル化した後、ヨウ化エチルを用いて
N-エチル化することによって容易に製造し得るので、そ
のようにして合成したものを用いれば良い。
-3,5-ジメトキシアニリン誘導体は、市販品が入手可能
であれば、それをそのまま或いは必要に応じて適宜精製
して用いれば良いが、既知の方法、例えば、3,5-ジメト
キシアニリンを出発物質として、このアミノ基を上記一
般式中Ｘで示される環状アシル基を有するアシル化剤、
例えばベンゾイルクロライド等と塩基性条件下で反応さ
せることによりアシル化した後、ヨウ化エチルを用いて
N-エチル化することによって容易に製造し得るので、そ
のようにして合成したものを用いれば良い。
【００１１】本発明に係る一般式［Ｉ］及び［II］にお
いてＸで示される環状アシル基はフッ素の位置選択性を
高め、フッ素化収率が向上するような置換基が好まし
く、かさ高い構造を持ち、フッ素導入時の条件では脱離
せずに、その後、適当な条件で脱離できるような置換基
であり、そのような置換基の具体例として、例えば下式
で示される置換基が挙げられる。
いてＸで示される環状アシル基はフッ素の位置選択性を
高め、フッ素化収率が向上するような置換基が好まし
く、かさ高い構造を持ち、フッ素導入時の条件では脱離
せずに、その後、適当な条件で脱離できるような置換基
であり、そのような置換基の具体例として、例えば下式
で示される置換基が挙げられる。
【００１２】
【化５】
【００１３】（式中、Ｒは置換基を有していてもよい環
状の炭化水素残基を表す。） 上記のＲで示される置換基を有していてもよい環状の炭
化水素残基とは、置換基を有しても良いアリール基、あ
るいはそのアリール基が部分的または完全に水素で飽和
された環状のアルキル基であり、そのＲの置換基として
は炭素数が１〜４の低級アルキル基、炭素数が１〜４の
低級アルコキシル基、ニトロ基、アシル基、ハロゲンな
どが挙げられる。Ｒについてさらに具体的に例示すれ
ば、フェニル基、トリル基、キシリル基、クロロフェニ
ル基、ジクロロフェニル基、メトキシフェニル基、ジメ
トキシフェニル基などの置換を有しても良いフェニル
基；ナフチル基、メチルナフチル基、メトキシナフチル
基、フェナントリル基、アントリル基等の置換基を有し
ても良い縮合芳香環基；あるいはこれらの芳香環基が水
素で部分的または完全に飽和されたシクロアルケニル
基、シクロアルキニル基及びシクロアルキル基等が挙げ
られる。
状の炭化水素残基を表す。） 上記のＲで示される置換基を有していてもよい環状の炭
化水素残基とは、置換基を有しても良いアリール基、あ
るいはそのアリール基が部分的または完全に水素で飽和
された環状のアルキル基であり、そのＲの置換基として
は炭素数が１〜４の低級アルキル基、炭素数が１〜４の
低級アルコキシル基、ニトロ基、アシル基、ハロゲンな
どが挙げられる。Ｒについてさらに具体的に例示すれ
ば、フェニル基、トリル基、キシリル基、クロロフェニ
ル基、ジクロロフェニル基、メトキシフェニル基、ジメ
トキシフェニル基などの置換を有しても良いフェニル
基；ナフチル基、メチルナフチル基、メトキシナフチル
基、フェナントリル基、アントリル基等の置換基を有し
ても良い縮合芳香環基；あるいはこれらの芳香環基が水
素で部分的または完全に飽和されたシクロアルケニル
基、シクロアルキニル基及びシクロアルキル基等が挙げ
られる。
【００１４】本発明は、N-エチル-3,5-ジメトキシアニ
リン誘導体をフッ素化し、次いでアシル基を脱離させる
という２段階からなるが、フッ素化、脱アシル化は自体
公知の方法により実施可能である。即ち、一般式［Ｉ］
で示される化合物とフッ素化剤とを適当な溶媒中、要す
れば窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガスの雰囲気下
で反応させた後、生成物を常法、例えば濃縮、精製等の
処理をすることにより、一般式［II］で示される化合物
が得られる。これを更に常法、例えばProtective group
s in organic synthesis (John Wiley & Sons, New Yor
k, 1981)などに記載されているアシル基の脱離条件、即
ち塩酸酸性条件下の加水分解等によりＸ基を脱離させれ
ば、目的のN-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリ
ンが容易に得られる。
リン誘導体をフッ素化し、次いでアシル基を脱離させる
という２段階からなるが、フッ素化、脱アシル化は自体
公知の方法により実施可能である。即ち、一般式［Ｉ］
で示される化合物とフッ素化剤とを適当な溶媒中、要す
れば窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガスの雰囲気下
で反応させた後、生成物を常法、例えば濃縮、精製等の
処理をすることにより、一般式［II］で示される化合物
が得られる。これを更に常法、例えばProtective group
s in organic synthesis (John Wiley & Sons, New Yor
k, 1981)などに記載されているアシル基の脱離条件、即
ち塩酸酸性条件下の加水分解等によりＸ基を脱離させれ
ば、目的のN-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリ
ンが容易に得られる。
【００１５】本発明に於いて用いられるフッ素化剤とし
ては、N-フルオロ-2,6-ジクロロピリジニウムテトラフ
ルオロボレート、N-フルオロ-3,5-クロロピリジニウム
テトラフルオロボレート、N-フルオロ-2,6-ジクロロピ
リジニウムトリフレート、N-フルオロ-3,5-ジクロロピ
リジニウムトリフレート等が挙げられ、中でもN-フルオ
ロ-2,6-ジクロロピリジニウムテトラフルオロボレート
が好ましい。本発明に於いて、フッ素化剤の使用量は、
一般式［Ｉ］で示される化合物１当量に対して、１〜10
当量、好ましくは１〜３当量である。
ては、N-フルオロ-2,6-ジクロロピリジニウムテトラフ
ルオロボレート、N-フルオロ-3,5-クロロピリジニウム
テトラフルオロボレート、N-フルオロ-2,6-ジクロロピ
リジニウムトリフレート、N-フルオロ-3,5-ジクロロピ
リジニウムトリフレート等が挙げられ、中でもN-フルオ
ロ-2,6-ジクロロピリジニウムテトラフルオロボレート
が好ましい。本発明に於いて、フッ素化剤の使用量は、
一般式［Ｉ］で示される化合物１当量に対して、１〜10
当量、好ましくは１〜３当量である。
【００１６】本発明に於けるフッ素化の反応溶媒につい
ては、それ自体反応に関与しなければ特に限定されない
が、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒が用いられる。
ては、それ自体反応に関与しなければ特に限定されない
が、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒が用いられる。
【００１７】本発明に於けるフッ素化の反応温度につい
ては、反応温度によってフッ素化の位置選択性が影響を
受けることはないので特に限定されず、０℃付近から溶
媒の沸点温度で行うことができるが、好ましくは室温か
ら溶媒の沸点温度、さらに好ましくは30〜45℃である。
本発明に於けるフッ素化の反応時間については、特に限
定されず、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）や高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で追跡
し適宜終点をきめればよいが、通常１時間から100時間
程度、好ましくは36〜48時間である。以下に実施例を挙
げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに
より何等制約を受けるものではない。
ては、反応温度によってフッ素化の位置選択性が影響を
受けることはないので特に限定されず、０℃付近から溶
媒の沸点温度で行うことができるが、好ましくは室温か
ら溶媒の沸点温度、さらに好ましくは30〜45℃である。
本発明に於けるフッ素化の反応時間については、特に限
定されず、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）や高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で追跡
し適宜終点をきめればよいが、通常１時間から100時間
程度、好ましくは36〜48時間である。以下に実施例を挙
げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに
より何等制約を受けるものではない。
【００１８】
参考例１． N-ベンゾイル-3,5-ジメトキシアニリンの
合成 3,5-ジメトキシアニリン 10.0ｇを室温下、アセトニト
リル 50mlに溶解させた後、ピリジン 6.4ｇを加えた。
次いで温度を10℃以下にしてアセトニトリル 20mlに溶
解したベンゾイルクロライド 11.4ｇをゆっくり滴下
し、10℃以下で１時間攪拌した。更に50℃で３時間攪拌
した後、アセトニトリルを濃縮し、残渣に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。次に有機層を10％塩酸水、飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去してN-ベンゾイル-3,5-ジメトキシアニリン 17.5ｇを
得た。
合成 3,5-ジメトキシアニリン 10.0ｇを室温下、アセトニト
リル 50mlに溶解させた後、ピリジン 6.4ｇを加えた。
次いで温度を10℃以下にしてアセトニトリル 20mlに溶
解したベンゾイルクロライド 11.4ｇをゆっくり滴下
し、10℃以下で１時間攪拌した。更に50℃で３時間攪拌
した後、アセトニトリルを濃縮し、残渣に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。次に有機層を10％塩酸水、飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去してN-ベンゾイル-3,5-ジメトキシアニリン 17.5ｇを
得た。
【００１９】参考例２． N-エチル-N-ベンゾイル-3,5-
ジメトキシアニリンの合成 N-ベンゾイル-3,5-ジメトキシアニリン 8.8ｇのテトラ
ヒドロフラン 45mlの溶液をテトラヒドロフラン 10mlに
懸濁した60％水素化ナトリウム 2.3gに10℃以下で滴下
し１時間攪拌後、更にヨウ化エチル 8.0ｇのテトラヒド
ロフラン 16ml溶液を10℃以下で滴下した。10℃で１時
間攪拌後、更に50℃で５時間攪拌した。氷冷下、反応液
にテトラヒドロフラン 20ml、水 30mlをゆっくり滴下し
て攪拌した。次に10％塩酸水でpH6.5から7.0に調整した
後、テトラヒドロフランを留去した。濃縮残渣を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去してN-エチル-N-ベンゾイル-3,5-ジメトキシア
ニリン 9.7ｇを得た。
ジメトキシアニリンの合成 N-ベンゾイル-3,5-ジメトキシアニリン 8.8ｇのテトラ
ヒドロフラン 45mlの溶液をテトラヒドロフラン 10mlに
懸濁した60％水素化ナトリウム 2.3gに10℃以下で滴下
し１時間攪拌後、更にヨウ化エチル 8.0ｇのテトラヒド
ロフラン 16ml溶液を10℃以下で滴下した。10℃で１時
間攪拌後、更に50℃で５時間攪拌した。氷冷下、反応液
にテトラヒドロフラン 20ml、水 30mlをゆっくり滴下し
て攪拌した。次に10％塩酸水でpH6.5から7.0に調整した
後、テトラヒドロフランを留去した。濃縮残渣を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去してN-エチル-N-ベンゾイル-3,5-ジメトキシア
ニリン 9.7ｇを得た。
【００２０】実施例１． N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-
フルオロアニリンの合成 N-エチル-N-ベンゾイル-3,5-ジメトキシアニリン 1.0ｇ
の塩化メチレン 10mlの溶液に、窒素ガス雰囲気下、室
温でN-フルオロ-2,6-ジクロロピリジニウムテトラフル
オロボレート 1.33ｇを加え、室温で４日間攪拌反応さ
せた。次いで反応液に氷水を加え、１Ｎ 水酸化ナトリ
ウムでpH11以上に調整した後、分液し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。濃縮残査 1.7ｇをカラムクロマトグラフィー
［充填剤：ワコーゲルC-300（和光純薬工業(株)登録商
標）、溶出溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝３：97］で精
製し、N-エチル-N-ベンゾイル-3,5-ジメトキシ-4-フル
オロアニリン 0.32ｇを得た。N-エチル-N-ベンゾイル-
3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリン 1.0ｇを濃塩酸４m
lで85℃、４時間加熱した後、反応液を氷冷した。次い
で反応液へ水を加え、１Ｎ 水酸化ナトリウムでpHを10
に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリンを
0.41ｇ得た。収率18.8％。
フルオロアニリンの合成 N-エチル-N-ベンゾイル-3,5-ジメトキシアニリン 1.0ｇ
の塩化メチレン 10mlの溶液に、窒素ガス雰囲気下、室
温でN-フルオロ-2,6-ジクロロピリジニウムテトラフル
オロボレート 1.33ｇを加え、室温で４日間攪拌反応さ
せた。次いで反応液に氷水を加え、１Ｎ 水酸化ナトリ
ウムでpH11以上に調整した後、分液し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。濃縮残査 1.7ｇをカラムクロマトグラフィー
［充填剤：ワコーゲルC-300（和光純薬工業(株)登録商
標）、溶出溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝３：97］で精
製し、N-エチル-N-ベンゾイル-3,5-ジメトキシ-4-フル
オロアニリン 0.32ｇを得た。N-エチル-N-ベンゾイル-
3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリン 1.0ｇを濃塩酸４m
lで85℃、４時間加熱した後、反応液を氷冷した。次い
で反応液へ水を加え、１Ｎ 水酸化ナトリウムでpHを10
に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリンを
0.41ｇ得た。収率18.8％。
【００２１】比較例１． N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-
フルオロアニリンの合成 （１）N-t-ブトキシカルボニル-3,5-ジメトキシアニリ
ンの合成 3,5-ジメトキシアニリン 25.0g（0.163mol）をアセトニ
トリル 250mlに溶解させ、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液
81.5ml（0.0815mol）を加え温度を35℃に加温した。こ
のままの温度で二炭酸ジ-t-ブチル 53.0ｇ（0.243mol）
を滴下し35〜40℃で５時間反応させた。反応終了後、ア
セトニトリルの半量を濃縮し、濃塩酸 36mlでpH調整（p
H 11から2.6）した。次いで、酢酸エチル 220mlを加え
抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び
飽和食塩水で洗浄し、有機層を濃縮して、N-t-ブトキシ
カルボニル-3,5-ジメトキシアニリン 41.4ｇ（収率 10
0.3％）を得た。 （２）N-エチル-N-t-ブトキシカルボニル-3,5-ジメトキ
シアニリンの合成 60％水素化ナトリウム 5.8ｇ（0.145mol）をテトラヒド
ロフラン 360mlに懸濁させ、10℃以下でテトラヒドロフ
ラン 128mlに溶解した N-t-ブトキシカルボニル-3,5-ジ
メトキシアニリン 32.0ｇ（0.126mol）をゆっくりと滴
下し、徐々に温度を上げて25℃で２時間反応させた。次
いでテトラヒドロフラン 50mlに溶解したヨウ化エチル
25.6ｇ（0.164mol）を35℃でゆっくりと滴下し、そのま
まの温度で４時間反応させた。反応終了後、氷冷下、水
240mlを加え、濃塩酸で中和し、反応液を減圧濃縮し、
約400mlの溶媒を留去した。濃縮残査にイソプロピルエ
ーテル 300mlを加えて抽出し、有機層を30％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した後、イソプ
ロピルエーテルを減圧濃縮して、N-エチル-N-t-ブトキ
シカルボニル-3,5-ジメトキシアニリン 36.8ｇ（収率 1
03.8％）を得た。 （３）N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリンの
合成 N-フルオロ-2,6-ジクロロピリジニウムテトラフルオロ
ボレートを塩化メチレンに懸濁させ、塩化メチレンに溶
解したN-エチル-N-t-ブトキシカルボニル-3,5-ジメトキ
シアニリンをゆっくりと滴下し、還流条件下５時間反応
させた。反応終了後、反応液に氷水を加え、４Ｎ 水酸
化ナトリウム水溶液で中和後、有機層を分液し、減圧濃
縮してN-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリンの
粗製体を得た。この粗製体をカラムクロマトグラフィー
［充填剤：ワコーゲルC-300（和光純薬工業(株)登録商
標）、溶出溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：
３］で精製し、 N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロ
アニリン 0.99ｇを得た。収率 8.2％。実施例１及び比
較例１の結果から、本発明の方法を用いることにより、
N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリンが従来よ
りも高収率で得られるようになることが判る。
フルオロアニリンの合成 （１）N-t-ブトキシカルボニル-3,5-ジメトキシアニリ
ンの合成 3,5-ジメトキシアニリン 25.0g（0.163mol）をアセトニ
トリル 250mlに溶解させ、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液
81.5ml（0.0815mol）を加え温度を35℃に加温した。こ
のままの温度で二炭酸ジ-t-ブチル 53.0ｇ（0.243mol）
を滴下し35〜40℃で５時間反応させた。反応終了後、ア
セトニトリルの半量を濃縮し、濃塩酸 36mlでpH調整（p
H 11から2.6）した。次いで、酢酸エチル 220mlを加え
抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び
飽和食塩水で洗浄し、有機層を濃縮して、N-t-ブトキシ
カルボニル-3,5-ジメトキシアニリン 41.4ｇ（収率 10
0.3％）を得た。 （２）N-エチル-N-t-ブトキシカルボニル-3,5-ジメトキ
シアニリンの合成 60％水素化ナトリウム 5.8ｇ（0.145mol）をテトラヒド
ロフラン 360mlに懸濁させ、10℃以下でテトラヒドロフ
ラン 128mlに溶解した N-t-ブトキシカルボニル-3,5-ジ
メトキシアニリン 32.0ｇ（0.126mol）をゆっくりと滴
下し、徐々に温度を上げて25℃で２時間反応させた。次
いでテトラヒドロフラン 50mlに溶解したヨウ化エチル
25.6ｇ（0.164mol）を35℃でゆっくりと滴下し、そのま
まの温度で４時間反応させた。反応終了後、氷冷下、水
240mlを加え、濃塩酸で中和し、反応液を減圧濃縮し、
約400mlの溶媒を留去した。濃縮残査にイソプロピルエ
ーテル 300mlを加えて抽出し、有機層を30％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した後、イソプ
ロピルエーテルを減圧濃縮して、N-エチル-N-t-ブトキ
シカルボニル-3,5-ジメトキシアニリン 36.8ｇ（収率 1
03.8％）を得た。 （３）N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリンの
合成 N-フルオロ-2,6-ジクロロピリジニウムテトラフルオロ
ボレートを塩化メチレンに懸濁させ、塩化メチレンに溶
解したN-エチル-N-t-ブトキシカルボニル-3,5-ジメトキ
シアニリンをゆっくりと滴下し、還流条件下５時間反応
させた。反応終了後、反応液に氷水を加え、４Ｎ 水酸
化ナトリウム水溶液で中和後、有機層を分液し、減圧濃
縮してN-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリンの
粗製体を得た。この粗製体をカラムクロマトグラフィー
［充填剤：ワコーゲルC-300（和光純薬工業(株)登録商
標）、溶出溶媒：酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：
３］で精製し、 N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロ
アニリン 0.99ｇを得た。収率 8.2％。実施例１及び比
較例１の結果から、本発明の方法を用いることにより、
N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリンが従来よ
りも高収率で得られるようになることが判る。
【００２２】
【発明の効果】本発明は、例えば臨床検査等の分野に於
いて被酸化性呈色試薬として用いられるN-エチル-N-(2-
ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-3,5-ジメトキシフルオ
ロアニリン（ＦＤＡＯＳ）の合成中間体として有用な、
N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリンが、高収
率で得られる方法を提供するものであり、斯業に貢献す
るところ大なる発明である。
いて被酸化性呈色試薬として用いられるN-エチル-N-(2-
ヒドロキシ-3-スルホプロピル)-3,5-ジメトキシフルオ
ロアニリン（ＦＤＡＯＳ）の合成中間体として有用な、
N-エチル-3,5-ジメトキシ-4-フルオロアニリンが、高収
率で得られる方法を提供するものであり、斯業に貢献す
るところ大なる発明である。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｘは環状アシル基を表す。）で示されるN-エチ
ル-3,5-ジメトキシアニリン誘導体に、フッ素化剤を作
用させて下記一般式［II］ 【化２】 （式中、Ｘは前記と同じ。）で示されるN-エチルー3,5-
ジメトキシ-4-フルオロアニリン誘導体とした後、Ｘ基
を脱離させることを特徴とする、N-エチル-3,5-ジメト
キシ-4-フルオロアニリンの製造方法。 【０００１】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9172798A JPH115770A (ja) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Ｎ−エチル−３，５−ジメトキシ−４−フルオロアニリンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9172798A JPH115770A (ja) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Ｎ−エチル−３，５−ジメトキシ−４−フルオロアニリンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH115770A true JPH115770A (ja) | 1999-01-12 |
Family
ID=15948571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9172798A Withdrawn JPH115770A (ja) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Ｎ−エチル−３，５−ジメトキシ−４−フルオロアニリンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH115770A (ja) |
-
1997
- 1997-06-13 JP JP9172798A patent/JPH115770A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20040907 |