JP2004238396A - ビシナルジフルオロ芳香族化合物及びその中間体の合成 - Google Patents

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Abstract

【課題】 ビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率で製造する方法を提供すること。
【解決手段】 さまざまな塩基を用いて、ヒドロキシ芳香族化合物からビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率で調製する方法、及びその中間体を調製する方法。ハロゲン置換芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を提供すること、並びに２つのビシナルフッ素置換基と、少なくとも１つの付加的なハロゲン置換基とを含有するビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を形成させるのに十分な反応時間、塩基の存在下で前記テトラフルオロ誘導体を還元剤と反応させることを含んで成り、該テトラフルオロ誘導体が、２つの隣接する炭素のそれぞれに２つのフッ素原子と、少なくとも１つの付加的なハロゲン置換基とを有し、前記還元剤が、少なくとも１つの付加的なハロゲン置換基を保有するのに十分効果的な還元剤量で用いられる、ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を製造する方法。
【選択図】 なし

Description

本出願は、２００２年７月１７日付け出願の出願番号１０／１９７，９６９号の一部継続であり、出願番号１０／１９７，９６９号は、２００１年１月２３日付け出願の出願番号０９／９８５，７８６号、現在、米国特許第６，４５５，７４４号の分割であり、米国特許第６，４５５，７４４号は、現在放棄されている２００１年１月２３日付け出願の出願番号０９／７６７，６３６号の一部継続である。
本発明は、さまざまな塩基の存在下で還元剤を用いてビシナルジフルオロ芳香族化合物を製造する方法に関する。さらに、その条件はハロゲン置換１，２−ジフルオロナフタレンを高収率で製造できることが見出された。ビシナルジフルオロ芳香族化合物、例えばハロゲン置換１，２−ジフルオロナフタレンは、液晶材料用の中間体として用いることができる。
隣接する（即ち、ビシナル）炭素上にフッ素原子を有する芳香族化合物、特にナフタレン誘導体は、液晶材料又はその中間体として有用であることが見出された。これらは典型的には、芳香族アミンからフルオロ−脱ジアゾニウム化（fluoro-dediazoniation）プロセス（N. Yoneda及びT. FukuharaのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．１（１９９６），２３−３６頁）を経由して始まる多段階プロセスによって製造される。ビシナルジフルオロ芳香族化合物を生成するのに公知の簡易な方法はない。フッ素化化合物を高度に脱フッ素化するための方法は公知であるが、ビシナルジフルオロ化合物を高収率で生成する方法は何ら示されていない。例えば、C. HuらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．４８（１９９０），２９−３５頁は、試薬として活性亜鉛粉末を用いて、非プロトン性溶媒中でヘキサデカフルオロビシクロ（４．４．０）デク−１（６）−エンを脱フッ素化することで、テトラデカフルオロビシクロ（４．４．０）デク−１（２），６（７）−ジエン及びパーフルオロテトラリンなどのパーフルオロ芳香族化合物を合成する方法を開示している。脱フッ素化の程度は、用いられる非プロトン性溶媒の極性に依存していた。
J. Burdon及びI. W. ParsonsのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．１３（１９７９），１５９−１６２頁は、フッ化ナトリウム上での２，２，５，５−テトラフルオロ−３−チオレンの熱分解による２，５−ジフルオロチオフェンの形成を開示している。
Sergey S. Laev及びVitalii D. ShteingartsのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．９６（１９９９），１７５−１８５頁は、水酸化アンモニウム中での亜鉛によるポリフルオロアレーンの還元的脱ハロゲン化を開示している。該反応においては、水素原子がポリフルオロアレーン中のフッ素原子を置換する。
Ogawaらの特開２００１−１０９９５号公報は、ヒドロキシ芳香族化合物をフッ素化し、２段階でテトラフルオロ中間体を形成して、続いて塩基性条件下で水素化及び脱フッ素化することを伴う、ビシナルジフルオロ芳香族化合物を合成するための４段階のプロセスを説明している。この参考文献はまた、アルミニウムイソプロポキシドを用いてジフルオロケトン中間体を還元し、次いで、塩基触媒によって脱ハロゲン化水素してジフルオロ芳香族化合物を形成することを開示している。第３の方法は、ジフルオロケトンを水酸化アルミニウムリチウムと反応させてフルオロエポキシドを形成すること、ＨＦを添加すること、及び水を除去してビシナルジフルオロ芳香族化合物を与えることを伴う。示された最も良い全体収率は５０％未満である。
Kusunokiらの特開２００１−３５４６００号公報は、６−ブロモ−２−ヒドロキシナフタレンから６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレンを製造する方法を開示している。第１段階は、基材をＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）のフッ素化試薬と反応させ、６−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを９５％収率で形成することを伴う。第２段階において、ジフルオロ中間体をＤＡＳＴでフッ素化して、６−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレンを７２％収率で形成する。最後に、テトラフルオロ中間体を５％Ｒｈ／Ｃを用いて脱フッ素化し、６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレンを６９％収率で与える。全体収率は４７％しかない。
Yokoojiらの特開２００２−２０１１４５号公報は、窒素中５％フッ素を用いてヒドロキシナフタレンをフッ素化する方法を開示している。６−ブロモ−２−ヒドロキシナフタレンのフッ素化は、４５％の６−ブロモ−１−フルオロ−２−ヒドロキシナフタレンと、１０％の６−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンしか与えない。
Lalらの米国特許第６，４５５，７４４号明細書は、２−ヒドロキシナフタレンから１，２−ジフルオロナフタレンを製造する３段階の方法を開示している。該特許の例１１は、６−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレンをＴＨＦ及びＮＨ４ＯＨ中で亜鉛を用いて処理した後、脱臭素が観測され、１，２−ジフルオロナフタレンが生成する、即ち、臭素が２つのフッ素と同様に６−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレンから取り除かれるということを示している。
上述の開発にも関わらず、ビシナルジフルオロ芳香族化合物、例えばハロゲン化ビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率で製造するための新たな方法を提供することが望まれている。
本明細書に引用したすべての参考文献は、その参照により全体として本明細書に含まれる。
本発明は、さまざまな塩基の存在下で還元剤を用いて、ヒドロキシ芳香族化合物からビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率で調製する方法、及びその中間体を調製することに向けられる。２つのビシナルフッ素原子を有する芳香族化合物を製造する方法は、芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を必要とされる時間塩基の存在下で還元剤と混合して、２つのビシナルフッ素原子を含有する芳香族化合物を形成することを含んで成り、前記テトラフルオロ芳香族化合物は、環上の２つの隣接炭素それぞれに関して２つのフッ素原子を有する。ヒドロキシ芳香族化合物は、環が分離又は縮合した単環式、二環式又は三環式芳香族であることができる。１つ又は複数の環は、酸素、窒素又は硫黄などのヘテロ原子を含むことができ、ヒドロキシ置換に加えて置換を含むことができる。１つ又は複数の環に関する置換は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルエーテル若しくはチオエーテル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルエステル、ＣＦ３、Ｒ’ＳＯ２Ｏ、
Figure 2004238396
 （式中、Ｒ’はＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、置換若しくは非置換のＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ６〜Ｃ１２アリールであり、ここでシクロアルキル又はアリールに関する置換はＣ１〜Ｃ２０のアルキル又はＣ５〜Ｃ８のシクロアルキルであることができ；Ｒ”はＣ１〜Ｃ１０の飽和又は不飽和アルキル；ｘは０〜１０の整数、ｙは０〜１０の整数である）を含むことができる。
さらに本発明は、ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物及びその中間体を製造する方法に向けられ、該方法は以下、即ち、ハロゲン置換芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を提供すること、並びに２つのビシナルフッ素置換基と、少なくとも１つの付加的なハロゲン置換基とを含有する前記ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を形成させるのに十分な反応時間、塩基の存在下で前記テトラフルオロ誘導体を還元剤と反応させることを含んで成り、ここで該テトラフルオロ誘導体は、２つの隣接する炭素のそれぞれに２つのフッ素原子と、少なくとも１つの付加的なハロゲン置換基とを有し、前記還元剤は、少なくとも１つの付加的なハロゲン置換基を保有するのに十分効果的な還元剤量で用いられる。
ビシナルジフルオロ芳香族化合物、及び特にはハロゲン化ビシナルジフルオロ芳香族化合物を調製するこの方法は公知の方法に関して、
・ジフルオロケトン及びテトラフルオロ中間体が、次の反応の前に精製される必要がなく、
・生成物が高選択率で生成され、
・全体収率がビシナルジフルオロ芳香族化合物について７０％以上、ハロゲン化ビシナルジフルオロ芳香族化合物について６０％以上であり、及び
・恐らくは、生成物が公知の方法で容易に分離及び精製できる
という利点を有する。
本発明は、さまざまな塩基の存在下で還元剤を用いて、ヒドロキシ芳香族化合物からビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率で調製する方法、及びその中間体を調製することに向けられる。発明者らは、水酸化アンモニウム、ヒドロキシルアミン、ヒドラジンなどのさまざまな塩基、並びにそれらの置換物及び水和物が、ビシナルジフルオロ芳香族化合物を調製するのに使用できるということを見出した。置換された水酸化アンモニウム及びその水和物の限定しない例は、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物、水酸化エチルアンモニウム、及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムである。置換されたヒドラジンの限定しない例はメチルヒドラジン及びフェニルヒドラジンである。本発明のある実施態様においては、ビシナルジフルオロ芳香族化合物は、−２５〜９０℃を含む広い温度範囲で実施される反応において調製される。
加えて、本発明はヒドロキシ芳香族化合物から高収率でハロゲン化ビシナルジフルオロ芳香族化合物を調製する方法、及びその中間体を調製することに向けられる。本発明の目的の１つは、ハロゲン化ビシナル芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を選択的に脱ハロゲン化する方法を開発することであり、ハロゲンの損失は避けられるか、又は最小限に抑えられる。脱フッ素化の間に臭素のようなハロゲンが損失するのを最小限に抑える反応条件が同定された。したがって、本発明のプロセスは、所望のハロゲン化ビシナルジフルオロ芳香族化合物を６９％よりも高い収率、より好ましくは８０％よりも高い収率で提供する。驚くべきことには、発明者らは、本発明の反応が先に用いられた（Lalらによる米国特許第６，４５５，７４４号明細書の例１１を参照）よりもはるかに少ない還元剤で首尾よく実施できるということを見出した。
本発明のプロセスは以下の反応段階、即ち、
Figure 2004238396
 によって説明でき、式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）、Ｒ’ＳＯ２Ｏ、ＣＦ３、縮合アリール、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０のエーテル若しくはチオエーテル、Ｃ１〜Ｃ１０のエステル、ヘテロアリール（ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓであることができる）、
Figure 2004238396
 であるか、又はＲはアリールを形成し、Ｒ’はＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、置換若しくは非置換のＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ６〜Ｃ１２アリール（ここで、シクロアルキル又はアリールに関する置換はＣ１〜Ｃ２０のアルキル又はＣ５〜Ｃ８のシクロアルキルであることができる）；Ｒ”はＣ１〜Ｃ１０の飽和又は不飽和アルキル；ｘは０〜１０の整数、ｙは０〜１０の整数である。好ましいＲ基はトランス−４−プロピルシクロヘキシルである。
本発明の方法においては、ビシナルジフルオロ芳香族化合物は、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタンビス−テトラフルオロボレート）などのフッ素化試薬を用いた求電子フッ素化によってヒドロキシ芳香族化合物から３段階で調製され、ジフルオロケトン中間体を形成することができる。該ジフルオロケトンは、ＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（ビス（２−メトキシエチル）−アミノサルファートリフルオライド）などの脱オキソフッ素化試薬との反応によって求核フッ素化を受け、テトラフルオロ中間体種を与える。該テトラフルオロ中間体は塩基の存在下で金属の還元剤によって脱フッ素化され、高収率で所望のビシナルジフルオロ芳香族化合物を与える。水酸化アンモニウム、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン並びにそれらの置換物及び水和物など、さまざまな塩基を用いることができる。置換された水酸化アンモニウム及びその水和物の限定しない例は、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物、水酸化エチルアンモニウム、及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムである。置換されたヒドラジンの限定しない例はメチルヒドラジン及びフェニルヒドラジンである。
第１段階においては、ヒドロキシ芳香族化合物（例えば、β−ナフトール又は置換ナフトール）は、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬などの求電子フッ素化剤と反応され、ジフルオロケトン中間体を生成する。この反応はアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）などのニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのホルムアミド、ＣＨ３ＮＯ２、酢酸などのカルボン酸、水、並びにメタノール、エタノール及びプロパノールなどのアルコールを含むさまざまな溶媒中で実施できる。
該反応は０℃から溶媒の沸点に及ぶ温度で実施できる。
フッ素化剤は、ヒドロキシ芳香族化合物の溶液若しくは懸濁液に１つ若しくは複数に分けて添加できるか、又は溶液若しくは懸濁液として滴下できる。あるいはまた、ヒドロキシ芳香族化合物の溶液又は懸濁液をフッ素化剤の溶液又は懸濁液に添加できる。
第２段階においては、ジフルオロケトンのカルボニル酸素は、ＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬などの脱オキソフッ素化剤を用いて、２つのフッ素原子によって置き換えられる。該反応は、ジフルオロケトンを無水雰囲気の有機溶媒中で脱オキソフッ素化剤と反応させることによって実施される。溶媒は、ヘキサン、ヘプタン等のようなアルカンと、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素と、塩化メチレン、クロロホルム等のようなハロアルカンと、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のようなエーテルと、フッ素化試薬と反応しない任意の他の溶媒とを含む。
反応温度は０℃〜９０℃に及ぶことができる。反応を実施する際には、ジフルオロケトンをフッ素化試薬の全体的な投入で以って混合できるか、又は該試薬をジフルオロケトンの溶液に滴下できる。三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ）又はＨＦなどのルイス酸触媒は、反応を促進させるのに用いることができる。得られる生成物は通常、所望の１，１，２，２−テトラフルオロ化合物と、対応する１，１，２，４−テトラフルオロ異性体との混合物である。発明者らは、収率と異性体比率の両方が用いられる溶媒に大きく依存していることを見出した。意外にも、トルエンは高収率の所望の異性体を生成することにおいて、他の有機溶媒よりも優れている。例えば、ＴＨＦが６０℃で溶媒として用いられると、６５％収率の１，１，２，２−テトラフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１，２−ジヒドロナフタレンが得られた（１，１，２，２−テトラフルオロ／１，１，２，４−テトラフルオロ＝５１／４９）が、トルエンが同温で溶媒として用いられると、８５％収率が同じ反応条件下において得られた（１，１，２，２−テトラフルオロ／１，１，２，４−テトラフルオロ＝９０／１０）。
プロセスの第３段階においては、テトラフルオロ異性体の混合物は塩基の存在下で還元剤を用いて還元的に脱フッ素化される。両方のテトラフルオロ異性体が反応して、同じビシナルジフルオロ芳香族生成物を形成する。
この方法における還元剤は金属亜鉛、又は銅、マグネシウム若しくはそれらの混合物など、他の公知の還元剤であることができる。金属は典型的には粉末形状で用いられるが、他の形状もまた効果的であるべきである。水と急速に反応しない還元剤が好ましい。出発化合物の量に基づいて、少なくとも１モル当量の還元剤が必要とされる。
還元的脱フッ素化プロセスは好ましくは塩基の存在下で実施され、所望のビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率で与える。塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウムなどの無機塩基、並びにそれらの置換物及び水和物を含み、水酸化アンモニウムが好ましい。有機塩基はヒドロキシルアミン、ヒドラジン並びにそれらの置換物及び水和物を含む。置換された水酸化アンモニウム及びその水和物の限定しない例は、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物、水酸化エチルアンモニウム、及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムであり、水酸化テトラメチルアンモニウムが好ましい。置換されたヒドラジンの限定しない例はメチルヒドラジン及びフェニルヒドラジンである。
本発明のある実施態様においては、塩基は、エーテル、ニトリル、アルコール及びアミドを含む無機又は有機の補助溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、エタノール又はジメチルホルムアミド、最も好ましくはＴＨＦの存在下で用いられる。塩基はアンモニウム塩、好ましくは塩化アンモニウムを用いてｐＨ＜１４、好ましくはｐＨ＜１１に緩衝化される。ｐＨを１４未満に維持することで、不要な副生成物の生成を最小限に抑える。例えば、反応媒体が過度に塩基性（即ち、ｐＨ１４）であると、１，１，２，２−テトラフルオロジヒドロナフタレンは、以下の反応、即ち、
Figure 2004238396
 に示されるように、１，２，４−トリフルオロナフタレン化合物に転化される。
この反応の速度はｐＨ依存であることが見出され、その結果として、ｐＨが１４未満、特には１１未満に低減されると、この不純物に対する選択性は相当に低減される。
典型的には、出発化合物１ｍｍｏｌ当たり３．２ｍｌの水酸化アンモニウムと、１．６ｍｌの有機溶媒が反応について適切である。
反応は約−２５〜約９０℃、好ましくは０℃〜溶媒の沸点、より好ましくは約２５℃〜約４５℃に及ぶ温度で実施できる。反応は空気中、真空下、又は窒素などの不活性ガス下において実施できる。
反応は終了を決定するのにその技術分野で公知の方法によって監視できる。例えば、ＧＣ又はＧＣ／ＭＳ（ガスクロマトグラフィー／質量分析）を反応の終了を決定するのに用いることができる。反応時間は典型的には２〜４８時間に及ぶ。
ビシナルジフルオロ芳香族生成物は、その技術分野で公知の方法によって反応混合物から単離できる。例えば、生成物は還元金属を濾過すること、水性層を非混合性の有機溶媒に抽出すること、溶媒を蒸発させること、並びにクロマトグラフィー、蒸留、昇華及び／又は再結晶化を用いて生成物を精製することによって単離できる。
反応（１）及び（２）から得られる収率は、これらの段階に用いられる溶媒に大きく依存している。極性非プロトン性溶媒は段階（１）の求電子フッ素化のために望ましく、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、予想外に９５％より高いジフルオロケトン生成物収率が結果として得られるので特に好ましい。
反応段階（２）は、脂肪族及び芳香族の炭化水素、ハロカーボン、エーテル等を含むさまざまな溶媒中で実施できるが、予想外にもトルエンが、他の有機溶媒に比べて非常により高い収率のテトラフルオロ生成物を与える。段階（３）は、テトラフルオロ化合物を塩基の存在下で金属の亜鉛、銅、マグネシウム又はそれらの混合物などの還元剤と反応させることを伴い、ビシナルジフルオロ芳香族化合物を高収率（例えば９０％以上）で形成させる。この反応に用いられる塩基は、好ましくは水酸化アンモニウム、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン又は置換された水酸化アンモニウムであり、置換された水酸化アンモニウムは、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化エチルアンモニウム、及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムから成る群より選択された要素である。
本発明のある実施態様においては、ハロゲン置換の１，２−ジフルオロナフタレンを製造する方法は以下、即ち、
Figure 2004238396
 に示される３段階で実施され、式中、ＸはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ又はＦ；Ｒ'''はＨ、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、アリール、ベンジル又はＯＨ；及びＭｅはメチルである。本発明のある実施態様においては、Ｒ'''４ＮＯＨの４つすべてのＲ'''置換基は同じであるか、又は上に挙げた異なる置換基の組み合せである。
ハロゲン化ヒドロキシ芳香族化合物は、環が分離又は縮合した単環式、二環式又は三環式芳香族であることができる。１つ又は複数の環は、酸素、窒素又は硫黄などのヘテロ原子を含むことができ、ヒドロキシ及びハロゲン置換基に加えて置換基を含むことができる。１つ又は複数の環に関する置換（Ｒ）は、例えばハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０のシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルエーテル若しくはチオエーテル、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルエステル、ＣＦ３、Ｒ’ＳＯ２Ｏ、
Figure 2004238396
 を含むことができるか、又はＲはアリールを形成する。Ｒ’はＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル、置換若しくは非置換のＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のＣ６〜Ｃ１２アリールであり、ここでシクロアルキル又はアリールに関する置換はＣ１〜Ｃ２０のアルキル又はＣ５〜Ｃ８のシクロアルキルであることができ；Ｒ”はＣ１〜Ｃ１０の飽和又は不飽和アルキル；ｘは０〜１０の整数、ｙは０〜１０の整数である。好ましいＲ基はトランス−４−プロピルシクロヘキシルである。
このような置換されたハロゲン化ビシナルジフルオロ芳香族化合物の限定しない例が以下に示される。
Figure 2004238396
本発明の方法においては、ハロゲン化ビシナルジフルオロ芳香族化合物は、（ペンシルバニア州、アレンタウンのエアプロダクツ・アンド・ケミカルズ社から入手可能な）ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタンビス（テトラフルオロボレート））を含む、フッ素化試薬を用いた求電子フッ素化によってハロゲン化ヒドロキシ芳香族化合物から３段階で調製され、ジフルオロケトン中間体を形成することができる。ジフルオロケトンは、（ペンシルバニア州、アレンタウンのエアプロダクツ・アンド・ケミカルズ社から入手可能な）ＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（ビス（２−メトキシエチル）−アミノサルファートリフルオライド）又はＳＦ４及びＨＦを含む、脱オキソフッ素化試薬を用いた反応によって求核フッ素化を受け、テトラフルオロ中間体種を与える。次に、該テトラフルオロ中間体は塩基の存在下で水素以外の還元剤によって脱フッ素化され、高収率で所望のビシナルジフルオロ芳香族化合物を与える。
塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウムなどの無機塩基、並びにそれらの置換物及び水和物を含み、水酸化アンモニウムが好ましい。有機塩基はヒドロキシルアミン、ヒドラジン並びにそれらの置換物及び水和物を含む。置換された水酸化アンモニウム及びその水和物の限定しない例は、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物、水酸化エチルアンモニウム、及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムであり、水酸化テトラメチルアンモニウムが好ましい。置換されたヒドラジンの限定しない例はメチルヒドラジン及びフェニルヒドラジンである。
本発明のある実施態様においては、塩基は無機又は有機の補助溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、エタノール又はジメチルホルムアミド、最も好ましくはＴＨＦの存在下で用いられる。
第１段階においては、ハロゲン化ヒドロキシ芳香族化合物（例えば、６−ブロモ−２−ナフトール）は求電子フッ素化剤、好ましくはＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬と反応され、ジフルオロケトン中間体を生成する。この反応はアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）などのニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのホルムアミド、ＣＨ３ＮＯ２、酢酸などのカルボン酸、水、並びにメタノール、エタノール及びプロパノールなどのアルコールを含むさまざまな溶媒中で実施できる。反応は約０℃〜溶媒の沸点、好ましくは約０℃〜約３０℃に及ぶ温度で実施できる。
フッ素化剤は、ヒドロキシ芳香族化合物の溶液若しくは懸濁液に１つ若しくは複数に分けて添加できるか、又は溶液若しくは懸濁液として滴下できる。あるいはまた、ヒドロキシ芳香族化合物の溶液又は懸濁液をフッ素化剤の溶液又は懸濁液に添加できる。
第２段階においては、ジフルオロケトンのカルボニル酸素は、脱オキソフッ素化剤、好ましくは求核脱オキソフッ素化試薬、より好ましくはＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬を用いて、２つのフッ素原子によって置き換えられる。本発明のある実施態様においては、該脱オキソフッ素化剤はＳＦ４とＨＦの混合物である。
該反応は、ジフルオロケトンを無水雰囲気の溶媒中で脱オキソフッ素化剤と反応させることによって実施される。溶媒は、ヘキサン、ヘプタン等のようなアルカンと、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素と、塩化メチレン、クロロホルム等のようなハロアルカンと、ジエチルエーテル、ＴＨＦのようなエーテルとを含む有機溶媒、ＨＦのような無機溶媒、及びフッ素化試薬と反応しない任意の他の溶媒を含む。
反応温度は−約５０℃〜約９０℃、好ましくは約０℃〜約７０℃に及ぶことができる。反応を実施する際には、ジフルオロケトンをフッ素化試薬の全体的な投入で以って混合できるか、又は該試薬をジフルオロケトンの溶液に滴下できる。三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ）又はＨＦなどのルイス酸触媒は、反応を促進させるのに用いることができる。得られる生成物は通常、所望の１，１，２，２−テトラフルオロ化合物と、対応する１，１，２，４−テトラフルオロ異性体との混合物である。発明者らは、収率と異性体比率の両方が用いられる溶媒に大きく依存していることを見出した。意外にも、トルエンは高収率の所望の異性体を生成することにおいて、他の有機溶媒よりも優れている。加えて、発明者らは、ハロゲン化ジフルオロケトン化合物について、ＳＦ４が溶媒としてのＨＦとともに脱オキソフッ素化剤として用いることができるが、ＳＦ４は他のジフルオロケトン化合物では作用しないということを見出した。
プロセスの第３段階においては、テトラフルオロ異性体の混合物は、上に規定される塩基の存在下で還元剤を用いて還元的に脱フッ素化される。両方のテトラフルオロ異性体が反応して、同じビシナルジフルオロ芳香族生成物を形成する。この段階における還元剤は金属の亜鉛、銅、マグネシウム、又はこれらの金属を互いに若しくは水素を除く他の公知の還元剤と混合したものであることができる。該金属は典型的には粉末形状で用いられるが、他の形状もまた効果的であるべきである。水と急速に反応しない還元剤が好ましい。意外なことだが、発明者らは、必要とされる還元剤が他のテトラフルオロ芳香族化合物の転化よりも、テトラフルオロハロゲン化芳香族化合物の転化でより少量であることを見出した。
出発化合物の量に基づいて、少なくとも１モル当量の還元剤が必要とされる。好ましくは、還元剤のモル当量はテトラフルオロ異性体の１から８倍未満のモル量、より好ましくは１．５〜３倍、さらにより好ましくはテトラフルオロ異性体の２．５倍未満のモル量である。
本発明のある実施態様においては、還元的な脱フッ素化プロセスは、好ましくはＴＨＦなどの有機補助溶媒を用いて緩衝化された水酸化アンモニウム中で実施される。有機補助溶媒は、テトラフルオロ芳香族化合物の溶液を製造するのに使用できる。使用できる他の補助溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテルと、アセトニトリルなどのニトリルと、エタノールなどのアルコールと、ＤＭＦなどのアミドとを含むがそれらに限定されない。水酸化アンモニウムは、アンモニウム塩、好ましくは塩化アンモニウムを用いて１４未満、好ましくは１１未満のｐＨに緩衝化される。ｐＨを１４未満に維持することで、不要な副生成物の生成を最小限に抑える。例えば、反応媒体が過度に塩基性（即ち、ｐＨ１４）であると、１，１，２，２−テトラフルオロジヒドロナフタレンは、１，２，４−トリフルオロナフタレンに転化される。この反応の速度はｐＨ依存であることが見出され、その結果として、ｐＨが１４未満、特には１１未満に低減されると、この不純物に対する選択性は相当に低減される。
予想外にも、発明者らは、反応が約−２５〜約９０℃、好ましくは０℃〜約５０℃、より好ましくは約０℃〜約２５℃に及ぶ温度で実施できるということを見出した。好ましくは、試薬は反応前に０℃まで冷却され、反応プロセスの間は、室温に加温されている。反応は空気中、真空下、又は不活性ガス雰囲気中で実施でき、好ましくは不活性ガスは窒素を含む。
反応は終了を決定するのにその技術分野で公知の方法によって監視できる。例えば、ＧＣ又はＧＣ／ＭＳ（ガスクロマトグラフィー／質量分析）を反応の終了を決定するのに用いることができる。ビシナルジフルオロ芳香族生成物は、その技術分野で公知の方法によって反応混合物から単離できる。例えば、生成物は還元剤を濾過すること、水性層を非混合性の有機溶媒に抽出すること、溶媒を蒸発させること、並びにクロマトグラフィー、蒸留、昇華及び／又は再結晶化を用いて生成物を精製することによって単離できる。
本発明は以下の例を参照してより詳細に説明されるが、本発明はそれらに限定されると考えられないということが理解されるべきである。
［例１］
［ＤＭＦ溶媒を用いた１，１−ジフルオロ−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１Ｈ−ナフタレン−２−オンの合成］
６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）ナフタレン−２−オール（３０ｇ、１１１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍｌ）懸濁液を、１５分ごと５等分に分けてＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（７９．９ｇ、２２４．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温（ＲＴ）でさらに４時間撹拌した。終了すると、反応混合液を水（２×１００ｍｌ）とＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空蒸発させた。シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン １／９）によるカラムクロマトグラフィーで精製した後、生成物（３３．６ｇ、９８％）を得た。ＤＭＦを使用することで、例２におけるＣＨ３ＣＮの使用に比べ、予想外に相当より高い生成物収率を得た。
［例２］
［アセトニトリル溶媒を用いた１，１−ジフルオロ−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１Ｈ−ナフタレン−２−オンの合成］
６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）ナフタレン−２−オール（３０ｇ、１１１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２２５ｍｌ）懸濁液を、１５分ごと５等分に分けてＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（７９．９ｇ、２２４．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合液をＲＴでさらに４時間撹拌した。終了すると、反応混合液をトルエン１００ｍｌを用いて抽出し、水（２×１００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン １／９）によるカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物（２５．３７ｇ、７４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋）。
［例３］
［トルエン溶媒を用いた１，１，２，２−テトラフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１，２−ジヒドロナフタレンの合成］
１，１−ジフルオロ−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を、Ｎ２下、ＴＥＦＬＯＮチューブ内で６０℃に加熱した。この溶液にＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（２．４８ｇ、２．１ｍｌ、１１．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液をさらに５時間加熱した。０℃まで冷却した後、溶液をメタノール（ＭｅＯＨ）０．５ｍｌと飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。ＣＯ２の発生が停止した後、溶液をトルエン２０ｍｌで希釈して、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶媒としてヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物（１．８２ｇ、表題の生成物／１，１，２，４−テトラフルオロ異性体が９０／１０の混合物として８５％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３２６（Ｍ＋）。
［例４］
［ＴＨＦ溶媒を用いた１，１，２，２−テトラフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１，２−ジヒドロナフタレンの合成］
１，１−ジフルオロ−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）と、ＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（２．４８ｇ、２．１ｍｌ、１１．２２ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を、Ｎ２下、ＴＥＦＬＯＮチューブ内において６０℃で３時間加熱した。０℃まで冷却した後、溶液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。ＣＯ２の発生が停止した後、溶液をＥｔＯＡｃ２０ｍｌで希釈して、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶媒としてヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物（１．３９ｇ、表題の生成物／１，１，２，４−テトラフルオロ異性体が５１／４９の混合物として６５％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３２６（Ｍ＋）。
［例５］
［１，１−ジフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１，２−ジヒドロナフタレン−２−オンの合成］
６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−２−ナフトール１００．３ｇ（０．３７ｍｏｌ）を含有するＤＭＦ２００ｍｌの溶液を、ＤＭＦ２５０ｍｌのＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬３０４．５ｇ（０．８６ｍｏｌ）スラリーにＮ２下で撹拌しながら滴下した。反応混合液の温度を３０℃未満に維持した。添加が終了した後、反応混合液を周囲温度で撹拌し、ガスクロマトグラフィーによる分析のために周期的にサンプリングした。ＧＣの結果が検出可能な出発物質を示さないときに反応を終了した。トルエン４５０ｍｌと水３７５ｍｌを添加した。混合液を撹拌し、次いで分液漏斗に移した。水性層を回収し、有機層を水２×４００ｍｌで洗浄した。オレンジ色の固体１０６．７ｇ（９４％収率）を有機相から溶媒を蒸発させた後に回収した。この生成物はＧＣ及びＮＭＲ分析によって特徴づけられた。この例は中間体の精製が必要でないことを示す。
［例６］
［１，１，２，２−テトラフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１，２−ジヒドロナフタレンの合成］
１，１−ジフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１，２−ジヒドロナフタレン−２−オン（４７．９ｇ、０．１６ｍｏｌ）をトルエンに溶解させて、ＴＥＦＬＯＮ容器に装填した。反応器をＮ２でパージし、次いで封止して６０℃に加熱した。温度が６０℃に達すると、ＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬４９．４ｍｌ（０．２７ｍｏｌ）をシリンジによって添加した。ＧＣ分析によって出発物質を消費し尽くしたのが示されるまで、反応混合液を６０〜６５℃で撹拌した。該混合液を１０℃まで冷却し、メタノールを添加することで急冷して、次いで１０％ＫＯＨを添加して中和した。該混合液を分液漏斗に移して、水性層を回収した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、生成物４８．５ｇを油分として単離してＧＣ及びＮＭＲによって分析した。
［例７］
［１，２−ジフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）ナフタレンの合成］
ＴＨＦ中の１，１，２，２−テトラフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１，２−ジヒドロナフタレンと、１，１，２，４−テトラフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１，２−ジヒドロナフタレン１０．０ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）との混合物を、亜鉛末（１０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）及び３０％ＮＨ４ＯＨ水とともに周囲温度で撹拌した。２７時間後、ＧＣ分析は、混合液が出発物質を１％未満含有していることを示した。該混合液を濾過して、亜鉛をヘキサンで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離して、溶媒を有機相から蒸発させた。回収した生成物の質量は８．６ｇであった。生成物のＧＣ分析は、生成物が０．９％の１，１，２，２−テトラフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１，２−ジヒドロナフタレンと、１３．４％の１，２，４−トリフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）ナフタレンと、８２％の１，２−ジフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）ナフタレンとを含有することを示した。この例は、アンモニアがｐＨを低減するために緩衝化されないと、緩衝化されたアンモニアを用いた反応（例８）に比べて、より多くの副生成物が形成することを示す。
［例８］
［緩衝化されたアンモニアを用いた１，２−ジフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）ナフタレンの合成］
ＴＨＦ中の１，１，２，２−テトラフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１，２−ジヒドロナフタレンと、１，１，２，４−テトラフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１，２−ジヒドロナフタレン２５．６ｇ（７８．４ｍｍｏｌ）との混合物を、亜鉛末（２５．０ｇ、３８２ｍｍｏｌ）、及び３０％ＮＨ４ＯＨ水中に溶解した塩化アンモニウムを含有する溶液とともに周囲温度で撹拌した。４８時間後に反応を終了した。混合液を濾過して、亜鉛をヘキサンで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離して、溶媒を有機相から蒸発させた。回収した生成物の質量は２１．９ｇであった。生成物のＧＣ分析は、生成物が０．２％の１，１，２，２−テトラフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１，２−ジヒドロナフタレンと、２．１％の１，２，４−トリフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）ナフタレンと、９３．１％の１，２−ジフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）ナフタレンとを含有することを示した。
［例９］
［Ｃｕ−Ｚｎ触媒を用いた１，２−ジフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）ナフタレンの合成］
ＴＨＦ中の１，１，２，２−テトラフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１，２−ジヒドロナフタレン１０．０ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）を、亜鉛末（１０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）と、銅粉末（５．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）と、３０％ＮＨ４ＯＨ水中に溶解した塩化アンモニウムを含有する溶液とともに周囲温度で撹拌した。該銅粉末は、硫酸銅五水和物を亜鉛で還元して調製した。２４時間後に反応を終了した。混合液を濾過して、銅−亜鉛をヘキサンで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離して、溶媒を有機相から蒸発させた。回収した生成物の質量は８．２ｇであった。生成物のＧＣ分析は、生成物が０．１％の１，１，２，２−テトラフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１，２−ジヒドロナフタレンと、１．７％の１，２，４−トリフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）ナフタレンと、９４％の１，２−ジフルオロ−６−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）ナフタレンとを含有することを示した。
［例１０］
［２−ヒドロキシナフタレンから１，２−ジフルオロナフタレンの合成］
（ａ）１，１−ジフルオロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンの形成
Ｎ２下、２−ヒドロキシナフタレン（５．０ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液を、１５分ごと８等分に分けてＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（２４．５８ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）で処理した。混合液をさらに１時間撹拌し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）５０ｍｌで希釈して、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空蒸発させた。シリカゲル（１：９の酢酸エチル／ヘキサン）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物（６．１２ｇ、９８％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ１８０（Ｍ＋）。
（ｂ）１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレンの形成
Ｎ２下、ＴＥＦＬＯＮチューブ内の１，１−ジフルオロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（６．１２ｇ、３４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、ＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（１３．１５ｇ、１０．９ｍｌ、５９．５ｍｍｏｌ）と、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．４４ｍｌ）を添加した。混合液を６０℃で３時間加熱した。０℃まで冷却した後、溶液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で処理した。ＣＯ２の発生が停止した後、溶液をトルエン２０ｍｌで希釈して、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶媒としてヘキサン）によるクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物（５．８４ｇ、表題の生成物／１，１，２，４−テトラフルオロ異性体が９０／１０の混合物として８５％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ２０２（Ｍ＋）。
（ｃ）１，２−ジフルオロナフタレンの形成
テトラフルオロナフタレン、１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレン（５．２５ｇ、２５．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を、３０％ＮＨ４ＯＨ水（３０ｍｌ）と亜鉛（８．４５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）（粉末）で処理し、Ｎ２下、ＲＴで４時間撹拌した。反応は出発物質の消滅についてＧＣ／ＭＳによって監視し、完了しているのを確認した。溶液を濾過してヘキサン（３０ｍｌ）で抽出し、短いシリカカラム（２０ｇ）によって濾過した。ヘキサン溶液を真空蒸発させて油分を得た。これを室温まで冷却して結晶化し、３．９９ｇ（９５％収率）の生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋）。
［例１１］
［６−ブロモ−２−ヒドロキシナフタレンから１，２−ジフルオロナフタレンの合成］
（ａ）６−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンの形成
Ｎ２下、６−ブロモ−２−ヒドロキシナフタレン（５．０ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）懸濁液を、１５分ごと８等分に分けてＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（１５．８７ｇ、４４．８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合液をさらに１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈して、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空蒸発させた。シリカゲル（１：９の酢酸エチル／ヘキサン）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物（５．５１ｇ、９５％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ２５９（Ｍ＋）。
（ｂ）６−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレンの形成
Ｎ２下、ＴＥＦＬＯＮチューブ内の６−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（５．５１ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、ＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（８．４２ｇ、７．０１ｍｌ、３８．１１ｍｍｏｌ）と、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．２８２ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を６０℃で３時間加熱した。０℃まで冷却した後、溶液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で処理した。ＣＯ２の発生が停止した後、溶液をトルエン２０ｍｌで希釈して、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶媒としてヘキサン）によるクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物（４．７８ｇ、表題の生成物／１，１，２，４−テトラフルオロ異性体が８５／１５の混合物として８０％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋）。
（ｃ）１，２−ジフルオロナフタレンの形成
テトラフルオロナフタレン、６−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレン（４．７４ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を、３０％ＮＨ４ＯＨ水（３０ｍｌ）と亜鉛（８．４５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、ＲＴで４時間撹拌した。反応は出発物質の消滅についてＧＣ／ＭＳによって監視し、完了しているのを確認した。溶液を濾過してヘキサン（３０ｍｌ）で抽出し、短いシリカカラム（２０ｇ）によって濾過した。ヘキサン溶液を真空蒸発させて油分を得た。これを室温まで冷却して結晶化し、２．６２ｇ（９５％収率）の生成物を得た。
［例１２］
［９−フェナントロールから９，１０−ジフルオロフェナントレンの合成］
（ａ）１０，１０−ジフルオロ−１０−Ｈ−フェナントレン−９−オンの形成
Ｎ２下、９−フェナントロール（２．０ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液を、１５分ごと８等分に分けてＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（７．３０ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）で処理した。混合液をさらに１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈して、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空蒸発させた。シリカゲル（１：９の酢酸エチル／ヘキサン）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、生成物（２．１３ｇ、９０％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ２３０（Ｍ＋）。
（ｂ）９，９，１０，１０−テトラフルオロ−９，１０−ジヒドロフェナントレンの形成
Ｎ２下、ＴＥＦＬＯＮチューブ内の１０，１０−ジフルオロ−１０Ｈ−フェナントレン−９−オン（２．１３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、ＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（３．８７ｇ、３．２ｍｌ、１７．５０ｍｍｏｌ）と、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（０．１２６ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を６０℃で３時間加熱した。０℃まで冷却した後、溶液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で処理した。ＣＯ２の発生が停止した後、溶液をトルエン２０ｍｌで希釈して、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶媒としてヘキサン）によるクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物（１．９６ｇ、８４％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ２５２（Ｍ＋）。
（ｃ）９，１０−ジフルオロフェナントレンの形成
９，９，１０，１０−テトラフルオロ−９，１０−ジヒドロフェナントレン（１．９６ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を、３０％ＮＨ４ＯＨ水（３０ｍｌ）と亜鉛（２．５２ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、室温で２４時間撹拌した。反応は出発物質の消滅についてＧＣ／ＭＳによって監視し、完了しているのを確認した。溶液を濾過してヘキサン（３０ｍｌ）で抽出し、短いシリカカラム（２０ｇ）によって濾過した。ヘキサン溶液を真空蒸発させて油分を得た。これを室温まで冷却して結晶化し、１．５８ｇ（９５％収率）の生成物を得た。
［例１３］
［６−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンの合成］
６−ブロモ−２−ナフトール１０１．５ｇ（０．４５ｍｏｌ）を含有するＤＭＦ２６５ｍｌの溶液を、ＤＭＦ２２０ｍｌのＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）フッ素化試薬３５０ｇ（０．９９ｍｏｌ）スラリーにＮ２下で撹拌しながら滴下した。反応混合液の温度を３０℃未満に維持した。添加が終了した後、反応混合液を周囲温度で撹拌し、ガスクロマトグラフィーによる分析のために周期的にサンプリングした。ＧＣの結果が検出可能な出発物質を示さないときに反応を終了した。トルエン（５４０ｍｌ）を添加し、混合液を１０分間撹拌し、次いで水（５００ｍｌ）を添加した。混合液をさらに１０分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。水性層を回収し、有機層を水２×５００ｍｌで洗浄した。有機相から溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥した後、オレンジ色の固体（１１２．３ｇ、９６％収率）を回収した。
［例１４］
［６−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレンの合成］
６−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（２０．３ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を、ＴＥＦＬＯＮ容器に装填した。反応器をＮ２でパージし、次いで封止して６０℃に加熱した。温度が６０℃に達すると、ＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）フッ素化試薬２４．１ｍｌ（１３０．７ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。ＧＣ分析によって出発物質を消費し尽くしたのが示されるまで、反応混合液を６０〜６５℃で撹拌した。混合液を１０℃まで冷却し、メタノールを添加することで急冷して、次いで１０％ＫＯＨを添加して中和した。該混合液を分液漏斗に移して、水性層を回収した。有機層を水で２回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、生成物を油分として単離した。
［例１５］
［６−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンの合成］
窒素の保護下、６−ブロモ−２−ナフトール６７０．０ｇ（３．０ｍｏｌ）のＤＭＦ１８００ｍｌ溶液を、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬２．３５ｋｇ（６．６３ｍｏｌ）とＤＭＦ１４００ｍｌのスラリーにゆっくりと添加した。温度を８〜１４℃に保った。添加が終了した後、混合液を２１℃未満の温度で、出発物質がＧＣによって同定されなくなるまで撹拌した。ＭＴＢＥ（３６００ｍｌ）を添加し、該混合液を１０分間撹拌し、次いで水（３０００ｍｌ）を添加して、該混合液をさらに１０分間撹拌した。水相を分離し、有機相を水で２回洗浄して、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。黄色の固体（６７４．２ｇ、２．６ｍｏｌ）が残った。水相にＮａＣｌを添加すること、及びＭＴＢＥで３回抽出することによって新たに生成物を回収した。複合有機層を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去し、黄色の固体（７９．７ｇ、０．３ｍｏｌ）が残った。この物質を先に単離した生成物に加えた。合計収率は９７％であった。
［例１６］
［６−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレンの合成］
３００ｍｌのステンレス鋼オートクレーブに６−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン１１０．２ｇ（０．４２５ｍｏｌ）を装填した。無水ＨＦ（８．５ｇ、０．４３ｍｏｌ）とＳＦ４６９．１ｇ（０．６３９ｍｏｌ）を反応器中に約−４０℃で凝縮させた。容器を加温して、反応混合液を約３時間撹拌した。温度は反応器を水槽中に置いて約２５℃未満に保った。反応が終了すると、反応器を開放し、次いで排気して揮発性物質を除去し、反応器中に生成物を残した。該生成物をＮａ２ＣＯ３水で中和し、反応器をＮａＨＣＯ３水でリンスした。相を分離して、水性層をヘキサンで３回抽出した。複合有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４とシリカゲル上に保管した。ＭｇＳＯ４とシリカゲルを濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。暗赤色の液体（１１７．３ｇ、０．４２ｍｏｌ、９８％収率）が残った。
［例１７］
［６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレンの合成］
亜鉛（２．４３９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレン５．０１ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ１１ｍｌと、ＮＨ４ＯＨ２２ｍｌの氷浴で冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。４時間半の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで３回抽出した。複合有機相をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。１５％の不純物（概算）を含有する粗６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレン（４ｇ）が残った。粗６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレンの概算収率は９１％であった。ヘキサンからの再結晶化の後、茶色の針状結晶（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、４６％収率）を回収した。
［例１８］
［６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレンの合成］
亜鉛（７．０６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレン２０．０ｇ（７１．２ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ４４ｍｌと、ＮＨ４Ｃｌ２０．１ｇと、ＮＨ４ＯＨ９０ｍｌの氷浴で冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。５時間の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで３回抽出した。複合有機相をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。１５％の不純物（概算）を含有する粗６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレン（１６．４ｇ）が残った。粗６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレンの概算収率は８５％であった。メタノール／水から粗固体を再結晶化して、きつね色の針状結晶（１３．６ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、７７％収率）を生成した。
［例１９］
［６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレンの合成］
亜鉛（７．１８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレン２０．１ｇ（７１．４ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ４５ｍｌと、ＮＨ４Ｃｌ２０．１ｇと、ＮＨ４ＯＨ９０ｍｌの氷浴で冷却した撹拌混合液に２回に分けて（４．７４ｇと２．４４ｇ）添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。５時間の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで３回抽出した。複合有機相をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。１５％の不純物（概算）を含有する粗６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレン（１６．７ｇ）が残った。粗６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレンの概算収率は８６％であった。粗野な黄色の固体を７０〜８０℃で昇華させた。オフホワイトの針状結晶（１４．５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、８３％収率）を捕集した。
［例２０］
［６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレンの合成］
ＮＨ４Ｃｌ２４０．１ｇのＮＨ４ＯＨ１０８０ｍｌ低温溶液（浴温０℃）を、亜鉛８２．７ｇ（１．３ｍｏｌ）、６−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレン２３６．２ｇ（０．８ｍｏｌ）と、ＴＨＦ５４０ｍｌの氷浴で３℃に冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。７時間の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで３回抽出した。複合有機相をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４及び活性炭素上で３時間撹拌した。該混合液を１５時間保管した。ＭｇＳＯ４及び該炭素を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。粗６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレン（１９４．８ｇ）が残った。この固体をヘキサンに溶解し、シリカゲルをその溶液に添加した。混合液を１０分間撹拌し、次いで１５時間放置した。新たにシリカゲルを該混合液に添加した。そうして結晶化した生成物の一部にヘキサンを添加し、混合液を２．５時間撹拌した。シリカゲルを濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。ベージュ色の固体（１９２．９ｇ）が残った。該固体を真空下で７０℃に加熱することによって精製した。最終生成物は淡いベージュ色の固体（１７４．９ｇ、０．７ｍｏｌ、８５％）であった。
［例２１］
［６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレンの合成］
亜鉛（０．８９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレン２．４ｇ（８．７ｍｍｏｌ）と、水４ｍｌと、ＴＨＦ６ｍｌと、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物７．６ｇの氷浴で冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温まで加温した。２時間後、亜鉛を濾過し、相を分離した。水性層をヘキサンで３回抽出した。複合有機相をブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４及び活性炭素上で３時間撹拌し、次いで１５時間保管した。ＭｇＳＯ４及び該炭素を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。無色の固体（１．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ、８９％）が残った。
［例２２］
［６−クロロ−１，２−ジフルオロナフタレンの合成］
ＮＨ４Ｃｌ２．３ｇのＮＨ４ＯＨ１０ｍｌ低温溶液を、６−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレン２．００ｇ（８．４５ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ５ｍｌと、亜鉛０．８４ｇ（１３ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した撹拌混合液に添加した。該混合液を室温までゆっくりと加温した。２２時間後、新たに亜鉛０．３１ｇ（４．８ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４ＯＨ３ｍｌを添加した。２４時間の反応時間の後、亜鉛を濾過によって除去した。相を分離して、水性層をヘキサンで３回抽出した。複合有機相をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、活性炭素で脱色した。ＭｇＳＯ４及び該炭素を濾過して取り除き、溶媒を真空下で除去した。無色の固体（１．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ、９２％収率）が残った。
本発明は詳細にかつ本発明の具体例を参照して説明されたが、さまざまな変更及び改良が本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明において行うことができることは当業者にとって明らかである。

Claims (32)

  1. 芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を必要とされる時間塩基の存在下で還元剤と混合して、２つのビシナルフッ素原子を含有する芳香族化合物を形成することを含んで成り、該テトラフルオロ芳香族化合物が、環上の２つの隣接炭素それぞれに関して２つのフッ素原子を有する、２つのビシナルフッ素原子を有する芳香族化合物を製造する方法。
  2. （ａ）求電子フッ素化剤をヒドロキシ芳香族化合物の極性非プロトン性溶媒の溶液又は懸濁液と混合して、芳香族化合物のジフルオロケトン誘導体を形成すること、
    （ｂ）第２の溶媒中で脱オキソフッ素化剤を（ａ）の該ジフルオロケトン誘導体と混合して、芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を形成すること、並びに、
    （ｃ）（ｂ）の芳香族化合物の該テトラフルオロ誘導体を塩基の存在下で還元剤と混合して、２つのビシナルフッ素原子を含有する芳香族化合物を形成することを含んで成り、前記ヒドロキシ芳香族化合物が１つ、２つ又は３つの環を有し、該環が分離又は縮合しており、随意には１つ又は複数のヘテロ原子と、ヒドロキシに加えて１つ又は複数の置換とを含有し、前記ジフルオロケトン誘導体がケトンに隣接する炭素上に両方のフッ素原子を有する、２つのビシナルフッ素原子を有する芳香族化合物を製造する方法。
  3. ハロゲン置換芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を提供すること、並びに２つのビシナルフッ素置換基と、少なくとも１つの付加的なハロゲン置換基とを含有するビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を形成させるのに十分な反応時間、塩基の存在下で前記テトラフルオロ誘導体を還元剤と反応させることを含んで成り、該テトラフルオロ誘導体が、２つの隣接する炭素のそれぞれに２つのフッ素原子と、少なくとも１つの付加的なハロゲン置換基とを有し、前記還元剤が、少なくとも１つの付加的なハロゲン置換基を保有するのに十分効果的な還元剤量で用いられる、ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を製造する方法。
  4. （ａ）求電子フッ素化剤をハロゲン置換ヒドロキシ芳香族化合物の極性非プロトン性溶媒の溶液又は懸濁液と混合して、該ハロゲン置換ヒドロキシ芳香族化合物のジフルオロケトン誘導体を形成すること、
    （ｂ）溶媒の存在下で脱オキソフッ素化剤を該ジフルオロケトン誘導体と混合して、該ハロゲン置換ヒドロキシ芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を形成すること、並びに、
    （ｃ）２つのビシナルフッ素置換基と、少なくとも１つの付加的なハロゲン置換基とを含有するビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を形成させるのに十分な反応時間、塩基の存在下で前記ハロゲン置換芳香族化合物の前記テトラフルオロ誘導体を還元剤と混合すること含んで成り、
    前記ハロゲン置換ヒドロキシ芳香族化合物が１つ、２つ又は３つの環を有し、該環が分離又は縮合しており、随意には１つ又は複数のヘテロ原子と、ヒドロキシ及びハロゲンに加えて１つ又は複数の置換とを含有し、前記ジフルオロケトン誘導体がケトンの炭素に隣接するビシナル炭素上に両方のフッ素原子を有し、前記テトラフルオロ誘導体が該ビシナル炭素のそれぞれに２つのフッ素原子を有し、前記還元剤が、少なくとも１つの付加的なハロゲン置換基を保有するのに十分効果的な還元剤量で用いられる、ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を製造する方法。
  5. ハロゲン置換芳香族化合物の前記テトラフルオロ誘導体が有機溶媒と混合された、請求項１、請求項２又は請求項３に記載の方法。
  6. 前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、エタノール及びジメチルホルムアミドから成る群より選択された要素である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記塩基が、水酸化アンモニウム、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン又は置換された水酸化アンモニウムである、請求項１、請求項２、請求項３又は請求項４に記載の方法。
  9. 前記置換された水酸化アンモニウムが、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化エチルアンモニウム、及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムから成る群より選択された要素である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記置換された水酸化アンモニウムが水酸化テトラメチルアンモニウムである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記塩基がｐＨを１４未満に維持するよう緩衝化された、請求項８に記載の方法。
  12. 前記還元剤が−２５〜９０℃で存在している、請求項１に記載の方法。
  13. 前記２つのビシナルフッ素原子を有する芳香族化合物が、ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
  14. 前記ハロゲン置換芳香族化合物の前記テトラフルオロ誘導体が、ハロゲン化ナフタレン、ハロゲン化フェナントレン、ハロゲン化単環式芳香族、ハロゲン化二環式芳香族、ハロゲン化三環式芳香族、又は１〜３の環を有するハロゲン化ヘテロ環式芳香族の、１つ若しくは複数の置換又は非置換テトラフルオロ誘導体である、請求項３に記載の方法。
  15. 前記ハロゲン置換芳香族化合物の前記テトラフルオロ誘導体が、６−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレン、又は６−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１，２−ジヒドロナフタレンであり、前記ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物が、６−ブロモ−１，２−ジフルオロナフタレン又は６−クロロ−１，２−ジフルオロナフタレンである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記少なくとも１つの付加的なハロゲン置換基が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＦから成る群より選択された要素である、請求項３に記載の方法。
  17. 前記ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物が少なくとも８０％の収率で提供される、請求項３に記載の方法。
  18. 前記効果的な還元剤量が前記テトラフルオロ誘導体の約１から８倍未満のモル当量である、請求項３又は請求項４に記載の方法。
  19. 前記効果的な還元剤量が前記テトラフルオロ誘導体の２．５倍未満のモル当量である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記還元剤が亜鉛、銅、マグネシウム又はそれらの混合物である、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記還元剤が亜鉛である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記水酸化アンモニウムが、ｐＨを１１未満に維持するよう塩化アンモニウムで緩衝化された、請求項８に記載の方法。
  23. 前記還元剤が約−２５℃〜約９０℃の温度で存在している、請求項３又は請求項４に記載の方法。
  24. 前記温度が約０℃〜約２５℃である、請求項２３に記載の方法。
  25. ハロゲン置換ヒドロキシ芳香族化合物の前記テトラフルオロ誘導体が有機溶媒と混合された、請求項４に記載の方法。
  26. 前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド、前記溶媒がトルエン又はＨＦ、前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記脱オキソフッ素化剤がビス−（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオライド又はＳＦ４である、請求項４に記載の方法。
  28. 前記少なくとも１つの付加的なハロゲンが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＦから成る群より選択された少なくとも１つのハロゲンである、請求項４に記載の方法。
  29. 前記還元剤が亜鉛、マグネシウム、銅又はそれらの混合物である、請求項４に記載の方法。
  30. 前記還元剤が亜鉛である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物が少なくとも６０％の収率で提供される、請求項４に記載の方法。
  32. （ａ）溶媒の存在下で脱オキソフッ素化剤をハロゲン置換ヒドロキシ芳香族化合物のジフルオロケトン誘導体と混合して、該ハロゲン置換ヒドロキシ芳香族化合物のテトラフルオロ誘導体を形成すること、並びに、
    （ｂ）２つのビシナルフッ素置換基と、少なくとも１つの付加的なハロゲン置換基とを含有するビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を形成させるのに十分な反応時間、塩基の存在下で前記ハロゲン置換芳香族化合物の該テトラフルオロ誘導体を還元剤と混合すること含んで成り、
    前記ジフルオロケトン化合物が１つ、２つ又は３つの環を有し、該環が分離又は縮合しており、随意には１つ又は複数のヘテロ原子と、ハロゲンに加えて１つ又は複数の置換とを含有し、前記ジフルオロケトン誘導体がケトンの炭素に隣接するビシナル炭素上に両方のフッ素原子を有し、前記還元剤が、少なくとも１つの付加的なハロゲン置換基を保有するのに十分効果的な還元剤量で用いられる、ビシナルジフルオロハロゲン化芳香族化合物を製造する方法。
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