DE10002945A1 - Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Analoga der Valproinsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Analoga der ValproinsäureInfo
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Abstract
Um ein neues Verfahren zur Herstellung von Analoga der Valproinsäure und Valproinsäureamide zu schaffen, das die enantioselektive bzw. diastereoselektive Herstellung der Analoga der Valproinsäure in größerem Umfang erlaubt, wird vorgeschlagen, Camphersultam als chirales wiedergewinnbares Auxilliar zu verwenden.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
enantiomerenreinen bzw. diastereomerenreinen Analoga der
Valproinsäure und des Valproinsäureamids.
Analoga der Valproinsäure gemäß den nachstehenden
allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) sind, wie in der DE-OS 42 31 085 A1
beschrieben, wirksame Antiepileptika, die
nur eine geringe sedierende und teratogene Wirkung
zeigen:
wobei R die Gruppe
mit n = 1 bis 6 darstellt, Y eine Hydroxy- oder Amino
gruppe und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10
unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gesättigte
lineare oder verzweigte C1- bis C6-Alkylgruppe bedeuten.
Allerdings erweist sich die Herstellung der Analoga als
sehr aufwendig. So wird die Synthese von R-2-n-Propyl-4-
hexinsäure unter Verwendung von chiralen Oxazolidinon-
Auxiliaren durchgeführt (Evans et al. J. Am Chem. Soc.
1982, 104, 1737-1739). Dabei muß vor der Verseifung eine
Verseifung eine Reinigung mittels Flash-Chromatographie
und HPLC durchgeführt werden. Besonders die Trennung
mittels der HPLC stellt ein großes Problem dar, wenn das
gewünschte Produkt in größerem Umfang hergestellt werden
soll. Kristalline Oxazolidinon-Derivate konnten trotz
entsprechender Anstrengungen bisher nicht erhalten
werden, so daß die aufwendige Reinigungsvariante mittels
HPLC nicht umgangen werden konnte.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein neues Verfahren
zur Herstellung der genannten Analoga der Valproinsäure
und des Valproinsäureamids zu schaffen, das die
enantioselektive bzw. diastereoselektive Herstellung der
Analoga der Valproinsäure gegenüber dem Stand der Technik
in größerem Umfang erlaubt.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1
gelöst.
Dazu wird das nachfolgend beschriebene allgemeine
Verfahren vorgeschlagen, bei dem erfindungsgemäß
Camphersultam als chirales Auxiliar verwendet wird:
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Ia und Ib,
wobei R die Gruppe
mit n = 1 bis 6 darstellt, Y eine Hydroxy- oder Amino
gruppe und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, und R10
unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gesättigte
lineare oder verzweigte C1- bis C6-Alkylgruppe bedeuten,
wird die Verbindung der Formel IIa ((+)-Camphersultam) oder IIb ((-)-Camphersultam)
wird die Verbindung der Formel IIa ((+)-Camphersultam) oder IIb ((-)-Camphersultam)
am Stickstoff deprotoniert und anschließend mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel III acyliert.
Die entstandene Acylverbindung wird in α-Position
deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel IV alkyliert,
wobei X ein Halogen ist.
Durch eine anschließende Verseifung erhält man das
gewünschte Analogon der Valproinsäure, wobei durch die
Verwendung von (+)-Camphersultam bzw. (-)-Camphersultam
das jeweilige R- oder S-Enantiomer erhalten wird.
Beide Antipoden des Camphersultams sind kommerziell
erhältlich. Größere Mengen (+)-Camphersultam oder (-)-
Camphersultam können zudem schnell und preiswert aus
Camphersulfonsäure nach F. A. Davis, J. C. Towson, M. C.
Weismiller, S. Lal und P. J. Carroll J. Am. Chem. Soc.
1988, 110, 8477-8482 hergestellt werden.
Das nachfolgende allgemeine Schema beschreibt die
enantioselektive bzw. diastereoselektive Synthese von
Analoga der Valproinsäure und des Valproinsäureamids
unter Verwendung von (+)-Camphersultam. Die Synthese der
Analoga unter Verwendung von (-)-Camphersultam verläuft
entsprechend.
Man erhält enantiomerenreine bzw. diastereomerenreine
Valproinsäurederivate, worin sich die Carboxylatgruppe
nach Standardverfahren in eine Carbonsäureamidgruppe
umwandeln läßt. Die Herstellung der entsprechenden
Carbonsäureamide verläuft ohne teilweise oder
vollständige Racemisierung.
Verwendet man achirale Ausgangssubstanzen, so lassen sich
mit dem beschriebenen Herstellungsverfahren
enantiomerenreine Verbindungen herstellen, deren ee bei
95% und mehr liegt.
Die Synthese von R-2-n-Propyl-4-hexinsäure erfolgt
beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema:
(+)-Camphersultam (2) wird mittels n-BuLi deprotoniert
und anschließend mit Valeroylchlorid umgesetzt. Das
resultierende kristalline N-Acylsultam (3), wird
gereinigt, vorzugsweise durch Umkristallisieren aus
Hexan. Die stereoselektive Alkylierung des intermediären
chiralen Enolats, das durch die Deprotonierung von (3)
mittels n-BuLi hergestellt wird, ist der Schlüsselschritt
der Reaktion. Es ist notwendig, die Umsetzung in einem
polaren aprotischen Lösungsmittel durchzuführen. Die
besten Ausbeuten werden bei der Verwendung des stark
kanzerogenen HMPA erzielt. Ersatzweise kann mit
geringfügig schlechterer Ausbeute von 70% nach der
Umkristallisierung auch das nicht kanzerogene 1,3-
Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) verwendet
werden. Schon das rohe N-Acylsultam (4) zeigt eine hohe
Stereoselektivität (de ≈ 98% GC). Durch Umkristallisieren
aus Methanol kann der Diastereomerenüberschuß auf mehr
als 99% (GC) gesteigert werden. Das Endprodukt (1) wird
durch Verseifung mit Wasserstoffperoxid und Lithium
hydroxid in hoher Ausbeute erhalten. Das ebenfalls
anfallende rohe (+)-Camphersultam (2) wird durch
Kristallisation wiedergewonnen und durch Umkristal
lisieren gereinigt.
In entsprechender Weise können auch S-konfigurierte
Analoga wie das S-2-n-Propyl-4-decinsäure unter
Verwendung von (-)-Camphersultam erhalten werden.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Camphersultam als
chiralem Auxiliar ermöglicht vorteilhafterweise die
Synthese von Analogen der Valproinsäure in hoher Ausbeute
mit vergleichsweise geringem Aufwand. Besonders
vorteilhaft ist zudem, daß beide Enantiomere käuflich zu
erwerben sind bzw. leicht synthetisiert werden können, so
daß die Kosten des Verfahrens relativ gering gehalten
werden können.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungs
gemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen enthalten.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen
näher erläutert.
Sämtliche Reaktionen werden in gereinigten und wasser
freien Lösungsmitteln und unter Schutzgasatmosphäre
durchgeführt.
10,0 mmol (+)- oder (-)-Camphersultam werden in 20 ml
wasserfreiem THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Nach der
Zugabe von 6,5 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die
Mischung für 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt.
Dann werden 10.3 mmol des Acylhalogenids zu dieser Lösung
gegeben und die Mischung wird für weitere zwei Stunden
gerührt, während sich die Lösung auf Raumtemperatur
erwärmt. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mehrmals mit
Ether und trocknet die vereinten organischen Phasen. Man
erhält ein Rohprodukt, das durch Flash-Chromatographie
oder Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden kann.
Eine Lösung von 4,0 mmol des gereinigten N-Acylsultams in
20 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C gekühlt und 2,5 ml
n-BuLi (1,6 M in Hexan) werden langsam zugetropft. Die
Mischung wird eine Stunde bei -78°C gerührt und dann
langsam mit 4,5 mmol Alkylhalogenid gelöst in DMPU
versetzt. Die Mischung wird für weitere 15 Stunden
gerührt und erwärmt sich währenddessen auf Raumtem
peratur. Versetzen mit Wasser und Extraktion mit Ether
führen zu einem Rohprodukt, das durch Umkristallisieren
aus Methanol gereinigt werden kann.
10,0 mmol einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung
versetzt mit 5,0 mmol Lithiumhydroxid werden bei 0°C zu
einer Lösung von 1,2 mmol alkyliertem N-Acylsultam in 10 ml
THF/Wasser (4 : 1) gegeben. Die Mischung wird bei 0°C
eine Stunde und anschließend 16 Stunden bei 20°C gerührt,
mit Salzsäure versetzt und mit Methylenchlorid extra
hiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet
und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Hexan
zerrieben, wobei das unlösliche (+)- bzw. (-)-Campher
sultam zurückbleibt. Die rohe lösliche Carbonsäure kann
durch Destillation oder Flash-Chromatographie gereinigt
werden.
Die Umwandlung der Carboxylatgruppe der Valproinsäure
analoga in eine Carbonsäureamidgruppe erfolgt nach
bekannten Standardverfahren und wird daher hier nicht
weiter ausgeführt.
2,1 g (9,7 mmol) (+)-Camphersultam (2) werden in 15 ml
wasserfreiem THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Nach der
Zugabe von 6,3 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die
Mischung für 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt.
Dann werden 1,2 ml (10 mmol) Valeroylchlorid zu der
Lösung gegeben und die Mischung wird für weitere zwei
Stunden gerührt, während man auf Raumtemperatur erwärmt.
Die wäßrige Aufarbeitung und die Extraktion mit Diethyl
ether führen zu einem Rohprodukt (3) (2,3 g, 7,8 mmol,
80%), das durch Flash-Chromatographie und Umkristalli
sieren aus Hexan gereinigt werden kann.
Eine Lösung von 1,2 g (4,1 mmol) umkristallisiertem (3)
in 20 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C gekühlt und 2,5 ml
n-BuLi (1,6 M in Hexan) werden langsam zugetropft.
Nach dem Rühren der Mischung für eine Stunde wird eine
Lösung von 590 mg (4,5 mmol) 1-Brom-2-butin in 580 mg
DMPU zugefügt. Die Mischung wird für weitere 15 Stunden
gerührt und währenddessen die Temperatur auf 20°C erhöht.
Versetzen mit Wasser und Extraktion mit Diethylether
führt zu rohem (4) (1,0 g, 3,4 mmol, 71%), das durch
Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,9 (t, 3H, 3J = 7,3 Hz), 0,98 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,28-1,58 (m, 5H), 1,73 (t, 3H, 4J = 2,4 Hz), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,09 (d, 2H, 3J = 7,0 Hz), 2,44-2,47 (m, 2H), 3,14-3,19 (m, 1H), 3,41-3,55 (m, 2H), 3,91 (t, 1H, 3J = 6,9 Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ = 3,5 (p), 14,0 (p), 19,5 (p), 20,1 (s), 20,6 (p), 22,8 (s), 26,4 (s), 32,8 (25), 38,4 (s), 44,6 (2t), 47,7 (q), 48,1 (q), 53,2 (s), 65,2 (t), 75,4 (q), 77,6 (q), 174,2 (q).
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,9 (t, 3H, 3J = 7,3 Hz), 0,98 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,28-1,58 (m, 5H), 1,73 (t, 3H, 4J = 2,4 Hz), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,09 (d, 2H, 3J = 7,0 Hz), 2,44-2,47 (m, 2H), 3,14-3,19 (m, 1H), 3,41-3,55 (m, 2H), 3,91 (t, 1H, 3J = 6,9 Hz).
13C-NMR (CDCl3): δ = 3,5 (p), 14,0 (p), 19,5 (p), 20,1 (s), 20,6 (p), 22,8 (s), 26,4 (s), 32,8 (25), 38,4 (s), 44,6 (2t), 47,7 (q), 48,1 (q), 53,2 (s), 65,2 (t), 75,4 (q), 77,6 (q), 174,2 (q).
1,1 g (9,5 mmol) 30% aq. Wasserstoffperoxid und 200 mg
(4,7 mmol) Lithiumhydroxid werden bei 0°C zu einer Lösung
von 415 mg (1,2 mmol) (4) in 10 ml THF/Wasser (4 : 1)
gegeben. Die Mischung wird bei 0°C eine Stunde und
anschließend 16 Stunden bei 20°C gerührt, mit HCl
versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die
getrockneten Extrakte werden abgedampft. Danach werden
die Rückstände in Hexan zerrieben, wobei das unlösliche
(+)-Camphersultam (2) zurückbleibt (90%). Die erhaltene
rohe R-2-n-Propyl-4-hexinsäure (1) (150 mg, 1,0 mmol,
83%) kann durch Destillation oder Flash-Chromatographie
gereinigt werden.
Siedepunkt: 94°C/0,2 mbar
1H-NMR (270 MHz/CDCl3): δ = 0,93 (t, 3H, 3J = 7,3 Hz), 1,28- 1,47 (m, 2H), 1,54-1,73 (m, 2H), 1,76 (t, 3H, J = 2,0 Hz), 2,27-2,61 (m, 3H), 11,45 (s (breit), 1H).
13C-NMR (270 MHz/CDCl3): δ = 3,3, 13,8, 20,2, 21,2, 33,2, 44,7, 75,8, 76,5, 181,6.
m/z = 211 (60%, M+-CH3), 184 (24%, M+-C3H6), 183 (122%, M+- C3H7)
[α]22 D = -2,2 (C = 2,3, Chloroform)
Siedepunkt: 94°C/0,2 mbar
1H-NMR (270 MHz/CDCl3): δ = 0,93 (t, 3H, 3J = 7,3 Hz), 1,28- 1,47 (m, 2H), 1,54-1,73 (m, 2H), 1,76 (t, 3H, J = 2,0 Hz), 2,27-2,61 (m, 3H), 11,45 (s (breit), 1H).
13C-NMR (270 MHz/CDCl3): δ = 3,3, 13,8, 20,2, 21,2, 33,2, 44,7, 75,8, 76,5, 181,6.
m/z = 211 (60%, M+-CH3), 184 (24%, M+-C3H6), 183 (122%, M+- C3H7)
[α]22 D = -2,2 (C = 2,3, Chloroform)
Die Acylierung von (-)-Camphersultam erfolgt entsprechend
der unter Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift.
Eine Lösung von 1,2 g (4,1 mmol) des gereinigten N-
Acylsultams in 20 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C
gekühlt und 2,5 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) werden langsam
zugetropft. Nach dem Rühren der Mischung für eine Stunde
wird eine Lösung von 0,44 ml (4,5 mmol) Methallylchlorid
in 600 mg DMPU zugefügt. Die Mischung wird für weitere 12
Stunden gerührt und die Temperatur erhöht sich während
dessen auf 20°C. Versetzen mit Wasser und Extraktion mit
Diethylether führt zu dem entsprechenden Rohprodukt
(Ausbeute 81%), das durch Umkristallisieren aus Methanol
gereinigt werden kann.
Der letzte Schritt der oxidativen Verseifung mittels
Lithumhydroxid und Wasserstoffperoxid erfolgt
entsprechend wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die erhaltene S-4-Methyl-2-n-propyl-4-pentensäure wird
durch die folgenden physikalischen Daten charakterisiert.
Siedepunkt: 70-71°C/0,1 mbar
1H-NMR (270 MHz/CDCl3): δ = 0,88 (t, 3H, 3J = 7,3 Hz), 1,20- 1,65 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 2,07-2,20 und 2,28-2,40 (2m, 2H), 2,48-2,64 (m, 1H), 4,72 (d, 2H, 2J = 11,0 Hz), 11,48 (s (breit), 1H).
13C-NMR (270 MHz/CDCl3): δ = 13,9, 20,5, 22,2, 34,1, 40,3, 43,7, 44,5, 112,2, 142,6, 182,6.
m/z = 213 (18%, M+-CH3), 199 (4%, M+-C2H5), 186 (11%, M+- C3H6).
Siedepunkt: 70-71°C/0,1 mbar
1H-NMR (270 MHz/CDCl3): δ = 0,88 (t, 3H, 3J = 7,3 Hz), 1,20- 1,65 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 2,07-2,20 und 2,28-2,40 (2m, 2H), 2,48-2,64 (m, 1H), 4,72 (d, 2H, 2J = 11,0 Hz), 11,48 (s (breit), 1H).
13C-NMR (270 MHz/CDCl3): δ = 13,9, 20,5, 22,2, 34,1, 40,3, 43,7, 44,5, 112,2, 142,6, 182,6.
m/z = 213 (18%, M+-CH3), 199 (4%, M+-C2H5), 186 (11%, M+- C3H6).
5,0 mmol (-)-Camphersultam werden in 10 ml wasserfreiem
THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Nach der Zugabe von 3,3 ml
n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung 30 Minuten
bei -78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 5,3 mmol
4-Methylheptanoylchlorid in 0,5 ml wasserfreiem THF zu
dieser Lösung gegeben und die Mischung wird für weitere
zwei Stunden gerührt, während die Lösung sich auf
Raumtemperatur erwärmt. Wäßrige Aufarbeitung und
Extraktion mit Diethylether führen zu 3,6 mmol eines
Rohproduktes (Ausbeute 72%), das durch Flash-Chromato
graphie und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden
kann.
4-Methylheptanoylchlorid wird aus dem entsprechenden
Alkohol nach bekannten Standardverfahren hergestellt.
Eine Lösung von 3,6 mmol des erhaltenen und gereinigten
N-Acylsultams in 15 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C
gekühlt und langsam mit 2,2 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan)
versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei -78°C gerührt
und dann mit einer Lösung von 4,2 mmol 2-Brom-3-hexin in
1,0 ml DMPU tropfenweise versetzt. Die Mischung wird für
weitere 15 Stunden gerührt und kann sich währenddessen
langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man versetzt mit
Wasser und extrahiert mit Diethylether. Nach der Aufar
beitung erhält man 2,6 mmol (72%) eines Rohproduktes, das
durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden
kann.
2-Brom-3-hexin kann nach bekannten Verfahren beispiels
weise aus Hex-3-in-2-on hergestellt werden.
Der letzte Schritt der oxidativen Verseifung mittels
Lithumhydroxid und Wasserstoffperoxid erfolgt
entsprechend wie in Beispiel 1 beschrieben.
5,0 mmol (-)-Camphersultam werden in 10 ml wasserfreiem
THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Nach der Zugabe von 3,3 ml
n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung 30 Minuten
bei -78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 5,3 mmol
3,4-Dimethyloctanoylchlorid in 1,0 ml wasserfreiem THF zu
dieser Lösung gegeben und die Mischung wird zwei Stunden
bei -78°C gerührt und danach innerhalb von weiteren zwei
Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Wäßrige Aufarbeitung
und Extraktion mit Diethylether führen zu 3,1 mmol eines
Rohproduktes (Ausbeute 62%), das durch Flash-
Chromatographie und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt
werden kann.
3,4-Dimethyloctanoylchlorid wird aus dem entsprechenden
Alkohol nach bekannten Standardverfahren hergestellt.
Eine Lösung von 3,1 mmol des erhaltenen und gereinigten
N-Acylsultams in 15 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C
gekühlt und langsam mit 2,0 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan)
versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei -78°C gerührt
und dann mit einer Lösung von 3,6 mmol Cyclopropyl
methylbromid (kommerziell erhältlich bei Acros Chimica)
in 0,5 ml DMPU tropfenweise versetzt. Die Mischung wird
für weitere 15 Stunden gerührt und kann sich während
dessen langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man versetzt
mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Nach der
Aufarbeitung erhält man 1,8 mmol (58%) eines Rohpro
duktes, das durch Umkristallisieren aus Methanol
gereinigt werden kann.
Der letzte Schritt der oxidativen Verseifung mittels
Lithumhydroxid und Wasserstoffperoxid erfolgt
entsprechend wie in Beispiel 1 beschrieben.
3,2 mmol (+)-Camphersultam werden in 7 ml wasserfreiem
THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Nach der Zugabe von 2,0 ml
n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung 30 Minuten
bei -78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 3,3 mmol
3-Methylpentanoylchlorid gelöst in 1,0 ml wasserfreiem
THF zu dieser Lösung gegeben und die Mischung wird für
weitere zwei Stunden gerührt, während die Lösung sich auf
Raumtemperatur erwärmt. Wäßrige Aufarbeitung und
Extraktion mit Diethylether führen zu 2,6 mmol eines
Rohproduktes (Ausbeute 82%), das durch Flash-Chromato
graphie und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden
kann.
3-Methylpentanoylchlorid kann nach Standardverfahren aus
DL-3-Methylvaleriansäure erhalten werden. DL-3-
Methylvaleriansäure ist kommerziell bei Acros Chimica
erhältlich.
Eine Lösung von 2,0 mmol des erhaltenen und gereinigten
N-Acylsultams in 10 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C
gekühlt und langsam mit 1,2 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan)
versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei -78°C gerührt
und dann mit einer Lösung von 2,5 mmol 3-Iod-4-methyl
hexan in 1,0 ml DMPU tropfenweise versetzt. Die Mischung
wird für weitere 15 Stunden gerührt und kann sich
währenddessen langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man
versetzt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Nach
der Aufarbeitung erhält man 1,4 mmol (70%) eines
Rohproduktes, das durch Umkristallisieren aus Methanol
gereinigt werden kann.
3-Iod-4-methylhexan kann nach bekannten Verfahren aus 4-
Methylhexan-3-ol oder Hexan-3,4-diol hergestellt werden.
Der letzte Schritt der oxidativen Verseifung mittels
Lithumhydroxid und Wasserstoffperoxid erfolgt
entsprechend wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die Acylierung von (+)-Camphersultam erfolgt entsprechend
der unter Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift.
Eine Lösung von 1,2 g (4,1 mmol) des gereinigten N-
Acylsultams in 20 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C
gekühlt und 2,5 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) werden langsam
zugetropft. Nach dem Rühren der Mischung für eine Stunde
wird eine Lösung von 0,43 ml (4,5 mmol) Cyclopropyl
methylbromid in 600 mg DMPU zugefügt. Die Mischung wird
für weitere 14 Stunden gerührt und die Temperatur erhöht
sich währenddessen auf 20°C. Versetzen mit Wasser und
Extraktion mit Diethylether führt zu dem entsprechenden
Rohprodukt (Ausbeute 72%), das durch Umkristallisieren
aus Methanol gereinigt wird.
Der letzte Schritt der oxidativen Verseifung mittels
Lithumhydroxid und Wasserstoffperoxid erfolgt
entsprechend wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die erhaltene R-2-(Cyclopropylmethyl)-pentansäure wird
durch die folgenden physikalischen Daten charakterisiert.
Siedepunkt: 91-93°C/1,2 mbar
1H-NMR (270 MHz/CDCl3): δ = -0,08-0,12 (m, 2H), 0,28-0,48 (m, 2H), 0,61-0,76 (m, 1H), 0,89 (t, 3H, 3J = 8,0 Hz), 1,21-1,68 (m, 6H), 2,46 (m, 1H), 12,04 (s (breit), 1H).
13C-NMR (270 MHz/CDCl3): δ = 4,3, 4,5, 9,0, 13,9, 20,5, 34,2, 37,2, 45,9, 183,5.
m/z = 213 (30%, M+-CH3), 199 (89%, M+-C2H5), 186 (13%, M+- C3H6).
Siedepunkt: 91-93°C/1,2 mbar
1H-NMR (270 MHz/CDCl3): δ = -0,08-0,12 (m, 2H), 0,28-0,48 (m, 2H), 0,61-0,76 (m, 1H), 0,89 (t, 3H, 3J = 8,0 Hz), 1,21-1,68 (m, 6H), 2,46 (m, 1H), 12,04 (s (breit), 1H).
13C-NMR (270 MHz/CDCl3): δ = 4,3, 4,5, 9,0, 13,9, 20,5, 34,2, 37,2, 45,9, 183,5.
m/z = 213 (30%, M+-CH3), 199 (89%, M+-C2H5), 186 (13%, M+- C3H6).
3,2 mmol (+)-Camphersultam werden in 8 ml wasserfreiem
THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Nach der Zugabe von 2,0 ml
n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung 30 Minuten
bei -78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 3,3 mmol
Octanoylchlorid gelöst in 2,0 ml wasserfreiem THF zu
dieser Lösung gegeben und die Mischung wird für weitere
zwei Stunden gerührt, während die Lösung sich auf
Raumtemperatur erwärmt. Wäßrige Aufarbeitung und
Extraktion mit Diethylether führen zu 2,6 mmol eines
Rohproduktes (Ausbeute 82%), das durch Flash-Chromato
graphie und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden
kann.
Octanoylchlorid ist kommerziell bei Acros Chimica
erhältlich.
Eine Lösung von 2,0 mmol des erhaltenen und gereinigten
N-Acylsultams in 10 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C
gekühlt und langsam mit 1,2 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan)
versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei -78°C gerührt
und dann mit einer Lösung von 2,5 mmol Propargylbromid in
1,0 ml DMPU tropfenweise versetzt. Die Mischung wird für
weitere 13 Stunden gerührt und kann sich währenddessen
langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man versetzt mit
Wasser and extrahiert mit Diethylether. Nach der
Aufarbeitung erhält man 1,4 mmol (70%) eines
Rohproduktes, das durch Umkristallisieren aus Methanol
gereinigt werden kann.
Propargylbromid ist kommerziell bei Acros Chimica
erhältlich.
Der letzte Schritt der oxidativen Verseifung mittels
Lithumhydroxid und Wasserstoffperoxid erfolgt
entsprechend wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die erhaltene R-2-(2'-Propinyl)-octansäure wird durch die
folgenden physikalischen Daten charakterisiert.
Siedepunkt: 82-84°C/0,1 mbar
1H-NMR (270 MHz/CDCl3): δ = 0,88 (t, 3H), 1,40 (m, 8H), 1,90 (m, 2H), 2,04 (t, 1H), 2,32-2,68 (m, 3H), 12,04 (s (breit), 1H).
Siedepunkt: 82-84°C/0,1 mbar
1H-NMR (270 MHz/CDCl3): δ = 0,88 (t, 3H), 1,40 (m, 8H), 1,90 (m, 2H), 2,04 (t, 1H), 2,32-2,68 (m, 3H), 12,04 (s (breit), 1H).
Claims (4)
1. Verfahren zur enantioselektiven bzw. diastereo
selektiven Herstellung von Verbindungen mit den
allgemeinen Formeln Ia und Ib,
wobei R die Gruppe
mit n = 1 bis 6 darstellt, Y eine Hydroxy- oder Aminogruppe und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gesättigte lineare oder verzweigte C1- bis C6- Alkylgruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung der Formel IIa ((+)-Camphersultam) oder IIb ((-)-Camphersultam)
am Stickstoff deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III acyliert wird,
die entstandene Acylverbindung in α-Position deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV alkyliert wird,
wobei X ein Halogenatom ist,
und daß die alkylierte Verbindung zur Abspaltung des (+)-Camphersultams (IIa) bzw. (-)-Camphersultams (IIb) verseift wird und die Carboxylatgruppe gegebenenfalls nach bekannten Standardverfahren in eine Carbonsäureamidgruppe umgewandelt wird.
wobei R die Gruppe
mit n = 1 bis 6 darstellt, Y eine Hydroxy- oder Aminogruppe und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gesättigte lineare oder verzweigte C1- bis C6- Alkylgruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung der Formel IIa ((+)-Camphersultam) oder IIb ((-)-Camphersultam)
am Stickstoff deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III acyliert wird,
die entstandene Acylverbindung in α-Position deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV alkyliert wird,
wobei X ein Halogenatom ist,
und daß die alkylierte Verbindung zur Abspaltung des (+)-Camphersultams (IIa) bzw. (-)-Camphersultams (IIb) verseift wird und die Carboxylatgruppe gegebenenfalls nach bekannten Standardverfahren in eine Carbonsäureamidgruppe umgewandelt wird.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit den
allgemeinen Formeln Ia und Ib nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß zur Abtrennung des
unerwünschten Diastereomeren der alkylierten N-
Acylsultame eine fraktionierte Kristallisation aus
Methanol durchgeführt wird.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit den
allgemeinen Formeln Ia und Ib nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Deprotonierung des N-
Acylsultams mittels starker Lithiumbasen bei tiefen
Temperaturen in polaren aprotischen Lösungsmitteln
durchgeführt wird.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit den
allgemeinen Formeln Ia und Ib nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das (+)-Camphersultams
(IIa) bzw. (-)-Camphersultams nach der oxidativen
Abspaltung der alkylierten N-Acylsultame wieder
gewonnen und wiederverwendet wird.
Priority Applications (3)
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AU2000231439A AU2000231439A1 (en) | 2000-01-13 | 2000-01-20 | Method for producing enantiomer-pure analogs of valproic acid |
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DE2000102945 DE10002945A1 (de) | 2000-01-13 | 2000-01-13 | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Analoga der Valproinsäure |
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