DE10002945A1

DE10002945A1 - Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Analoga der Valproinsäure

Info

Publication number: DE10002945A1
Application number: DE2000102945
Authority: DE
Inventors: Heinz Nau; Joern Krueger
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-01-13
Filing date: 2000-01-13
Publication date: 2001-07-26
Also published as: WO2001051449A1; AU2000231439A1

Abstract

Um ein neues Verfahren zur Herstellung von Analoga der Valproinsäure und Valproinsäureamide zu schaffen, das die enantioselektive bzw. diastereoselektive Herstellung der Analoga der Valproinsäure in größerem Umfang erlaubt, wird vorgeschlagen, Camphersultam als chirales wiedergewinnbares Auxilliar zu verwenden.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen bzw. diastereomerenreinen Analoga der Valproinsäure und des Valproinsäureamids.

Analoga der Valproinsäure gemäß den nachstehenden allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) sind, wie in der DE-OS 42 31 085 A1 beschrieben, wirksame Antiepileptika, die nur eine geringe sedierende und teratogene Wirkung zeigen:

wobei R die Gruppe

mit n = 1 bis 6 darstellt, Y eine Hydroxy- oder Amino gruppe und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gesättigte lineare oder verzweigte C₁- bis C₆-Alkylgruppe bedeuten.

Allerdings erweist sich die Herstellung der Analoga als sehr aufwendig. So wird die Synthese von R-2-n-Propyl-4- hexinsäure unter Verwendung von chiralen Oxazolidinon- Auxiliaren durchgeführt (Evans et al. J. Am Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739). Dabei muß vor der Verseifung eine Verseifung eine Reinigung mittels Flash-Chromatographie und HPLC durchgeführt werden. Besonders die Trennung mittels der HPLC stellt ein großes Problem dar, wenn das gewünschte Produkt in größerem Umfang hergestellt werden soll. Kristalline Oxazolidinon-Derivate konnten trotz entsprechender Anstrengungen bisher nicht erhalten werden, so daß die aufwendige Reinigungsvariante mittels HPLC nicht umgangen werden konnte.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung der genannten Analoga der Valproinsäure und des Valproinsäureamids zu schaffen, das die enantioselektive bzw. diastereoselektive Herstellung der Analoga der Valproinsäure gegenüber dem Stand der Technik in größerem Umfang erlaubt.

Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst.

Dazu wird das nachfolgend beschriebene allgemeine Verfahren vorgeschlagen, bei dem erfindungsgemäß Camphersultam als chirales Auxiliar verwendet wird:

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und Ib,

wobei R die Gruppe

mit n = 1 bis 6 darstellt, Y eine Hydroxy- oder Amino gruppe und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gesättigte lineare oder verzweigte C₁- bis C₆-Alkylgruppe bedeuten,
wird die Verbindung der Formel IIa ((+)-Camphersultam) oder IIb ((-)-Camphersultam)

am Stickstoff deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III acyliert.

Die entstandene Acylverbindung wird in α-Position deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV alkyliert,

wobei X ein Halogen ist.

Durch eine anschließende Verseifung erhält man das gewünschte Analogon der Valproinsäure, wobei durch die Verwendung von (+)-Camphersultam bzw. (-)-Camphersultam das jeweilige R- oder S-Enantiomer erhalten wird.

Beide Antipoden des Camphersultams sind kommerziell erhältlich. Größere Mengen (+)-Camphersultam oder (-)- Camphersultam können zudem schnell und preiswert aus Camphersulfonsäure nach F. A. Davis, J. C. Towson, M. C. Weismiller, S. Lal und P. J. Carroll J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8477-8482 hergestellt werden.

Das nachfolgende allgemeine Schema beschreibt die enantioselektive bzw. diastereoselektive Synthese von Analoga der Valproinsäure und des Valproinsäureamids unter Verwendung von (+)-Camphersultam. Die Synthese der Analoga unter Verwendung von (-)-Camphersultam verläuft entsprechend.

Man erhält enantiomerenreine bzw. diastereomerenreine Valproinsäurederivate, worin sich die Carboxylatgruppe nach Standardverfahren in eine Carbonsäureamidgruppe umwandeln läßt. Die Herstellung der entsprechenden Carbonsäureamide verläuft ohne teilweise oder vollständige Racemisierung.

Verwendet man achirale Ausgangssubstanzen, so lassen sich mit dem beschriebenen Herstellungsverfahren enantiomerenreine Verbindungen herstellen, deren ee bei 95% und mehr liegt.

Die Synthese von R-2-n-Propyl-4-hexinsäure erfolgt beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema:

(+)-Camphersultam (2) wird mittels n-BuLi deprotoniert und anschließend mit Valeroylchlorid umgesetzt. Das resultierende kristalline N-Acylsultam (3), wird gereinigt, vorzugsweise durch Umkristallisieren aus Hexan. Die stereoselektive Alkylierung des intermediären chiralen Enolats, das durch die Deprotonierung von (3) mittels n-BuLi hergestellt wird, ist der Schlüsselschritt der Reaktion. Es ist notwendig, die Umsetzung in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchzuführen. Die besten Ausbeuten werden bei der Verwendung des stark kanzerogenen HMPA erzielt. Ersatzweise kann mit geringfügig schlechterer Ausbeute von 70% nach der Umkristallisierung auch das nicht kanzerogene 1,3- Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) verwendet werden. Schon das rohe N-Acylsultam (4) zeigt eine hohe Stereoselektivität (de ≈ 98% GC). Durch Umkristallisieren aus Methanol kann der Diastereomerenüberschuß auf mehr als 99% (GC) gesteigert werden. Das Endprodukt (1) wird durch Verseifung mit Wasserstoffperoxid und Lithium hydroxid in hoher Ausbeute erhalten. Das ebenfalls anfallende rohe (+)-Camphersultam (2) wird durch Kristallisation wiedergewonnen und durch Umkristal lisieren gereinigt.

In entsprechender Weise können auch S-konfigurierte Analoga wie das S-2-n-Propyl-4-decinsäure unter Verwendung von (-)-Camphersultam erhalten werden.

Die erfindungsgemäße Verwendung von Camphersultam als chiralem Auxiliar ermöglicht vorteilhafterweise die Synthese von Analogen der Valproinsäure in hoher Ausbeute mit vergleichsweise geringem Aufwand. Besonders vorteilhaft ist zudem, daß beide Enantiomere käuflich zu erwerben sind bzw. leicht synthetisiert werden können, so daß die Kosten des Verfahrens relativ gering gehalten werden können.

Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungs gemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen enthalten.

Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Allgemeine Synthese der acylierten (+)- bzw. (-)- Camphersultame

Sämtliche Reaktionen werden in gereinigten und wasser freien Lösungsmitteln und unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt.

10,0 mmol (+)- oder (-)-Camphersultam werden in 20 ml wasserfreiem THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Nach der Zugabe von 6,5 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung für 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden 10.3 mmol des Acylhalogenids zu dieser Lösung gegeben und die Mischung wird für weitere zwei Stunden gerührt, während sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mehrmals mit Ether und trocknet die vereinten organischen Phasen. Man erhält ein Rohprodukt, das durch Flash-Chromatographie oder Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden kann.

Allgemeine Synthesevorschrift für die stereoselektive Alkylierung der erhaltenen N-Acylsultame

Eine Lösung von 4,0 mmol des gereinigten N-Acylsultams in 20 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C gekühlt und 2,5 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) werden langsam zugetropft. Die Mischung wird eine Stunde bei -78°C gerührt und dann langsam mit 4,5 mmol Alkylhalogenid gelöst in DMPU versetzt. Die Mischung wird für weitere 15 Stunden gerührt und erwärmt sich währenddessen auf Raumtem peratur. Versetzen mit Wasser und Extraktion mit Ether führen zu einem Rohprodukt, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.

Allgemeine Synthesevorschrift für die Verseifung der erhaltenen alkylierten N-Acylsultame mittels Lithium hydroxid und Wasserstoffperoxid

10,0 mmol einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt mit 5,0 mmol Lithiumhydroxid werden bei 0°C zu einer Lösung von 1,2 mmol alkyliertem N-Acylsultam in 10 ml THF/Wasser (4 : 1) gegeben. Die Mischung wird bei 0°C eine Stunde und anschließend 16 Stunden bei 20°C gerührt, mit Salzsäure versetzt und mit Methylenchlorid extra hiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Hexan zerrieben, wobei das unlösliche (+)- bzw. (-)-Campher sultam zurückbleibt. Die rohe lösliche Carbonsäure kann durch Destillation oder Flash-Chromatographie gereinigt werden.

Herstellung der entsprechenden Analoga des Valproinsäure amids

Die Umwandlung der Carboxylatgruppe der Valproinsäure analoga in eine Carbonsäureamidgruppe erfolgt nach bekannten Standardverfahren und wird daher hier nicht weiter ausgeführt.

Beispiel 1 Synthese von R-2-n-Propyl-4-hexinsäure (1) Acylierung von (+)-Camphersultam (2) mit Valeroylchlorid

2,1 g (9,7 mmol) (+)-Camphersultam (2) werden in 15 ml wasserfreiem THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Nach der Zugabe von 6,3 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung für 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt.

Dann werden 1,2 ml (10 mmol) Valeroylchlorid zu der Lösung gegeben und die Mischung wird für weitere zwei Stunden gerührt, während man auf Raumtemperatur erwärmt. Die wäßrige Aufarbeitung und die Extraktion mit Diethyl ether führen zu einem Rohprodukt (3) (2,3 g, 7,8 mmol, 80%), das durch Flash-Chromatographie und Umkristalli sieren aus Hexan gereinigt werden kann.

Stereoselektive Alkylierung des N-Acylsultams (3)

Eine Lösung von 1,2 g (4,1 mmol) umkristallisiertem (3) in 20 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C gekühlt und 2,5 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) werden langsam zugetropft. Nach dem Rühren der Mischung für eine Stunde wird eine Lösung von 590 mg (4,5 mmol) 1-Brom-2-butin in 580 mg DMPU zugefügt. Die Mischung wird für weitere 15 Stunden gerührt und währenddessen die Temperatur auf 20°C erhöht. Versetzen mit Wasser und Extraktion mit Diethylether führt zu rohem (4) (1,0 g, 3,4 mmol, 71%), das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,9 (t, 3H, ³J = 7,3 Hz), 0,98 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,28-1,58 (m, 5H), 1,73 (t, 3H, ⁴J = 2,4 Hz), 1,75-1,93 (m, 4H), 2,09 (d, 2H, ³J = 7,0 Hz), 2,44-2,47 (m, 2H), 3,14-3,19 (m, 1H), 3,41-3,55 (m, 2H), 3,91 (t, 1H, ³J = 6,9 Hz).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 3,5 (p), 14,0 (p), 19,5 (p), 20,1 (s), 20,6 (p), 22,8 (s), 26,4 (s), 32,8 (25), 38,4 (s), 44,6 (2t), 47,7 (q), 48,1 (q), 53,2 (s), 65,2 (t), 75,4 (q), 77,6 (q), 174,2 (q).

Verseifung des N-Acylsultams (4) mittels Lithiumhydroxid und Wasserstoffperoxid

1,1 g (9,5 mmol) 30% aq. Wasserstoffperoxid und 200 mg (4,7 mmol) Lithiumhydroxid werden bei 0°C zu einer Lösung von 415 mg (1,2 mmol) (4) in 10 ml THF/Wasser (4 : 1) gegeben. Die Mischung wird bei 0°C eine Stunde und anschließend 16 Stunden bei 20°C gerührt, mit HCl versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden abgedampft. Danach werden die Rückstände in Hexan zerrieben, wobei das unlösliche (+)-Camphersultam (2) zurückbleibt (90%). Die erhaltene rohe R-2-n-Propyl-4-hexinsäure (1) (150 mg, 1,0 mmol, 83%) kann durch Destillation oder Flash-Chromatographie gereinigt werden.
Siedepunkt: 94°C/0,2 mbar
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃): δ = 0,93 (t, 3H, ³J = 7,3 Hz), 1,28- 1,47 (m, 2H), 1,54-1,73 (m, 2H), 1,76 (t, 3H, J = 2,0 Hz), 2,27-2,61 (m, 3H), 11,45 (s (breit), 1H).
¹³C-NMR (270 MHz/CDCl₃): δ = 3,3, 13,8, 20,2, 21,2, 33,2, 44,7, 75,8, 76,5, 181,6.
m/z = 211 (60%, M⁺-CH₃), 184 (24%, M⁺-C₃H₆), 183 (122%, M⁺- C₃H₇)
[α]²² _D = -2,2 (C = 2,3, Chloroform)

Beispiel 2 Synthese von S-4-Methyl-2-n-propyl-4-pentensäure Acylierung von (-)-Camphersultam mit Valeroylchlorid

Die Acylierung von (-)-Camphersultam erfolgt entsprechend der unter Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift.

Stereoselektive Alkylierung des erhaltenen N-Acylsultams

Eine Lösung von 1,2 g (4,1 mmol) des gereinigten N- Acylsultams in 20 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C gekühlt und 2,5 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) werden langsam zugetropft. Nach dem Rühren der Mischung für eine Stunde wird eine Lösung von 0,44 ml (4,5 mmol) Methallylchlorid in 600 mg DMPU zugefügt. Die Mischung wird für weitere 12 Stunden gerührt und die Temperatur erhöht sich während dessen auf 20°C. Versetzen mit Wasser und Extraktion mit Diethylether führt zu dem entsprechenden Rohprodukt (Ausbeute 81%), das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.

Verseifung des erhaltenen alkylierten N-Acylsultams mittels Lithiumhydroxid und Wasserstoffperoxid

Der letzte Schritt der oxidativen Verseifung mittels Lithumhydroxid und Wasserstoffperoxid erfolgt entsprechend wie in Beispiel 1 beschrieben.

Die erhaltene S-4-Methyl-2-n-propyl-4-pentensäure wird durch die folgenden physikalischen Daten charakterisiert.
Siedepunkt: 70-71°C/0,1 mbar
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃): δ = 0,88 (t, 3H, ³J = 7,3 Hz), 1,20- 1,65 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 2,07-2,20 und 2,28-2,40 (2m, 2H), 2,48-2,64 (m, 1H), 4,72 (d, 2H, ²J = 11,0 Hz), 11,48 (s (breit), 1H).
¹³C-NMR (270 MHz/CDCl₃): δ = 13,9, 20,5, 22,2, 34,1, 40,3, 43,7, 44,5, 112,2, 142,6, 182,6.
m/z = 213 (18%, M⁺-CH₃), 199 (4%, M⁺-C₂H₅), 186 (11%, M⁺- C₃H₆).

Beispiel 3 Synthese von S-3-Methyl-2-(2'-methylpent-1'-yl)-4- heptinsäure Acylierung von (-)-Camphersultam mit 4-Methylheptanoyl chlorid

5,0 mmol (-)-Camphersultam werden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Nach der Zugabe von 3,3 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung 30 Minuten bei -78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 5,3 mmol 4-Methylheptanoylchlorid in 0,5 ml wasserfreiem THF zu dieser Lösung gegeben und die Mischung wird für weitere zwei Stunden gerührt, während die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmt. Wäßrige Aufarbeitung und Extraktion mit Diethylether führen zu 3,6 mmol eines Rohproduktes (Ausbeute 72%), das durch Flash-Chromato graphie und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden kann.

4-Methylheptanoylchlorid wird aus dem entsprechenden Alkohol nach bekannten Standardverfahren hergestellt.

Stereoselektive Alkylierung des erhaltenen N-Acylsultams

Eine Lösung von 3,6 mmol des erhaltenen und gereinigten N-Acylsultams in 15 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C gekühlt und langsam mit 2,2 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei -78°C gerührt und dann mit einer Lösung von 4,2 mmol 2-Brom-3-hexin in 1,0 ml DMPU tropfenweise versetzt. Die Mischung wird für weitere 15 Stunden gerührt und kann sich währenddessen langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man versetzt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Nach der Aufar beitung erhält man 2,6 mmol (72%) eines Rohproduktes, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.

2-Brom-3-hexin kann nach bekannten Verfahren beispiels weise aus Hex-3-in-2-on hergestellt werden.

Beispiel 4 Synthese von R-2-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyloctan säure Acylierung von (-)-Camphersultam mit 3,4-Dimethylocta noylchlorid

5,0 mmol (-)-Camphersultam werden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Nach der Zugabe von 3,3 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung 30 Minuten bei -78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 5,3 mmol 3,4-Dimethyloctanoylchlorid in 1,0 ml wasserfreiem THF zu dieser Lösung gegeben und die Mischung wird zwei Stunden bei -78°C gerührt und danach innerhalb von weiteren zwei Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Wäßrige Aufarbeitung und Extraktion mit Diethylether führen zu 3,1 mmol eines Rohproduktes (Ausbeute 62%), das durch Flash- Chromatographie und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden kann.

3,4-Dimethyloctanoylchlorid wird aus dem entsprechenden Alkohol nach bekannten Standardverfahren hergestellt.

Stereoselektive Alkylierung des erhaltenen N-Acylsultams

Eine Lösung von 3,1 mmol des erhaltenen und gereinigten N-Acylsultams in 15 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C gekühlt und langsam mit 2,0 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei -78°C gerührt und dann mit einer Lösung von 3,6 mmol Cyclopropyl methylbromid (kommerziell erhältlich bei Acros Chimica) in 0,5 ml DMPU tropfenweise versetzt. Die Mischung wird für weitere 15 Stunden gerührt und kann sich während dessen langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man versetzt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Nach der Aufarbeitung erhält man 1,8 mmol (58%) eines Rohpro duktes, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.

Beispiel 5 Synthese von R-2-(But-2'-yl)-3-ethyl-4-methylhexansäure Acylierung von (+)-Camphersultam mit 3-Methylpentanoyl chlorid

3,2 mmol (+)-Camphersultam werden in 7 ml wasserfreiem THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Nach der Zugabe von 2,0 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung 30 Minuten bei -78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 3,3 mmol 3-Methylpentanoylchlorid gelöst in 1,0 ml wasserfreiem THF zu dieser Lösung gegeben und die Mischung wird für weitere zwei Stunden gerührt, während die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmt. Wäßrige Aufarbeitung und Extraktion mit Diethylether führen zu 2,6 mmol eines Rohproduktes (Ausbeute 82%), das durch Flash-Chromato graphie und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden kann.

3-Methylpentanoylchlorid kann nach Standardverfahren aus DL-3-Methylvaleriansäure erhalten werden. DL-3- Methylvaleriansäure ist kommerziell bei Acros Chimica erhältlich.

Stereoselektive Alkylierung des erhaltenen N-Acylsultams

Eine Lösung von 2,0 mmol des erhaltenen und gereinigten N-Acylsultams in 10 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C gekühlt und langsam mit 1,2 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei -78°C gerührt und dann mit einer Lösung von 2,5 mmol 3-Iod-4-methyl hexan in 1,0 ml DMPU tropfenweise versetzt. Die Mischung wird für weitere 15 Stunden gerührt und kann sich währenddessen langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man versetzt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Nach der Aufarbeitung erhält man 1,4 mmol (70%) eines Rohproduktes, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.

3-Iod-4-methylhexan kann nach bekannten Verfahren aus 4- Methylhexan-3-ol oder Hexan-3,4-diol hergestellt werden.

Beispiel 6 Synthese von R-2-(Cyclopropylmethyl)-pentansäure Acylierung von (+)-Camphersultam mit Valeroylchlorid

Die Acylierung von (+)-Camphersultam erfolgt entsprechend der unter Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift.

Stereoselektive Alkylierung des erhaltenen N-Acylsultams

Eine Lösung von 1,2 g (4,1 mmol) des gereinigten N- Acylsultams in 20 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C gekühlt und 2,5 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) werden langsam zugetropft. Nach dem Rühren der Mischung für eine Stunde wird eine Lösung von 0,43 ml (4,5 mmol) Cyclopropyl methylbromid in 600 mg DMPU zugefügt. Die Mischung wird für weitere 14 Stunden gerührt und die Temperatur erhöht sich währenddessen auf 20°C. Versetzen mit Wasser und Extraktion mit Diethylether führt zu dem entsprechenden Rohprodukt (Ausbeute 72%), das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wird.

Die erhaltene R-2-(Cyclopropylmethyl)-pentansäure wird durch die folgenden physikalischen Daten charakterisiert.
Siedepunkt: 91-93°C/1,2 mbar
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃): δ = -0,08-0,12 (m, 2H), 0,28-0,48 (m, 2H), 0,61-0,76 (m, 1H), 0,89 (t, 3H, ³J = 8,0 Hz), 1,21-1,68 (m, 6H), 2,46 (m, 1H), 12,04 (s (breit), 1H).
¹³C-NMR (270 MHz/CDCl₃): δ = 4,3, 4,5, 9,0, 13,9, 20,5, 34,2, 37,2, 45,9, 183,5.
m/z = 213 (30%, M⁺-CH₃), 199 (89%, M⁺-C₂H₅), 186 (13%, M⁺- C₃H₆).

Beispiel 7 Synthese von R-2-(2'-Propinyl)-octansäure Acylierung von (+)-Camphersultam mit Octanoylchlorid

3,2 mmol (+)-Camphersultam werden in 8 ml wasserfreiem THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Nach der Zugabe von 2,0 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung 30 Minuten bei -78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 3,3 mmol Octanoylchlorid gelöst in 2,0 ml wasserfreiem THF zu dieser Lösung gegeben und die Mischung wird für weitere zwei Stunden gerührt, während die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmt. Wäßrige Aufarbeitung und Extraktion mit Diethylether führen zu 2,6 mmol eines Rohproduktes (Ausbeute 82%), das durch Flash-Chromato graphie und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden kann.

Octanoylchlorid ist kommerziell bei Acros Chimica erhältlich.

Stereoselektive Alkylierung des erhaltenen N-Acylsultams

Eine Lösung von 2,0 mmol des erhaltenen und gereinigten N-Acylsultams in 10 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C gekühlt und langsam mit 1,2 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei -78°C gerührt und dann mit einer Lösung von 2,5 mmol Propargylbromid in 1,0 ml DMPU tropfenweise versetzt. Die Mischung wird für weitere 13 Stunden gerührt und kann sich währenddessen langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man versetzt mit Wasser and extrahiert mit Diethylether. Nach der Aufarbeitung erhält man 1,4 mmol (70%) eines Rohproduktes, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.

Propargylbromid ist kommerziell bei Acros Chimica erhältlich.

Die erhaltene R-2-(2'-Propinyl)-octansäure wird durch die folgenden physikalischen Daten charakterisiert.
Siedepunkt: 82-84°C/0,1 mbar
¹H-NMR (270 MHz/CDCl₃): δ = 0,88 (t, 3H), 1,40 (m, 8H), 1,90 (m, 2H), 2,04 (t, 1H), 2,32-2,68 (m, 3H), 12,04 (s (breit), 1H).

Claims

1. Verfahren zur enantioselektiven bzw. diastereo selektiven Herstellung von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln Ia und Ib,
wobei R die Gruppe
mit n = 1 bis 6 darstellt, Y eine Hydroxy- oder Aminogruppe und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gesättigte lineare oder verzweigte C₁- bis C₆- Alkylgruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung der Formel IIa ((+)-Camphersultam) oder IIb ((-)-Camphersultam)
am Stickstoff deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III acyliert wird,
die entstandene Acylverbindung in α-Position deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV alkyliert wird,
wobei X ein Halogenatom ist,
und daß die alkylierte Verbindung zur Abspaltung des (+)-Camphersultams (IIa) bzw. (-)-Camphersultams (IIb) verseift wird und die Carboxylatgruppe gegebenenfalls nach bekannten Standardverfahren in eine Carbonsäureamidgruppe umgewandelt wird.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln Ia und Ib nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Abtrennung des unerwünschten Diastereomeren der alkylierten N- Acylsultame eine fraktionierte Kristallisation aus Methanol durchgeführt wird.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln Ia und Ib nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Deprotonierung des N- Acylsultams mittels starker Lithiumbasen bei tiefen Temperaturen in polaren aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt wird.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln Ia und Ib nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das (+)-Camphersultams (IIa) bzw. (-)-Camphersultams nach der oxidativen Abspaltung der alkylierten N-Acylsultame wieder gewonnen und wiederverwendet wird.