CN103483286B - 樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种手性辅助试剂樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺，其结构如下：

Description

樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种手性辅助试剂樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺及其制备方法和用途。
背景技术
不对称合成是有机化学中极为重要且富有活力的研究领域，在结构和立体化学复杂的天然产物合成中得到了广泛的应用，采用不同的合成策略在目标产物中可引入新的手性单元，其中使用手性辅助试剂进行不对称合成是一类行之有效的方法，许多由天然化合物如α－氨基酸、糖、萜烯及甾体化合物等衍生的手性辅助试剂大量地应用于不对称合成反应。
1981年Evans等以天然α－氨基酸为手性模块，合成了手性噁唑烷酮即Evans试剂，具有良好的诱导效果，在羟醛缩合、Diels-Alder反应、Michael加成等反应中进行不对称诱导，具有较好的化学和光学产率，一直备受化学工作者关注。但是噁唑烷酮手性辅助试剂在解脱时容易发生开环副反应，给噁唑烷酮手性辅助试剂带来了不可逆转的破坏，从而使噁唑烷酮手性辅助试剂不能够重复使用，同时也给手性产物的分离带来了很大的困难，大大增加了手性产物的合成成本。
2002年Lee等开发了一种新的手性辅助试剂——噁唑烷-2-苯亚胺，该手性辅助试剂诱导不对称烷基化反应表现出很好的立体选择性和化学产率，而且解脱手性辅助试剂时不会有噁唑环开环的副反应发生。但该手性辅助试剂的烷基化产物大部分均为油状物，无法通过重结晶纯化，必须经过柱层析才能分离提纯，给产物的分离纯化带来了极大的不便。
天然樟脑，来源丰富、价格低廉，是具有光学活性的天然产物，具有双环刚性结构，空间位阻大，以其为原料衍生的手性辅助试剂具有很好的不对称诱导效果，且得到的手性中间体多为固体，可通过重结晶的方法分离提纯，因而广泛地应用于不对称合成。
在本发明中，我们以廉价易得的天然樟脑为原料，制得樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺手性辅助试剂，不仅保留了噁唑烷-2-苯亚胺手性辅助试剂诱导不对称反应的高收率及高立体选择性，得到高光学纯的手性产物的优点，还具有樟脑衍生物易于重结晶便于纯化的优点，同时解脱时手性辅助试剂不会开环，手性辅助试剂可回收循环使用。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供高产率高立体选择性诱导不对称烷基化反应且手性产物便于分离纯化、可回收循环使用的手性辅助试剂樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺及其制备方法，本发明原料及试剂价廉易得，路线可行，反应后处理简单。
本发明提供的技术方案是，樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺，其结构如下：
本发明还提供了上述樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺的制备方法：
（1）在有机溶剂中，化合物2和二氧化硒反应得到化合物3，反应温度90～138℃，反应时间为12～24h，上述化合物的摩尔比为化合物2：二氧化硒=1： 1～3；
（2）在有机溶剂中，化合物3与盐酸羟胺反应得到化合物4，反应温度为0～25℃， 反应时间为0.5～2h，上述化合物的摩尔比为化合物3 : 盐酸羟胺=1：1～2；
（3）在有机溶剂中，化合物4在氢化铝锂作用下还原得到化合物5，反应温度为0～70℃， 反应时间为8～12h，上述化合物的摩尔比为化合物4 : 氢化铝锂=1：2～4；
（4）在有机溶剂中，化合物5和异硫氰酸苯酯反应得到化合物6，反应温度为20～40℃，反应时间为1～4h，上述化合物的摩尔比为化合物5: 异硫氰酸苯酯=1：1～1.5；
（5）在有机溶剂中，化合物6在氢氧化钠和对甲基苯磺酰氯的作用下关环得到化合物1，反应温度为20～40℃，反应时间为1～2h，上述化合物的摩尔比为化合物6: 氢氧化钠: 对甲基苯磺酰氯=1：1.5～3：1～1.5；
上述化合物2，3，4，5，6具有如下结构式：
        
所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸酐等。
上述反应过程由如下反应式表示：
本发明提供的樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺的用途，是作为手性辅助试剂用于诱导不对称烷基化反应，由如下反应式表示：
其中：
R1为C1-5烷基、芳基；
R2为H、C1-5烷基、芳基、烯基、炔基和酯基；
R3为H、羟基、甲氧基、苄氨基；
X为氯、溴、碘；
有机碱为正丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅烷基胺钠、六甲基二硅烷基胺钾或六甲基二硅烷基胺锂；
解脱试剂为二异丁基氢化铝、氢氧化锂、氢氧化钠、三氟乙酸、甲醇钠、苄胺等。
本发明提出了一种手性辅助试剂樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺及其制备方法。以廉价易得、来源丰富的天然樟脑为原料制得樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺，作为手性辅助试剂诱导不对称烷基化反应，不仅保留了噁唑烷-2-苯亚胺手性辅助试剂诱导不对称反应的高收率及高立体选择性，得到高光学纯的手性产物的优点，还具有樟脑衍生物易于重结晶便于纯化的优点，同时解脱时手性辅助试剂不会开环，手性辅助试剂可回收循环使用。反应路线可行，后处理简单，所合成的高光学纯度的手性化合物作为医药、农药、香料、功能性材料的前体、中间体和终产物，具有重要的应用价值。
具体实施方式
通过以下实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1-10：樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺的制备方法。
实施例1
天然樟脑2（20.0 g, 131.38 mmol）溶于乙酸酐（40 mL），加入二氧化硒（29.15 g, 262.76 mmol)，90℃下反应24h。反应完毕，趁热过滤，滤渣用冰乙酸洗，滤液中加冰水(100 mL)，有黄色固体析出，0℃搅拌5min，过滤，用冰水洗滤渣。滤液用饱和氢氧化钠调节至pH=10.0，然后用二氯甲烷（60 mL×3）萃取，饱和食盐水水洗有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得黄色固体与以上固体合并，得化合物3（17.52 g，80％）。m.p.198.5-199.6 oC; [α]20 D=-102.5 (c 1.2, toluene); IR(KBr): υ=1767, 1746, 994 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=2.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.06-2.22 (m, 1H), 1.79-1.94 (m,1H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ=205.01, 203.05, 58.82, 58.14, 42.83, 30.11, 22.40, 21.35, 17.62, 8.94。
实施例2
天然樟脑2（20.0 g, 131.38 mmol）溶于乙酸酐（40 mL），加入二氧化硒（21.86 g, 197.07 mmol)，138℃下反应17h。反应完毕，趁热过滤，滤渣用冰乙酸洗，滤液中加冰水(100 mL)，有黄色固体析出，0℃搅拌5min，过滤，用冰水洗滤渣。滤液用饱和氢氧化钠调节至pH=10.0，然后用二氯甲烷（60 mL×3）萃取，饱和食盐水水洗有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得黄色固体与以上固体合并，得化合物3（20.37 g，93％）。m.p.198.5-199.6 oC; [α]20 D=-102.5 (c 1.2, toluene); IR(KBr): υ=1767, 1746, 994 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=2.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.06-2.22 (m, 1H), 1.79-1.94 (m,1H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ=205.01, 203.05, 58.82, 58.14, 42.83, 30.11, 22.40, 21.35, 17.62, 8.94.
实施例3
化合物3（18.78 g, 113.01 mmol）溶于无水乙醇（200 mL），加入吡啶（75 mL），并以1滴/秒逐滴加入盐酸羟胺（12.58 g, 180.82 mmol）的乙醇溶液（150 mL），0℃下搅拌2h。反应完毕，旋干乙醇，用正己烷和乙酸乙酯（1:1，体积比）的混合溶液（200 mL）溶解，依次用5％盐酸、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂得黄色固体即化合物4（19.24 g，94％）。m.p.199.5-201.2 oC; [α]20 D=+198.3 (c 0.34, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=8.50 (s, 1H), 3.25 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.99-2.12 (m, 1H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.86 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ=204.30, 159.71, 58.51, 46.62, 44.89 , 30.66, 23.75 , 20.66, 17.60, 8.90。
实施例4
化合物3（18.78 g, 113.01 mmol）溶于无水乙醇（200 mL），加入吡啶（75 mL），并以1滴/秒逐滴加入盐酸羟胺（10.22 g, 146.91 mmol）的乙醇溶液（150 mL），25℃下搅拌0.5h。反应完毕，旋干乙醇，用正己烷和乙酸乙酯（1:1，体积比）的混合溶液（200 mL）溶解，依次用5％盐酸、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干溶剂得黄色固体即化合物4（19.04g，93％）。m.p.199.5-201.2 oC; [α]20 D=+198.3 (c 0.34, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=8.50 (s, 1H), 3.25 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.99-2.12 (m, 1H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.86 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ=204.30, 159.71, 58.51, 46.62, 44.89 , 30.66, 23.75 , 20.66, 17.60, 8.90.
实施例5
化合物4（15.0 g，82.77 mmol）溶于四氢呋喃(200 mL)，0℃下以1滴/秒逐滴加入氢化铝锂（9.42 g，248.30 mmol）的四氢呋喃溶液（100 mL），滴加完毕后，25℃反应12h。反应完毕，0℃下以1滴/秒逐滴加入10％NaOH溶液 (20 mL)，过滤，用四氢呋喃（50 mL×3）洗滤渣，收集滤液旋干，用二氯甲烷（100 mL×3）溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得黄色油状物即化合物5（13.75 g，88％)。m.p.210.5-212.2 oC; [α]20 D=-8.5 (c 0.34, MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=3.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.51 (brs, 3H), 1.59-1.73 (m, 1H), 1.53 (d, J=4.5 Hz, 1H), 1.34-1.46 (m, 1H), 0.93-1.06 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.76 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ=79.44, 57.28, 53.30, 48.46, 46.55, 33.07, 26.83, 21.88, 21.16, 11.35。
实施例6
化合物4（15.0 g，82.77 mmol）溶于四氢呋喃(200 mL)，0℃下以1滴/秒逐滴加入氢化铝锂（6.28 g，165.54 mmol）的四氢呋喃溶液（100 mL），滴加完毕后加热至回流反应8h。反应完毕，冷却至室温。0℃下以1滴/秒逐滴加入10％NaOH溶液(20 mL)，过滤，用四氢呋喃（50 mL×3）洗滤渣，收集滤液旋干，用二氯甲烷（100 mL×3）溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得黄色油状物即化合物5（14.78 g，95％)。m.p.210.5-212.2 oC; [α]20 D=-8.5 (c 0.34, MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=3.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.51 (brs, 3H), 1.59-1.73 (m, 1H), 1.53 (d, J=4.5 Hz, 1H), 1.34-1.46 (m, 1H), 0.93-1.06 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.76 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ=79.44, 57.28, 53.30, 48.46, 46.55, 33.07, 26.83, 21.88, 21.16, 11.35.
实施例7
化合物5（14.24 g，84.13 mmol）溶于四氢呋喃（200 mL），在0℃下以1滴/秒逐滴滴加异硫酸氰苯脂(14.10 mL，117.78 mmol）的四氢呋喃溶液（40 mL），20℃下反应4h，浓缩除溶剂，正己烷和乙酸乙酯(8:1, 体积比)重结晶得白色固体即化合物6（23.76 g, 93%）。m.p. 210.5-211.6 oC; [α]20 D=+70.3 (c 0.2, CH2Cl2); IR(KBr): υ=3346, 1593, 1538, 1505, 1453, 739, 692 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ=8.99 (brs, 1H), 7.43-7.18 (m, 5H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.87 (brs, 1H), 2.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.45-1.21 (m, 1H), 1.11-1.05 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.80 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3COCD3): δ=180.10, 138.66, 129.41, 125.37, 124.01, 78.80, 62.06, 50.55, 49.28, 46.26, 33.11, 25.82, 21.43, 20.80, 11.19。
实施例8
化合物5（14.24 g，84.13 mmol）溶于四氢呋喃（200 mL），在0℃下以1滴/秒逐滴滴加异硫酸氰苯脂(12.09 mL，100.96 mmol）的四氢呋喃溶液（40 mL），40℃下反应1h，浓缩除溶剂，正己烷和乙酸乙酯(8:1, 体积比)重结晶得白色固体即化合物6（21.46 g, 84%）。m.p. 210.5-211.6 oC; [α]20 D=+70.3 (c 0.2, CH2Cl2); IR(KBr): υ=3346, 1593, 1538, 1505, 1453, 739, 692 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ=8.99 (brs, 1H), 7.43-7.18 (m, 5H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.87 (brs, 1H), 2.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.45-1.21 (m, 1H), 1.11-1.05 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.80 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3COCD3): δ=180.10, 138.66, 129.41, 125.37, 124.01, 78.80, 62.06, 50.55, 49.28, 46.26, 33.11, 25.82, 21.43, 20.80, 11.19.
实施例9
化合物6（18.0 g，59.12 mmol）溶于四氢呋喃（150 mL），加入NaOH（7.10 g，177.36 mmol）的水溶液（10 mL），20℃下以1滴/秒逐滴加入对甲苯磺酰氯（12.40 g，65.03 mmol）的四氢呋喃溶液（30 mL），反应2h。反应结束加入水（150 mL）搅拌10min，用乙醚萃取（50 mL×3），合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩除去溶剂，正己烷和乙酸乙酯(8:1, 体积比)重结晶得淡黄色固体即化合物1（13.89 g, 87%）。m.p.158.2-158.8 oC; [α]20 D=-118.2 (c 0.1, MeOH); IR(KBr): υ=3392, 1675, 1593, 1497, 1447, 1216, 749, 692 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=7.25-6.94 (m, 5H), 6.24 (brs, 1H), 4.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99-0.94 (m,2H), 0.87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ=157.42, 143.36, 128.92, 122.22, 120.66, 90.93, 68.51, 49.36, 48.50, 46.53, 32.05, 25.40, 23.47, 19.37, 11.33。
实施例10
化合物6（18.0 g，59.12 mmol）溶于四氢呋喃（150 mL），加入NaOH（5.91 g，147.80 mmol）的水溶液（10 mL），40℃下以1滴/秒逐滴加入对甲苯磺酰氯（16.91 g，88.68 mmol）的四氢呋喃溶液（30 mL），反应1h。反应结束加入水（150 mL）搅拌10min，用乙醚萃取（50 mL×3），合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩除去溶剂，正己烷和乙酸乙酯(8:1, 体积比)重结晶得淡黄色固体即化合物1（14.69 g, 92%）。m.p.158.2-158.8 oC; [α]20 D=-118.2 (c 0.1, MeOH); IR(KBr): υ=3392, 1675, 1593, 1497, 1447, 1216, 749, 692 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=7.25-6.94 (m, 5H), 6.24 (brs, 1H), 4.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99-0.94 (m,2H), 0.87 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ=157.42, 143.36, 128.92, 122.22, 120.66, 90.93, 68.51, 49.36, 48.50, 46.53, 32.05, 25.40, 23.47, 19.37, 11.33。
实施例11-18：樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺的用途。
实施例11
    将干燥的化合物1（4.05 g，15.0 mmol）溶于无水二氯甲烷（50 mL），依次加入4-二甲氨基吡啶（0.37 g，3.0 mmol）、三乙胺(2.58 mL，17.81 mmol)，0℃下以1滴/秒滴加丙酰氯（1.54 mL, 19.40 mmol）的二氯甲烷溶液（10 mL），滴加完毕撤去冰浴，室温反应30min。反应完毕加入饱和氯化铵溶液（10 mL）淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取（20 mL×3），合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩除去溶剂，产物经柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1:10，体积比）得淡黄色油状物即化合物7a (4.34 g, 90%)。[α]20 D= +122.92 (c 0.12, CH2Cl2); IR(KBr): υ= 1682, 1595, 1486, 1456, 1208, 747, 692 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=7.28-7.04 (m, 5H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.20-1.15 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 1.00-0.96 (m, 4H), 0.89 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ=174.64, 147.63, 146.01, 128.79, 123.43, 123.04, 87.32, 63.84, 49.08, 47.48, 45.88, 31.68, 30.59, 25.15, 23.01, 19.59, 10.89, 8.82。
实施例12
    将干燥的化合物1（4.05 g，15.0 mmol）溶于无水二氯甲烷（50 mL），依次加入4-二甲氨基吡啶（0.37g，3.0 mmol）、三乙胺(2.58 mL，17.81 mmol)，0℃下以1滴/秒滴加苯乙酰氯（2.57 mL, 19.40 mmol）的二氯甲烷溶液（10 mL），滴加完毕撤去冰浴，室温反应30min。反应完毕加入饱和氯化铵溶液（10 mL）淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取（20 mL×3），合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩除去溶剂，产物经柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1:10，体积比）得淡黄色油状物即化合物7b(4.95 g, 85%)。[α]20 D= +54.20 (c 0.94, CH2Cl2); IR(KBr): υ=1682, 1595, 1492, 1454, 1209, 739, 693 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=7.35-7.04 (m, 10H), 4.61-4.48 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 2.32 (d, J=4.4 Hz, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.14-1.07 (m, 1H), 1.01-0.94 (m, 4H), 0.92 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ= 171.42, 147.17, 145.93, 134.96, 129.99, 128.80, 128.40, 126.84, 123.46, 123.03, 87.11, 63.91, 49.06, 47.33, 45.82, 42.53, 31.64, 25.09, 22.93, 19.43, 10.84。
实施例13
将干燥的化合物1（4.05 g，15.0 mmol）溶于无水二氯甲烷（50 mL），依次加入4-二甲氨基吡啶（0.37 g，3.0 mmol）、三乙胺(2.58 mL，17.81 mmol)，0℃下以1滴/秒滴加3-苯基丙酰氯（3.35 mL, 19.40 mmol）的二氯甲烷溶液（10 mL），滴加完毕撤去冰浴，室温反应30min。反应完毕加入饱和氯化铵溶液（10 mL）淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取（20 mL×3），合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩除去溶剂，产物经柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1:10，体积比）得淡黄色油状物即化合物7c(5.24 g, 87%)。[α]20 D= +40.8 (c 0.25, CH2Cl2); IR(KBr): υ=1693, 1595, 1494, 1454, 1208, 751, 694 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=7.45-7.18 (m, 10H),4.39-4.24 (m, 2H),3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.15-1.09 (m, 4H), 1.03 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ=172.81, 147.35, 145.89, 141.29, 128.73, 128.65, 128.43, 126.06, 123.37, 122.98, 87.14, 63.66, 48.96, 47.28, 45.79, 38.43, 31.51, 30.84, 25.06, 22.92, 19.51, 10.86.
实施例14
干燥的化合物7b（0.78 g, 2.0 mmol）溶于无水四氢呋喃(15 mL)，通入氮气，-78℃下加入六甲基二硅烷基胺锂（2.4 mL，2.4 mmol，1 M in THF），搅拌0.5h后加入溴苄（0.72 mL，6.0 mmol），维持-78℃反应4h。加入饱和氯化铵溶液（15 mL）淬灭反应，浓缩，二氯甲烷萃取（15 mL×3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，产物经柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1:10，体积比）得淡黄色固体即化合物8a（0.85 g，89%）。m.p.124.4-125.1 oC; [α]20 D=+51.96 (c 0.51, CH2Cl2); IR(KBr): υ=1694, 1595, 1493, 1454, 1207, 748, 696 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 7.55-6.98 (m, 15H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.09-1.03 (m, 1H), 0.97-0.84 (m, 4H), 0.76 (s, 3H), 0.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ=173.43, 147.04, 145.94, 139.81, 139.54, 134.19, 129.54, 129.26, 128.77, 128.47, 128.29, 127.14, 126.27, 122.95, 86.84, 64.08, 50.39, 48.87, 47.45, 45.66, 41.53, 31.58, 25.08, 22.86, 18.92, 10.80. HRMS calcd. for C32H34N2O2 [M+H]+:479.2699, found 479.2699。
实施例15
干燥的化合物7b（0.80 g, 2.0 mmol）溶于无水四氢呋喃(15 mL)，通入氮气， -78℃下加入六甲基二硅烷基胺锂（2.4 mL，2.4 mmol，1 M in THF），搅拌0.5h后加入烯丙基溴（0.52 mL，6.0 mmol），维持-78℃反应4h。加入饱和氯化铵溶液（15 mL）淬灭反应，浓缩，二氯甲烷萃取（15 mL×3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，产物经柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1:10，体积比）得淡黄色固体即化合物8b（0.76 g，86%）。m.p. 85.2-86.0 oC; [α]20 D=+51.86 (c 0.94, CH2Cl2), de>99%; IR(KBr): υ=1682, 1595, 1494, 1494, 1455, 1219, 739, 693 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=7.30-7.02 (m, 10H), 5.86-5.76 (m, 1H), 5.10-4.99 (m, 2H), 4.89-4.78 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 8.0, 13.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 6.6,13.6 Hz, 1H), 2.56- 2.53 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.96-0.89 (m, 4H), 0.86 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ=175.46, 147.09, 146.02, 140.04, 135.96, 129.36, 128.72, 128.30, 126.16, 123.35, 123.06, 116.85, 86.86, 63.86, 48.97, 47.67, 45.81, 44.06, 37.60, 36.03, 31.60, 25.13, 22.96, 19.75, 10.81. HRMS calcd. for C29H34N2O2 [M+H]+: 443.2699, found 443.2682.
实施例16
    化合物8a（0.48 g, 1.0 mmol）溶于四氢呋喃和水（4:1, 体积比）的混合溶剂（10 mL），0℃下加入氢氧化锂(0.072 g，3.0 mmol)，搅拌3h后升至室温，继续反应12h。反应结束加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，继续搅拌1h。浓缩除去四氢呋喃，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10，二氯甲烷萃取（10 mL×3），水相用盐酸调pH至1-2，乙酸乙酯萃取（20 mL×3），合并有机相，用饱和食盐水洗（20 mL×3），无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，产物经柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1:10，体积比）得白色固体，即化合物9a（0.22 g，96%）。m.p. 85.2-86.0 oC; [α]20 D= -125.4 (c 0.35, acetone), ee>99%; IR(KBr): υ=2925, 1706, 1601, 1496, 1454, 749, 697 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=7.31-7.09 (m, 10H), 3.83 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 8.6, 13.8 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3):δ=179.18, 138.87, 138.16, 129.07, 128.85, 128.53, 128.28, 127.76, 126.62, 53.60, 39.50。
实施例17
化合物8b（0.48 g, 1.0 mmol）溶于四氢呋喃和水（4:1, 体积比）的混合溶剂（10 mL），0℃下加入氢氧化锂(0.072 g, 3.0 mmol)，搅拌3h后升至室温，继续反应12h。反应结束加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，继续搅拌1h。浓缩除去四氢呋喃，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至9-10，二氯甲烷萃取（10 mL×3），水相用盐酸调pH至1-2，乙酸乙酯萃取（20 mL×3），合并有机相，用饱和食盐水洗（20 mL×3），无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，产物经柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1:10，体积比）得无色油状物，即化合物9b（0.18 g，96%）。[α]20 D= -17.2 (c 0.82, CHCl3), ee>99%; IR(KBr): υ=2926, 1707, 1604, 1496, 1446, 993, 918 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=7.44-7.31 (m, 5H), 5.96-5.87 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.57-2.41 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ=181.40, 139.93, 134.86, 129.07, 128.60, 126.63, 117.64, 47.16, 37.41, 35.73。

Claims (4)

1.樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺1，其结构如下：
。
2.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，该方法包括下述步骤：
（1）在有机溶剂中，化合物2和二氧化硒反应得到化合物3，反应温度90～138℃，反应时间为12～24h，上述化合物的摩尔比为化合物2：二氧化硒=1： 1～3；
（2）在有机溶剂中，化合物3与盐酸羟胺反应得到化合物4，反应温度为0～25℃， 反应时间为0.5～2h，上述化合物的摩尔比为化合物3 ：盐酸羟胺=1：1～2；
（3）在有机溶剂中，化合物4在氢化铝锂作用下还原得到化合物5，反应温度为0～70℃， 反应时间为8～12h，上述化合物的摩尔比为化合物4：氢化铝锂=1：2～4；
（4）在有机溶剂中，化合物5和异硫氰酸苯酯反应得到化合物6，反应温度为20～40℃，反应时间为1～4h，上述化合物的摩尔比为化合物5：异硫氰酸苯酯=1：1～1.5；
（5）在有机溶剂中，化合物6在氢氧化钠和对甲基苯磺酰氯的作用下关环得到化合物1，反应温度为20～40℃，反应时间为1～2h，上述化合物的摩尔比为化合物6：氢氧化钠：对甲基苯磺酰氯=1：1.5～3：1～1.5；
上述化合物2，3，4，5，6具有如下结构式：
       。
3.如权利要求2所述的樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺1的制备方法，其特征是：步骤（1）所述有机溶剂为乙酸酐；步骤（2）所述有机溶剂为无水乙醇；步骤（3）、步骤（4）和步骤（5）所述有机溶剂为四氢呋喃。
4.权利要求1所述的樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺1作为手性辅助试剂用于诱导不对称烷基化反应的用途。
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