WO2001051449A1 - Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Analoga der Valproinsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Analoga der Valproinsäure Download PDFInfo
- Publication number
- WO2001051449A1 WO2001051449A1 PCT/DE2000/000217 DE0000217W WO0151449A1 WO 2001051449 A1 WO2001051449 A1 WO 2001051449A1 DE 0000217 W DE0000217 W DE 0000217W WO 0151449 A1 WO0151449 A1 WO 0151449A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- compound
- camphorsultam
- alkylated
- Prior art date
Links
- YCDCPAQDOALMTA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1)C(CC2)CC2(C2)C1(N1)[S]21(=O)=O Chemical compound CC(C)(CC1)C(CC2)CC2(C2)C1(N1)[S]21(=O)=O YCDCPAQDOALMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIZSEMJODOIJBC-UHFFFAOYSA-N CCCCC(N(C(CCC(C)(C)C(CC1)C2)C12C1)S1(=O)=O)=O Chemical compound CCCCC(N(C(CCC(C)(C)C(CC1)C2)C12C1)S1(=O)=O)=O FIZSEMJODOIJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
Definitions
- the invention relates to a process for the preparation of enantiomerically pure or diastereomerically pure analogs of valproic acid and valproic acid amide.
- Y represents a hydroxyl or amino group and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , and R 10 independently of one another are hydrogen or a saturated linear or branched Ci to C ⁇ alkyl group.
- camphorsultam is used as chiral auxiliary according to the invention:
- Y represents a hydroxyl or amino group and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , and R 10 independently of one another are hydrogen or represent a saturated linear or branched C x to C 6 alkyl group,
- acyl compound is deprotonated in the ⁇ -position and then alkylated with a compound of the general formula IV,
- camphorsultam Both antipodes of the camphor sultam are commercially available. Larger amounts of (+) camphorsultam or (-) - camphorsultam can also quickly and inexpensively from camphorsulfonic acid according to F.A. Davis, J.C. Towson, M.C. Weismiller, S. Lal and P.J. Carroll J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8477-8482.
- Enantiomerically pure or diastereomerically pure valproic acid derivatives are obtained, in which the carboxylate group can be converted into a carboxamide group by standard methods.
- the corresponding carboxamides are prepared without partial or complete racemization.
- (+) -Camphersultam (2) is deprotonated using n-BuLi and then reacted with valeroyl chloride.
- the resulting crystalline N-acylsultam (3) is purified, preferably by recrystallization from hexane.
- the key step in the reaction is the stereoselective alkylation of the intermediate chiral enolate, which is produced by the deprotonation of (3) using n-BuLi. It is necessary to carry out the reaction in a polar aprotic solvent. The best yields are achieved when using the highly carcinogenic HMPA.
- the slightly carcinogenic 1,3-dimethyltetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone can be used with a slightly poorer yield of 70% after recrystallization. Even the crude N-acylsultam (4) shows a high
- S-configured analogs such as S-2-n-propyl-4-decinic acid can be obtained using (-) camphorsultam.
- camphor sultam according to the invention advantageously enables the synthesis of analogs of valproic acid in high yield with comparatively little effort. It is also particularly advantageous that both enantiomers are commercially available or can be easily synthesized, so that the cost of the process can be kept relatively low.
- the S-4-methyl-2-n-propyl-4-pentenoic acid obtained is characterized by the following physical data.
- Boiling point 70-71 ° C / 0.1 bar
- 4-methylheptanoyl chloride is prepared from the corresponding alcohol by known standard methods.
- 2-bromo-3-hexyne can be prepared by known processes, for example from hex-3-in-2-one.
- 3-methylpentanoyl chloride can be obtained from DL-3-methylvaleric acid using standard procedures.
- DL-3-methylvaleric acid is commercially available from Acros Chimica.
- 3-iodo-4-methylhexane can be prepared from 4-methylhexan-3-ol or hexan-3, 4-diol by known methods.
- R-2- (cyclopropylmethyl) pentanoic acid is characterized by the following physical data
- Octanoyl chloride is commercially available from Acros Chimica.
- Propargyl bromide is commercially available from Acros Chimica.
- the R-2- (2'-propynyl) octanoic acid obtained is characterized by the following physical data.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Um ein neues Verfahren zur Herstellung von Analoga der Valproinsäure und des Valproinsäureamids zu schaffen, das die enantioselektive bzw. diastereoselektive Herstellung der Analoga der Valproinsäure in größerem Umfang erlaubt, wird vorgeschlagen, Camphersultam als chirales wiedergewinnbares Auxiliar zu verwenden.
Description
BESCHREIBUNG
Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Analoga der Valproinsaure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen bzw. diastereomerenreinen Analoga der Valproinsaure und des Valproinsäureamids .
Analoga der Valproinsaure gemäß den nachstehenden allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) sind, wie in der DE-OS 42 31 085 AI beschrieben, wirksame Antiepileptika, die nur eine geringe sedierende und teratogene Wirkung zeigen:
wobei R die Gruppe
CH/R1
mit n = 1 bis 6 darstellt, Y eine Hydroxy- oder Amino- gruppe und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gesättigte lineare oder verzweigte Ci- bis Cδ-Alkylgruppe bedeuten.
Allerdings erweist sich die Herstellung der Analoga als sehr aufwendig. So wird die Synthese von R~2-n-Propyl~4- hexinsäure unter Verwendung von chiralen Oxazolidinon- Auxiliaren durchgeführt (Evans et al . J. Am Chem. Soc. 1982, 104, 1737-1739). Dabei muß vor der Verseifung eine
Reinigung mittels Flash-Chromatographie und HPLC durchgeführt werden. Besonders die Trennung mittels der HPLC stellt ein großes Problem dar, wenn das gewünschte Produkt in größerem Umfang hergestellt werden soll. Kristalline Oxazolidinon-Derivate konnten trotz entsprechender Anstrengungen bisher nicht erhalten werden, so daß die aufwendige Reinigungsvariante mittels HPLC nicht umgangen werden konnte.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung der genannten Analoga der Valproinsaure und des Valproinsäureamids zu schaffen, das die enantioselektive bzw. diastereoselektive Herstellung der Analoga der Valproinsaure gegenüber dem Stand der Technik in größerem Umfang erlaubt.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst .
Dazu wird das nachfolgend beschriebene allgemeine Verfahren vorgeschlagen, bei dem erfindungsgemäß Camphersultam als chirales Auxiliar verwendet wird:
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und Ib,
wobei R die Gruppe
wird die Verbindung der Formel Ha ( (+) -Camphersultam) oder Ilb ((-) -Camphersultam)
am Stickstoff deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III acyliert.
Die entstandene Acyl erbindung wird in α-Position deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV alkyliert,
wobei X ein Halogen ist.
Durch eine anschließende Verseifung erhält man das gewünschte Analogon der Valproinsaure, wobei durch die Verwendung von (+) -Camphersultam bzw. (-) -Camphersultam das jeweilige R- oder S-Enantiomer erhalten wird.
Beide Antipoden des Camphersultams sind kommerziell erhältlich. Größere Mengen (+) -Camphersultam oder (-) - Camphersultam können zudem schnell und preiswert aus Camphersulfonsäure nach F. A. Davis, J. C. Towson, M. C. Weismiller, S. Lal und P. J. Carroll J. Am. Chem . Soc . 1988, 110, 8477-8482 hergestellt werden.
Das nachfolgende allgemeine Schema beschreibt die enantioselektive bzw. diastereoselektive Synthese von Analoga der Valproinsaure und des Valproinsäureamids unter Verwendung von (+) -Camphersultam. Die Synthese der Analoga unter Verwendung von (-) -Camphersultam verläuft entsprechend.
Man erhält enantiomerenreine bzw. diastereomerenreine Valproinsäurederivate, worin sich die Carboxylatgruppe nach Standardverfahren in eine Carbonsäureamidgruppe umwandeln läßt. Die Herstellung der entsprechenden Carbonsäureamide verläuft ohne teilweise oder vollständige Racemisierung .
Verwendet man achirale Ausgangssubstanzen, so lassen sich mit dem beschriebenen Herstellungsverfahren enantiomerenreine Verbindungen herstellen, deren ee bei 95% und mehr liegt.
Die Synthese von R-2-n-Propyl-4-hexinsäure erfolgt beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema:
2 DMPU, l-Brombut-2-ι
(+) -Camphersultam (2) wird mittels n-BuLi deprotoniert und anschließend mit Valeroylchlorid umgesetzt. Das resultierende kristalline N-Acylsultam (3) , wird gereinigt, vorzugsweise durch Umkristallisieren aus Hexan. Die stereoselektive Alkylierung des intermediären chiralen Enolats, das durch die Deprotonierung von (3) mittels n-BuLi hergestellt wird, ist der Schlüsselschritt der Reaktion. Es ist notwendig, die Umsetzung in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchzuführen. Die besten Ausbeuten werden bei der Verwendung des stark kanzerogenen HMPA erzielt. Ersatzweise kann mit geringfügig schlechterer Ausbeute von 70% nach der Umkristallisierung auch das nicht kanzerogene 1,3- Dimethyltetrahydro-2 (1H) -pyrimidinon (DMPU) verwendet werden. Schon das rohe N-Acylsultam (4) zeigt eine hohe
Stereoselektivität (de » 98% GC) . Durch Umkristallisieren
aus Methanol kann der Diastereomerenüberschuß auf mehr als 99% (GC) gesteigert werden. Das Endprodukt (1) wird durch Verseifung mit Wasserstoffperoxid und Lithiumhydroxid in hoher Ausbeute erhalten. Das ebenfalls anfallende rohe (+) -Camphersultam (2) wird durch
Kristallisation wiedergewonnen und durch Umkristallisieren gereinigt.
In entsprechender Weise können auch S-konfigurierte Analoga wie das S-2-n-Propyl-4-decinsäure unter Verwendung von (-) -Camphersultam erhalten werden.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Camphersultam als chiralem Auxiliar ermöglicht vorteilhafterweise die Synthese von Analogen der Valproinsaure in hoher Ausbeute mit vergleichsweise geringem Aufwand. Besonders vorteilhaft ist zudem, daß beide Enantiomere käuflich zu erwerben sind bzw. leicht synthetisiert werden können, so daß die Kosten des Verfahrens relativ gering gehalten werden können.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungs- gemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen enthalten.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Allgemeine Synthese der acylierten (+) - bzw. (-) - Camphersul arne
Sämtliche Reaktionen werden in gereinigten und wasserfreien Lösungsmitteln und unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt.
10,0 mmol (+)- oder (-) -Camphersultam werden in 20 ml wasserfreiem THF gelöst und auf -78 °C gekühlt. Nach der Zugabe von 6,5 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung für 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden 10.3 mmol des Acylhalogenids zu dieser Lösung gegeben und die Mischung wird für weitere zwei Stunden gerührt, während sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mehrmals mit Ether und trocknet die vereinten organischen Phasen. Man erhält ein Rohprodukt, das durch Flash-Chromatographie oder Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden kann.
Allgemeine Synthesevorschrift für die stereoselektive Alkylierung der erhaltenen N-Acylsultarne
Eine Lösung von 4,0 mmol des gereinigten N-Acylsultams in 20 ml wasserfreiem THF wird auf -78°C gekühlt und 2,5 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) werden langsam zugetropft. Die Mischung wird eine Stunde bei -78 °C gerührt und dann langsam mit 4,5 mmol Alkylhalogenid gelöst in DMPU versetzt. Die Mischung wird für weitere 15 Stunden gerührt und erwärmt sich währenddessen auf Raumtemperatur. Versetzen mit Wasser und Extraktion mit Ether führen zu einem Rohprodukt, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.
Allgemeine Synthesevorsσhrift für die Verseifung der erhaltenen alkylierten N-Acylsultame mittels Lithiumhydroxid und Wasserstoffperoxid
10,0 mmol einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt mit 5,0 mmol Lithiumhydroxid werden bei 0°C zu einer Lösung von 1,2 mmol alkyliertem N-Acylsultam in 10 ml THF/Wasser (4:1) gegeben. Die Mischung wird bei 0°C eine Stunde und anschließend 16 Stunden bei 20°C gerührt, mit Salzsäure versetzt und mit Methylenchlorid extra- hiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Hexan zerrieben, wobei das unlösliche (+)- bzw. (-) -Camphersultam zurückbleibt. Die rohe lösliche Carbonsäure kann durch Destillation oder Flash-Chromatographie gereinigt werden.
Herstellung der entsprechenden Analoga des Valproinsäure- amids
Die Umwandlung der Carboxylatgruppe der Valproinsäure- analoga in eine Carbonsäureamidgruppe erfolgt nach bekannten Standardverfahren und wird daher hier nicht weiter ausgeführt.
Beispiel 1
Synthese von R-2-n-Propyl-4-hexinsäure (1)
Acylierung von (+) -Camphersultam (2) mit Valeroylchlorid
2,1 g (9,7 mmol) (+) -Camphersultam (2) werden in 15 ml wasserfreiem THF gelöst und auf -78 °C gekühlt. Nach der Zugabe von 6,3 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung für 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt.
Dann werden 1,2 ml (10 mmol) Valeroylchlorid zu der Lösung gegeben und die Mischung wird für weitere zwei Stunden gerührt, während man auf Raumtemperatur erwärmt. Die wäßrige Aufarbeitung und die Extraktion mit Diethyl- ether führen zu einem Rohprodukt (3) (2,3 g, 7,8 mmol, 80%), das durch Flash-Chromatographie und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden kann.
Stereoselektive Alkylierung des N-Acylsultams (3)
Eine Lösung von 1,2 g (4,1 mmol) umkristallisiertem (3) in 20 ml wasserfreiem THF wird auf -78 °C gekühlt und 2,5 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) werden langsam zugetropft. Nach dem Rühren der Mischung für eine Stunde wird eine Lösung von 590 mg (4,5 mmol) l-Brom-2-butin in 580 mg DMPU zugefügt. Die Mischung wird für weitere 15 Stunden gerührt und währenddessen die Temperatur auf 20 °C erhöht. Versetzen mit Wasser und Extraktion mit Diethylether führt zu rohem (4) (1,0 g, 3,4 mmol, 71%), das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.
^-NMR (CDC13) : δ= 0,9 (t,3H, 3J=7,3 Hz), 0,98 (s, 3H) ,
1,21 (s, 3H) , 1,28-1,58 (m, 5H) , 1,73 (t, 3H, 4J=2,4Hz), 1,75-1,93 (m, 4H) , 2,09 (d, 2H, 3J=7,0 Hz), 2,44-2,47 (m, 2H) , 3,14-3,19 (m, 1H) , 3,41-3,55 (m, 2H) , 3,91 (t, 1H, 3J=6,9Hz) .
13C-NMR (CDCI3) : δ= 3,5 (p) , 14,0(p) , 19,5(p) , 20,1 (s) ,
20,6 (p), 22,8 (s) , 26,4 (s), 32,8 (2s), 38,4 (s), 44,6
(2t) , 47,7 (q) , 48,1 (q) , 53,2 (s) , 65,2 (t) , 75,4 (q) , 77,6 (q), 174,2 (q) .
Verseif ng des N-Acylsultams (4) mittels Lithiumhydroxid und Wasserstoffperoxid
1,1 g (9,5 mmol) 30% aq. Wasserstoffperxid und 200 mg (4,7 mmol) Lithiumhydroxid werden bei 0°C zu einer Lösung von 415 mg (1,2 mmol) (4) in 10 ml THF/Wasser (4:1) gegeben. Die Mischung wird bei 0°C eine Stunde und anschließend 16 Stunden bei 20°C gerührt, mit HC1 versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden abgedampft. Danach werden die Rückstände in Hexan zerrieben, wobei das unlösliche (+) -Camphersultam (2) zurückbleibt (90%). Die erhaltene rohe R-2-n-Propyl-4-hexinsäure (1) (150 mg, 1,0 mmol, 83%) kann durch Destillation oder Flash-Chromatographie gereinigt werden.
Siedepunkt: 94°C/0,2 mbar
^-NMR (270MHz/CDCl3) : δ= 0,93 (t,3H, 3J=7,3 Hz), 1,28- 1,47 (m, 2H) , 1,54-1,73 ( , 2H) , 1,76 (t, 3H, J=2,0 Hz), 2,27-2,61 (m, 3H) , 11,45 (s (breit), 1H) .
13C-N R (270MHz/CDCl3) : δ= 3,3, 13,8, 20,2, 21,2, 33,2, 44,7, 75,8, 76,5, 181,6.
m/z = 211 (60%, M+-CH3) , 184 (24%, M+-C3H6) , 183 (122%, M+- C3H7) •
[ ]25 D = - 2,2 (C = 2,3, Chloroform)
Beispiel 2
Synthese von S-4-Methyl-2-n-propyl-4-pentensäure
Acylierung von (-) -Camphersultam mit Valeroylchlorid
Die Acylierung von (-) -Camphersultam erfolgt entsprechend der unter Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift.
Stereoselektive Alkylierung des erhaltenen N-Acylsultams
Eine Lösung von 1,2 g (4,1 mmol) des gereinigten N- Acylsultams in 20 ml wasserfreiem THF wird auf -78 °C gekühlt und 2,5 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) werden langsam zugetropft. Nach dem Rühren der Mischung für eine Stunde wird eine Lösung von 0,44 ml (4,5 mmol) Methallylchlorid in 600 mg DMPU zugefügt. Die Mischung wird für weitere 12 Stunden gerührt und die Temperatur erhöht sich währenddessen auf 20°C. Versetzen mit Wasser und Extraktion mit Diethylether führt zu dem entsprechenden Rohprodukt
(Ausbeute 81%) , das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.
Verseifung des erhaltenen alkylierten N-Acylsultams mittels Lithiumhydroxid und Wasserstoffperoxid
Der letzte Schritt der oxidativen Verseifung mittels Lithumhydroxid und Wasserstoffperoxid erfolgt entsprechend wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die erhaltene S-4-Methyl-2-n-propyl-4-pentensäure wird durch die folgenden physikalischen Daten charakterisiert.
Siedepunkt: 70-71°C/0,l bar
^-NMR (270MHz/CDCl3) : δ= 0,88 (t,3H, 3J=7,3 Hz), 1,20- 1,65 (m, 4H) , 1,70 (s, 3H) , 2,07-2,20 und 2,28-2,40 (2m, 2H) , 2,48-2,64 (m, 1H) , 4,72 (d,2H, 2J=11,0 Hz), 11,48 (s (breit) , 1H) .
13C-NMR (270MHz/CDCl3) : δ= 13,9, 20,5, 22,2, 34,1, 40,3, 43,7, 44,5, 112,2, 142,6, 182,6.
m/z = 213 (18%, M+-CH3) , 199 (4%, M+-C2H5) , 186 (11%, M+- C3Hg) .
Beispiel 3
Synthese von S-3- ethyl-2- (2' -methylpent-1' -yl) -4- heptinsäure
Acylierung von (-) -Camphersultam mit 4-Methylheptanoyl- chlorid
5,0 mmol (-) -Camphersultam werden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Nach der Zugabe von 3,3 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung 30 Minuten bei -78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 5,3 mmol 4-Methylheptanoylchlorid in 0,5 ml wasserfreiem THF zu dieser Lösung gegeben und die Mischung wird für weitere zwei Stunden gerührt, während die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmt. Wäßrige Aufarbeitung und Extraktion mit Diethylether führen zu 3,6 mmol eines Rohproduktes (Ausbeute 72%) , das durch Flash-Chromatographie und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden kann.
4-Methylheptanoylchlorid wird aus dem entsprechenden Alkohol nach bekannten Standardverfahren hergestellt.
Stereoselektive Alkylierung des erhaltenen N-Acylsultams
Eine Lösung von 3,6 mmol des erhaltenen und gereinigten N-Acylsultams in 15 ml wasserfreiem THF wird auf -78 °C gekühlt und langsam mit 2,2 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei -78 °C gerührt und dann mit einer Lösung von 4,2 mmol 2-Brom-3-hexin in 1,0 ml DMPU tropfenweise versetzt. Die Mischung wird für weitere 15 Stunden gerührt und kann sich währenddessen langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man versetzt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Nach der Aufarbeitung erhält man 2,6 mmol (72%) eines Rohproduktes, das
durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.
2-Brom-3-hexin kann nach bekannten Verfahren beispielsweise aus Hex-3-in-2-on hergestellt werden.
Der letzte Schritt der oxidativen Verseifung mittels Lithumhydroxid und Wasserstoffperoxid erfolgt entsprechend wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 4
Synthese von R-2-Cycloproρylmethyl-3 , -dimethyloctan- säure
Acylierung von (-) -Camphersultam mit 3 ,4-Dimethylocta- noylchlorid
5,0 mmol (-) -Camphersultam werden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst und auf -78 °C gekühlt. Nach der Zugabe von 3,3 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung 30 Minuten bei -78 °C gerührt. Danach wird eine Lösung von 5,3 mmol 3, 4-Dimethyloctanoylchlorid in 1,0 ml wasserfreiem THF zu dieser Lösung gegeben und die Mischung wird zwei Stunden bei -78 °C gerührt und danach innerhalb von weiteren zwei Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Wäßrige Aufarbeitung und Extraktion mit Diethylether führen zu 3,1 mmol eines Rohproduktes (Ausbeute 62%) , das durch Flash- Chromatographie und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden kann.
3, 4-Dimethyloctanoylchlorid wird aus dem entsprechenden Alkohol nach bekannten Standardverfahren hergestellt.
Stereoselektive Alkylierung des erhaltenen N-Acylsultams
Eine Lösung von 3,1 mmol des erhaltenen und gereinigten N-Acylsultams in 15 ml wasserfreiem THF wird auf -78 °C gekühlt und langsam mit 2,0 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei -78 °C gerührt und dann mit einer Lösung von 3,6 mmol Cyclopropyl- methylbromid (kommerziell erhältlich bei Acros Chimica) in 0,5 ml DMPU tropfenweise versetzt. Die Mischung wird für weitere 15 Stunden gerührt und kann sich während- dessen langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man versetzt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Nach der Aufarbeitung erhält man 1,8 mmol (58%) eines Rohproduktes, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.
Der letzte Schritt der oxidativen Verseifung mittels Lithumhydroxid und Wasserstoffperoxid erfolgt entsprechend wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 5
Synthese von R-2- (But-2' -yl) -3-ethyl-4-methylhexansäure
Acylierung von (+) -Camphersultam mit 3-Methylpentanoyl- chlorid
3,2 mmol (+) -Camphersultam werden in 7 ml wasserfreiem THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Nach der Zugabe von 2,0 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung 30 Minuten bei -78 °C gerührt. Danach wird eine Lösung von 3,3 mmol 3-Methylpentanoylchlorid gelöst in 1,0 ml wasserfreiem THF zu dieser Lösung gegeben und die Mischung wird für weitere zwei Stunden gerührt, während die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmt. Wäßrige Aufarbeitung und
Extraktion mit Diethylether führen zu 2,6 mmol eines
Rohproduktes (Ausbeute 82%) , das durch Flash-Chromatographie und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden kann.
3-Methylpentanoylchlorid kann nach Standardverfahren aus DL-3-Methylvaleriansäure erhalten werden. DL-3- Methylvaleriansäure ist kommerziell bei Acros Chimica erhältlich .
Stereoselektive Alkylierung des erhaltenen N-Acylsultams
Eine Lösung von 2,0 mmol des erhaltenen und gereinigten N-Acylsultams in 10 ml wasserfreiem THF wird auf -78 °C gekühlt und langsam mit 1,2 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei -78 °C gerührt und dann mit einer Lösung von 2,5 mmol 3-Iod-4-methyl- hexan in 1,0 ml DMPU tropfenweise versetzt. Die Mischung wird für weitere 15 Stunden gerührt und kann sich währenddessen langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man versetzt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Nach der Aufarbeitung erhält man 1,4 mmol (70%) eines Rohproduktes, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.
3-Iod-4-methylhexan kann nach bekannten Verfahren aus 4- Methylhexan-3-ol oder Hexan-3, 4-diol hergestellt werden.
Der letzte Schritt der oxidativen Verseifung mittels Lithumhydroxid und Wasserstoffperoxid erfolgt entsprechend wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 6
Synthese von R-2- (Cyclopropylmethyl) -pentansäure
Acylierung von (+) -Camphersultam mit Valeroylchlorid
Die Acylierung von (+) -Camphersultam erfolgt entsprechend der unter Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift.
Stereoselektive Alkylierung des erhaltenen N-Acylsultams
Eine Lösung von 1,2 g (4,1 mmol) des gereinigten N- Acylsultams in 20 ml wasserfreiem THF wird auf -78 °C gekühlt und 2,5 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) werden langsam zugetropft. Nach dem Rühren der Mischung für eine Stunde wird eine Lösung von 0,43 ml (4,5 mmol) Cyclopropyl- ethylbromid in 600 mg DMPU zugefügt. Die Mischung wird für weitere 14 Stunden gerührt und die Temperatur erhöht sich währenddessen auf 20°C. Versetzen mit Wasser und
Extraktion mit Diethylether führt zu dem entsprechenden Rohprodukt (Ausbeute 72%) , das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wird.
Verseifung des erhaltenen alkylierten N-Acylsultams mittels Lithiumhydroxid und Wasserstoffperoxid
Der letzte Schritt der oxidativen Verseifung mittels Lithumhydroxid und Wasserstoffperoxid erfolgt entsprechend wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die erhaltene R-2- (Cyclopropylmethyl) -pentansäure wird durch die folgenden physikalischen Daten charakterisiert
Siedepunkt: 91-93°C/1,2 mbar
^-N R (270MHz/CDCl3) : δ= -0,08-0,12 (m,2H) , 0,28-0,48 (m, 2H) , 0,61-0,76 (m, 1H) , 0,89 (t, 3H, 3J=8,0 Hz) , 1,21-1,68 ( , 6H) , 2,46 (m, 1H) , 12,04 (s (breit), 1H) .
13C-NMR (270MHz/CDCl3) : δ= 4,3, 4,5, 9,0, 13,9, 20,5, 34,2, 37,2, 45,9, 183,5.
m/z = 213 (30%, M+-CH3) , 199 (89%, M+-C2H5) , 186 (13%, M+- C3H6) .
Beispiel 7
Synthese von R-2- (2' -Propinyl) -octansäure
Acylierung von (+) -Camphersultam mit Octanoylchlorid
3,2 mmol (+) -Camphersultam werden in 8 ml wasserfreiem THF gelöst und auf -78 °C gekühlt. Nach der Zugabe von 2,0 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) wird die Mischung 30 Minuten bei -78 °C gerührt. Danach wird eine Lösung von 3,3 mmol Octanoylchlorid gelöst in 2,0 ml wasserfreiem THF zu dieser Lösung gegeben und die Mischung wird für weitere zwei Stunden gerührt, während die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmt. Wäßrige Aufarbeitung und Extraktion mit Diethylether führen zu 2,6 mmol eines
Rohproduktes (Ausbeute 82%) , das durch Flash-Chromatographie und Umkristallisieren aus Hexan gereinigt werden kann.
Octanoylchlorid ist kommerziell bei Acros Chimica erhältlich.
Stereoselektive Alkylierung des erhaltenen N-Acylsultams
Eine Lösung von 2,0 mmol des erhaltenen und gereinigten N-Acylsultams in 10 ml wasserfreiem THF wird auf -78 °C
gekühlt und langsam mit 1,2 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei -78 °C gerührt und dann mit einer Lösung von 2,5 mmol Propargylbromid in 1,0 ml DMPU tropfenweise versetzt. Die Mischung wird für weitere 13 Stunden gerührt und kann sich währenddessen langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man versetzt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Nach der Aufarbeitung erhält man 1,4 mmol (70%) eines Rohproduktes, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden kann.
Propargylbromid ist kommerziell bei Acros Chimica erhältlich.
Der letzte Schritt der oxidativen Verseifung mittels Lithumhydroxid und Wasserstoffperoxid erfolgt entsprechend wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die erhaltene R-2- (2' -Propinyl) -octansäure wird durch die folgenden physikalischen Daten charakterisiert.
Siedepunkt: 82-84 °C/0,1 mbar
^-H-NMR (270MHz/CDCl3) : δ= 0,88 (t,3H), 1,40 (m, 8H) , 1,90 ( , 2H) , 2,04 (t, 1H) , 2,32-2,68 (m, 3H) , 12,04 (s (breit) , 1H) .
Claims
Verfahren zur enantioselektiven bzw. diastereo- selektiven Herstellung von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln Ia und Ib,
wobei R die Gruppe
mit n = 1 bis 6 darstellt, Y eine Hydroxy- oder Aminogruppe und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gesättigte lineare oder verzweigte Cι~ bis Q- Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel Ila ((+) -Camphersultam) oder Ilb ((-) -Camphersultam) 
am Stickstoff deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III acyliert wird,
die entstandene AcylVerbindung in -Position deprotoniert und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV alkyliert wird,
wobei X ein Halogenatom ist,
und daß die alkylierte Verbindung zur Abspaltung des (+) -Camphersultams (Ila) bzw. (-) -Camphersultams (Ilb) verseift wird und die Carboxylatgruppe gegebenenfalls nach bekannten Standardverfahren in eine Carbonsäureamidgruppe umgewandelt wird.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln Ia und Ib nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Abtrennung des unerwünschten Diastereomeren der alkylierten N- Acylsultame eine fraktionierte Kristallisation aus Methanol durchgeführt wird.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln Ia und Ib nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Deprotonierung des N- Acylsultams mittels starker Lithiumbasen bei tiefen Temperaturen in polaren aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt wird.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln Ia und Ib nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das (+) -Camphersultams (Ila) bzw. (-) -Camphersultams nach der oxidativen Abspaltung der alkylierten N-Acylsultame wiedergewonnen und wiederverwendet wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2000231439A AU2000231439A1 (en) | 2000-01-13 | 2000-01-20 | Method for producing enantiomer-pure analogs of valproic acid |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000102945 DE10002945A1 (de) | 2000-01-13 | 2000-01-13 | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Analoga der Valproinsäure |
| DE10002945.0 | 2000-01-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2001051449A1 true WO2001051449A1 (de) | 2001-07-19 |
Family
ID=7628566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/DE2000/000217 WO2001051449A1 (de) | 2000-01-13 | 2000-01-20 | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Analoga der Valproinsäure |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2000231439A1 (de) |
| DE (1) | DE10002945A1 (de) |
| WO (1) | WO2001051449A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103483286A (zh) * | 2013-09-18 | 2014-01-01 | 湖北大学 | 樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺及其制备方法和用途 |
| CN112174169A (zh) * | 2020-11-06 | 2021-01-05 | 湖南省湘中制药有限公司 | 一种从丙戊酸高盐废水中回收氯化钾的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994006743A1 (de) * | 1992-09-12 | 1994-03-31 | Heinz Nau | Vpa-analoge antiepileptika |
| JPH08291106A (ja) * | 1995-04-24 | 1996-11-05 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 光学活性な２−プロピルオクタン酸の製造方法 |
| WO1999058513A1 (fr) * | 1998-05-12 | 1999-11-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux intermediaires et procedes de preparation de derives d'acide octanoique optiquement actif |
-
2000
- 2000-01-13 DE DE2000102945 patent/DE10002945A1/de not_active Withdrawn
- 2000-01-20 WO PCT/DE2000/000217 patent/WO2001051449A1/de active Application Filing
- 2000-01-20 AU AU2000231439A patent/AU2000231439A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994006743A1 (de) * | 1992-09-12 | 1994-03-31 | Heinz Nau | Vpa-analoge antiepileptika |
| JPH08291106A (ja) * | 1995-04-24 | 1996-11-05 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 光学活性な２−プロピルオクタン酸の製造方法 |
| WO1999058513A1 (fr) * | 1998-05-12 | 1999-11-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux intermediaires et procedes de preparation de derives d'acide octanoique optiquement actif |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103483286A (zh) * | 2013-09-18 | 2014-01-01 | 湖北大学 | 樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺及其制备方法和用途 |
| CN103483286B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-03-11 | 湖北大学 | 樟脑衍生的噁唑烷-2-苯亚胺及其制备方法和用途 |
| CN112174169A (zh) * | 2020-11-06 | 2021-01-05 | 湖南省湘中制药有限公司 | 一种从丙戊酸高盐废水中回收氯化钾的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2000231439A1 (en) | 2001-07-24 |
| DE10002945A1 (de) | 2001-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0893426A1 (de) | 2-Phasen-Herstellung von Carbonsäureestern | |
| DE2943098C2 (de) | ||
| EP0717023A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkoholen durch catalytische Reduktion der optisch aktiven Carbonsäuren | |
| DE3023122C2 (de) | ||
| EP0010874B1 (de) | Verfahren zur Trennung der optisch aktiven Isomeren von substituierten Cyclopropancarbonsäuren; Aminsalze substituierter Cyclopropancarbonsäuren; eine substituierte Cyclopropancarbonsäure | |
| WO2001051449A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Analoga der Valproinsäure | |
| EP1148042B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch und chemisch hochreinen (R)- oder (S)-Hydroxycarbonsäuren | |
| EP1671939A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Fluorcarbonsäureestern | |
| EP1004564B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydroxyethylcyclohexanen und Hydroxyethylpiperidinen | |
| EP0093511B1 (de) | Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven 2,2-Dimethylcyclopropancarbonsäure | |
| DE69932269T2 (de) | Herstellung optisch aktiver Cyclohexylphenylglykolsäureester | |
| EP0049911A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von alpha-Hydroxybenzylphosphonsäureestern | |
| EP2000458B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminen | |
| DE19505992C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von racemischen Aminoalkoholen | |
| DE2624340C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,1-Dihalogen-1,3-dienen | |
| EP0676390A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminocyclopropancarbonsäurehydrochlorid | |
| EP2190809B1 (de) | Verfahren zur herstellung optisch aktiver alpha-alkylcarbonylverbindungen | |
| EP1086089B1 (de) | Verfahren zur herstellung von butyrolactonen | |
| EP0531700A2 (de) | Diastereomerenreine Zwischenprodukte und ihre Verwendung bei der Herstellung von (R)- oder (S)-Ketoprofen | |
| EP0795538B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Alkylacetessigsäurealkylestern | |
| DE2918486C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Acrylamiden | |
| DE2744828C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von a -Oxoestern | |
| EP4301741A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alkyl-4-oxotetrahydrofuran-2-carboxylat | |
| EP4301740A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alkyl-4-oxotetrahydrofuran-2-carboxylat | |
| DE3046059C2 (de) | 4-Halogen-5,5-dialkoxypentansäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 2,2-Dialkyl-3-formylcyclopropancarbonsäureestern |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AE AL AU BA BB BG BR CA CN CR CU CZ DM EE GD GE HR HU ID IL IN IS JP KP KR LC LK LR LT LV MG MK MN MX NO NZ PL RO SG SI SK SL TR TT TZ UA US UZ VN YU ZA |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| DFPE | Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101) | ||
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |