WO2021233783A1 - Verfahren zur herstellung von butyl-(5s)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-{[3-chlor-4'-(trifluormethyl)[biphenyl]-4-yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carboxylat - Google Patents

Verfahren zur herstellung von butyl-(5s)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-{[3-chlor-4'-(trifluormethyl)[biphenyl]-4-yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carboxylat Download PDF

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Peter Fey
Marc Nowakowski
Julian Egger
Nadine Bremeyer
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Definitions

  • the compound of the formula (XII) is a precursor of (5S) -5 - ⁇ [2- (4-carboxyphenyl) ethyl] [2- (2 - ⁇ [3- chloro-4 '- (trifluoromethyl) [biphenyl] - 4-yl] methoxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ -5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid of the formula (I)
  • the compound of the formula (XII) can be converted into the compound of the formula (I) by ester cleavage.
  • the compound of the formula (I) acts as an activator of soluble guanylate cyclase and can be used as an agent for the prophylaxis and / or treatment of pulmonary, cardiopulmonary and cardiovascular diseases, such as, for example, for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH), pulmonary hypertension (PH), pulmonary hypertension in connection with chronic obstructive pulmonary disease (PH-COPD), pulmonary hypertension in connection with idiopathic interstitial pneumonia (PH-IIP) or chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • PH-COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • PH-IIP chronic obstructive pulmonary disease
  • CTEPH chronic thromboembolic pulmonary hypertension
  • WO 2014/012934 The compound of the formula (I) and a production process are described in WO 2014/012934.
  • the disadvantage of the synthesis described in WO 2014/012934 is the fact that this synthesis is not suitable for a large-scale process, since, among other things, seven chromatographic purification steps and a chiral chromatography step are necessary to separate enantiomers of a racemate. As a rule, these are technically very complex, cost-intensive and require a high consumption of solvents and should therefore be avoided if possible.
  • the separation into enantiomers takes place in an advanced phase of the synthesis by chromatography on a chiral phase. This creates a high proportion of product that can no longer be used for further synthesis.
  • Some stages of the synthesis described in WO 2014/012934 are also characterized by a long reaction time over several days and a low yield, which is a considerable disadvantage for the efficiency of a synthesis on an industrial scale.
  • the response time is to Preparation of Example 6A four days and preparation of Example 92A three days.
  • using the excess methyl 4- (2-iodoethyl) benzoate in the preparation of Example 92A can result in polymerization. This results in the formation of polystyrene, which has to be separated in a laborious manner.
  • the method according to the invention is characterized in that purification steps of the intermediates by salt formation are sufficient and therefore chromatographic purification steps can be dispensed with. Thanks to enantioselective synthesis, a chiral chromatography step for the separation of enantiomers of a racemate is not necessary. The number of synthesis stages of the method according to the invention was reduced compared to the synthesis disclosed in WO 2014/012934.
  • the process according to the invention is therefore suitable for producing the compound of the formula (I) reproducibly, in high overall yield and purity in a synthesis which is practicable on an industrial scale.
  • Scheme 1 shows the preparation of the compound of the formula (III) which is required for the preparation of the compound of the formula (XII).
  • Scheme 2 shows an overview of the synthesis steps for the preparation of the compound of the formula (XII) via the intermediate of the compound of the formula (VIII).
  • Scheme 3 shows an overview of the synthesis steps for the preparation of the compound of the formula (XII) via the intermediate of the compound of the formula (XV).
  • Scheme 4 shows an overview of the synthesis steps for the preparation of the compound of the formula (XII), the reaction procedure being analogous to that shown in Scheme 3, but not isolating various intermediates.
  • Process step 1 (schemes 2 and 3) describes the preparation of 2- (4-cyanophenyl) ethyl-4-methylbenzenesulfonate of the formula (V) from 4- (2-hydroxyethyl) benzonitrile of the formula (IV).
  • the compound of formula (IV), potassium hydroxide and 4-toluenesulfonic acid chloride (TsCl) is added to an inert solvent, for example suitable ethers such as 2-methyltetrahydrofuran (2-MTHF), tetrahydrofuran (THF) or dioxane, preferably THF, and stirred.
  • suitable ethers such as 2-methyltetrahydrofuran (2-MTHF), tetrahydrofuran (THF) or dioxane, preferably THF, and stirred.
  • the temperature is kept between -10 ° C and 0 ° C until all compounds have been added in order to avoid elimination reactions which lead to cyanostyrenes and their polymerization products.
  • the mixture is then stirred at a temperature of 0 ° C. to 30 ° C., preferably 22 ° C., until the reaction is complete.
  • the compound of the formula (V) can be isolated, for example, by aqueous work-up and subsequent crystallization.
  • aqueous work-up extractions known to the person skilled in the art are suitable, which are suitable for separating off by-products and potassium hydroxide present in excess.
  • Aqueous work-up can be carried out, for example, with dichloromethane (DCM) and water in the presence of ammonium chloride.
  • DCM dichloromethane
  • the crystallization can take place, for example, in cyclohexane.
  • the solvent is changed to cyclohexane, concentrated at a temperature of 30 ° C to 50 ° C, preferably 41 ° C under reduced pressure, cooled to a temperature of 20 ° C to 30 ° C, preferably 22 ° C, the solid is isolated and dried at a temperature of 30.degree. C. to 50.degree. C., preferably 40.degree. C., in a drying cabinet.
  • An object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (V) characterized in that the compound of the formula (IV)
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (V) as described above, the inert solvent being an ether selected from a list comprising 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran or dioxane, preferably tetrahydrofuran.
  • the inert solvent being an ether selected from a list comprising 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran or dioxane, preferably tetrahydrofuran.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (V) as described above, the temperature during the addition of the compound of the formula (IV), potassium hydroxide and 4-toluenesulfonic acid chloride between -10 ° C and 0 ° C is held.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (V) as described above, the reaction taking place at a temperature of 0.degree. C. to 30.degree. C., preferably 22.degree.
  • Step 2 For the preparation of 4- (2 - ⁇ [2- (2-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzonitrile of the formula (VII) by process step 2 (schemes 2 and 3), 2- (4-cyanophenyl) ethyl-4- methylbenzenesulfonate of the formula
  • the compound of the formula (VII) is preferably isolated as an oil after an aqueous work-up.
  • aqueous work-up extractions known to the person skilled in the art are suitable, which are suitable for separating off by-products, for example excess toluenesulphonic acid.
  • water is added to the isolated solid, the mixture is stirred and the solid is then isolated. This process can be repeated several times.
  • the solid is preferably mixed with ethyl acetate at a temperature of 30 to 60 ° C, particularly preferably 50 ° C, stirred and the solid is isolated preferably at a temperature of 10 to 30 ° C, particularly preferably 20 ° C.
  • the solid is mixed with a mixture of ethyl acetate and hydrochloric acid, preferably 15% hydrochloric acid, in order to obtain the hydrochloride of the compound of the formula (VII), which under reduced atmospheric pressure, preferably at a temperature of 40 ° C is dried.
  • the solid obtained is dissolved in DCM and water, preferably in equal proportions by volume, and mixed with a fugitive, preferably sodium hydroxide solution, particularly preferably 45% sodium hydroxide solution, up to a pH value set between 13 and 14.
  • the organic phase is isolated, washed with water and concentrated to an oil under reduced atmospheric pressure, preferably at a temperature of 40.degree.
  • Another object of the present invention is the compound of the formula (VII) as well as their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the present invention also relates to the oxalate salt of the compound of the formula (VII).
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (VII), characterized in that the compound of the formula (V) in a first step suspended in a suitable ether in the presence of a tertiary amine base with the compound of the formula (VI), is reacted and in a second step the solvent water is changed to water and a mineral acid is added.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (VII) as described above, the suitable ether being tetrahydrofuran.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (VII) as described above, the tertiary amine base being triethylamine.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (VII) as described above, the reaction taking place in the first step at reflux temperature.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (VII) as described above, the second step taking place at a temperature of 0.degree. C. to 30.degree.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (VII) as described above, the mineral acid being hydrochloric acid, preferably 25% hydrochloric acid.
  • the prior art shows the preparation of the compound of the formula (I) by reductive amination of 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carbonitrile (II) with the amine of the formula XVII and a subsequent alkylation reaction, whereby a racemic secondary product results.
  • the enantiomers have to be separated in a chiral chromatography stage.
  • This is technically very complex, costly and requires a high consumption of solvents.
  • an effective process for the preparation of (5R) -5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carbonitrile has been found (compound of the formula (III)). With the aid of the compound of the formula (III) it is possible to obtain an enantiomerically pure secondary product, as a result of which the disadvantageous chiral chromatography step is avoided.
  • a tertiary amine base for example and preferably triethylamine and ruthenium-p-cumene-R, R-TsDPEN (CAS number: 192139-92-7), is preferred in catalytic amounts.
  • a tertiary amine base for example and preferably triethylamine and ruthenium-p-cumene-R, R-TsDPEN (CAS number: 192139-92-7)
  • formic acid is added and gases formed are discharged.
  • the mixture is stirred until conversion is complete.
  • the compound of the formula (III) is preferably isolated after work-up and subsequent crystallization.
  • the reaction mixture is mixed with preferably equal volumes of a mixture of ethyl acetate and a mineral acid, preferably hydrochloric acid, particularly preferably 1N hydrochloric acid, stirred and the upper phase is isolated.
  • a CVCV alkane becomes the upper phase.
  • preferably heptane, particularly preferably n-heptane are added and concentrated under reduced atmospheric pressure, preferably at a temperature of 20 to 50.degree. C., particularly preferably 40.degree. This step can be repeated several times.
  • the compound of the formula (III) is isolated as a solid from the mixture and dried, preferably at a temperature of 40 ° C. under reduced pressure.
  • Another object of the present invention is (5R) -5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carbonitrile of the formula (III)
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (III), characterized in that the compound of the formula (II)
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (III) as described above, the amine base being triethylamine and ruthenium-p-cumene-R, R-TsDPEN being used in catalytic amounts.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (III) as described above, wherein the compound of the formula (II) before the reaction in a solvent selected from a list comprising ethyl acetate, diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, preferably ethyl acetate, is dissolved.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (III) as described above, the compound of the formula (II) being admixed with the amine base and ruthenium-p-cumene-R, R-TsDPEN in a first step and formic acid is added in a second step.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (III) as described above, the compound of the formula (II) in a first step with the amine base and ruthenium-p-cumene-R, R-TsDPEN at a temperature of 0 ° C to 40 ° C, preferably 20 ° C, and in a second step formic acid is added at a temperature of -5 ° C to 10 ° C, preferably 0 ° C to 5 ° C.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (III) as described above, wherein after addition of the formic acid at a temperature of 20 ° C. to 50 ° C., preferably 40 ° C., the mixture is stirred until conversion is complete will.
  • Process step 4 (scheme 2) describes the preparation of (5S) -5 - ⁇ [2- (4-cyanophenyl) ethyl] [2- (2- methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ -5,6,7,8-tetrahydroquinoline- 2-carbonitrile of formula (VIII).
  • a solution of (5R) -5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carbonitrile (III) in one is preferred with the exclusion of water, particularly preferably under a protective gas atmosphere, such as, for example, under argon gassing suitable solvent dissolved.
  • Suitable solvents are those which are liquid at the reaction temperatures, for example THF or DCM; DCM is preferably used.
  • Suitable bases are sterically hindered secondary amines or 2,6-disubstituted pyridines, such as, for example, 2,6-lutidine or 2,6-di-tert-butylpyridine.
  • Suitable sterically hindered secondary amines are, for example, diisopropylamine, 2,5-dimethylpiperidine or 2,2,5,5-tetramethylpiperidine. Surprisingly, better yields can be achieved with these compounds compared to sterically unhindered or tertiary amines.
  • diisopropylamine is an unusual base for this type of reaction.
  • the reaction mixture is cooled to a temperature between -90.degree. C. and -50.degree. C., preferably -78.degree. C. and -65.degree.
  • the compound of the formula (VIII) is preferably isolated after an aqueous work-up and subsequent crystallization. Extractions known to the person skilled in the art, which are suitable for separating off by-products, are suitable as aqueous work-up.
  • a suitable acid preferably oxalic acid or phosphoric acid, particularly preferably oxalic acid
  • the temperature can be adjusted to a temperature of -10 to 15 ° C, preferably 0 to 5 ° C. It is mixed with kieselguhr and stirred.
  • the solid is filtered off and discarded, the liquid organic phase is washed with water and adjusted to a pH of 7.5 to 9, preferably 8, with a base, preferably ammonia solution, particularly preferably 27% ammonia solution.
  • the organic phase is isolated and concentrated to an oil, preferably under reduced atmospheric pressure.
  • the oil is dissolved in ethanol.
  • the compound of the formula (VIII) crystallizes out, preferably after seeding.
  • the solid is isolated and dried by methods known to the person skilled in the art, preferably under reduced atmospheric pressure, at a temperature of 25 ° C. and in a stream of nitrogen.
  • Another object of the present invention is the compound of the formula (VIII)
  • Another object of the present invention is the compound of the formula (VIII-1)
  • R 1 denotes Ci-Ci-alkyl, as well as their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (VIII- 1)
  • R 1 Ci-C t -Alkyl characterized in that at a temperature of -90 ° C to -50 ° C in a first step to the compound of the formula (III)
  • R 1 is Ci-C t -alkyl, is implemented.
  • Ci-C t -alkyl denotes a straight-chain or branched, monovalent alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms. The following may be mentioned by way of example and by preference: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (VIII-1) as described above, where R 1 is methyl.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (VIII-1) as described above, the reaction taking place at a temperature of -78.degree. C. to -65.degree.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (VIII-1) as described above, the sterically hindered secondary amine being selected from a list comprising diisopropylamine, 2,5-dimethylpiperidine and 2, 2.5, 5-tetramethylpiperidine.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (VIII-1), wherein the base is diisopropylamine.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (VIII-1), the temperature being -78.degree. C. to -65.degree. C., preferably -76.degree.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (VIII-1), the compound of the formula (III) being dissolved in tetrahydrofuran or dichloromethane, preferably dichloromethane.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (VIII-1) as described above, the base being present in a molar excess, preferably in a ratio of 3: 1, based on the compound of the formula (III).
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (VIII-1) as described above, wherein trifluoromethanesulfonic anhydride is added in a molar excess, preferably in a ratio of 1.5: 1 based on the compound of the formula (III) .
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (VIII-1) as described above, the compound of the formula (VII-1) in a molar ratio of 1: 1 to 1.1: 1 based on the compound of the formula (III) is used.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (VIII-1) as described above, the process taking place with the exclusion of water, preferably under a protective gas atmosphere, particularly preferably under argon gassing.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (VIII-1) as described above, the temperature preferably taking place with the exclusion of water, preferably under a protective gas atmosphere, particularly preferably under argon gassing.
  • Example 5
  • aluminum chloride is first mixed with a suitable alkylthiol, preferably n-dodecanethiol (dodecyl mercaptan ), preferably in a molar ratio between 1: 1 and 1: 3, particularly preferably 1: 1.8, stirred until dissolved.
  • a suitable alkylthiol preferably n-dodecanethiol (dodecyl mercaptan )
  • the complex can then be dissolved in a suitable solvent, preferably THF, and the compound of the formula (XIII) can be released from the complex by adding a tartrate, preferably potassium-sodium tartrate solution in a molar excess based on the compound of the formula (VII).
  • a tartrate preferably potassium-sodium tartrate solution in a molar excess based on the compound of the formula (VII).
  • the release from the complex by adding a tartrate can be repeated several times.
  • the compound of the formula (XIII) is preferably isolated after an aqueous-basic work-up. Extractions known to the person skilled in the art, which are suitable for separating off by-products, are suitable as aqueous-basic work-up.
  • the solvent is changed to DCM for this purpose, aqueous ammonia solution, preferably 27% ammonia solution, is added, washed with water and the organic phase is concentrated to an oil.
  • Another object of the present invention is the compound of the formula (XIII)
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XIII), characterized in that, in a first step, aluminum chloride is mixed with a suitable alkylthiol and, in a second step, with the compound of the formula (VII) is reacted in the solvent dichloromethane or toluene.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XIII) as described above, the suitable alkylthiol being n-dodecanethiol.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (XIII) as described above, the solvent being toluene and / or dichloromethane, preferably dichloromethane.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XIII) as described above, the suitable alkylthiol in a molar ratio of 1: 1 to 1: 3 based on the compound of the formula (VII) being particularly preferred is added in a molar ratio of 1: 1.8 based on the compound of the formula (VII).
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (XIII) as described above, wherein the compound of the formula (VII) at a temperature of 0 ° C to 40 ° C, preferably 10 ° C to 20 ° C , is added.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XIII) as described above, the reaction being carried out in the second step at a temperature of 30 ° C. to 50 ° C., particularly preferably 40 ° C.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (XIII) as described above, wherein the resulting insoluble compound of the formula (XIII) is isolated, dissolved in tetrahydrofuran and a tartrate solution is added.
  • Example 6
  • Process steps 6A and 6B describe the preparation of 4- (2 - ⁇ [2- (2 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzonitrile of the formula (XIV).
  • a suitable solvent for example an ether or a halogenated hydrocarbon, preferably DCM.
  • a suitable solvent for example an ether or a halogenated hydrocarbon, preferably DCM.
  • a silyl protective group for example trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), Triisopropylsilyl (TIPS), tert.
  • the compound of the formula (XIII) is treated with a corresponding silyl chloride, preferably tert-butyldimethylsilyl chloride, in the presence of an amine base, preferably imidazole, at a temperature of 0 ° C. to 40 ° C., preferably 20 ° C. to 35 ° C., up to complete implementation stirred.
  • the amine base is present in a molar ratio of 1: 1 or in excess based on the compound of the formula (XIII), preferably in a 1.5-fold molar excess.
  • the reaction mixture Before the concentration, the reaction mixture can be purified by an aqueous basic purification known to the person skilled in the art.
  • an aqueous potassium carbonate solution is added to the reaction mixture, the organic phase is washed several times with water and the organic phase is dried with sodium sulfate.
  • An alternative and preferred purification can be achieved by precipitating the compound of the formula (XIV) as the oxalic acid salt.
  • the solvent of the organic phase is changed to methanol and heated to a temperature of 40.degree. C. to 80.degree. C., preferably 65.degree.
  • the mixture is stirred at a temperature of 40 ° C. to 65 ° C., preferably 50 ° C. to 55 ° C., and then to a temperature of 0 ° C. to 20 ° C. ° C, preferably 5 ° C to 10 ° C, cooled.
  • the precipitated solid is separated off and suspended in a mixture of water and an inert solvent which shows a phase separation with water, for example DCM, toluene or an ether, preferably DCM, and stirred.
  • an inert solvent which shows a phase separation with water, for example DCM, toluene or an ether, preferably DCM, and stirred.
  • a suitable base for example and preferably sodium hydroxide solution
  • the phases are separated and the organic phase is concentrated.
  • the mixture is concentrated at a temperature of 25 ° C. to 70 ° C., preferably 30 ° C. to 50 ° C., particularly preferably 35 ° C., preferably at reduced atmospheric pressure, and the compound of the formula (XIV) is obtained as an oil.
  • Another object of the present invention is the compound of the formula (XIV)
  • Another object of the present invention is the compound of the formula (XIV- 1) where R 2 denotes a silyl protective group, as well as its salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (XIV- 1) whereby
  • R 2 denotes a silyl protective group, characterized in that the compound of the formula (XIII) is reacted with the corresponding silyl chloride in the presence of an amine base.
  • a “silyl protective group” is a silyl protective group known to the person skilled in the art, which is suitable for converting a reactive functional group into an unreactive form by means of an organosilicon compound.
  • the corresponding silyl chloride is that silyl chloride which is used to produce the respective silyl protective group.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (XIV-1), wherein the amine base is imidazole.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (XIV-1), where R 2 is selected from a group comprising trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert. -Butyldiphenylsilyl and /.-Butyldimcthylsilyl.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (XIV-1), where R 2 is tert. -Butyldimethylsilyl.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (XIV-1), the corresponding silyl chloride being selected from a group comprising trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, triisopropylsilyl chloride, tert. -Butyldiphenylsilylchloride and /tT/.-Butyldimethylsilylchlorid.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (XIV-1), wherein the corresponding silyl chloride tert. -Butyldimethylsilyl chloride.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of the compound of the formula (XIV-1), the amine base being pregiven in a molar ratio of 1.5: 1 or in excess based on the compound of the formula (XIII).
  • Process step 6B Alternatively, the compound of the formula (XIV) can be prepared in process step 6B (scheme 4) from 2- (4-cyanophenyl) ethyl-4-methylbenzenesulfonate of the formula (V) and 2- (2-aminoethyl) phenol of the formula (XVII) .
  • the compound of the formula (V) is dissolved in a suitable solvent, for example an ether, preferably DCM or THF, particularly preferably THF and 2- (2-aminoethyl) phenol of the formula (XVII), preferably in a ratio of 2: 1 or higher based on the compound of the formula (V) and triethylamine, preferably in a ratio of 3: 1 or higher based on the Compound of formula (V) is added.
  • a suitable solvent for example an ether, preferably DCM or THF, particularly preferably THF and 2- (2-aminoethyl) phenol of the formula (XVII), preferably in a ratio of 2: 1 or higher based on the compound of the formula (V) and triethylamine, preferably in a ratio of 3: 1 or higher based on the Compound of formula (V) is added.
  • the reaction mixture is heated for several hours, preferably 20 to 60 hours, particularly preferably 46 hours, preferably at a temperature which corresponds to the
  • the solution can then be washed by known methods, for example and preferably by single or multiple washing with sodium bicarbonate and optionally further concentrated, for example and preferably at temperatures of 45 ° C. or less.
  • Imidazole is added to the resulting solution, preferably in a ratio of 2: 1 to 5: 1, preferably 3: 1 based on the compound of the formula (V), and preferably at a temperature of 20 to 35 ° C., particularly preferably boiling temperature, stirred until the reaction is complete.
  • aqueous basic purification known to the person skilled in the art can then take place.
  • the following process is preferably provided for this purpose: the reaction mixture is washed once or several times with water and the solvent is changed to methanol. At a temperature of 40 to 70 ° C., preferably 50 to 55 ° C., oxalic acid is added and stirred. After cooling to a temperature of 0 to 20 ° C., preferably 5 to 10 ° C., the solid is isolated and washed with methanol.
  • the residue is suspended in a mixture of DCM or toluene and water, preferably DCM and water, preferably in a volume ratio of 1: 1, and at a temperature of 15 to 40 ° C, preferably 25 to 35 ° C with a concentrated base, preferably sodium hydroxide solution, particularly preferably 45% strength sodium hydroxide solution, is added and a pH value between 10.5 and 12.5 is reached.
  • a concentrated base preferably sodium hydroxide solution, particularly preferably 45% strength sodium hydroxide solution
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (XIV- 1) whereby
  • R 2 denotes a silyl protective group, characterized in that the compounds of the formulas (XVI) and (V), (V), are coupled in a first step in the presence of an amine base, for example triethylamine, and the reaction product is reacted with the corresponding silyl chloride in a second step, likewise in the presence of an amine base.
  • an amine base for example triethylamine
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XIV-1) as described above, the amine base in the first step being triethylamine.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XIV-1) as described above, the first step taking place in a suitable ether as solvent.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XIV-1) as described above, the suitable ether being dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XIV-1) as described above, the compound of the formula (XVI) in a ratio of 2: 1 or higher based on the compound of the formula (V) is used.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XIV-1) as described above, wherein triethylamine is used in a ratio of 3: 1 or higher, based on the compound of the formula (V).
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (XIV-1) as described above, the reaction being carried out in the first step for several hours, preferably 20 to 60 hours, particularly preferably 46 hours, at boiling temperature.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XIV-1) as described above, the amine base in the second step being imidazole.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of formula (XIV-1) as described above, wherein the amine base in the second step in a ratio of 2: 1 to 5: 1, preferably 3: 1, based on the Compound of formula (V) is used.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (XIV-1) as described above, wherein the second step takes place at a temperature of 20.degree. C. to 35.degree.
  • Example 7 For the preparation of (5S) -5 - ⁇ [2- (2 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] [2- (4-cyanophenyl) ethyl] amino ⁇ -5,6,7 , 8-tetrahydroquinoline-2-carbonitrile of the formula (XV) in process step 7 (scheme 3), (5R) -5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carbonitrile of the formula (III) becomes a suitable one Given solvent. Suitable solvents are those which are liquid at the reaction temperatures, for example THF or DCM; DCM is preferably used. A suitable base is added to the solution.
  • Sterically hindered secondary amines or 2,6-disubstituted pyridines are suitable as bases.
  • Suitable sterically hindered secondary amines are, for example, diisopropylamine, 2,5-dimethylpiperidine or 2,2,5,5-tetramethylpiperidine, preferably diisopropylamine.
  • An excess of diisopropylamine is particularly preferred, very particularly preferably 3 eq.
  • Diisopropylamine based on the compound of the formula (X) was added. Surprisingly, better yields can be achieved with these compounds compared to sterically unhindered or tertiary amines. It was particularly surprising that the most advantageous yields are achieved through the use of diisopropylamine.
  • reaction mixture is cooled to a temperature between -90 ° C. and -50 ° C., preferably -78 ° C. and -65 ° C., and trifluoromethanesulfonic anhydride, preferably in excess, particularly preferably 1.5 eq. based on the compound of the formula (III), added and stirred. While maintaining the temperature range mentioned, 4- (2- ⁇ [2- (2- ⁇ [tert-)
  • the reaction mixture Before concentration, the reaction mixture can be purified by an aqueous acidic purification known to the person skilled in the art.
  • the reaction mixture is acidified with a mineral acid, preferably phosphoric acid or hydrochloric acid, particularly preferably hydrochloric acid, optionally washed with water, and the organic phase is isolated.
  • the mixture is concentrated at a temperature of 30.degree. C. to 80.degree. C., preferably 30.degree. C. to 60.degree. C., particularly preferably 40.degree. C., preferably at reduced atmospheric pressure, and the compound of the formula (XV) is obtained as an oil.
  • the oil obtained can optionally be filtered through silica gel.
  • the oil is dissolved in a suitable solvent, preferably DCM, filtered through silica gel and eluted with a suitable solvent, preferably a solvent mixture of ethyl acetate and n-hexane in a ratio of 1: 2 (ethyl acetate: n-hexane).
  • a suitable solvent preferably a solvent mixture of ethyl acetate and n-hexane in a ratio of 1: 2 (ethyl acetate: n-hexane).
  • Another object of the present invention is the compound of the formula (XV) as well as their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the present invention is the compound of the formula (XV- 1)
  • R 2 denotes a silyl protective group, as well as its salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (XV-1)
  • R 2 denotes a silyl protective group, characterized in that at a temperature of -90 ° C to -50 ° C in a first step to the compound of the formula (III),
  • R 2 is a silyl protecting group, is reacted.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XV-1) as described above, the sterically hindered secondary amine being selected from a list comprising diisopropylamine, 2,5-dimethylpiperidine and 2, 2.5, 5-tetramethylpiperidine.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (XV-1) as described above, the base being diisopropylamine.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XV-1) as described above, the temperature being -78.degree. C. to -65.degree. C., preferably -76.degree.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XV-1) as described above, the compound of the formula (III) being present in solution in tetrahydrofuran or dichloromethane, preferably dichloromethane.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XV-1) as described above, wherein trifluoromethanesulfonic anhydride is added in a molar excess, preferably in a ratio of 1.5: 1 based on the compound of the formula (III)
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XV-1) as described above, the base being present in a molar excess, preferably in a ratio of 3: 1, based on the compound of the formula (III).
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XV-1) as described above, the compound of the formula (XIV-1) in a molar ratio of 1: 1 to 1.1: 1 based on the compound of the formula (III) is used.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XV-1) as described above, the process taking place with the exclusion of water, preferably under a protective gas atmosphere, particularly preferably under argon gassing.
  • the compound of the formula (VI) can be extracted as a solid.
  • This solid can preferably be stirred in a mixture of water and dichloromethane, and the organic phase can be washed with water and concentrated.
  • the solid obtained can furthermore be dissolved in a mixture of methanol and water at reflux temperature and, surprisingly, can be obtained with a higher enantiomeric purity by cooling to room temperature without the addition of chiral reagents. This is particularly advantageous for the production of enantimerically pure active ingredient.
  • Another object of the present invention is the compound of the formula (XVI)
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (XVI), characterized in that the compound of the formula (XV-1),
  • R 2 is a silyl protecting group, is reacted with a mineral acid.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XVI) as described above, the mineral acid being hydrochloric acid, preferably 25% hydrochloric acid.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XVI) as described above, the reaction taking place at a temperature of 10 ° C to 40 ° C, preferably 25 ° C.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XVI) as described above, the reaction taking place in methanol.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XVI) as described above, ammonia solution, preferably 30% ammonia solution, being added after the reaction and the compound of the formula (VI) as a solid is extracted.
  • ammonia solution preferably 30% ammonia solution
  • Formula (XVI) suspended in high concentration hydrochloric acid, preferably 25% strength hydrochloric acid, and stirred at a temperature of 90.degree. C. to 110.degree. C., preferably 103.degree. C., until conversion is complete.
  • the reaction product can be used directly in the next stage.
  • the reaction product is first cooled to a temperature of 15 ° C. to 50 ° C., preferably 40 ° C., the suspension is filtered and the filtrate is used in the next stage.
  • Another object of the present invention is the compound of the formula (IX) as well as their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (IX), characterized in that the compound of the formula (XVI), (XVI), is reacted with a mineral acid.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (IX) as described above, the mineral acid being hydrochloric acid, preferably 25% hydrochloric acid.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (IX) as described above, the reaction taking place at a temperature of 90.degree. C. to 110.degree. C., preferably 103.degree.
  • the compound of the formula (IX) can be selected from (5S) -5- ⁇ [2- (4-cyanophenyl) ethyl] [2- (2-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ -5, 6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carbonitrile of the formula (VIII) can be prepared.
  • the compound of the formula (VIII) is suspended with hydrobromic acid in high concentration, preferably 48% hydrobromic acid, and stirred at a temperature of 90 ° C. to 110 ° C., preferably 108 ° C., until conversion is complete.
  • the reaction product is then initially cooled to a temperature of 15 ° C.
  • Process 9B produces toxic methyl bromide, so the gases produced during the reaction must be collected in a gas scrubber.
  • the hydrobromic acid used as a starting material has strongly corrosive properties.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (IX), characterized in that the compound of the formula (VIII), is reacted with hydrobromic acid at a temperature of 90 ° C to 110 ° C.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (IX) as described above, using 48% strength hydrobromic acid.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (IX) as described above, the reaction taking place at a temperature of 108.degree.
  • Any aqueous proportions of solvent, for example contained in the precursor and formed during the reaction, are removed. This can be done, for example, by distillation with continuous addition of the organic solvent until the boiling point of the organic solvent is reached.
  • the steps described are preferably carried out under reduced atmospheric pressure.
  • the mixture is then cooled to a temperature of 10 ° C. to 30 ° C., preferably 22 ° C., and an aqueous basic purification is carried out.
  • it is filtered and the aqueous basic purification is carried out with the Liltrat.
  • Aqueous basic purifications are known to Lachmanns; for the aqueous basic purification, ethyl acetate and an aqueous base, preferably ammonia solution or potassium carbonate and water, are preferably added, stirred, and the aqueous phase is separated off and discarded.
  • ethyl acetate and an aqueous base preferably ammonia solution or potassium carbonate and water, are preferably added, stirred, and the aqueous phase is separated off and discarded.
  • water and sodium chloride are preferably added to the remaining organic phase, the mixture is stirred, and the aqueous phase is separated off and discarded.
  • water is preferably added to the remaining organic phase, stirred, and the aqueous phase is separated off and discarded.
  • the remaining organic phase is concentrated at a temperature of 30 ° C to 80 ° C, preferably 40 ° C to 70 ° C, particularly preferably 55 ° C, preferably at reduced atmospheric pressure, and the compound of the Lormel (X) obtained as oil.
  • the oil obtained is dissolved in DCM and methanol, filtered with silica gel and the filtrate obtained is again concentrated to an oil under the conditions described above.
  • An advantage of this process is that water that is present or that arises during the reaction can be removed very effectively from the reaction mixture by aceotropic distillation and thus the reaction time can be shortened until complete conversion is achieved.
  • butanol is distinguished by the fact that it removes considerably more water from the reaction mixture compared to other solvents such as acetonitrile, based on the amount of solvent distilled off. This has a beneficial effect on the duration of the distillation. On an industrial scale, the shorter distillation time results in lower operating costs, apparatus occupancy times and lower energy costs.
  • the solvent that is used for the aceotropic distillation is also the reagent for the formation of the butyl ester, which makes the use of a further solvent superfluous.
  • Another advantage of the process is that the end of the reaction when the conversion is complete is indicated without further analytical investigations by the internal temperature being reached at the boiling point of the butanol under the selected distillation conditions (distillation pressure). This is a considerable advantage, especially on an industrial scale.
  • Another object of the present invention is the compound of the formula (X) (X), as well as their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (X), characterized in that the compound of the formula (IX), is reacted with n-butanol in the presence of a mineral acid.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (X) as described above, using n-butanol.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (X) as described above, the mineral acid being hydrochloric acid.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (X) as described above, the reaction taking place at the boiling point.
  • Process step 10B
  • butyl (5S) -5 - ( ⁇ 2- [4- (butoxycarbonyl) phenyl] ethyl ⁇ [2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] amino) -5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylate of the formula (X) can be obtained from the compounds of the formula (III) and formula (XIV) without isolation of intermediates (process step 10B - scheme 4).
  • process steps 7, 8, 9A and 10A are carried out one after the other, with the respective products of the process steps being obtained as oils and being used directly in the respective next stage.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (X), characterized in that in a first step at a temperature of -90 ° C to -50 ° C to give the compound of the formula (III),
  • R 2 denotes a silyl protective group, is reacted, in a third step the reaction product is reacted with hydrochloric acid and in a fourth step the reaction product is reacted with butanol in the presence of a mineral acid.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (X) as described above, wherein the sterically hindered secondary amine is selected from a list comprising diisopropylamine, 2,5-dimethylpiperidine and 2,2,5,5- Tetramethylpiperidine.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (X) as described above, the base being diisopropylamine.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (X) as described above, the temperature in the first and second step being -78 ° C to -65 ° C, preferably -76 ° C.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (X) as described above, the compound of the formula (III) being present in solution in tetrahydrofuran or dichloromethane, preferably dichloromethane.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (X) as described above, wherein trifluoromethanesulfonic anhydride is added in a molar excess, preferably in a ratio of 1.5: 1 based on the compound of the formula (III).
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (X) as described above, the base being present in a molar excess, preferably in a ratio of 3: 1, based on the compound of the formula (III).
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (X) as described above, wherein the compound of the formula (XIV-1) in a molar ratio of 1: 1 to 1.1: 1 based on the compound of formula (III) is used.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (X) as described above, the process taking place with the exclusion of water, preferably under a protective gas atmosphere, particularly preferably under argon gassing.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (X) as described above, the butanol used being n-butanol.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (X) as described above, the mineral acid being hydrochloric acid.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (X) as described above, the reaction taking place in the third at a temperature of 90 ° C. to 110 ° C., preferably 103 ° C., and the reaction in the fourth Step takes place at boiling temperature.
  • the solution is 4- (bromomethyl) -3-chloro-4 '- (trifluoromethyl) [biphenyl] of the formula (XI), preferably in an amount of 1 eq to 2 eq, particularly preferably 1.2 eq, based on the compound of the formula (X).
  • An additive selected from a list containing alkali carbonate, for example sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate or alkali hydroxides, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or tetraalkylammonium carbonate, for example tetramethyl, tetraethyl, tetrapropyl or tetrabutylammonium carbonate, is added to the solution,
  • Benzyltrimethyl-, benzyltriethyl-, benzyltripropyl- or benzyltributylammonium carbonate are added, preferably cesium carbonate is used.
  • the addition is given in a molar excess, preferably 2 eq to 4 eq, particularly preferably 2 eq, based on the compound of the formula (X). It is stirred until conversion to the compound of the formula (XII) is complete.
  • a further amount of the additive, preferably cesium carbonate can preferably be added to the reaction mixture and stirred again.
  • the resulting suspension is filtered. Before discarding the filter residue, it is preferably washed with acetonitrile.
  • the compound of the formula (XII) can be isolated as an oil.
  • the filtrate is concentrated to an oil at a temperature of 15 ° C. to 60 ° C., preferably 30 ° C. to 50 ° C., particularly preferably 40 ° C.
  • the concentration takes place preferably under reduced atmospheric pressure.
  • Another object of the present invention is the compound of the formula (XII) as well as their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (XII- 1) whereby R 3 and R 4 are independently Ci-C4-alkyl, characterized in that the compound of the formula (Xl), where R 3 and R 4 independently of one another are Ci-C t -alkyl, in the presence of an alkali metal carbonate, alkali metal hydroxide or tetraalkylammonium carbonate with the compound of the formula (XI), is implemented.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compound of the formula (XII) (XII), characterized in that the compound of the formula (X), in the presence of an alkali metal carbonate, alkali metal hydroxide or tetraalkylammonium carbonate with the compound of the formula (XI), is implemented.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (XII-1) as described above, using a suitable ether, acetone or acetonitrile, preferably acetonitrile, as the solvent.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (XII-1) as described above, using an alkali metal carbonate selected from a list comprising sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, preferably cesium carbonate.
  • an alkali metal carbonate selected from a list comprising sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, preferably cesium carbonate.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XII-1) as described above, using an alkali metal hydroxide selected from a list comprising sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XII-1) as described above, using a tetraalkylammonium carbonate.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the formula (XII-1) as described above, the alkali metal carbonate, alkali metal hydroxide or tetraalkylammonium carbonate in a molar excess, preferably in a molar ratio of 2: 1 to 4: 1 based on the compound of the formula (X), particularly preferably in a molar ratio of 2: 1, based on the compound of the formula (X).
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (XII-1) as described above, the compound of the formula (XI) preferably in a molar ratio of 1: 1 to 2: 1 based on the compound of the formula ( X), particularly preferably in a molar ratio of 1.2: 1, based on the compound of the formula (X).
  • the compound of the formula (I) can be prepared from the compound of the formula (XII) or (XII-A) by a method of ester cleavage known to the person skilled in the art.
  • ester cleavage can take place analogously to the method described under Example 23 from WO 2014/012934.
  • LiHMDS lithium bis (trimethylsilyl) amide min minute (s)
  • InstrumentMS Waters (Micromass) QM; HPLC instrument: Agilent 1100 series; Column: AgientZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 water + 0.01 mol ammonium carbonate, eluent B: 1 1 acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A - 0.2 min 98% A - 3.0 min 5% A - 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow rate: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm
  • Device type MS Waters Synapt G2S
  • Device type UPLC Waters Acquity I-CLASS
  • Eluent A 1 1 water + 0.01% formic acid
  • Eluent B 1 1 acetonitrile + 0.01% formic acid
  • Oven 50 ° C
  • Flow rate 1.20 ml / min
  • UV detection 210 nm
  • the solids from two batches were stirred with 15 L of water for 30 minutes, the solid was filtered off with suction, washed with 7.5 L of water and the process was repeated.
  • the moist product was stirred with 7.5 L ethyl acetate for 1.5 h at 50 ° C, cooled to 22 ° C, stirred for 1 h at 22 ° C, filtered off, washed with 5 L ethyl acetate and at 40 ° C in a vacuum drying cabinet to 2, 13 kg dried.
  • the dry product was stirred in 2.2 L ethyl acetate and 5.38 L hydrochloric acid (15%), filtered off with suction, washed with 2.15 L water and dried at 40 ° C. in a vacuum drying cabinet to give 1.63 kg hydrochloride.
  • the hydrochloride was dissolved in 8.25 L dichloromethane and 8.25 L water, a pH of 13 to 14 was set with 45% sodium hydroxide solution, the phases were separated and the organic phase was washed with 2.75 L water. The organic phase was concentrated in vacuo at 40 ° C., 3 L dichloromethane were added and the mixture was concentrated again to give 1.44 kg oil.
  • a 30 L stainless steel reactor was charged with 1.0 kg of 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carbonitrile and 10.0 L of ethyl acetate. 1.175 kg of triethylamine were metered in at 20 ° C. over the course of 15 minutes. 18.5 g of ruthenium-p-cumene-R, R-TsDPEN (CAS number: 192139-92-7) are added to the solution at 20.degree. 1.337 kg of formic acid were metered into the solution at 0 ° C. to 5 ° C. over the course of 1 h (evolution of gas). The reaction was stirred at an internal temperature of 40 ° C. for 4 h.
  • the reaction monitoring showed complete conversion already after 2 h at 40 ° C. (laboratory HPLC).
  • the reaction mixture was cooled to 20 ° C. and stirred overnight at 20 ° C. for degassing.
  • the reaction mixture was mixed with 4.1 L of ethyl acetate and 4.1 L of 1N hydrochloric acid and stirred for a further 15 min.
  • the phases were separated. About 13.9 L of a dark brown, organic upper phase are obtained.
  • the product-containing upper phase was mixed with 13.9 L n-heptane.
  • a vacuum approximately 8 mbar, jacket temperature approx. 40 ° C.
  • the mixture was concentrated within approx. 2.5 h until approx. 17.6 L of distillate were reached.
  • Inoculated product and further cooled to room temperature.
  • the solid was filtered off with suction, washed with 300 ml of ethanol and dried in a vacuum drying cabinet at 25 ° C. in a stream of nitrogen.
  • the resulting solid was filtered off with suction, washed with 530 mL dichloromethane, stirred with 800 mL dichloromethane and filtered off with suction.
  • the moist product was dissolved in 835 ml of tetrahydrofuran and, with cooling, 526 ml (2.33 mol) of saturated (360 g / L) potassium-sodium tartrate solution were added.
  • the two-phase mixture was filtered off with suction, the solid was stirred with 1 L of ethyl acetate and filtered off with suction.
  • the purified solid was suspended in 835 ml of tetrahydrofuran and stirred for 30 min with 526 ml (2.33 mol) of saturated (360 g / L) potassium-sodium tartrate solution.
  • the solid was filtered off with suction from the product-containing filtrate and washed with 200 mL tetrahydrofuran.
  • the product-containing filtrates were combined and the organic phase was separated off and concentrated.
  • the residue was dissolved in 835 mL dichloromethane, washed with 31 mL aq. Ammonia solution (27%) made alkaline and washed three times with 309 mL of water each time.
  • the combined aqueous phases were washed with 155 mL dichloromethane and the combined organic phases were concentrated to an oil.
  • the reaction mixture was slowly cooled to 5-10 ° C. and stirred for a further 1-2 hours.
  • the solid was then filtered off, washed with methanol (2 x 20 ml).
  • the filter residue was then suspended in DCM / water (137 ml each) and stirred at 25-35 ° C. for several hours.
  • 45% NaOH (4.5 mL) was added in order to achieve a pH of 10.5 - 12.5.
  • a further 70 ml of water were added and the phases were separated.
  • the organic phase was concentrated in vacuo.
  • the residue obtained corresponds to the target substance (6.78g, 37%).
  • Example 7 (5S) -5 - ⁇ [2- (2 - ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] [2- (4-cyanophenyl) ethyl] amino ⁇ -5,6,7, 8-tetrahydroquinoline-2-carbonitrile
  • Butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ phenyl) ethyl] amino ⁇ ethyl) benzonitrile (Example 6) in 100 ml of dichloromethane at -75 ° C to -72 ° C, rinsed with 20 ml of dichloromethane and stirred for 2 h. 9.93 g (86.1 mmol) of 85% strength phosphoric acid were added to the reaction mixture, and the reaction mixture was washed twice with 500 ml of water each time. The combined aqueous phases were washed with 300 ml of dichloromethane and the combined organic phases were concentrated on a rotary evaporator at 40 ° C. in vacuo to give an oil (96.6 g).
  • the oil was dissolved in 50 ml of dichloromethane, filtered through 150 g of silica gel and the product was eluted with 800 ml of ethyl acetate / n-hexane in a ratio of 1: 2.
  • the product solution was concentrated on a rotary evaporator at 40 ° C. in vacuo to give an oil (79.3 g).
  • the product was dissolved in 50 ml of dichloromethane and filtered through 150 g of silica gel and eluted with 750 ml of ethyl acetate / n-hexane in a ratio of 1: 2.
  • the eluate was concentrated on a rotary evaporator at 35 ° C to give 48.2 g of crude product.
  • the solid residue was in 480 ml of deionized water and 250 ml of dichloromethane were stirred at RT for 30 min, the lower organic phase was washed with 450 ml of water and concentrated to 27.9 g at 35 ° C. on a rotary evaporator.
  • Method B In a 6 L flask with gas scrubber (filling: 600 g ethanolamine, 1200 g sodium hydroxide solution 5%, 1200 g isopropanol and approx. 0.5 g bromothymol blue) were 332.5 g (0.76 mol) (5S) - 5 - ⁇ [2- (4-Cyanophenyl) ethyl] [2- (2-methoxyphenyl) ethyl] amino ⁇ -5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carbonitrile (Example 4) in 3210 g (2, 15 ml) 48% hydrobromic acid heated to 108 ° C and stirred for 24 h. The solution was cooled to 25 ° C. and washed twice with 650 ml of dichloromethane each time. The lower aqueous product phase was used in the next stage (Example 10). A sample was purified for analytical purposes.
  • the oil was dissolved in 500 ml of dichloromethane and filtered with a further 8 L of dichloromethane and then 2 L of methanol through a filter covered with 1 kg of silica gel.
  • the product solution was concentrated on a rotary evaporator to give 337.8 g of oil.
  • a sample was purified for analytical purposes.
  • Men at Ti 40 ° C cooled and stirred for 14 hours.
  • Another n-butanol (800 mL) was added and the mixture was concentrated to Ti men 102 ° C under the same conditions.
  • Ethyl acetate (800 ml), deionized water (400 ml) and potassium carbonate (44 g) were added and the mixture was stirred for a further 10 min. The phases were allowed to settle and the aqueous phase was separated off (is discarded). To the org.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von Butyl-(5S)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-{[3-chlor-4'-(trifluormethyl)[biphenyl]-4-yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carboxylat der Formel (XII) neue Vorstufen zu deren Herstellung, sowie die Verwendung zur Herstellung von (5S)-5-{[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl][2-(2-{[3-chlor-4'-(trifluormethyl)[biphenyl]-4-yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure.

Description

Verfahren zur Herstellung von Butyl-(5S)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyllethylH2-(2-{[3-chlor- 4‘-(trifluormethyl)[biphenyll-4-yllmethoxy}phenyl)ethyllamino)-5.,6.,7.,8-tetrahvdrochinolin-2- carboxylat Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von Butyl-(5S)- 5 -( {2- [4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl } [2-(2- { [3 -chlor-4'-(trifluormethyl) [biphenyl] -4- yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carboxylat der Formel (XII)
Figure imgf000003_0001
neue Vorstufen zu deren Herstellung, sowie die Verwendung zur Herstellung von (5S)-5-{[2-(4- Carboxyphenyl)ethyl] [2-(2-{[3-chlor-4'-(trifluormethyl)[biphenyl]-4-yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino}- 5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin-2 -carbonsäure.
Die Verbindung der Formel (XII) stellt eine Vorstufe von (5S)-5-{[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl][2-(2-{[3- chlor-4'-(trifluormethyl)[biphenyl]-4-yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure der Formel (I)
dar. Die Verbindung der Formel (XII) kann durch Esterspaltung in die Verbindung der Formel (I) überführt werden. Die Verbindung der Formel (I) wirkt als Aktivator der löslichen Guanylatcyclase und kann als Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonalen, kardiopulmonalen und kardiovaskulären Erkrankungen, wie beispielsweise zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH), der pulmonalen Hypertonie (PH), der pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (PH-COPD), der pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit einer idiopathischen interstitiellen Pneumonie (PH-IIP) oder der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH).
Die Verbindung der Formel (I) und ein Herstellungsprozess sind in WO 2014/012934 beschrieben. Nachteilig an der in WO 2014/012934 beschriebenen Synthese ist die Tatsache, dass sich diese Synthese nicht für ein großtechnisches Verfahren eignet, da unter anderem sieben chromatographische Aufreinigungsschritte sowie eine chirale Chromatographie-Stufe zur Auftrennung von Enantiomeren eines Racemates notwendig sind. Diese sind in der Regel technisch sehr aufwendig, kostenintensiv und erfordern einen hohen Verbrauch an Lösungsmitteln und sollten damit nach Möglichkeit vermieden werden. Zusätzlich findet die Auftrennung in Enantiomere in einer fortgeschrittenen Phase der Synthese durch Chromatographie an chiraler Phase statt. Dadurch entsteht ein hoher Anteil an Produkt, das für die weitere Synthese nicht mehr verwendet werden kann.
Einige Stufen der in WO 2014/012934 beschriebenen Synthese zeichnen sich außerdem durch eine lange Reaktionszeit über mehrere Tage und eine geringe Ausbeute aus, was für die Effizienz einer Synthese im technischen Maßstab von erheblichem Nachteil ist. Beispielsweise beträgt die Reaktionszeit zur Herstellung des Beispiels 6A vier Tage und zur Herstellung des Beispiels 92A drei Tage. Zusätzlich kann die Verwendung des Überschusses an Methyl-4-(2-iodethyl)benzoat bei der Herstellung des Beispiels 92A zur Polymerisierung führen. Dadurch bildet sich Polystyrol, welches aufwendig abgetrennt werden muss.
Einige Stufen lassen sich aufgrund von sicherheits- und verfahrenstechnischen Schwierigkeiten nicht im technischen Maßstab realisieren. Einige Reaktionsstufen laufen in sehr starker Verdünnung und unter Einsatz sehr großer Reagenz-Mengen ab, wodurch im Verhältnis zum Volumen eines Ansatzes wenig Produkt hergestellt werden kann. Zusätzlich besteht die in WO 2014/012934 offenbarte Synthese aus 17 Stufen und ist allein aus diesem Grund sehr zeit- und kostenintensiv.
Es bestand daher der Bedarf nach einer großtechnisch praktikablen Synthese, die die Verbindungen der Formel (I) reproduzierbar in hoher Gesamtausbeute, niedrigen Entstehungskosten und hoher Reinheit liefert und regulatorischen Anforderungen entspricht.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass Aufreinigungschritte der Intermediate durch Salzbildung sattfmden und daher auf chromatographische Aufreinigungsschritte verzichtet werden kann. Durch enantioselektive Synthese ist eine chirale Chromatographie-Stufe zur Auftrennung von Enantiomeren eines Racemates nicht nötig. Die Anzahl der Synthesestufen des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde im Vergleich zu der in WO 2014/012934 offenbarten Synthese reduziert.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher dazu geeignet, die Verbindung der Formel (I) reproduzierbar, in hoher Gesamtausbeute und Reinheit in einer großtechnisch praktikablen Synthese herzustellen.
Schema 1
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Schema 2
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Schema 4
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Schema 1 zeigt die Herstellung der Verbindung der Formel (III), welche zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII) benötigt wird.
Schema 2 zeigt eine Übersicht über die Synthese schritte zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII) über das Intermediat der Verbindung der Formel (VIII).
Schema 3 zeigt eine Übersicht über die Synthese schritte zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII) über das Intermediat der Verbindung der Formel (XV). Schema 4 zeigt eine Übersicht über die Synthese schritte zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII) wobei die Reaktionsführung analog zu Schema 3 gezeigten ist, jedoch verschiedene Zwischenstufen nicht isoliert werden.
Beschreibung der einzelnen Svnthesestufen
Beispiel 1
Verfahrensschritt 1
Figure imgf000009_0001
Verfahrensschritt 1 (Schema 2 und 3) beschreibt die Herstellung von 2-(4-Cyanphenyl)ethyl-4- methylbenzensulfonat der Formel (V) aus 4-(2-Hydroxyethyl)benzonitril der Formel (IV). Dabei wird die Verbindung der Formel (IV), Kaliumhydroxid und 4-Toluolsulfonsäurechlorid (TsCl) zu einem inerten Fösungsmittel, beispielsweise geeignete Ether wie 2-Methyltetrahydrofuran (2-MTHF), Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, bevorzugt THF, gegeben und gerührt. Die Temperatur wird bis zur erfolgten Zugabe aller Verbindungen zwischen -10°C bis 0°C gehalten, um Eliminationsreaktionen zu vermeiden, welche zu Cyanostyrolen und deren Polymerisationsprodukten führen. Danach wird bei einer Temperatur von 0°C bis 30°C, bevorzugt 22°C, bis zur vollständigen Umsetzung gerührt.
Die Verbindung der Formel (V) kann beispielsweise durch wässrige Aufarbeitung und anschließende Kristallisierung isoliert werden. Als wässrige Aufarbeitung eignen sich dem Fachmann bekannte Extraktionen, die dazu geeignet sind, Nebenprodukte und im Überschuss vorhandenes Kaliumhydroxid abzutrennen. Die wässrige Aufarbeitung kann beispielsweise mit Dichlormethan (DCM) und Wasser unter Anwesenheit von Ammoniumchlorid erfolgen. Die Kristallisation kann beispielsweise in Cyclohexan stattfinden. Dabei wird das Fösungsmittel auf Cyclohexan gewechselt, bei einer Temperatur von 30°C bis 50°C, bevorzugt 41°C unter reduziertem Druck eingeengt, auf eine Temperatur von 20°C bis 30°C, bevorzugt 22°C gekühlt, der Feststoff isoliert und bei einer Temperatur von 30°C bis 50°C, bevorzugt 40°C im Trockenschrank getrocknet.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000010_0001
dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000010_0002
(IV), mit Kaliumhydroxid und 4-Toluolsulfonsäurechlorid in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) wie vorhergehend beschrieben, wobei das inerte Lösungsmittel ein Ether ausgewählt aus einer Liste umfassend 2-Methyltetrahydrofüran, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt Tetrahydrofuran, ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Temperatur während bei der Zugabe der Verbindung der Formel (IV), Kaliumhydroxid und 4-Toluolsulfonsäurechlorid zwischen -10°C und 0°C gehalten wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) wie vorhergehend beschrieben, wobei Umsetzung bei einer die Temperatur von 0°C bis 30°C, bevorzugt 22°C, erfolgt.
Beispiel 2
Verfahrensschritt 2
Figure imgf000010_0003
Zur Herstellung von 4-(2-{[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril der Formel (VII) durch Verfahrensschritt 2 (Schema 2 und 3) wird 2-(4-Cyanphenyl)ethyl-4-methylbenzensulfonat der Formel
(V) in einem geeigneten Ether, bevorzugt THF, suspendiert und 2-Methoxyphenethylamin der Formel
(VI) und eine tertiäre Aminbase, beispielsweise und bevorzugt Triethylamin, hinzugefügt und unter Rückfluss bevorzugt 2 h erhitzt. Anschließend wurde das Fösungsmittel auf Wasser gewechselt und bei einer Temperatur von 0 bis 30°C eine Mineralsäure, bevorzugt Salzsäure, besonders bevorzugt 25 %-ige Salzsäure, hinzugefügt. Der Feststoff im Reaktionsgemisch wird isoliert.
Die Verbindung der Formel (VII) wird bevorzugt nach einer wässrigen Aufarbeitung als Öl isoliert. Als wässrige Aufarbeitung eignen sich dem Fachmann bekannte Extraktionen, die dazu geeignet sind, Nebenprodukte, beispielsweise überschüssige Toluolsulfonsäure, abzutrennen. Beispielhaft und bevorzugt wird der isolierte Feststoff mit Wasser versetzt, gerührt und anschließend der Feststoff isoliert. Dieser Vorgang kann mehrfach wiederholt werden. Der Feststoff wird bevorzugt bei einer Temperatur von 30 bis 60°C, besonders bevorzugt 50°C, mit Essigsäureethylester versetzt, gerührt und der Feststoff bevorzugt bei einer Temperatur von 10 bis 30°C, besonders bevorzugt 20°C, isoliert. Dieser Vorgang kann mehrfach wiederholt werden bevor der Feststoff unter reduziertem atmosphärischem Druck, bevorzugt bei einer Temperatur von 40°C getrocknet wird. In einem weiteren Schritt wird der Feststoff mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Salzsäure, bevorzugt Salzsäure 15 %-ig, versetzt, um das Hydrochlorid der Verbindung der Formel (VII) zu erhalten, welches unter reduziertem atmosphärischem Druck, bevorzugt bei einer Temperatur von 40°C getrocknet wird. Um die freie Base der Verbindung der Formel (VII) zu erhalten wird der erhaltene Feststoff in DCM und Wasser, bevorzugt zu gleichen Volumenanteilen, gelöst und mit einer Fauge, bevorzugt Natronlauge, besonders bevorzugt 45 %-ige Natronlauge, bis zu einem pH-Wert zwischen 13 und 14 eingestellt. Die organische Phase wird isoliert, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem atmosphärischem Druck, bevorzugt bei einer Temperatur von 40°C zu einem Öl eingeengt.
Bei Alkylierungsreaktionen primärer Amine werden in der Regel Gemische der möglichen Mehrfachalkylierungsprodukte erhalten. Ein Vorteil dieses Verfahrens ist es, dass das gewünschte Monoalkylierungsprodukt VII unter den optimierten Reaktions- und Aufarbeitungsbedingungen in guter Reinheit und Ausbeute erhalten wird. Die auch hier gebildeten Mehrfachalkylierungsprodukte werden durch die optimierte Aufreinigung erfolgreich entfernt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (VII) sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Oxalatsalz der Verbindung der Formel (VII). Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000012_0001
in einem ersten Schritt suspendiert in einem geeigneten Ether unter Anwesenheit einer tertiäre Aminbase mit der Verbindung der Formel (VI),
Figure imgf000012_0002
umgesetzt wird und in einem zweiten Schritt das Lösungsmittelwasser auf Wasser gewechselt wird und eine Mineralsäure hinzugegeben wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII) wie vorhergehend beschrieben, wobei der geeignete Ether Tetrahydrofuran ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII) wie vorhergehend beschrieben, wobei die tertiäre Aminbase Triethylamin ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Umsetzung im ersten Schritt bei Rückflusstemperatur stattfindet. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII) wie vorhergehend beschrieben, wobei der zweite Schritt bei einer Temperatur von 0°C bis 30°C stattfindet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Mineralsäure Salzsäure, bevorzugt 25%-ige Salzsäure, ist.
Beispiel 3 Verfahrensschritt 3
Figure imgf000013_0001
Im Stand der Technik ist die Herstellung der Verbindung der Formel (I) durch reduktive Aminierung von 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonitril (II) mit dem Amin der Formel XVII und nachfolgender Alkylierungsreaktion dargestellt, wodurch ein racemisches Folgeprodukt resultiert. In der Folge ist die Auftrennung der Enantiomere an einer chiralen Chromatographie-Stufe notwendig. Dies ist technisch sehr aufwendig, kostenintensiv und erfordert einen hohen Verbrauch an Fösungsmitteln. In der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise ein effektives Verfahren zur Herstellung von (5R)-5-Hydroxy- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonitril gefunden (Verbindung der Formel (III)). Mit Hilfe der Verbindung der Formel (III) kann ein enantiomerenreines Folgeprodukt erhalten werden, wodurch die nachteilige chirale Chromatographie-Stufe vermieden wird.
Zur Herstellung von (5R)-5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonitril der Verbindung (III) in Verfahrensschritt 3 (Schema 1) wird 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonitril der Formel (II) (Herstellung offenbart in WO 2014/12934 als Beispiel 4A) in einem geeigneten Fösungsmittel vorgelegt. Geeignete Fösungsmittel sind dem Fachmann als Fösungsmittel bekannte Ester, wie beispielsweise Essigsäureethylester, und Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, bevorzugt wird Essigsäureethylester verwendet. Bei einer Temperatur von bevorzugt 0 bis 40°C, besonders bevorzugt 20°C, wird eine tertiäre Aminbase, beispielsweise und bevorzugt Triethylamin und Ruthenium- p-Cumol-R,R-TsDPEN (CAS Nummer: 192139-92-7), bevorzugt in katalytischen Mengen, zugegeben. Bei einer Temperatur von bevorzugt -5 bis 10°C, besonders bevorzugt 0 bis 5°C, wird Ameisensäure hinzugegeben und entstehende Gase abgeführt. Bei einer Temperatur von bevorzugt 20 bis 50°C, besonders bevorzugt 40°C, wird bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Die Verbindung der Formel (III) wird bevorzugt nach einer Aufarbeitung und anschließender Kristallisation isoliert. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit bevorzugt gleichen Volumina eines Gemischs von Ethylacetat und einer Mineralsäure, bevorzugt Salzsäure, besonders bevorzugt 1 N Salzsäure, versetzt, gerührt und die Oberphase isoliert. Zur Oberphase wird ein CVCVAlkan. bevorzugt Heptan, besonders bevorzugt n-Heptan, hinzugegeben und unter reduziertem atmosphärischem Druck, bevorzugt bei einer Temperatur von 20 bis 50°C, besonders bevorzugt 40°C eingeengt. Dieser Schritt kann mehrfach wiederholt werden. Bei einer bevorzugten Temperatur von 20°C wird die Verbindung der Formel (III) als Feststoff aus der Mischung isoliert und getrocknet, bevorzugt bei reduziertem Druck bei einer Temperatur von 40°C.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist (5R)-5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2- carbonitril der Formel (III)
Figure imgf000014_0001
(PI), sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000014_0002
(P), mit einer tertiären Aminbase, Ruthenium-p-Cumol-R,R-TsDPEN und Ameisensäure zur Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Aminbase Triethylamin ist, und Ruthenium-p- Cumol-R,R-TsDPEN in katalytischen Mengen eingesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Verbindung der Formel (II) vor der Umsetzung in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus einer Liste umfassend Essigsäureethylester, Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, bevorzugt Essigsäureethylester, gelöst wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Verbindung der Formel (II) in einem ersten Schritt mit der Aminbase und Ruthenium-p-Cumol-R,R-TsDPEN versetzt wird und in einem zweiten Schritt Ameisensäure hinzugesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Verbindung der Formel (II) in einem ersten Schritt mit der Aminbase und Ruthenium-p-Cumol-R,R-TsDPEN bei einer Temperatur von 0°C bis 40°C, bevorzugt 20°C, versetzt wird und in einem zweiten Schritt Ameisensäure bei einer Temperatur von -5°C bis 10°C, bevorzugt 0°C bis 5°C, hinzugesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) wie vorhergehend beschrieben, wobei nach Hinzugabe der Ameisensäure bei einer Temperatur von 20°C bis 50°C, bevorzugt 40°C, wird bis zum vollständigen Umsatz gerührt wird.
Beispiel 4 Verfahrensschritt 4
Figure imgf000015_0001
Verfahrensschritt 4 (Schema 2) beschreibt die Herstellung von (5S)-5-{[2-(4-Cyanphenyl)ethyl][2-(2- methoxyphenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonitril der Formel (VIII). Hierfür wird bevorzugt unter Ausschluss von Wasser, besonders bevorzugt unter einer Schutzgasatmosphäre, wie beispielsweise unter Argon-Begasung, eine Lösung von (5R)-5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2- carbonitril (III) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die bei den Reaktionstemperaturen flüssig sind, beispielsweise THF oder DCM, bevorzugt wird DCM verwendet. Der Lösung wird eine geeignete Base hinzugesetzt. Als Basen eignen sich sterisch gehinderte sekundäre Amine oder 2,6-disubstituierte Pyridine, wie beispielsweise 2,6-Lutidin oder 2,6-di-tert.-Butylpyridin. Als sterisch gehinderte sekundäre Amine eigenen sich beispielsweise Diisopropylamin, 2,5- Dimethylpiperidin oder 2,2,5,5-Tetramethylpiperidin. Überraschenderweise lassen sich mit diesen Verbindungen bessere Ausbeuten im Vergleich zu sterisch ungehinderten oder tertiären Aminen erzielen. Insbesondere überraschend war, dass die vorteilhaftesten Ausbeuten durch den Einsatz von Diisopropylamin, bevorzugt im molaren Überschuss bezogen auf die Verbindung der Formel (III), erhalten werden. Diisopropylamin stellt als sekundäres Amin eine ungewöhnliche Base für diesen Reaktionstyp dar. Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur zwischen -90°C und -50°C, bevorzugt -78°C und -65°C gekühlt. Unter Beibehaltung dieses Temperaturbereichs wird 4-(2-{[2-(2- Methoxyphenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril der Formel (VII) bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1:1 bezogen auf die Verbindung der Formel (III) hinzugegeben und gerührt.
Die Verbindung der Formel (VIII) wird bevorzugt nach einer wässrigen Aufarbeitung und anschließender Kristallisation isoliert. Als wässrige Aufarbeitung eignen sich dem Fachmann bekannte Extraktionen, die dazu geeignet sind, Nebenprodukte abzutrennen. Beispielsweise und bevorzugt kann das Reaktionsgemisch nach vollständiger Umsetzung mit einer geeigneten Säure, bevorzugt Oxalsäure oder Phosphorsäure, besonders bevorzugt Oxalsäure, versetzt und auf eine Temperatur von -10 bis 15°C, bevorzugt 0 bis 5°C eingestellt werden. Es wird mit Kieselgur versetzt und gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und verworfen, die flüssige organische Phase mit Wasser gewaschen und mit einer Base, bevorzugt Ammoniaklösung, besonders bevorzugt 27 %-ige Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 7,5 bis 9, bevorzugt 8, eingestellt. Die organische Phase wird isoliert und bevorzugt unter reduziertem atmosphärischem Druck zu einem Öl eingeengt.
Zur Kristallisation der Verbindung der Formel (VIII) wird das Öl in Ethanol gelöst. Bei einer Temperatur von 50°C oder weniger, bevorzugt 40°C oder weniger, besonders bevorzugt 40°C kristallisiert der Verbindung der Formel (VIII), bevorzugt nach Animpfen, aus. Der Feststoff wird isoliert und nach dem Fachmann bekannten Methoden getrocknet, bevorzugt unter reduziertem atmosphärischem Druck, bei einer Temperatur von 25 °C und im Stickstoffstrom.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000016_0001
(VIII), sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (VIII-1)
Figure imgf000017_0001
(VIII-1), wobei
R1 Ci-Ci-Alkyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII- 1)
Figure imgf000017_0002
(VIII-1), wobei
R1 Ci-Ct-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass bei einer Temperatur von -90°C bis -50°C in einem ersten Schritt zur Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000017_0003
(PI), unter Anwesenheit einer Base, ausgewählt aus einer Liste umfassend sterisch gehinderte sekundäre Amine und 2,6-disubstituierten Pyridinen und Trifluormethansulfonsäureanhydrid gegeben wird und in einem zweiten Schritt mit der Verbindung der Formel (VII-1),
Figure imgf000018_0001
wobei
R1 Ci-Ct-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet „Ci-Ct-Alkyl“ einen geradkettigen oder verzweigten, monovalenten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII- 1) wie vorhergehend beschrieben, wobei R1 Methyl ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von -78°C bis -65°C stattfindet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei das sterisch gehinderte sekundäre Amin ausgewählt ist aus einer Liste umfassend Diisopropylamin, 2,5-Dimethylpiperidin und 2, 2,5,5- Tetramethylpiperidin.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII-1), wobei die Base Diisopropylamin ist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII-1), wobei die Temperatur -78°C bis -65°C, bevorzugt -76°C, beträgt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII-1), wobei die die Verbindung der Formel (III) gelöst in Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, bevorzugt Dichlormethan, vorliegt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die die Base im molaren Überschuss, bevorzugt im Verhältnis 3: 1 bezogen auf die Verbindung der Formel (III) vorliegt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII- 1) wie vorhergehend beschrieben, wobei Trifluormethansulfonsäureanhydrid im molaren Überschuss, bevorzugt im Verhältnis 1,5:1 bezogen auf die Verbindung der Formel (III), hinzugegeben wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII- 1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Verbindung der Formel (VII-1) in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1,1:1 bezogen auf die Verbindung der Formel (III) eingesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII- 1) wie vorhergehend beschrieben, wobei das Verfahren unter Ausschluss von Wasser, bevorzugt unter einer Schutzgasatmosphäre, besonders bevorzugt unter Argon-Begasung stattfindet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Temperatur bevorzugt das Verfahren unter Ausschluss von Wasser, bevorzugt unter einer Schutzgasatmosphäre, besonders bevorzugt unter Argon- Begasung stattfindet. Beispiel 5
Verfahrensschritt 5
Figure imgf000019_0001
Zur Herstellung von 4-(2-{[2-(2-Hydroxyphenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril der Formel (XIII) in Verfahrensschritt 5 (Schema 3) wird zunächst Aluminumchlorid mit einem geeigneten Alkylthiol, bevorzugt n-Dodecanthiol (Dodecylmercaptan), bevorzugt in einem molaren Verhältnis zwischen 1 : 1 und 1:3, besonders bevorzugt 1:1,8 bis zur Lösung gerührt. Bei einer Temperatur von 0 bis 40°C, bevorzugt 10 bis 20°C wird 4-(2-{[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril der Formel (VII) hinzugefügt und bevorzugt mehrere Stunden bei einer Temperatur von 30 bis 50°C, besonders bevorzugt 40°C, gerührt.
Überraschend zeigte sich, dass die Herstellung unter Zuhilfenahme von Aluminiumchlorid vorteilhaft ist, da die Verbindung der Formel (XIII) in geeigneten Lösemitteln, wie beispielsweise DCM oder Toluol, als Aluminium-Komplex (Al-Komplex) unlöslich ist und ausfällt. Die Löslichkeit des Al-Komplexes ist abhängig vom Lösungsmittel, so ist dieser in THF löslich. Dieser unvorhersehbare Umstand kann vorteilhaft für die Reinigung des Reaktionsgemisches verwendet werden, indem das entstandene Reaktionsprodukt als unlöslicher Al-Komplex isoliert und mit geeigneten Lösungsmitteln, bevorzugt DCM oder Toluol, besonders bevorzugt DCM, gewaschen wird. Anschließend kann der Komplex in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt THF, in Lösung gebracht und die Verbindung der Formel (XIII) durch Zugabe eines Tartrats, bevorzugt Kalium-Natriumtartratlösung im molaren Überschuss bezogen auf die Verbindung der Formel (VII), aus dem Komplex freigesetzt. Die Freisetzung aus dem Komplex durch Zugabe eines Tartrats kann mehrfach wiederholt werden.
Die Verbindung der Formel (XIII) wird bevorzugt nach einer wässrig-basischen Aufarbeitung isoliert. Als wässrig-basische Aufarbeitung eignen sich dem Fachmann bekannte Extraktionen, die dazu geeignet sind, Nebenprodukte abzutrennen. Beispielsweise wird hierfür das Lösemittel auf DCM gewechselt, wässrige Ammoniaklösung, bevorzugt 27 %-ige Ammoniaklösung, hinzugegeben, mit Wasser gewaschen und die organische Phase zu einem Öl eingeengt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (XIII)
Figure imgf000020_0001
(XIII), sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIII), dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt Aluminumchlorid mit einem geeigneten Alkylthiol gemischt wird und in einem zweiten Schritt mit der Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000020_0002
in dem Lösungsmittel Dichlormethan oder Toluol umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIII) wie vorhergehend beschrieben, wobei das geeignete Alkylthiol n. -Dodecanthiol ist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIII) wie vorhergehend beschrieben, wobei das Lösungsmittel Toluol und/oder Dichlormethan, bevorzugt Dichlormethan ist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIII) wie vorhergehend beschrieben, wobei das geeignete Alkylthiol in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 1:3 bezogen auf die Verbindung der Formel (VII), besonders bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1:1,8 bezogen auf die Verbindung der Formel (VII) hinzugegeben wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIII) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Verbindung der Formel (VII) bei einer Temperatur von 0°C bis 40°C, bevorzugt 10°C bis 20°C, hinzugegeben wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIII) wie vorhergehend beschrieben, wobei im zweiten Schritt bei einer Temperatur von 30°C bis 50°C, besonders bevorzugt 40°C, umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIII) wie vorhergehend beschrieben, wobei die entstandene unlösliche Verbindung der Formel (XIII) isoliert wird, in Tetrahydrofuran gelöst wird und eine Tartratlösung hinzugegeben wird. Beispiel 6
Verfahrensschritte 6A und 6B beschreiben die Herstellung von 4-(2-{[2-(2-{[tert- Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril der Formel (XIV).
Verfahrensschritt 6A:
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Zur Herstellung von 4-(2-{ [2-(2-{ [tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril der Formel (XIV) nach Verfahrensschritt 6A (Schema 3) wird 4-(2-{[2-(2-
Hydroxyphenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril der Formel (XIII) in einem geeigneten Fösungsmittel, beispielsweise einem Ether oder einem Halogenkohlenwasserstoff, bevorzugt DCM, gelöst. Bei einer Temperatur von 0°C bis 40°C, bevorzugt 20°C bis 35°C wird die Hydroxyl-Gruppe der Verbindung der Formel (XIII) mit einer Silyl-Schutzgruppe geschützt. Als Silyl-Schutzgruppen können dem Fachmann bekannte Silyl-Schutzgruppen, beispielsweise Trimethylsilyl (TMS), Triethylsilyl (TES), Triisopropylsilyl (TIPS), tert. -Butyldiphenylsilyl (TBDPS) oder tert.-Butyldimethylsilyl (TBDMS) verwendet werden, bevorzugt wird / .-Butyldimcthylsilyl (TBDMS) verwendet. Dafür wird die Verbindung der Formel (XIII) mit einem entsprechenden Silylchlorid, bevorzugt tert - Butyldimethylsilylchlorid, in Anwesenheit einer Aminbase, bevorzugt Imidazol, bei einer Temperatur von 0°C bis 40°C, bevorzugt 20°C bis 35°C, bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Die Aminbase hegt im molaren Verhältnis 1:1 oder im Überschuss bezogen auf die Verbindung der Formel (XIII), bevorzugt im 1,5 -fach molaren Überschuss, vor.
Vor dem Einengen kann die Reaktionsmischung durch eine dem Fachmann bekannte wässrige basische Aufreinigung aufgereinigt werden. Hierfür wird beispielsweise eine wässrige Kaliumcarbonatlösung zum Reaktionsgemisch gegeben, die organische Phase mehrfach mit Wasser gewaschen und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet.
Eine alternative und bevorzugte Aufreinigung kann erreicht werden, indem die Verbindung der Formel (XIV) als Oxalsäure-Salz gefällt wird. Hierfür wird nach Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser das Lösungsmittel der organischen Phase auf Methanol gewechselt und auf eine Temperatur von 40°C bis 80°C, bevorzugt 65°C, erhitzt. Nach Zugabe von Oxalsäure im Überschuss bezogen auf die Verbindung der Formel (XIV), wird bei einer Temperatur von 40°C bis 65°C, bevorzugt 50°C bis 55°C, gerührt und anschließend auf eine Temperatur von 0°C bis 20°C, bevorzugt 5°C bis 10°C, gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird abgetrennt und in einem Gemisch von Wasser und einem inerten Lösungsmittel, welches eine Phasentrennung mit Wasser zeigt, beispielsweise DCM, Toluol oder einem Ether, bevorzugt DCM, suspendiert und gerührt. Nach Einstellung des pH-Wertes auf 10,5 bis 12,5 mittels einer geeigneten Base, beispielsweise und bevorzugt Natronlauge, werden die Phasen getrennt und die organische Phase eingeengt.
Zum Einengen wird bei einer Temperatur von 25°C bis 70°C, bevorzugt 30°C bis 50°C, besonders bevorzugt 35 °C, bevorzugt bei reduziertem atmosphärischem Druck eingeengt und die Verbindung der Formel (XIV) als Öl erhalten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (XIV)
Figure imgf000022_0001
(XIV), sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (XIV- 1)
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wobei R2 eine Silyl-Schutzgruppe bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV- 1)
Figure imgf000023_0002
wobei
R2 eine Silyl-Schutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XIII)
Figure imgf000023_0003
in Anwesenheit einer Aminbase mit dem entsprechenden Silylchlorid umgesetzt wird.
Im Rahmend der vorliegenden Erfindung ist eine „Silyl-Schutzgruppe“ eine dem Fachmann bekannte Silyl-Schutzgruppe, die dazu geeignet sind eine reaktive funktionelle Gruppe durch eine Silicium- organische Verbindung in eine unreaktive Form zu überführen. Vorzugsweise werden Trimethylsilyl (TMS), Triethylsilyl (TES), Triisopropylsilyl (TIPS), fert.-Butyldiphenylsilyl (TBDPS) oder tert - Butyldimethylsilyl (TBDMS), besonders bevorzugt tert. -Butyldimethylsilyl (TBDMS), verwendet.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist das entsprechende Silylchlorid jenes Silylchlorid, welches zur Herstellung der jeweiligen Silyl-Schutzgruppe verwendet wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV-1), wobei die Aminbase Imidazol ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV-1), wobei R2 ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert. -Butyldiphenylsilyl und / .-Butyldimcthylsilyl.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV-1), wobei R2 tert. -Butyldimethylsilyl ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV-1), wobei das entsprechende Silylchlorid ausgewählt ist aus einer Gruppe umfassend Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, Triisopropylsilylchlorid, tert. -Butyldiphenylsilylchlorid und /tT/.-Butyldimcthyl silylchlorid.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV-1), wobei das entsprechende Silylchlorid tert. -Butyldimethylsilylchlorid ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV-1), wobei die Aminbase in einem molaren Verhältnis von 1,5:1 oder im Überschuss bezogen auf die Verbindung der Formel (XIII) vorbegt.
Verfahrensschritt 6B:
Figure imgf000024_0001
Alternativ kann die Verbindung der Formel (XIV) in Verfahrensschritt 6B (Schema 4) aus 2-(4- Cyanphenyl)ethyl-4-methylbenzensulfonat der Formel (V) und 2-(2-Aminoethyl)phenol der Formel (XVII) hergestellt werden. Hierfür wird die Verbindung der Formel (V) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, bevorzugt DCM oder THF, besonders bevorzugt THF, gelöst und 2-(2-Aminoethyl)phenol der Formel (XVII), bevorzugt in einem Verhältnis von 2: 1 oder höher bezogen auf die Verbindung der Formel (V) und Triethylamin, bevorzugt in einem Verhältnis von 3:1 oder höher bezogen auf die Verbindung der Formel (V), hinzugegeben wird. Die Reaktionsmischung wird für mehrere Stunden, bevorzugt 20 bis 60 Stunden, besonders bevorzugt 46 Stunden erhitzt, bevorzugt bei einer Temperatur, die der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches entspricht. Wenn als Lösungsmittel nicht DCM eingesetzt worden ist, wird das Lösungsmittel bevorzugt auf DCM gewechselt. Das kann beispielsweise durch Entfernen des ursprünglichen Lösemittels unter Vakuum und einer Temperatur von 60°C oder weniger geschehen und anschließender Hinzugabe von DCM erfolgen. Die Lösung kann anschließend durch bekannte Methoden gewaschen werden, beispielsweise und bevorzugt durch einfaches oder mehrfaches Waschen mit Natriumbicarbonat und optional weiter aufkonzentriert werden, beispielsweise und bevorzugt bei Temperaturen von 45°C oder weniger.
Zur resultierenden Lösung wird Imidazol, bevorzugt in einem Verhältnis von 2: 1 bis 5: 1, bevorzugt 3: 1 bezogen auf die Verbindung der Formel (V), gegeben und bevorzugt bei einer Temperatur von 20 bis 35°C, besonders bevorzugt Siedetemperatur, bis zur vollständigen Umsetzung gerührt.
Anschließend kann eine dem Fachmann bekannte wässrige basische Aufreinigung erfolgen. Bevorzugt wird dafür folgendes Verfahren vorgesehen: Die Reaktionsmischung wird einfach oder mehrfach mit Wasser gewaschen und das Lösemittel wird auf Methanol gewechselt. Bei einer Temperatur von 40 bis 70°C, bevorzugt 50 bis 55°C wird Oxalsäure hinzugegeben und gerührt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von 0 bis 20°C, bevorzugt 5 bis 10°C wird der Feststoff isoliert und mit Methanol gewaschen. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus DCM oder Toluol und Wasser, bevorzugt DCM und Wasser, bevorzugt in einem Volumenverhältnis von 1: 1, suspendiert und bei einer Temperatur von 15 bis 40°C, bevorzugt 25 bis 35°C mit einer konzentrierten Base, bevorzugt Natronlauge, besonders bevorzugt 45%ige Natronlauge, versetzt und ein pH-Wert zwischen 10,5 und 12,5 erreicht. Nach Zugabe von Wasser wurde die organische Phase isoliert und bevorzugt unter reduziertem atmosphärischem Druck konzentriert. Die Verbindung der Formel (XIV) wird als Öl erhalten.
Ein Vorteil dieses Verfahrens ist es, dass die Alkylierung des 2-(2-Aminoethyl)phenols der Formel (V) ohne vorheriges Schützen der Hydroxyfünktion des Phenols (die unter basischen Bedingungen Alkylierungsreaktionen eingehen kann) das gewünschte Monoalkylierungsprodukt des primären Amins erhalten wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV- 1)
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wobei
R2 eine Silyl-Schutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formeln (XVI) und (V),
Figure imgf000026_0002
(V), in einem ersten Schritt in Anwesenheit einer Aminbase, beispielsweise Triethylamin, gekoppelt werden und das Reaktionsprodukt in einem zweiten Schritt ebenfalls in Anwesenheit einer Aminbase mit dem entsprechenden Silylchlorid umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Aminbase im ersten Schritt Triethylamin ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei der erste Schritt in einem geeigneten Ether als Lösungsmittel stattfindet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei der geeignete Ether Dichlormethan oder Tetrahydrofuran ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Verbindung der Formel (XVI) in einem Verhältnis von 2: 1 oder höher bezogen auf die Verbindung der Formel (V) eingesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei Triethylamin in einem Verhältnis von 3: 1 oder höher bezogen auf die Verbindung der Formel (V) eingesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV- 1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Umsetzung im ersten Schritt für mehrere Stunden, bevorzugt 20 bis 60 Stunden, besonders bevorzugt 46 Stunden bei Siedetemperatur erfolgt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV- 1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Aminbase im zweiten Schritt Imidazol ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV- 1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Aminbase im zweiten Schritt in einem Verhältnis von 2: 1 bis 5:1, bevorzugt 3: 1, bezogen auf die Verbindung der Formel (V) eingesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV- 1) wie vorhergehend beschrieben, wobei der zweite Schritt bei einer Temperatur von 20°C bis 35°C stattfindet.
Beispiel 7 Verfahrensschritt 7
Figure imgf000027_0001
Zur Herstellung von (5S)-5-{[2-(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethyl][2-(4- cyanphenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonitril der Formel (XV) in Verfahrensschritt 7 (Schema 3) wird (5R)-5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinobn-2-carbonitril der Formel (III) zu einem geeigneten Lösungsmittel gegeben. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die bei den Reaktionstemperaturen flüssig sind, beispielsweise THF oder DCM, bevorzugt wird DCM verwendet. Der Lösung wird eine geeignete Base hinzugesetzt. Als Basen eignen sich sterisch gehinderte sekundäre Amine oder 2,6-disubstituierte Pyridine. Als sterisch gehinderte sekundäre Amine eigenen sich beispielsweise Diisopropylamin, 2,5-Dimethylpiperidin oder 2,2,5,5-Tetramethylpiperidin, bevorzugt Diisopropylamin. Besonders bevozugt wird ein Überschuss an Diisopropylamin, ganz besonders bevorzugt 3 eq. Diisopropylamin bezogen auf die Verbindung der Formel (X), hinzugegeben. Überraschenderweise lassen sich mit diesen Verbindungen bessere Ausbeuten im Vergleich zu sterisch ungehinderten oder tertiären Aminen erzielen. Insbesondere überraschend war, dass die vorteilhaftesten Ausbeuten durch den Einsatz von Diisopropylamin erzielt werden. Die Reaktionsmischung wird auf eine Temperatur zwischen -90°C und -50°C, bevorzugt -78°C und -65°C gekühlt und Trifluormethansulfonsäureanhydrid, bevorzugt im Überschuss, besonders bevorzugt 1,5 eq. bezogen auf die Verbindung der Formel (III), hinzugegeben und gerührt. Unter Beibehaltung des genannten Temperaturbereichs wird 4-(2- { [2-(2- { [tert-
Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril der Formel (XIV) bevorzugt in äquimolaren Mengen bezogen auf die Verbindung der Formel (III), besonders bevorzugt 1,0 eq. bis 1,1 eq. bezogen auf die Verbindung der Formel (III) gelöst in DCM hinzugegeben und bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 10°C bis 30°C, bevorzugt 20°C erwärmt.
Vor dem Einengen kann die Reaktionsmischung durch eine dem Fachmann bekannte wässrige saure Aufreinigung aufgereinigt werden. Dazu wird das Reaktionsgemisch mit einer Mineralsäure, bevorzugt Phosphorsäure oder Salzsäure, besonders bevorzugt Salzsäure, angesäuert, optional mit Wasser gewaschen und die organische Phase isoliert.
Zum Einengen wird bei einer Temperatur von 30°C bis 80°C, bevorzugt 30°C bis 60°C, besonders bevorzugt 40 °C, bevorzugt bei reduziertem atmosphärischem Druck eingeengt und die Verbindung der Formel (XV) als Öl erhalten.
Optional kann das erhaltene Öl über Kieselgel filtriert werden. Dazu wird das Öl in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt DCM, gelöst, über Kieselgel filtriert und mit einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt ein Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und n-Hexan in einem Verhältnis von 1:2 (Ethylacteat : n-Hexan) eluiert. Anschließend wird die Produktlösung erneut unter den oben beschriebenen Bedingungen eingeengt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (XV)
Figure imgf000028_0001
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (XV- 1)
Figure imgf000029_0001
(XV-1), wobei
R2 eine Silyl-Schutzgruppe bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XV- 1)
Figure imgf000029_0002
(XV-1), wobei
R2 eine Silyl-Schutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass bei einer Temperatur von -90°C bis -50°C in einem ersten Schritt zur Verbindung der Formel (III),
Figure imgf000029_0003
(PI), unter Anwesenheit einer Base, ausgewählt aus einer Liste bestehend aus sterisch gehinderten sekundären Aminen und 2,6-disubstituierten Pyridinen und Trifluormethansulfonsäureanhydrid gegeben wird und in einem zweiten Schritt mit der Verbindung der Formel (XVI- 1), wobei
R2 eine Silyl-Schutzgruppe bedeutet, umgesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XV-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei das sterisch gehinderte sekundäre Amin ausgewählt ist aus einer Liste umfassend Diisopropylamin, 2,5-Dimethylpiperidin und 2, 2,5,5- Tetramethylpiperidin.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XV-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Base Diisopropylamin ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XV-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Temperatur -78°C bis -65°C, bevorzugt -76°C, beträgt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XV-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die die Verbindung der Formel (III) gelöst in Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, bevorzugt Dichlormethan, vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XV-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei Trifluormethansulfonsäureanhydrid im molaren Überschuss, bevorzugt im Verhältnis 1,5:1 bezogen auf die Verbindung der Formel (III), hinzugegeben wird
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XV-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Base im molaren Überschuss, bevorzugt im Verhältnis 3:1 bezogen auf die Verbindung der Formel (III) vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XV-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Verbindung der Formel (XIV- 1) in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1,1:1 bezogen auf die Verbindung der Formel (III) eingesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XV-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei das Verfahren unter Ausschluss von Wasser, bevorzugt unter einer Schutzgasatmosphäre, besonders bevorzugt unter Argon-Begasung stattfindet.
Beispiel 8 Verfahrensschritt 8
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Zur Herstellung von 5S)-5-{[2-(4-Cyanphenyl)ethyl][2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]amino}-5, 6,7,8- tetrahydrochinolin-2-carbonitril der Formel (XVI) in Verfahrensschritt 8 (Schema 3) wird (5S)-5-{[2-(2- { [tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethyl] [2-(4-cyanphenyl)ethyl]amino}-5, 6,7,8- tetrahydrochinolin-2-carbonitril der Formel (XV) in einem geeigneten Alkohol, bevorzugt Methanol, mit Salzsäure hoher Konzentration, bevorzugt 37%ige oder 25%ige Salzsäure, versetzt, bis zum vollständigen Umsatz bei einer Temperatur von 10°C bis 40°C, bevorzugt 25°C, gerührt.
Nach Neutralisation mit wässriger Ammoniaklösung, bevorzugt 30-%ige Ammoniak-Fösung, kann die Verbindung der Formel (VI) als Feststoff extrahiert werden. Bevorzugt kann dieser Feststoff in einem Gemisch aus Wasser und Dichlormethan gerührt werden, die organische Phase mit Wasser gewaschen und eingeengt werden.
Der erhaltene Feststoff kann weiterhin in einem Gemisch aus Methanol und Wasser unter Rückflusstemperatur gelöst werden und durch Abkühlen auf Raumtemperatur überraschenderweise ohne Zusatz von chiralen Reagenzien mit einer höheren Enantiomerenreinheit erhalten werden. Dies ist besonders vorteilhaft für die Herstellung von enantimerenreinem Wirkstoff.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (XVI)
Figure imgf000031_0002
(XVI), sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XVI), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XV- 1),
Figure imgf000032_0001
(XV-1), wobei
R2 eine Silyl-Schutzgruppe bedeutet, mit einer Mineralsäure umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XVI) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Mineralsäure Salzsäure, bevorzugt 25%-ige Salzsäure, ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XVI) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von 10°C bis 40°C, bevorzugt 25 °C stattfindet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XVI) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Umsetzung in Methanol stattfindet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XVI) wie vorhergehend beschrieben, wobei nach der Umsetzung mit Ammoniaklösung, bevorzugt 30-%iger Ammoniak-Lösung, versetzt wird und die Verbindung der Formel (VI) als Feststoff extrahiert wird. Beispiel 9
Verfahrensschritt 9A:
Figure imgf000033_0002
(XVI) (IX)
Zur Herstellung von (5S)-5-{[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl][2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]amino}-5, 6,7,8- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure der Formel (IX) in Verfahrensschritt 9A (Schema 3) wird (5S)-5-{[2- (4-Cyanphenyl)ethyl] [2-(2-hydroxyphenyl)ethyl] amino } -5 ,6,7, 8-tetrahydrochinolin-2-carbonitril der
Formel (XVI) in Salzsäure hoher Konzentration, bevorzugt 25%ige Salzsäure, suspendiert und bis zum vollständigen Umsatz bei einer Temperatur von 90°C bis 110°C, bevorzugt 103°C, gerührt. Das Reaktionsprodukt kann direkt in die nächste Stufe eingesetzt werden. Alternativ wird das Reaktionsprodukt zunächst auf eine Temperatur von 15°C bis 50°C, bevorzugt 40°C, abgekühlt, die Suspension filtriert und das Filtrat zum Einsatz in die nächste Stufe verwendet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000033_0001
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IX), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XVI), (XVI), mit einer Mineralsäure, umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IX) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Mineralsäure Salzsäure, bevorzugt 25%-ige Salzsäure, ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IX) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von 90°C bis 110°C, bevorzugt 103°C, stattfindet.
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In einem alternativen Verfahrensschritt 9B (Schema 2) kann die Verbindung der Formel (IX) aus (5S)-5- { [2-(4-Cyanphenyl)ethyl] [2-(2-methoxyphenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonitril der Formel (VIII) hergestellt werden. Dazu wird die Verbindung der Formel (VIII) mit Bromwasserstoffsäure in hoher Konzentration, bevorzugt 48%ige Bromwasserstoffsäure, suspendiert und bis zum vollständigen Umsatz bei einer Temperatur von 90°C bis 110°C, bevorzugt 108°C, gerührt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt zunächst auf eine Temperatur von 15°C bis 40°C, bevorzugt 25 °C, abgekühlt, mit DCM gewaschen und die wässrige Phase zum Einsatz in die nächste Stufe verwendet. Beim Verfahren 9B entsteht giftiges Methylbromid, daher müssen die bei der Reaktion entstehenden Gase müssen durch einen Gaswäscher aufgefangen werden. Zudem hat die als Edukt eingesetzte Bromwasserstoffsäure stark korrosive Eigenschaften.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IX) dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (VIII),
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mit Bromwasserstoffsäure bei einer Temperatur von 90°C bis 110°C umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IX) wie vorhergehend beschrieben, wobei 48%-ige Bromwasserstoffsäure verwendet wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IX) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von 108°C stattfindet.
Beispiel 10
Figure imgf000035_0002
Verfahrensschritt 10A:
Zur Herstellung von Butyl-(5S)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2- hydroxyphenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carboxylat der Formel (X) in Verfahrensschritt 10A (Schemata 2 und 3) wird (5S)-5-{[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl][2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]amino}- 5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin-2 -carbonsäure der Formel (IX) in einer Mineralsäure, bevorzugt Salzsäure, und einem geeigneten Alkohol beispielsweise Butanol, bevorzugt n-Butanol als Lösungsmittel, zum Sieden erhitzt und bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Etwaige wässrige Anteile an Lösungsmittel, die beispielsweise durch die Vorstufe enthalten sind und bei der Reaktion entstehen, werden entfernt. Dies kann beispielsweise durch Destillation unter kontinuierlicher Zugabe des organischen Lösungsmittels bis zum Erreichen der Siedetemperatur des organischen Lösungsmittels erfolgen. Die beschriebenen Schritte erfolgen vorzugsweise unter reduziertem atmosphärischem Druck. Anschließend wird auf eine Temperatur von 10°C bis 30°C, bevorzugt 22°C, abgekühlt und eine wässrige basische Aufreinigung durchgeführt. Optional wird nach dem Abkühlen filtriert und die wässrige basische Aufreinigung mit dem Liltrat durchgeführt.
Wässrige basische Aufreinigungen sind dem Lachmann bekannt, vorzugsweise wird für die wässrige basische Aufreinigung Ethylacetat und eine wässrige Base, bevorzugt Ammoniaklösung oder Kaliumcarbonat und Wasser, hinzugegeben, gerührt, die wässrige Phase abgetrennt und verworfen. Bevorzugt wird in einem zweiten Schritt Wasser und Natriumchlorid zur verbliebenen organischen Phase hinzugegeben, gerührt, die wässrige Phase abgetrennt und verworfen. Bevorzugt wird in einem dritten Schritt Wasser zur verbliebenen organischen Phase hinzugegeben, gerührt, die wässrige Phase abgetrennt und verworfen. In einem letzten Schritt wird die verbliebene organische Phase bei einer Temperatur von 30°C bis 80°C, bevorzugt 40°C bis 70°C, besonders bevorzugt 55°C, bevorzugt bei reduziertem atmosphärischen Druck eingeengt und die Verbindung der Lormel (X) als Öl erhalten.
Optional wird das erhaltene Öl in DCM und Methanol gelöst, mit Kieselgel filtriert und das erhaltene Liltrat erneut unter den oben beschriebenen Bedingungen zu einem Öl eingeengt.
Ein Vorteil dieses Verfahrens ist, dass vorhandenes oder bei der Reaktion entstehendes Wasser durch aceotrope Destillation sehr effektiv aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann und damit die Reaktionszeit bis zum Erreichen eines vollständigen Umsatzes verkürzt werden kann. Dabei zeichnet sich Butanol im Vergleich zu anderen Lösungsmitteln dadurch aus, dass es im Vergleich zu anderen Lösungsmitteln wie z.B. Acetonitril erheblich mehr Wasser bezogen auf die abdestillierte Lösungsmittelmenge aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Dies wirkt sich vorteilhaft auf die Destillationsdauer aus. Im technischen Maßstab wirkt sich die kürzere Destillationszeit in geringeren Betriebskosten, Apparatebelegungszeiten und geringeren Energiekosten aus. Weiterhin ist das Lösungsmittel, das für die aceotrope Destillation verwendet wird, zugleich das Reagenz zur Bildung des Butylesters, was die Verwendung eines weiteren Lösungsmittels überflüssig macht. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens ist, dass das Ende der Reaktion beim Erreichen des vollständigen Umsatzes ohne weitere analytische Untersuchungen durch das Erreichen der Innentemperatur beim Siedepunkt der Butanol unter den gewählten Destillationsbedingungen (Destillationsdruck) angezeigt wird. Dies stellt vor allem im technischen Maßstab einen erheblichen Vorteil dar.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (X) (X), sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IX),
Figure imgf000037_0001
in Gegenwart einer Mineralsäure mit n-Butanol umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) wie vorhergehend beschrieben, wobei n-Butanol verwendet wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Mineralsäure Salzsäure ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Umsetzung bei Siedetemperatur stattfindet. Verfahrensschritt 10B:
Figure imgf000038_0001
Altemativ kann Butyl-(5S)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]amino)- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carboxylat der Formel (X) aus den Verbindungen der Formel (III) und Formel (XIV) ohne Isolierung von Zwischenprodukten erhalten werden (Verfahrensschritt 10B - Schema 4). Hierzu werden die Verfahrensschritte 7, 8, 9A und 10A nacheinander durchgeführt, wobei die jeweiligen Produkte der Verfahrensschritte als Öle erhalten werden und direkt in die jeweils nächste Stufe eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X), dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt bei einer Temperatur von -90°C bis -50°C zur Verbindung der Formel (III),
Figure imgf000039_0001
(III), unter Anwesenheit einer Base, ausgewählt aus einer Liste bestehend aus sterisch gehinderten sekundären Aminen und 2,6-disubstituierten Pyridinen, Trifluormethansulfonsäureanhydrid gegeben wird und in einem zweiten Schritt bei einer Temperatur von -90°C bis -50°C mit der Verbindung der Formel (XIV- 1),
Figure imgf000039_0002
wobei
R2 eine Silyl-Schutzgruppe bedeutet, umgesetzt wird, in einem dritten Schritt das Reaktionsprodukt mit Salzsäure umgesetzt wird und in einem vierten Schritt das Reaktionsprodukt in Gegenwart einer Mineralsäure mit Butanol umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) wie vorhergehend beschrieben, wobei das sterisch gehinderte sekundäre Amin ausgewählt ist aus einer Liste umfassend Diisopropylamin, 2,5-Dimethylpiperidin und 2,2,5,5-Tetramethylpiperidin.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Base Diisopropylamin ist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Temperatur im ersten und zweiten Schritt -78°C bis -65°C, bevorzugt -76°C, beträgt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) wie vorhergehend beschrieben, wobei die die Verbindung der Formel (III) gelöst in Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, bevorzugt Dichlormethan, vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) wie vorhergehend beschrieben, wobei Trifluormethansulfonsäureanhydrid im molaren Überschuss, bevorzugt im Verhältnis 1,5:1 bezogen auf die Verbindung der Formel (III), hinzugegeben wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Base im molaren Überschuss, bevorzugt im Verhältnis 3:1 bezogen auf die Verbindung der Formel (III) vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Verbindung der Formel (XIV- 1) in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1,1:1 bezogen auf die Verbindung der Formel (III) eingesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) wie vorhergehend beschrieben, wobei das Verfahren unter Ausschluss von Wasser, bevorzugt unter einer Schutzgasatmosphäre, besonders bevorzugt unter Argon-Begasung stattfindet.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) wie vorhergehend beschrieben, wobei als Butanol n-Butanol verwendet wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Mineralsäure Salzsäure ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Umsetzung im dritten bei einer Temperatur von 90°C bis 110°C, bevorzugt 103°C, stattfindet und die Umsetzung im vierten Schritt bei Siedetemperatur stattfindet. Beispiel 11 Verfahrensschritt 11
Figure imgf000041_0001
Zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII) wird Butyl-(5S)-5-({2-[4- (butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2- carboxylat der Formel (X) (Verfahrensschritt 11 - Schema 4) in einem inerten polaren Lösungsmittel, beispielsweise geeignete Ether, Aceton oder Acetonitril, bevorzugt Acetonitril, bevorzugt bei einer Temperatur von 10°C bis 40°C, bevorzugt 25°C, gelöst. Bevorzugt wird anschließend bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C und verringertem atmosphärischen Druck, bevorzugt bei 80 mbar bis 120 mbar, besonders bevorzugt 120 mbar, destilliert und Acetonitril hinzugegeben. Dieser Schritt kann wiederholt werden.
Zur Lösung wird 4-(Brommethyl)-3-chlor-4'-(trifluormethyl)[biphenyl] der Formel (XI), bevorzugt in einer Menge von 1 eq bis 2 eq, besonders bevorzugt 1,2 eq, bezogen auf die Verbindung der Formel (X), gegeben. Zur Lösung wird ein Zusatz, ausgewählt aus einer Liste enthaltend Alkabcarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat oder Alkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Tetraalkylammoniumcarbonate, beispielsweise Tetramethyl-, Tetraethyl-, Tetrapropyl- oder Tetrabutylammoniumcarbonat,
Benzyltrimethyl-, Benzyltriethyl-, Benzyltripropyl- oder Benzyltributylammoniumcarbonat gegeben, bevorzugt wird Caesiumcarbonat verwendet. Der Zusatz wird im molaren Überschuss, bevorzugt 2 eq bis 4 eq, besonders bevorzugt 2 eq bezogen auf die Verbindung der Formel (X), gegeben. Es wird bis zum vollständigen Umsatz zur Verbindung der Formel (XII) gerührt. Bevorzugt kann eine weitere Menge des Zusatzes, bevorzugt Caesiumcarbonat, zum Reaktionsgemisch gegeben und erneut gerührt werden. Die entstehende Suspension wird filtriert. Vor dem Verwerfen des Filterrückstands wird dieser bevorzugt mit Acetonitril gewaschen. Altemativ kann die Verbindung der Formel (XII) als Öl isoliert werden. Zur Isolierung des Öls wird das Filtrat, bei einer Temperatur von 15°C bis 60°C, bevorzugt 30°C bis 50°C, besonders bevorzugt 40°C zu einem Öl eingeengt. Das Einengen findet bevorzugt unter reduziertem atmosphärischem Druck statt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000042_0001
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII- 1)
Figure imgf000042_0002
wobei R3 und R4 unabhängig voneinander Ci-C4-Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (X-l),
Figure imgf000043_0001
wobei R3 und R4 unabhängig voneinander Ci-Ct-Alkyl bedeuten, in Anwesenheit eines Alkalicarbonats, Alkalihydroxids oder Tetraalkylammoniumcarbonats mit der Verbindung der Formel (XI),
Figure imgf000043_0002
umgesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII) (XII), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (X),
Figure imgf000044_0001
in Anwesenheit eines Alkalicarbonats, Alkalihydroxids oder Tetraalkylammoniumcarbonats mit der Verbindung der Formel (XI),
Figure imgf000044_0002
umgesetzt wird. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII- 1) wie vorhergehend beschrieben, wobei ein geeigneter Ether, Aceton oder Acetonitril, bevorzugt Acetonitril, als Lösemittel verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei ein Alkalicarbonat, ausgewählt aus einer Liste umfassend Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Caesiumcarbonat verwendet wird, bevorzugt Caesiumcarbonat.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei ein Alkalihydroxid, ausgewählt aus einer Liste umfassend Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid verwendet wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei ein Tetraalkylammoniumcarbonat verwendet wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei das Alkalicarbonat, Alkalihydroxid oder Tetraalkylammoniumcarbonat im molaren Überschuss, bevorzugt im molaren Verhältnis 2:1 bis 4:1 bezogen auf die Verbindung der Formel (X), besonders bevorzugt im molaren Verhältnis 2:1 bezogen auf die Verbindung der Formel (X) verwendet wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII-1) wie vorhergehend beschrieben, wobei die Verbindung der Formel (XI) bevorzugt im molaren Verhältnis 1:1 bis 2:1 bezogen auf die Verbindung der Formel (X), besonders bevorzugt im molaren Verhältnis 1,2:1 bezogen auf die Verbindung der Formel (X) verwendet wird.
Die Verbindung der Formel (I) kann durch ein dem Fachmann bekanntes Verfahren der Esterspaltung aus der Verbindung der Formel (XII) oder (XII-A) hergestellt werden. Beispielhaft kann eine Esterspaltung analog dem Verfahren beschrieben unter Beispiel 23 aus WO 2014/012934 erfolgen. Experimenteller Teil
Abkürzungen und Akronyme abs. absolut acac Acetylacetonato
BINAP (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l,l'-binaphthyl) cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS) coe Cycloocten
D Tag(e)
DC Dünnschichtchromatographie
DCM Dichlormethan
DMA Dimethylacetamid
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ee Enantiomerenüberschuss
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
Ent Enantiomer / enantiomerenrein eq Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
EtOAc Essigsäureethylester
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Gew.-% Gewichtsprozent h Stunde (n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
ID Innendurchmesser iPrOAc Essigsäureisopropylester iPrOH Isopropanol konz. konzentriert
L Liter
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LDA Lithiumdiisopropylamid
LiHMDS Lithium-bis(trimethylsilyl)amid min Minute(n)
MS Massenspektrometrie MTBE 2-Methoxy-2-methylpropan
NMR Kemresonanzspektrometrie
NMP N-Methyl-2-pyrrolidon org. organsich
Ph Phenyl pTsOH p-Toluolsulfonsäure
Rr Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC reversed phase high performance liquid chromatography
RRT relative Retentionszeit
Rt Retentionszeit
RT Raumtemperatur
TESC1 Chlortriethylsilan
THF Tetrahydrofuran v/v Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
Tinnen Innentemperatur
Tviantel Manteltemperatur
VE-Wasser Vollentsalztes Wasser wässr. wässrig, wässrige Lösung
Analytische Methoden:
Methode A
Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UV-Detektor und Datenauswertesystem, Messwellenlänge 228 nm, Bandbreite: 6 nm, Ofentemperatur 25 °C, Säule: Chiralpak AD-H, Länge: 250 mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Komgrösse: 5 pm, Mobile Phase: A: n- Heptan, B: iso-Propanol + 0,1 % Diethylamin, Gradientenprogramm: Start 1 mL/min 80% Eluent A, 20% Eluent B; 16 min 1 mL/min 40% Eluent A, 60% Eluent B. Probenlösungsmittel: Ethanol + 0,1 % Diethylamin, Prüflösung: ca. 1,0 mg/mL der Substanz, mit Probenlösungsmittel lösen, Injektionsvolumen: 10 pL
Rt: Enantiomer 1: 7,6 min, Enantiomer 2: 8,5 min Methode B
Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UV-Detektor und
Datenauswertesystem, Messwellenlänge 206 nm, Bandbreite: 6 nm, Ofentemperatur 30 °C, Säule: Chiralpak AD-H, Länge: 250 mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Komgrösse: 5 pm, Mobile Phase: A: n- Heptan, B: Ethanol + 0,1 % Diethylamin, Gradientenprogramm: Start 1 mE/min 70% Eluent A, 30% Eluent B; 12 min 1 mE/min 40% Eluent A, 60% Eluent B. Probenlösungsmittel: Ethanol + 0,1 % Diethylamin, Prüflösung: ca. 1,0 mg/mL der Substanz, mit Probenlösungsmittel lösen, Injektionsvolumen: 5 pL Rt: Enantiomer 1: 5,8 min (RRT 1,00), Enantiomer 2: 7,2 min RRT1,25 Methode C
Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UV-Detektor und Datenauswertesystem, Messwellenlänge 204 nm, Bandbreite: 6 nm, Ofentemperatur 45 °C, Säule: Chiralpak AD-H, Länge: 250 mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Komgrösse: 5 pm, Mobile Phase: A: n- Heptan, B: Ethanol + 0,2% Trifluoressigsäure + 0,1 % Diethylamin, Gradientenprogramm: 1,5 mL/min 60% Eluent A, 40% Eluent B; Probenlösungsmittel: Ethanol, Prüflösung: ca. 1,0 mg/mL der Substanz, mit Probenlösungsmittel lösen, Injektionsvolumen: 10 pL
Rt: Enantiomer 1 2,9 min RRT 1,00 Enantiomer 23,7 min RRT 1,28
Methode D Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UV-Detektor und
Datenauswertesystem, Messwellenlänge 230 nm, Bandbreite: 6 nm, Ofentemperatur 40 °C, Säule: Chiralpak AD-H, Länge: 250 mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Komgrösse: 5 pm, Mobile Phase: A: n- Heptan, B: Ethanol + 0,1 % Diethylamin, Gradientenprogramm: 1 mL/min 70% Eluent A, 30% Eluent B; Probenlösungsmittel: Ethanol + 0,1 % Diethylamin, Prüflösung: ca. 2,0 mg/mL der Substanz, mit Probenlösungsmittel lösen, Injektionsvolumen: 10 pL
Rt: Enantiomer 1: 4,9 min (RRT 1,00), Enantiomer 2: 5,7 min (RRT 1,16)
Methode E
Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UV-Detektor und
Datenauswertesystem, Messwellenlänge 226 nm, Bandbreite: 6 nm, Ofentemperatur 35 °C, Säule: Chiralpak IB, Länge: 250 mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Komgrösse: 5 pm, Mobile Phase: A: n- Heptan, B: iso-Propanol + 0,1 % Ethanolamin, Gradientenprogramm: 1,5 mL/min 80% Eluent A, 20% Eluent B; Probenlösungsmittel: n-Heptan. Isopropanol 1:1, Prüflösung: ca. 2,0 mg/mL der Substanz, mit Probenlösungsmittel lösen, Injektionsvolumen: 10 pL
Rt: Enantiomer 1: 4,1 min, Enantiomer 2: 4,5 min Methode F Variante 1:
Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UV-Detektor und Datenauswertesystem, Messwellenlänge 228 nm, Bandbreite: 6 nm, Ofentemperatur 40 °C, Säule: Chiralpak OJ-H, Länge: 250 mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Komgrösse: 5 pm, Mobile Phase: A: n- Heptan, B: Ethanol + 0,1 % Diethylamin, Gradientenprogramm: 1 mL/min 60% Eluent A, 40% Eluent B; Probenlösungsmittel: Ethanol, Prüflösung: ca. 1,5 mg/mL der Substanz, mit Probenlösungsmittel lösen, Injektionsvolumen: 10 pL
Rt: Enantiomer 1: 10,68 min, Enantiomer 2: 12,13 min Variante 2:
Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UV-Detektor und
Datenauswertesystem, Messwellenlänge 228 nm, Bandbreite: 6 nm, Ofentemperatur 40 °C, Säule: Lux 3p Cellulose-3 (Phenomenex), Länge: 150 mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Komgrösse: 3 pm, Mobile Phase: A: n-Heptan, B: Ethanol + 0,1 % Diethylamin, Gradientenprogramm: 1 mL/min 75% Eluent A, 25% Eluent B; Probenlösungsmittel: Ethanol, Prüflösung: ca. 1,0 mg/mL der Substanz, mit Probenlösungsmittel lösen, Injektionsvolumen: 10 pL
Rt: Enantiomer 1: 7,6 min, Enantiomer 2: 8,6 min
Methode G
Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UV-Detektor und
Datenauswertesystem, Messwellenlänge 226 nm, Bandbreite: 6 nm, Ofentemperatur 30 °C, Säule: Chiralpak AD-H, Länge: 250 mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Komgrösse: 5 pm, Mobile Phase: A: n- Heptan, B: iso-Propanol + 0,1 % Diethylamin, Gradientenprogramm: 1 mL/min 96% Eluent A, 4% Eluent B; Probenlösungsmittel: iso-Propanol + 0,1 % Diethylamin, Prüflösung: ca. 2,0 mg/mL der Substanz, mit Probenlösungsmittel lösen, Injektionsvolumen: 10 pL
Rt: Enantiomer 1: 8,6 min, Enantiomer 2: 10,7 min
Methode H
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 pm 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — 1.2 min 5% A — 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode I
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 pm 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — 6.0 min 5% A — 7.5 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode J
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 m 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A — 0.5 min 97% A — 3.2 min 5% A — 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode K
InstrumentMS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule : AgientZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A — 0.2min 98% A — 3.0 min 5% A— 4.5 min 5% A ; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Methode L
Gerätetyp MS: Waters Synapt G2S; Gerätetyp UPLC: Waters Acquity I-CLASS; Säule: Waters, HSST3, 2.1 x 50 mm, C18 1.8 pm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 2% B — 2.0 min 2% B — 13.0 min 90% B — 15.0 min 90% B; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Methode M
Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UV-Detektor und Datenauswertesystem, Messwellenlänge 226 nm, Bandbreite: 40 nm. Säule: Zorbax Bonus-RP, Länge: 150 mm, Innendurchmesser: 3,0 mm, Komgrösse: 3,5 pm, Mobile Phase: A: Wasser + 0,1% TFA, B: ACN + 0,1 % TF A/Methanol = 2+1, Gradientenprogramm: 0.0 min 50% B — 12.0 min 70% B — 17.0 min 90% B — 25.0 min 90%B; Fluss: 0.60 ml/min; Probenlösungsmittel: iso-Propanol + 0,1 % Diethylamin, Prüflösung: ca. 35 mg der Substanz in 25 ml ACN lösen und mit Wasser + 0,1% TFA zu 50 mL auffüllen. (0,7 mg / mL); Injektionsvolumen: 3 pL Methode N
Hochleistungsflüssigkeitschromatograph mit thermostatisiertem Säulenofen, UV-Detektor und Datenauswertesystem, Messwellenlänge 210 nm. Säule: XBridge BEH Phenyl Länge: 50 mm, Innendurchmesser: 4,6 mm, Komgrösse: 2,5 pm, Mobile Phase: A: 0,66 g (NH4)2HP04 and 0,58 g (NH4)H2P04 in 1 1 milipore water; B: ACN, Gradientenprogramm: 0,0 min 95% B — 8,3 min 80% B — > 11,0 min 80%; Fluss: 1,2 ml/min; Probenlösungsmittel: ACN + Water, Injektionsvolumen: 3 pL.
Ausgangsverbindungen und Intermediate
Beispiel 1
2-(4-Cyanphenyl)ethyl-4-methylbenzensulfonat
Figure imgf000051_0001
In einem 40 L Reaktionskessel wurden 12,6 L Tetrahydrofuran und 0,62 kg (11,05 mol) Kaliumhydroxid (Pulver, 85%ig) auf -10°C gekühlt und eine Lösung von 813,3 g (5,53 mol) 4-(2-Hydroxyethyl)benzonitril in 1,2 L Tetrahydrofuran innerhalb von 13 min zugegeben. Anschließend wurden 1,370 kg (7,18 mol) 4- Toluolsulfonsäurechlorid in mehreren Portionen zugegeben, es wurde 20 min bei -10°C gerührt, auf 22°C erwärmt und 1,5 h bei 22°C nachgerührt. Es wurden 12,2 L Wasser und 12,2 L Dichlormethan zugegeben, die Mischung wurde 20 min gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit 12,2 L Dichlormethan gewaschen und die vereinigten organischen Phasen mit 12,2 L gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gewaschen.
Die organischen Phasen aus zwei Ansätzen wurden im Vakuum bei 45°C auf 8,75 L eingeengt und der Rückstand innerhalb 10 min zu 40,7 L Cyclohexan dosiert. Es wurde mit 1 L Dichlormethan nachgespült und die Spülmenge zum Cyclohexan gegeben. Das Gemisch wurde bei 41°C im Vakuum auf 24,4 L eingeengt, es wurden 24,4 L Cyclohexan zugegeben und erneut bei 41°C im Vakuum auf 24,4 L eingeengt. Die Suspension wurde auf 22°C gekühlt, 30 min gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, mit 8,2 L Cyclohexan gewaschen und bei 40°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 2,82 kg; 84,6% d. Th.
^-NMR, DMSO: 2.41 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.21-7.42 (dd, 4H), 7.52-7.72 (dd, 4H) LC-MS (Methode H): Rt=l,03 min, 302,1 [M+H]+ Beispiel 2
4-(2-{[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril
Figure imgf000052_0001
In einem Reaktionskessel wurde 1,507 kg (5,00 mol) Cyano-Phenethyltosylat (Beispiel 1) in 3,8 L Tetrahydrofuran suspendiert und 2,27 kg (15,0 mol) 2-Methoxyphenethylamin und 1,012 kg (10,0 mol) Triethylamin 2 h unter Rückfluss (ca. 77°C) erhitzt. Es wurde auf 50°C abgekühlt und 10,7 L Wasser zugegeben. Im Vakuum wurde das Lösungsmittel abdestilliert, bis nur noch Wasser zurückblieb. Der Rückstand wurde auf 22°C gekühlt und innerhalb 40 min 6,78 L Salzsäure (25 %ig) zugegeben. Es wurde 30 min gerührt, der Feststoff wurde abgesaugt und mit 1 L Wasser gewaschen.
Die Feststoffe aus zwei Ansätzen wurden mit 15 L Wasser 30 min verrührt, der Feststoff wurde abgesaugt, mit 7,5 L Wasser gewaschen und der Vorgang wiederholt. Das Feuchtprodukt wurde mit 7,5 L Ethylacetat 1,5 h bei 50°C verrührt, auf 22°C gekühlt, 1 h bei 22°C verrührt, abfiltriert, mit 5 L Ethylacetat gewaschen und bei 40°C im Vakuumtrockenschrank zu 2,13 kg getrocknet. Das Trockenprodukt wurde in 2,2 L Ethylacetat und 5,38 L Salzsäure (15 %ig) verrührt, abgesaugt, mit 2, 15 L Wasser gewaschen und bei 40°C im Vakuumtrockenschrank zu 1,63 kg Hydrochlorid getrocknet.
Das Hydrochlorid wurde in 8,25 L Dichlormethan und 8,25 L Wasser gelöst, es wurde mit 45% iger Natronlauge ein pH-Wert von 13 bis 14 eingestellt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit 2,75 L Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde bei 40°C im Vakuum eingeengt, es wurden 3 L Dichlormethan zugegeben und erneut zu 1,44 kg Öl eingeengt.
Ausbeute: 1,44 kg; 51,5% d. Th.
^-NMR, DMSO: 2.59-2.72 (m, 4H), 2.77 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.80-6.98 (m, 2H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.72 (d, 2H)
LC-MS (Methode H): Rt= 0,63 min, 281,2 [M+H]+
Beispiel 3
(5R)-5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonitril
Figure imgf000053_0001
In einem 30 L Edelstahlreaktor wurde 1.0 kg 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonitril und 10.0 L Ethylacetat vorgelegt. Es wurde bei 20°C innerhalb von 15 min 1,175 kg Triethylamin zudosiert. Zu der Lösung werden 18,5 g Ruthenium-p-Cumol-R,R-TsDPEN (CAS Nummer: 192139-92-7) bei 20°C zugegeben. Zu der Lösung wurden bei 0°C bis 5°C innerhalb von 1 h 1,337 kg Ameisensäure zudosiert (Gasentwicklung,). Die Reaktion wurde bei 40°C Innentemperatur für 4 h nachgerührt. Die Reaktionsüberwachung zeigte bereits nach 2 h bei 40°C vollständigen Umsatz (Labor-HPLC). Die Reaktionsmischung wurde auf 20°C abgekühlt und zur Entgasung über Nacht bei 20°C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit 4, 1 L Ethylacetat und 4, 1 L 1 N Salzsäure versetzt und 15 min nachgerührt. Die Phasen wurden getrennt. Man erhält ca. 13.9 L einer dunkelbraunen, organischen Oberphase. Die produkthaltige Oberphase wurde mit 13,9 L n-Heptan versetzt. Im Vakuum (ca. 800 mbar, ca. 40°C Manteltemperatur) wurde die Mischung innerhalb von ca. 2,5 h aufkonzentriert, bis ca. 17,6 L Destillatmenge erreicht waren. Es wurden erneut 13,9 L n-Heptan zugegeben und die Mischung wurde erneut innerhalb von ca. 2,5 h aufkonzentriert, bis ca. 17,6 L Destillatmenge erreicht waren (Endvolumen der Mischung ca. 7 L) . Die Mischung wurde auf ca. 20°C abgekühlt und über Nacht bei 20°C nachgerührt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und das Kristallisat zweimal mit jeweils 3,7 L n-Heptan gewaschen. Das Feuchtprodukt wurde im Vakuumtrockenschrank bei ca. 40°C Manteltemperatur für ca. 17 h bis zur Massenkonstanz getrocknet.
Ausbeute: 0,975 kg; 96% d. Th.
^-NMR, DMSO (NBR 305-22-1): 1.60-1.85 (m, 2 H), 1.90-2.05 (m, 2 H), 2.75-2.93 (m, 2H), 4.65-4.70 (m, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 7.85 (d, 1H), 8.0 (d, 1H)
LC-MS (Methode H): Rt= 0,52 min 175,1 [M+H]+
Enantiomeren-Reinheit (HPLC Methode D): 98.03% ee
Beispiel 4
(5S)-5-{[2-(4-Cyanphenyl)ethyl][2-(2-methoxyphenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2- carbonitril In einem 6 L Kolben wurde unter Argon eine Lösung von 121,2g (0,696 mol) (5R)-5-Hydroxy-5, 6,7,8- tetrahydrochinolin-2-carbonitril (Beispiel 3) in 220 ml Dichlormethan und 211,2g (2,09 mol) Diisopropylamin auf -76°C gekühlt. Innerhalb 85 min wurden 333,6 g (1,18 mol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid bei -76°C bis -69°C zudosiert, mit 20 ml Dichlormethan nachgespült und 20 min gerührt. Anschließend wurden innerhalb von 35 min eine Lösung von 292,5 g (1,044 mol) 4- (2-{[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril (Beispiel 3) in 720 ml Dichlormethan bei -75°C bis -67°C zudosiert, mit 80 ml Dichlormethan nachgespült und 2 h gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 172,1 g (1,91 mol) Oxalsäure gegeben, das Kühlbad wurde entfernt und über Nacht gerührt. Es wurden 216 g Kieselgur zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C bis 5°C temperiert, 30 min gerührt und der Feststoff abgesaugt. Der Filterkuchen wurde mit 1680 ml kaltem Dichlormethan gewaschen und das Filtrat mit 2 F Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit 2 F Wasser versetzt, mit 40 ml wässriger Ammoniaklösung (27%ig) auf pH=8 eingestellt und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde am Rotationsverdampfer bei 40°C im Vakuum zu einem Öl (380,3 g) eingeengt. Das Öl wurde in 758 ml Ethanol unter Rückfluss gelöst, auf 40°C abgekühlt, mit
Produkt angeimpft und weiter auf Raumtemperatur gekühlt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit 300 ml Ethanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 25°C im Stickstoffstrom getrocknet.
Ausbeute: 167,8 g; 55,2% d. Th.
Enantiomeren-Reinheit (HPFC Methode F): 87,9% ee FC-MS (Methode H): R= 1,31 min 437,2 [M+H]+
Beispiel 5
4-(2- { [2-(2-Hydroxyphenyl)ethyl] amino } ethyl)benzonitril
Figure imgf000054_0001
In einem 2 F Kolben wurden 155,6g (1,167 mol) Aluminiumchlorid und 429,5g (2,122 mol) Dodecylmercaptan bis zur Fösung (15 min) gerührt. Innerhalb 30 min wurde eine Fösung von 119,0g (0,424 mol) Methoxyphenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril (Beispiel 2) in 418 ml Toluol bei 10° - 20°C zudosiert. Es wurde mit 42 mL Toluol nachgespült und über Nacht bei 40°C gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit 530 mL Dichlormethan gewaschen, mit 800 mL Dichlormethan ausgerührt und abgesaugt. Das Feuchtprodukt wurde in 835 mL Tetrahydrofuran gelöst und unter Kühlung 526 mL (2,33 mol) gesättigte (360g/L) Kalium-Natriumtartratlösung zugegeben. Das zweiphasige Gemisch wurde abgesaugt, der Feststoff wurde mit 1 L Ethylacetat ausgerührt und abgesaugt. Der gereinigte Feststoff wurde in 835 mL Tetrahydrofuran suspendiert und mit 526 mL (2,33 mol) gesättigter (360g/L) Kalium- Natriumtartratlösung 30 min verrührt. Der Feststoff wurde vom produkthaltigen Filtrat abgesaugt, mit 200 mL Tetrahydrofuran gewaschen. Die produkthaltigen Filtrate wurden vereinigt und die organische Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 835 mL Dichlormethan gelöst, mit 31 mL wäss. Ammoniaklösung (27%ig) alkalisch gestellt und dreimal mit je 309 mL Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 155 mL Dichlormethan gewaschen und die vereinigten organischen Phasen zu einem Öl eingeengt.
Rohausbeute: 70,8g; 62,6% d. Th.
LC-MS (Methode I): Rt= 1,20 min, 267,2 [M+H]+
Beispiel 6
4-(2-{[2-(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril
Figure imgf000055_0001
Methode A:
In einem 2 L Kolben wurden 68,99 g (0,26 mol) 4-(2-{[2-(2- Hydroxyphenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril (Beispiel 5) in 690 ml Dichlormethan gelöst. Unter Kühlung wurden bei 23°C bis 33°C 68,43 g (0,44 mol) tert-Butyldimethylsilylchlorid und 26,5 g (0,39 mol) Imidazol zugegeben und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 60,85 g Kaliumcarbonat in 420 ml Wasser zugegeben, die organische Phase wurde dreimal mit je 350 ml Wasser gewaschen, die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 80 ml Dichlormethan gewaschen, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 35°C zu 116,5 g Rohprodukt eingeengt.
Rohausbeute: 116,5 g; 118% d. Th. LC-MS (Methode J): Rt= 2,21 min, 381.3 [M+H]+, 382.2 Methode B:
Zu einer Lösung von Cyano-Phenethyltosylat (10 g, 33.2 mmol, 1.0 eq.) in THF (130 ml) wurde bei einer Temperatur von 25 - 35 °C 2-(2-aminoethyl)phenol (9.1 g, 66.4 mmol, 2.0 eq.) und Triethylamin (13.8 ml, 99.5 mmol, 3.0 eq.) gegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung für 46 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde im Vakuum bei einer Temperatur von weniger als 60 °C das THF entfernt und die verbleibende Rohmenge mit DCM (50 ml) versetzt. Die Lösung wurde anschließend mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2x 50 ml) gewaschen und die organische Phase bei einer Temperatur von weniger als 45 °C konzentriert. Zu dieser DCM-Lösung (40 mL) wurde Imidazol (6.8 g, 99.5 mmol, 3.0 eq.) und anschließend portionsweise tert.-butyl-dimethylsilylchlorid (14.0 g, 92.9 mmol, 2.8 eq.) gegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung für 2 h bei 25 - 35 °C gerührt. Nach dem Abschluss der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen. Mittels Destillation im Vakuum wurde das Lösemittel auf Methanol (100 ml) gewechselt und die Mischung auf 65 °C erhitzt. Anschließend wurde Oxalsäure (4.5 g, 49.7 mmol, 1.5 eq) zugegeben und für 1 - 2 h bei 50 - 55 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf 5 - 10 °C abgekühlt und für weitere 1 - 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde dann abfiltriert, mit Methanol (2 x 20 ml) gewaschen. Anschließend wurde der Filterrückstand in DCM/Wasser (je 137 ml) suspendiert und für mehrere Stunden bei 25 - 35 °C gerührt. Anschließend wurde 45%ige NaOH (4.5 mL) zugegeben um einen pH von 10,5 - 12,5 zu erreichen. Nach 1 Stunde wurden weitere 70 ml Wasser zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand entspricht der Zielsubstanz (6.78g, 37%).
Ausbeute: 6.78 g, 37% d. Th.
Reinheit (Fläche): 91.3% (Methode N, Rt 11 min)
Beispiel 7 (5S)-5-{[2-(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethyl][2-(4-cyanphenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8- tetrahydrochinolin-2-carbonitril
Figure imgf000056_0001
In einem 1 L Kolben wurde unter Argon eine Lösung von 15,0 g (86,1 mmol) (5R)-5-Hydroxy-5, 6,7,8- tetrahydrochinolin-2-carbonitril (Beispiel 3) in 250 ml Dichlormethan und 36,2ml (0,26 mol) Diisopropylamin auf -76°C gekühlt. Innerhalb 30 min wurden 24,6 ml (0,15 mol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid bei -74°C bis -68°C zudosiert, und 30 min gerührt. Anschließend wurden innerhalb 46 min eine Lösung von 49,2 g (0,13 mol) 4-(2-{[2-(2-{[tert-
Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril (Beispiel 6) in 100 ml Dichlormethan bei -75°C bis -72°C zudosiert, mit 20 ml Dichlormethan nachgespült und 2 h gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 9,93 g (86,1 mmol) 85%ige Phosphorsäure gegeben, und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 300 ml Dichlormethan gewaschen und die vereinigten organischen Phasen am Rotationsverdampfer bei 40°C im Vakuum zu einem Öl (96,6 g) eingeengt.
Das Öl wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst, über 150 g Kieselgel filtriert und das Produkt mit 800 ml Ethylacetat/n-Hexan im Verhältnis 1:2 eluiert. Die Produktlösung wurde am Rotationsverdampfer bei 40°C im Vakuum zu einem Öl (79,3 g) eingeengt. Das Produkt wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und über 150g Kieselgel filtriert und mit 750 ml Ethylacetat/n-Hexan im Verhältnis 1:2 eluiert. Das Eluat wurde am Rotationsverdampferbei 35°C zu 48,2 g Rohprodukt eingeengt.
Rohausbeute: 48,2 g; 104% d.Th.
LC-MS (Methode K): R= 3,70 min 537,2 [M+H]+ Beispiel 8
(5S)-5-{[2-(4-Cyanphenyl)ethyl][2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2- carbonitril
Figure imgf000057_0001
In einem 1 L Kolben wurden 48,2 g (maximal 86,1 mmol) (5S)-5-{[2-(2-{[tert- Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethyl][2-(4-cyanphenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2- carbonitril (Beispiel 7) in 550 ml Methanol suspendiert und 101,8 g konz. Salzsäure zugegeben. Die Lösung über Nacht bei RT gerührt, unter Kühlung wurden 150,9 g 30 %ige Ammoniak-Lösung zugegeben, und das Gemisch am Rotationsverdampfer bei 40°C eingeengt. Der feste Rückstand wurde in 480 ml VE-Wasser und 250 ml Dichlormethan 30 min bei RT gerührt, die organische Unterphase wurde mit 450 ml Wasser gewaschen und bei 35°C am Rotationsverdampfer zu 27,9 g eingeengt.
Ausbeute: 27,9g; 76,8% d. Th.
Enantiomeren-Reinheit (HPLC Methode A): 91,4% ee Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol / 10 ml VE-Wasser 15 min unter Rückfluss erhitzt, die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 2h gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit 15 ml Methanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 12,96 g; 35,6% d. Th.
Enantiomeren-Reinheit (HPLC Methode A): 98,6% ee Beispiel 9
(5S)-5-{[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl] [2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
Figure imgf000058_0001
Methode A: In einem 25 ml Kolben wurde 1,0 g (2,4 mmol) (5S)-5-{[2-(4-Cyanphenyl)ethyl][2-(2- hydroxyphenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonitril (Beispiel 8) in 5,79 g konz. Salzsäure suspendiert und 24 h bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt in die nächste Reaktionsstufe (Beispiel 10) eingesetzt.
Methode B: In einem 6 L Kolben mit Gaswäscher (Befüllung: 600 g Ethanolamin, 1200 g Natronlauge 5%ig, 1200 g Isopropanol und ca. 0,5g Bromthymolblau) wurden 332,5 g (0,76 mol) (5S)-5-{[2-(4- Cyanphenyl)ethyl][2-(2-methoxyphenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonitril (Beispiel 4) in 3210 g (2, 15 ml) Bromwasserstoffsäure 48%ig auf 108°C erhitzt und 24 h gerührt. Die Lösung wurde auf 25°C gekühlt und zweimal mit je 650 ml Dichlormethan gewaschen. Die untere wässrige Produktphase wurde in die nächste Stufe (Beispiel 10) eingesetzt. Für analytische Zwecke wurde eine Probe aufgereinigt.
LC-MS (Methode H): Rt= 0,73 min, 461,2 [M+H]+
Beispiel 10 Butyl-(5S)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl} [2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]amino)-5, 6,7,8- tetrahydrochinolin-2-carboxylat
Figure imgf000059_0001
Methode A:
In einem 6 L Kolben wurden zur wässrigen Produktphase ((5S)-5-{[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl][2-(2- hydroxyphenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (Beispiel 9) 1,5 L n-Butanol gegeben, die Lösung wurde zum Sieden erhitzt und das Butanol-Wassergemisch unter kontinuierlicher Zugabe von 6 L Butanol bis zum Erreichen einer Kopftemperatur von 117°C abdestilliert. Es wurde auf Raumtemperatur gekühlt, die ausgefallenen Salze wurden abgesaugt und der Filterkuchen mit 600 ml Butanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden am Rotationsverdampfer bei 65°C in Vakuum zu 521,7 g eingeengt. Der Rückstand wurde mit 2,2 L Ethylacetat und 1,1 L wässriger Ammoniaklösung
14%ig 30 min gerührt, die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit je 1 L Wasser gewaschen und bei 40°C am Rotationsverdampfer im Vakuum zu 409,6 g Öl eingeengt.
Das Öl wurde in 500 ml Dichlormethan gelöst und mit weiteren 8 L Dichlormethan und anschließend 2 L Methanol über einen Filter, belegt mit 1 kg Kieselgel, filtriert. Die Produktlösung wurde am Rotationsverdampfer zu 337,8 g Öl eingeengt.
Ausbeute: 337,8g; 77,6% d. Th
LC-MS (Methode H): Rt= 1,34 min, 573,3 [M+H]+
Für analytische Zwecke wurde eine Probe aufgereinigt.
^-NMR, (400 MHz, CDC13): 5= 0.88 1.06 (m, 6H), 1.36 - 1.53 (m, 4H), 1.65 - 1.91 (m, 6H), 2.05 - 2.31 (m, 2H), 2.63 - 3.31 (m, 10H), 4.19 - 4.34 (m, 2H), 4.34 - 4.48 (m, 3H), 6.69 - 6.83 (m, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 2H), 7.08 - 7.21 (m, 3H), 7.71 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.97 (m, 2H), 8.00 - 8.15 (m, 1H), 10.40
- 10.59 (br. s, lH)ppm.
Methode B
Im inertisierten 2L-Reaktor wurde R-Hydroxy-tetrahydroquinolin-carbonitril (5R)-5-Hydroxy-5, 6,7,8- tetrahydrochinolin-2-carbonitril (Beispiel 3) (40 g, 1.0 eq.) in Dichlormethan (850 mL) vorgelegt. Es wurde Diisopropylamin (3.0 eq., 69.6 g) zugegeben und die Lösung auf TMantei = -90°C abgekühlt. Bei Tinnen = -77 bis -67°C wurde in ca. 1 h eine Lösung aus Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1.5 eq., 60 mL) und Dichlormethan (150 mL) zudosiert. Anschließend wurde 45 min nachgerührt. Dann wurde bei Tinnen = -78 bis -70°C in ca. 30 min eine Lösung aus 4-(2-{[2-(2-{[tert-
Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)ethyl]amino}ethyl)benzonitril (Beispiel 6) (1.05 eq., 70 g) und Dichlormethan (200 mL) zudosiert. Anschließend wurde 1.5 h nachgerührt. Dann wurde in 1 h auf Tinnen = 20°C erwärmt. Im zweiten 2L-Reaktor wurde 3,6%ige Salzsäure (610 mL) vorgelegt. Es wurde die Reaktionsmischung zugegeben und 5 min nachgerührt. Man liess die Phasen absetzen und trennte die wässrige Phase ab (wird verworfen). Die org. Phase wurde bei Normaldruck und TMantei = 60°C bis zur Rührbarkeitsgrenze eingeengt. Es wurde 25%ige Salzsäure zugegeben und bei Normaldruck und TMantei = 85°C bis zum Versiegen abdestilliert. Anschließend wurde auf Rückfluss (Timen = 103°C, TMantei = 125°C) erwärmt und 5 h nachgerührt. Dann wurde auf Timen = 40°C abgekühlt und für 14 Stunden nachgerührt. Anschließend wurde die entstandene Suspension abfiltriert und zum Liltrat n-Butanol (800 ml) zugegeben und bei 500 mbar und bis zum Erreichen einer Innentemperatur von Tinnen = 88°C eingeengt. Es wurde wieder n-Butanol (800 mL) zugegeben und bei gleichen Bedingungen bis Timen = 90°C eingeengt. Es wurde nochmal n-Butanol (800 mL) zugegeben und bei gleichen Bedingungen bis Timen = 102°C eingeengt. Es wurde ein letztes Mal n-Butanol (800 mL) zugegeben und bei gleichen Bedingungen bis zur Rührbarkeitsgrenze eingeengt. Die Lösung wurde auf Tinnen = 22°C abgekühlt. Es wurden Ethylacetat (800 mL), VE-Wasser (400 mL) und Kaliumcarbonat (44 g) zugegeben und 10 min nachgerührt. Man liess die Phasen absetzen und trennt die wässrige Phase ab (wird verworfen). Zur org. Phase wurde VE-Wasser (385 mL) und Natriumchlorid (43 kg) gegeben und 10 min nachgerührt. Man liess die Phasen absitzen und trennte die wässrige Phase ab (wird verworfen). Zur org. Phase wurde VE-Wasser (200 mL) gegeben und 10 min nachgerührt. Man liess die Phasen absetzen und trennte die wässrige Phase ab (wird verworfen). Die org. Phase wurde im Vakuum bei 120 mbar und TMantei = 45 - 55°C bis zur Rührbarkeitsgrenze eingeengt. Die Lösung wurde auf Tinnen = 22°C abgekühlt und abgefüllt.
Ausbeute: 68.3 kg Lösung mit 23.1% Gehalt, 52% Reinheit (Lläche): 66.6% (Methode N, Rt: 11 min) Beispiel 11
Butyl-(5S)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-{[3-chlor-4'-(trifluormethyl)[biphenyl]-4- yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carboxylat
Figure imgf000061_0001
In einem 6 L Kolben wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 337 g (0,56 mol) Butyl-(5S)-5-({2- [4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2- carboxylat (Beispiel 10) in 3765 g Acetonitril 197,2 g (0,56 mol) 4-(Brommethyl)-3-chlor-4'- (trifluormethyl)[biphenyl] gegeben. Zur Lösung wurden 551,3 g (1,70 mol) Caesiumcarbonat gegeben und 21 h bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Anschließend wurden die Salze abgesaugt, mit 600 ml Acetonitril gewaschen und die vereinigten Filtrate am Rotationsverdampfer bei 40°C zu 484,4 g Öl eingeengt.
Rohausbeute: 484,4g; 103% d. Th.
Enantiomeren-Reinheit (HPLC Methode B): 100,0% ee LC-MS (Methode L): Rt= 14,63 min 841,36 [M+H]+

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000062_0001
(XII), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (X),
Figure imgf000062_0002
in Anwesenheit eines Alkalicarbonats, Alkalihydroxids oder Tetraalkylammoniumcarbonats mit der Verbindung der Formel (XI),
Figure imgf000062_0003
umgesetzt wird.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII) nach Anspruch 1, wobei das Alkalicarbonat Caesiumcarbonat ist.
3. Butyl-(5S)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-{[3-chlor-4'-(trifluormethyl)[biphenyl]- 4-yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carboxylat der Formel (XII)
Figure imgf000063_0001
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X) dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IX),
Figure imgf000063_0002
in Gegenwart einer Mineralsäure mit Butanol umgesetzt wird.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (X), dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt bei einer Temperatur von -90°C bis -50°C zur Verbindung der Formel (III),
Figure imgf000064_0001
(PI), unter Anwesenheit einer Base, ausgewählt aus einer Liste bestehend aus sterisch gehinderten sekundären Aminen und 2,6-disubstituierten Pyridinen, Trifluormethansulfonsäureanhydrid gegeben wird und in einem zweiten Schritt bei einer Temperatur von -90°C bis -50°C mit der Verbindung der Formel (XIV-1),
Figure imgf000064_0002
wobei
R2 eine Silyl-Schutzgruppe bedeutet, umgesetzt wird, in einem dritten Schritt das Reaktionsprodukt mit Salzsäure umgesetzt wird und in einem vierten Schritt das Reaktionsprodukt in Gegenwart einer Mineralsäure mit Butanol umgesetzt wird.
6. Butyl-(5S)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl} [2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]amino)-5, 6,7,8- tetrahydrochinobn-2-carboxylat der Formel (X)
Figure imgf000064_0003
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IX), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XVI),
Figure imgf000065_0001
(XVI), mit einer Mineralsäure, umgesetzt wird.
8 (5S)-5-{[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl] [2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure der Formel (IX)
Figure imgf000065_0002
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XVI), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (XV-1),
Figure imgf000065_0003
(XV-1), wobei
R2 eine Silyl-Schutzgruppe bedeutet, mit einer Mineralsäure umgesetzt wird.
10. (5S)-5-{[2-(4-Cyanphenyl)ethyl][2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2- carbonitril der Formel (XVI) sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XV- 1), dadurch gekennzeichnet, dass bei einer Temperatur von -90°C bis -50°C in einem ersten Schritt zur Verbindung der Formel (III),
Figure imgf000066_0001
(PI), unter Anwesenheit einer Base, ausgewählt aus einer Liste bestehend aus sterisch gehinderten sekundären Aminen und 2,6-disubstituierten Pyridinen und Trifluormethansulfonsäureanhydrid gegeben wird und in einem zweiten Schritt mit der Verbindung der Formel (XVI-1),
Figure imgf000066_0002
wobei
R2 eine Silyl-Schutzgruppe bedeutet, umgesetzt wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XIV-1), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formeln (XVII) und (V),
Figure imgf000066_0003
in einem ersten Schritt in Anwesenheit einer Aminbase gekoppelt werden und das Reaktionsprodukt in einem zweiten Schritt ebenfalls in Anwesenheit einer Aminbase mit dem entsprechenden Silylchlorid umgesetzt wird.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000067_0001
(P), mit einer tertiären Aminbase, Ruthenium-p-Cumol-R,R-TsDPEN und Ameisensäure zur Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000067_0002
(IP), umgesetzt wird.
14. (5R)-5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carbonitril der Formel (III)
Figure imgf000067_0003
(IP), sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000067_0004
mit Kaliumhydroxid und 4-Toluolsulfonsäurechlorid in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird.
PCT/EP2021/062837 2020-05-20 2021-05-14 Verfahren zur herstellung von butyl-(5s)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-{[3-chlor-4'-(trifluormethyl)[biphenyl]-4-yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-2-carboxylat WO2021233783A1 (de)

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