CN115803318A - 制备(5s)-5-({2-[4-(丁氧羰基)苯基]乙基}[2-(2-{[3-氯-4’-(三氟甲基)[联苯]-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸丁酯的方法 - Google Patents

制备(5s)-5-({2-[4-(丁氧羰基)苯基]乙基}[2-(2-{[3-氯-4’-(三氟甲基)[联苯]-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸丁酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(XII)的(5S)‑5‑({2‑[4‑(丁氧羰基)苯基]乙基}[2‑(2‑{[3‑氯‑4’‑(三氟甲基)[联苯]‑4‑基]甲氧基}苯基)乙基]氨基)‑5,6,7,8‑四氢喹啉‑2‑甲酸丁酯的新的和改进的制备方法，用于其制备的新的前体，以及其用于制备(5S)‑5‑{[2‑(4‑羧基苯基)乙基][2‑(2‑{[3‑氯‑4'‑(三氟甲基)[联苯]‑4‑基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}‑5,6,7,8‑四氢喹啉‑2‑甲酸的用途。

Description

制备(5S)-5-({2-[4-(丁氧羰基)苯基]乙基}[2-(2-{[3-氯- 4’-(三氟甲基)[联苯]-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基)-5,6, 7,8-四氢喹啉-2-甲酸丁酯的方法
本发明涉及式(XII)的(5S)-5-({2-[4-(丁氧羰基)苯基]乙基}[2-(2-{[3-氯-4’-(三氟甲基)[联苯]-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸丁酯的新的和改进的制备方法，用于其制备的新的前体，以及其用于制备(5S)-5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)[联苯]-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸的用途。
Figure BDA0003949494750000011
式(XII)化合物是式(I)的(5S)-5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)[联苯]-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸的前体。
Figure BDA0003949494750000012
式(XII)化合物可以通过酯水解转化为式(I)化合物。
式(I)化合物作为可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂，可用作预防和/或治疗肺、心肺和心血管疾病的试剂，例如用于治疗肺动脉高压(PAH)、肺动脉高压(PH)、与慢性阻塞性肺病相关的肺动脉高压(PH-COPD)、与特发性间质性肺炎相关的肺动脉高压(PH-IIP)或慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)。
式(I)化合物和制备方法描述于WO 2014/012934。在WO 2014/012934中描述的合成的缺点是该合成不适合工业规模的方法，因为除其他原因外，需要七个色谱纯化步骤和一个手性色谱阶段来分离一种外消旋体的对映异构体。这些通常在技术上非常复杂和昂贵，并且需要消耗大量的溶剂，因此应尽可能避免。此外，分离为对映异构体发生在通过手性相的色谱法的合成的后期阶段。这导致高比例的产物不能用于进一步合成。
WO 2014/012934中描述的合成的一些阶段还具有反应时间长达几天和低产率的特点，这对于工业规模上的合成效率是相当大的缺点。例如，对于实施例6A的制备，反应时间为4天，对于实施例92A的制备，反应时间为3天。此外，在实施例92A的制备中使用过量的4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯可导致聚合。这会形成聚苯乙烯，其必须以复杂的方式去除。
由于安全和工艺方面的困难，有些阶段无法在工业规模上实施。一些反应阶段以非常高的稀释度进行，并使用非常大量的试剂，这意味着相对于一个批次的体积，只能生产很少的产物。此外，在WO 2014/012934中公开的合成包括17个阶段，仅仅因为这个原因就是非常昂贵和耗时的。
因此，需要在工业规模上可行的合成，其以高的总产率可重现地提供式(I)化合物，生产成本低而纯度高，并满足所有监管要求。
根据本发明的方法的一个特征是中间体的纯化步骤通过形成盐来进行，因此可以省去色谱纯化步骤。对映选择性合成意味着不需要手性色谱阶段来分离外消旋体的对映异构体。与WO 2014/012934中公开的合成相比，根据本发明的方法中的合成阶段的数量已经减少。
因此，根据本发明的方法适用于在工业规模上可行的合成中以高的总产率和高纯度可重现地制备式(I)化合物。
方案1
Figure BDA0003949494750000031
方案2
Figure BDA0003949494750000032
方案3
Figure BDA0003949494750000041
方案4
Figure BDA0003949494750000051
方案1显示了制备式(XII)化合物所需的式(III)化合物的制备。
方案2显示了通过式(VIII)化合物的中间体制备式(XII)化合物的合成步骤的概述。
方案3显示了通过式(XV)化合物的中间体制备式(XII)化合物的合成步骤的概述。
方案4显示了制备式(XII)化合物的合成步骤的概述，其中反应机制类似于方案3中所示的反应机制，除了各种中间体阶段没有被分离出来。
各合成阶段的描述
实施例1
方法步骤1
Figure BDA0003949494750000061
方法步骤1(方案2和3)描述了由式(IV)的4-(2-羟乙基)苄腈制备式(V)的2-(4-氰基苯基)乙基4-甲基苯磺酸酯。在此将式(IV)化合物、氢氧化钾和4-甲苯磺酰氯(TsCl)加入惰性溶剂例如合适的醚中，如2-甲基四氢呋喃(2-MTHF)、四氢呋喃(THF)或二恶烷，优选THF，并搅拌。温度保持在-10℃和0℃之间，直到加入所有化合物，以避免产生氰基苯乙烯及其聚合产物的消除反应。随后在0℃至30℃，优选22℃的温度下搅拌，直至转化完成。
式(V)化合物可以例如通过水性后处理(aqueous workup)和随后的结晶来分离。合适的水性后处理方法是本领域技术人员已知的提取，能够分离出副产物和过量的氢氧化钾。例如，在氯化铵存在下，可以用二氯甲烷(DCM)和水进行水性后处理。结晶可以发生在例如环己烷中。这包括将溶剂换为环己烷，在30℃至50℃、优选41℃的温度下减压浓缩，冷却至20℃至30℃、优选22℃的温度，分离固体并在30℃至50℃、优选40℃的温度下在干燥箱中干燥。
本发明提供了制备式(V)化合物的方法
Figure BDA0003949494750000062
其特征在于式(IV)化合物在惰性溶剂中与氢氧化钾和4-甲苯磺酰氯反应
Figure BDA0003949494750000071
本发明还提供了制备上述式(V)化合物的方法，其中所述惰性溶剂是选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃或二恶烷，优选四氢呋喃的醚。
本发明还提供了制备上述式(V)化合物的方法，其中加入式(IV)化合物、氢氧化钾和4-甲苯磺酰氯时的温度保持在-10℃至0℃之间。
本发明进一步提供了制备上述式(V)化合物的方法，其中转化在0℃至30℃、优选22℃的温度下进行。
实施例2
方法步骤2
Figure BDA0003949494750000072
为了通过方法步骤2(方案2和3)制备式(VII)的4-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈，将式(V)的2-(4-氰基苯基)乙基4-甲基苯磺酸酯悬浮在合适的醚(优选THF)中，加入式(VI)的2-甲氧基苯乙胺和叔胺碱，例如且优选三乙胺，并在回流下加热，优选2小时。随后，将溶剂换为水，并在0至30℃的温度下加入无机酸，优选盐酸，更优选25％盐酸。分离反应混合物中的固体。
式(VII)化合物优选在水性后处理后作为油分离。合适的水性后处理方法是本领域技术人员已知的提取，能够分离出副产物，例如过量的甲苯磺酸。例如且优选地，将分离的固体与水混合并搅拌，然后过滤掉固体。此操作可以重复执行。固体优选在30至60℃、更优选50℃的温度下与乙酸乙酯混合，并搅拌，固体优选在10至30℃、更优选20℃的温度下分离。在低于大气压力下，优选在40℃的温度下，可以重复进行此操作以至该固体干燥。在进一步的步骤中，将固体与乙酸乙酯和盐酸(优选15％盐酸)的混合物混合，以获得式(VII)化合物的盐酸盐，所述盐酸盐在低于大气压力下，优选在40℃的温度下干燥。为获得式(VII)化合物的游离碱，将获得的固体溶解在DCM和水中，优选以等体积比例溶解，并用碱(优选氢氧化钠溶液，更优选45％氢氧化钠溶液)调节pH至13-14之间。分离有机相，用水洗涤，并在低于大气压力下，优选在40℃的温度下浓缩，得到油。
伯胺的烷基化反应通常提供可能的聚烷基化产物的混合物。该方法的优点是在优化的反应和后处理条件下以良好的纯度和产率获得所需的单烷基化产物VII。这里形成的聚烷基化产物也通过优化的纯化成功地去除。
本发明还提供式(VII)化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
Figure BDA0003949494750000081
本发明还提供式(VII)化合物的草酸盐。
本发明还提供了制备式(VII)化合物的方法，其特征在于将式(V)化合物
Figure BDA0003949494750000082
在第一步中，在叔胺碱存在下悬浮于合适的醚中，与式(VI)化合物反应，
Figure BDA0003949494750000083
在第二步中，将溶剂变为水，并加入无机酸。
本发明还提供了制备上述式(VII)化合物的方法，其中所述合适的醚是四氢呋喃。
本发明还提供了制备上述式(VII)化合物的方法，其中所述叔胺碱是三乙胺。
本发明还提供了制备上述式(VII)化合物的方法，其中反应在第一步中在回流温度下进行。
本发明还提供了制备上述式(VII)化合物的方法，其中第二步在0℃至30℃的温度下进行。
本发明还提供了制备上述式(VII)化合物的方法，其中所述无机酸是盐酸，优选25％盐酸。
实施例3
方法步骤3
Figure BDA0003949494750000091
现有技术描述了通过5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈(II)与式XVII的胺进行还原胺化和随后的烷基化反应制备式(I)化合物，得到外消旋终产物。随后，需要在手性色谱阶段分离对映异构体。这在技术上是非常复杂和昂贵的，并且需要消耗大量的溶剂。在本发明中，令人惊讶地发现了制备(5R)-5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈(式(III)化合物)的有效方法。借助于式(III)化合物，可获得对映异构纯的终产物，其避免了不利的手性色谱阶段。
为了在方法步骤3(方案1)中制备式(III)的(5R)-5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈，首先将式(II)的5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈(制法作为实施例4A公开于WO2014/12934中)加入合适的溶剂中。合适的溶剂是本领域技术人员公知为溶剂的酯例如乙酸乙酯，和醚例如乙醚、二恶烷、四氢呋喃；优选使用乙酸乙酯。在优选0-40℃、更优选20℃的温度下，优选以催化量加入叔胺碱，例如优选三乙胺和(对伞花烃)[(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺]钌(ruthenium-p-cymene-R,R-TsDPEN，CAS号：192139-92-7)。在优选-5至10℃、更优选0至5℃的温度下，加入甲酸，并除去形成的气体。在优选20至50℃、更优选40℃的温度下继续搅拌，直到转化完成。
式(III)化合物优选在后处理和接着的结晶后分离。为了后处理，将反应混合物与优选等体积的乙酸乙酯和无机酸(优选盐酸，更优选1N盐酸)的混合物混合并搅拌，分离上层相。将C6-C8-烷烃(优选庚烷，更优选正庚烷)加入到上层相中，并在低于大气压力下，优选在20至50℃、更优选40℃的温度下浓缩该混合物。此步骤可重复进行。在20℃的优选温度下，从混合物中分离出固体形式的式(III)化合物并干燥，优选在40℃的减压下干燥。
本发明还提供式(III)的(5R)-5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
Figure BDA0003949494750000101
本发明还提供了制备式(III)化合物的方法，其特征在于式(II)化合物
Figure BDA0003949494750000102
与叔胺碱、(对伞花烃)[(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺]钌和甲酸反应以得到式(III)化合物。
本发明还提供了制备上述式(III)化合物的方法，其中所述胺碱是三乙胺，(对伞花烃)[(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺]钌以催化量使用。
本发明还提供了制备上述式(III)化合物的方法，其中在反应之前，将式(II)化合物溶解在选自乙酸乙酯、乙醚、二恶烷和四氢呋喃的溶剂中，优选乙酸乙酯。
本发明还提供了制备上述式(III)化合物的方法，其中式(II)化合物在第一步中与胺碱和(对伞花烃)[(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺]钌混合，并在第二步中加入甲酸。
本发明进一步提供了制备如上所述的式(III)化合物的方法，其中式(II)化合物在第一步中与胺碱和(对伞花烃)[(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺]钌在0℃至40℃、优选20℃的温度下混合，并且在第二步中在-5℃至10℃、优选0℃至5℃的温度下加入甲酸。
本发明还提供了制备上述式(III)化合物的方法，其中，在加入甲酸后，在20℃至50℃、优选40℃的温度下继续搅拌，直到转化完成。
实施例4
方法步骤4
Figure BDA0003949494750000111
方法步骤4(方案2)描述了式(VIII)的(5S)-5-{[2-(4-氰基苯基)乙基][2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈的制备。为此，优选排除水，更优选在保护性气体气氛下，例如在氩气喷射下，将(5R)-5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈(III)的溶液溶解在合适的溶剂中。合适的溶剂是那些在反应温度下为液体的溶剂，例如THF或DCM；优先使用DCM。向溶液中加入合适的碱。合适的碱是空间位阻仲胺或2,6-二取代吡啶，例如2,6-二甲基吡啶或2,6-二叔丁基吡啶。合适的空间位阻仲胺是例如二异丙胺、2,5-二甲基哌啶或2,2,5,5-四甲基哌啶。与空间不受阻碍的胺或叔胺相比，用这些化合物惊人地可获得更好的产率。尤其不足为奇的是，最有利的产率是通过使用优选基于式(III)化合物计摩尔过量的二异丙胺而获得。二异丙胺作为仲胺，是这类反应不常用的碱。将反应混合物冷却至-90℃至-50℃之间的温度，优选-78℃至-65℃之间。在保持该温度范围的同时，加入式(VII)的4-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈，优选基于式(III)化合物计以1：1的摩尔比加入，并搅拌。
式(VIII)化合物优选在水性后处理和接着的结晶后分离。合适的水性后处理方法是本领域技术人员已知的提取，能够分离出副产物。例如且优选地，反应混合物在完全转化后，可以与合适的酸(优选草酸或磷酸，更优选草酸)混合，并调节至-10至15℃、优选0-5℃的温度。将硅藻土加入混合物中，搅拌。滤出固体并丢弃，用水洗涤液态有机相，并用碱(优选氨溶液，更优选27％氨溶液)调节pH至7.5-9，优选8。分离有机相并优选在低于大气压力下浓缩得到油。
式(VIII)化合物通过将油溶解在乙醇中而结晶。在50℃或更低，优选40℃或更低，更优选40℃的温度下，式(VIII)化合物结晶出来，优选在接种后。通过本领域技术人员已知的方法分离和干燥固体，优选在低于大气压力下、25℃的温度和氮气流中。
本发明还提供式(VIII)的化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
Figure BDA0003949494750000121
本发明还提供式(VIII-1)的化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物
Figure BDA0003949494750000122
其中
R1是C1-C4-烷基。
本发明还提供了制备式(VIII-1)化合物的方法
Figure BDA0003949494750000123
其中
R1是C1-C4-烷基，
其特征在于，在第一步中，在-90℃至-50℃的温度下，在选自空间位阻仲胺和2,6-二取代吡啶的碱存在下，将三氟甲磺酸酐加入式(III)化合物，
Figure BDA0003949494750000131
并在第二步中与式(VII-1)化合物反应
Figure BDA0003949494750000132
其中
R1是C1-C4烷基。
在本发明的上下文中，“C1-C4-烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链单价烷基。优选的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本发明还提供了制备上述式(VIII-1)化合物的方法，其中R1是甲基。
本发明还提供了制备上述式(VIII-1)化合物的方法，其中反应在-78℃至-65℃的温度下进行。
本发明还提供了制备上述式(VIII-1)化合物的方法，其中所述空间位阻仲胺选自二异丙胺、2,5-二甲基哌啶和2,2,5,5-四甲基哌啶。
本发明还提供了制备式(VIII-1)化合物的方法，其中所述碱是二异丙胺。
本发明还提供了制备式(VIII-1)化合物的方法，其中温度为-78℃至-65℃，优选-76℃。
本发明还提供了制备式(VIII-1)化合物的方法，其中式(III)化合物已溶解于四氢呋喃或二氯甲烷，优选二氯甲烷。
本发明还提供了制备上述式(VIII-1)化合物的方法，其中所述碱为摩尔过量，优选为3：1的比例，基于式(III)化合物计。
本发明还提供了制备上述式(VIII-1)化合物的方法，其中三氟甲磺酸酐以摩尔过量加入，优选为1.5：1的比例，基于式(III)化合物计。
本发明还提供了制备上述式(VIII-1)化合物的方法，其中式(VII-1)化合物以1：1至1.1：1的摩尔比使用，基于式(III)化合物计。
本发明还提供了制备上述式(VIII-1)化合物的方法，其中该方法在排除水的情况下进行，优选在保护性气体气氛下进行，更优选在喷射氩气的同时进行。
本发明还提供了制备上述式(VIII-1)化合物的方法，其中该方法在排除水的情况下进行，优选在保护性气体气氛下进行，更优选在喷射氩气的同时进行。
实施例5
方法步骤5
Figure BDA0003949494750000141
为了在方法步骤5(方案3)中制备式(XIII)的4-(2-{[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈，首先搅拌氯化铝，直到与合适的烷基硫醇、优选正十二硫醇(十二烷基硫醇)溶解，优选摩尔比在1：1和1：3之间，更优选1：1.8。在0至40℃、优选10至20℃的温度下，加入式(VII)的4-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈，并优选在30至50℃、更优选40℃的温度下搅拌混合物数小时。
已经发现，令人惊讶的是，借助于氯化铝制备是有利的，因为式(XIII)化合物作为铝络合物(Al络合物)不溶于合适的溶剂，例如DCM或甲苯，并且沉淀出来。Al络合物的溶解度取决于溶剂；例如，它可溶于THF。这种非预见性的情况可以有利地用于反应混合物的纯化，因为将形成的反应产物分离为不溶性Al络合物，并用合适的溶剂(优选DCM或甲苯，更优选DCM)洗涤。随后，络合物可以溶解在合适的溶剂(优选THF)中，并且可以通过加入基于式(VII)化合物计摩尔过量的酒石酸盐，优选酒石酸钾钠溶液，而从络合物中释放式(XIII)化合物。通过添加酒石酸盐从络合物中释放可重复进行。
式(XIII)化合物优选在碱性水溶液后处理之后分离。碱性水溶液后处理的合适方法是本领域技术人员已知的提取，能够分离出副产物。为此，例如，将溶剂换为DCM，加入氨水溶液，优选27％氨水溶液，用水洗涤混合物，并将有机相浓缩成油。
本发明还提供式(XIII)化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
Figure BDA0003949494750000151
本发明还提供了制备式(XIII)化合物的方法，其特征在于，在第一步中将氯化铝与合适的烷基硫醇混合，并在第二步中与式(VII)化合物在溶剂二氯甲烷或甲苯中反应。
Figure BDA0003949494750000152
本发明还提供了制备上述式(XIII)化合物的方法，其中合适的烷基硫醇是正十二硫醇。
本发明还提供了制备上述式(XIII)化合物的方法，其中溶剂是甲苯和/或二氯甲烷，优选二氯甲烷。
本发明还提供了制备上述式(XIII)化合物的方法，其中以1：1至1：3的摩尔比加入合适的烷基硫醇，基于式(VII)化合物计，更优选以1：1.8的摩尔比加入合适的烷基硫醇，基于式(VII)化合物计。
本发明还提供了制备上述式(XIII)化合物的方法，其中式(VII)化合物在0℃至40℃、优选10℃至20℃的温度下加入。
本发明还提供了制备上述式(XIII)化合物的方法，其中第二步中的转化在30℃至50℃、更优选40℃的温度下进行。
本发明还提供了制备上述式(XIII)化合物的方法，其中分离所形成的式(XIII)的不溶性化合物并将其溶解在四氢呋喃中，然后加入酒石酸盐溶液。
实施例6
方法步骤6A和6B描述了式(XIV)的4-(2-{[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈的制备。
方法步骤6A：
Figure BDA0003949494750000161
为了通过方法步骤6A(方案3)制备式(XIV)的4-(2-{[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈，将式(XIII)的4-(2-{[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈溶解在合适的溶剂中，例如醚或卤代烃，优选DCM。在0℃至40℃、优选20℃至35℃的温度下，式(XIII)化合物的羟基被甲硅烷基保护基保护。所使用的甲硅烷基保护基可以是本领域技术人员已知的甲硅烷基保护基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；优选叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)。为此，将式(XIII)化合物与合适的甲硅烷基氯(优选叔丁基二甲基甲硅烷基氯)，在胺碱(优选咪唑)的存在下，在0℃至40℃、优选20℃至35℃的温度下搅拌，直到转化完成。胺碱以1：1的摩尔比存在或相对于式(XIII)化合物过量存在，优选以1.5倍摩尔过量存在。
在浓缩之前，反应混合物可以通过本领域技术人员已知的碱性水溶液纯化来纯化。为此，例如，向反应混合物中加入碳酸钾水溶液，用水反复洗涤有机相，并用硫酸钠干燥有机相。
可通过将式(XIV)化合物沉淀为草酸盐来实现替代的优选纯化。为此，用水洗涤反应混合物后，将有机相的溶剂转变为甲醇，并将混合物加热至40℃至80℃，优选65℃。在加入基于式(XIV)化合物计过量的草酸后，在40℃至65℃、优选50℃至55℃的温度下搅拌混合物，然后冷却至0℃至20℃、优选5℃至10℃的温度。分离沉淀的固体，悬浮并在水和惰性溶剂的混合物中搅拌，所述惰性溶剂显示出与水的相分离，例如DCM、甲苯或醚，优选DCM。在通过合适的碱(例如且优选氢氧化钠溶液)将pH调节到10.5至12.5后，分离相并浓缩有机相。
浓缩在25℃至70℃、优选30℃至50℃、更优选35℃下进行，优选在低于大气压力下进行，得到作为油的式(XIV)化合物。
本发明还提供式(XIV)化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
Figure BDA0003949494750000171
本发明还提供式(XIV-1)化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物
Figure BDA0003949494750000172
其中
R2是甲硅烷基保护基。
本发明还提供了制备式(XIV-1)化合物的方法
Figure BDA0003949494750000173
其中
R2是甲硅烷基保护基，
其特征在于式(XIII)化合物
Figure BDA0003949494750000174
在胺碱存在下与合适的甲硅烷基氯反应。
在本发明的上下文中，“甲硅烷基保护基”是本领域技术人员已知的甲硅烷基保护基，并且能够通过有机硅化合物将反应性官能团转化为非反应性形式。优选使用三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，特别优选使用叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)。
在本发明的上下文中，合适的甲硅烷基氯是用于制备相应甲硅烷基保护基的甲硅烷基氯。
本发明还提供了制备式(XIV-1)化合物的方法，其中所述胺碱是咪唑。
本发明还提供了制备式(XIV-1)化合物的方法，其中R2选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
本发明还提供了制备式(XIV-1)化合物的方法，其中R2是叔丁基二甲基甲硅烷基。
本发明还提供了制备式(XIV-1)化合物的方法，其中合适的甲硅烷基氯选自三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯、三异丙基甲硅烷基氯、叔丁基二苯基甲硅烷基氯和叔丁基二甲基甲硅烷基氯。
本发明还提供了制备式(XIV-1)化合物的方法，其中合适的甲硅烷基氯是叔丁基二甲基甲硅烷基氯。
本发明还提供了制备式(XIV-1)化合物的方法，其中所述胺碱以1.5：1的摩尔比或过量存在，基于式(XIII)化合物计。
方法步骤6B：
Figure BDA0003949494750000181
或者，式(XIV)化合物可以在方法步骤6B(方案4)中由式(V)的2-(4-氰基苯基)乙基4-甲基苯磺酸盐和式(XVII)的2-(2-氨基乙基)苯酚制备。为此，将式(V)化合物溶解在合适的溶剂(例如醚，优选DCM或THF，更优选THF)中，并将式(XVII)的2-(2-氨基乙基)苯酚优选以基于式(V)化合物计2：1以上的比例，以及三乙胺优选以基于式(V)化合物计3：1以上的比例加入。将反应混合物加热数小时，优选20至60小时，更优选46小时，优选在对应于反应混合物沸腾温度的温度下。如果没有使用DCM作为溶剂，则优选将溶剂换为DCM。例如，这可以通过在减压和60℃以下的温度下去除原始溶剂，然后加入DCM来实现。然后可以用已知的方法洗涤溶液，例如优选用碳酸氢钠洗涤一次或多次，并任选地进一步浓缩，例如优选在45℃以下的温度下。
向所得溶液中加入咪唑，优选基于式(V)化合物计以2：1至5：1的比例，优选以3：1的比例，并在20至35℃的温度、更优选室温下搅拌，直到转化完成。
随后可进行本领域技术人员已知的碱性水溶液纯化。为此目的，优选设想以下方法：用水洗涤反应混合物一次或多次，并将溶剂换为甲醇。在40至70℃、优选50至55℃的温度下加入草酸，并搅拌混合物。冷却到0至20℃、优选5至10℃后，分离固体并用甲醇洗涤。将残留物悬浮在DCM或甲苯与水(优选DCM与水)优选体积比为1:1的混合物中，并在15至40℃、优选25至35℃的温度下，与浓缩的碱(优选氢氧化钠溶液，更优选45％氢氧化钠溶液)混合，获得10.5至12.5的pH。加入水后，分离有机相，优选在低于大气压力下浓缩。式(XIV)化合物作为油获得。
该方法的一个优点是式(V)的2-(2-氨基乙基)苯酚的烷基化不预先保护苯酚的羟基官能团(其可以在碱性条件下进入烷基化反应)，可以得到伯胺的所需单烷基化产物。
本发明还提供了制备式(XIV-1)化合物的方法
Figure BDA0003949494750000191
其中
R2是甲硅烷基保护基，
其特征在于式(XVI)和(V)的化合物
Figure BDA0003949494750000192
在第一步中，在胺碱例如三乙胺的存在下偶联，反应产物在第二步中同样在胺碱的存在下与适当的甲硅烷基氯反应。
本发明还提供了制备上述式(XIV-1)化合物的方法，其中第一步中的所述胺碱是三乙胺。
本发明还提供了制备上述式(XIV-1)化合物的方法，其中第一步在作为溶剂的合适的醚中进行。
本发明还提供了制备上述式(XIV-1)化合物的方法，其中合适的醚是二氯甲烷或四氢呋喃。
本发明还提供了制备上述式(XIV-1)化合物的方法，其中以2：1以上的摩尔比使用式(XVI)化合物，基于式(V)化合物计。
本发明还提供了制备上述式(XIV-1)化合物的方法，其中以3：1以上的摩尔比使用三乙胺，基于式(V)化合物计。
本发明还提供了制备上述式(XIV-1)化合物的方法，其中第一步中的转化在沸腾温度下进行数小时，优选20至60小时，更优选46小时。
本发明还提供了制备上述式(XIV-1)化合物的方法，其中第二步中的胺碱是咪唑。
本发明还提供了制备上述式(XIV-1)化合物的方法，其中第二步中的胺碱以2：1至5：1的摩尔比使用，优选3：1的摩尔比，基于式(V)化合物计。
本发明还提供了制备上述式(XIV-1)化合物的方法，其中第二步在20℃至35℃的温度下进行。
实施例7
方法步骤7
Figure BDA0003949494750000201
为了在方法步骤7(方案3)中制备式(XV)的(5S)-5-{[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基][2-(4-氰基苯基)乙基]氨基}
-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈，将式(III)的(5R)-5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈加入到合适的溶剂中。合适的溶剂是那些在反应温度下为液体的溶剂，例如THF或DCM；优先使用DCM。向溶液中加入合适的碱。合适的碱是空间位阻仲胺或2,6-二取代吡啶。合适的空间位阻仲胺是例如二异丙胺、2,5-二甲基哌啶或2,2,5,5-四甲基哌啶，优选二异丙胺。特别优选加入过量的二异丙胺，更优选3当量二异丙胺，基于式(X)化合物计。与空间不受阻碍的胺或叔胺相比，用这些化合物惊人地可获得更好的产率。特别令人惊讶的是，最有利的产率是通过使用二异丙胺获得的。
将反应混合物冷却到-90℃至-50℃，优选-78℃至-65℃，并加入三氟甲磺酸酐，优选过量，更优选1.5当量，基于式(III)化合物计，并搅拌混合物。在保持上述温度范围的同时，将式(XIV)的4-(2-{[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈加入溶解在DCM中，优选以基于式(III)化合物计的等摩尔量，更优选1.0当量至1.1当量，基于式(III)化合物计，并搅拌混合物直到转化完成。随后，将反应混合物加热至10至30℃，优选20℃。
在浓缩之前，反应混合物可以通过本领域技术人员已知的酸性水溶液纯化来纯化。为此，反应混合物用无机酸(优选磷酸或盐酸，更优选盐酸)酸化，任选地用水洗涤，并分离有机相。
浓缩在30℃至80℃、优选30℃至60℃、更优选40℃下进行，优选在低于大气压力下进行，得到作为油的式(XV)化合物。
任选地，所得的油可以通过硅胶过滤。为此，将所述油溶解在合适的溶剂(优选DCM)中，通过硅胶过滤，并用合适的溶剂稀释，所述溶剂优选乙酸乙酯和正己烷比例为1:2(乙酸乙酯：正己烷)的溶剂混合物。随后，在上述条件下再次浓缩产物溶液。
本发明还提供式(XV)化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
Figure BDA0003949494750000211
本发明还提供式(XV-1)化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物
Figure BDA0003949494750000221
其中
R2是甲硅烷基保护基。
本发明还提供了制备式(XV-1)化合物的方法
Figure BDA0003949494750000222
其中
R2是甲硅烷基保护基，
其特征在于，在第一步中，在-90℃至-50℃的温度下，在选自空间位阻仲胺和2,6-二取代吡啶的碱和三氟甲磺酸酐存在下，加入式(III)化合物,
Figure BDA0003949494750000223
并在第二步中与式(XVI-1)化合物反应
Figure BDA0003949494750000224
其中
R2是甲硅烷基保护基。
本发明还提供了制备上述式(XV-1)化合物的方法，其中空间位阻仲胺选自二异丙胺、2,5-二甲基哌啶和2,2,5,5-四甲基哌啶。
本发明还提供了制备上述式(XV-1)化合物的方法，其中所述碱是二异丙胺。
本发明还提供了制备上述式(XV-1)化合物的方法，其中温度优选为-78℃至-65℃，优选为-76℃。
本发明还提供了制备上述式(XV-1)化合物的方法，其中式(III)化合物已溶解于四氢呋喃或二氯甲烷，优选二氯甲烷。
本发明还提供了制备上述式(XV-1)化合物的方法，其中基于式(III)化合物计以摩尔过量，优选以1.5：1的比例加入三氟甲磺酸酐。
本发明还提供了制备上述式(XV-1)化合物的方法，其中基于式(III)化合物计，所述碱摩尔过量，优选为3：1的比例。
本发明还提供了制备上述式(XV-1)化合物的方法，其中基于式(III)化合物计，式(XIV-1)化合物的摩尔比为1：1至1.1：1。
本发明还提供了制备上述式(XV-1)化合物的方法，其中该方法在排除水的情况下进行，优选在保护性气体气氛下进行，更优选在喷射氩气的同时进行。
实施例8
方法步骤8
Figure BDA0003949494750000231
为了在方法步骤8(方案3)中制备式(XVI)的(5S)-5-{[2-(4-氰基苯基)乙基][2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈，将式(XV)的(5S)-5-{[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基][2-(4-氰基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈在合适的醇(优选甲醇)中与高浓度盐酸(优选37％或25％盐酸)，在10℃至40℃、优选25℃的温度下混合，直到转化完成。
在用氨水溶液(优选30％氨溶液)中和后，式(VI)化合物可以固体形式提取。这些固体可以在水和二氯甲烷的混合物中搅拌，有机相可以用水洗涤并浓缩。
所获得的固体也可以在回流温度下溶解在甲醇和水的混合物中，并且通过冷却到室温，不添加手性试剂就可以令人惊讶地获得具有相对高的对映异构纯度。这对于制备对映异构纯的活性成分特别有利。
本发明还提供式(XVI)化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
Figure BDA0003949494750000241
本发明还提供了制备式(XVI)化合物的方法，其特征在于式(XV-1)化合物
Figure BDA0003949494750000242
其中
R2是甲硅烷基保护基，
与无机酸反应。
本发明还提供了制备上述式(XVI)化合物的方法，其中无机酸是盐酸，优选25％盐酸。
本发明还提供了制备上述式(XVI)化合物的方法，其中转化在10℃至40℃、优选25℃的温度下进行。
本发明还提供了制备上述式(XVI)化合物的方法，其中转化在甲醇中进行。
本发明还提供了制备上述式(XVI)化合物的方法，其中在反应后，将混合物与氨溶液，优选30％氨溶液混合，并以固体形式提取式(VI)化合物。
实施例9
方法步骤9A：
Figure BDA0003949494750000251
为了在方法步骤9A(方案3)中制备式(IX)的(5S)-5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸,在90℃至110℃、优选103℃的温度下，将式(XVI)的(5S)-5-{[2-(4-氰基苯基)乙基][2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈悬浮在高浓度盐酸(优选25％盐酸)中，直到转化完成。反应产物可直接用于下一阶段。
或者，首先将反应产物冷却到15℃至50℃、优选40℃的温度下，过滤悬浮液并将滤液用于下一阶段。
本发明还提供式(IX)化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
Figure BDA0003949494750000252
本发明还提供了制备式(IX)化合物的方法，其特征在于式(XVI)化合物
Figure BDA0003949494750000253
与无机酸反应。
本发明还提供了制备上述式(IX)化合物的方法，其中无机酸是盐酸，优选25％盐酸。
本发明进一步提供了制备上述式(IX)化合物的方法，其中转化在90℃至110℃、优选103℃的温度下进行
方法步骤9B：
Figure BDA0003949494750000261
在替代方法步骤9B(方案2)中，式(IX)化合物可由式(VIII)的(5S)-5-{[2-(4-氰基苯基)乙基][2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈制备。为此，将式(VIII)化合物悬浮在高浓度氢溴酸(优选48％氢溴酸)中，并在90℃至110℃、优选108℃的温度下搅拌，直到转化完成。随后，首先将反应产物冷却到15℃至40℃、优选25℃的温度，并用DCM洗涤，水相用于下一阶段。
工艺9B产生有毒的甲基溴；因此，反应中形成的气体必须由气体洗涤器收集。此外，氢溴酸作为反应物具有很强的腐蚀性。
本发明还提供了制备式(IX)化合物的方法，其特征在于式(VIII)化合物
Figure BDA0003949494750000262
在90℃至110℃的温度下与氢溴酸反应。
本发明还提供了制备上述式(IX)化合物的方法，其中使用48％氢溴酸。
本发明还提供了制备上述式(IX)化合物的方法，其中转化在108℃的温度下进行。
实施例10
Figure BDA0003949494750000271
方法步骤10A：
为了在方法步骤10A(方案2和3)中制备式(X)的(5S)-5-({2-[4-(丁氧羰基)苯基]乙基}[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸丁酯，将式(IX)的(5S)-5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸在无机酸(优选盐酸)和作为溶剂的合适的醇(例如丁醇，优选正丁醇)中加热至沸腾并搅拌直到转化完成。除去例如由于前体而存在并在反应中形成的任何水性溶剂组分。这可以例如通过连续加入有机溶剂直到达到有机溶剂的沸腾温度的蒸馏法来实现。所述步骤优选在低于大气压力下进行。随后冷却至10℃至30℃，优选22℃，并进行碱性水溶液纯化。任选地，冷却之后过滤，并用滤液进行碱性水溶液纯化。
碱性水溶液纯化方法是本领域技术人员已知的；对于碱性水溶液纯化，优选加入乙酸乙酯和碱性水溶液，优选氨溶液或碳酸钾和水，搅拌并除去和丢弃水相。在第二步中，优选向剩余的有机相中加入水和氯化钠，搅拌并除去和丢弃水相。在第三步中，优选向剩余的有机相中加入水，搅拌并除去和丢弃水相。在最后一步中，剩余的有机相在30℃至80℃、优选40℃至70℃、更优选55℃的温度下，优选在低于大气压力下浓缩，得到作为油的式(X)化合物。
任选地，将获得的油溶解在DCM和甲醇中并用硅胶过滤，并且在上述条件下再次浓缩获得的滤液以得到油。
该方法的一个优点是反应中存在或形成的水可以通过共沸蒸馏非常有效地从反应混合物中除去，因此可以缩短达到完全转化之前的反应时间。在此丁醇与其它溶剂相比值得注意，因为与其它溶剂(例如乙腈)相比，基于蒸馏出的溶剂量计，丁醇从反应混合物中除去相当多的水。这对蒸馏时间有有利的影响。在工业规模上，更短的蒸馏时间导致更低的操作成本和设备占用时间以及更低的能源成本。此外，用于共沸蒸馏的溶剂同时是用于形成丁酯的试剂，这使得不需要使用另一种溶剂。该方法的另一个优点是，在达到完全转化时，无需进一步的分析研究就可以通过在所选蒸馏条件(蒸馏压力)下达到丁醇沸点的内部温度来指示反应的结束。这特别是在工业规模上相当有利。
本发明还提供式(X)化合物以及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
Figure BDA0003949494750000281
本发明还提供了制备式(X)化合物的方法，其特征在于式(IX)化合物
Figure BDA0003949494750000282
在无机酸存在下与正丁醇反应。
本发明还提供了制备上述式(X)化合物的方法，其中使用正丁醇。
本发明还提供了制备上述式(X)化合物的方法，其中无机酸是盐酸。
本发明还提供了制备上述式(X)化合物的方法，其中转化在沸腾温度下进行。
方法步骤10B：
Figure BDA0003949494750000291
或者，式(X)的(5S)-5-({2-[4-(丁氧羰基)苯基]乙基}[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸丁酯可由式(III)和式(XIV)化合物获得，而无需分离中间体(方法步骤10B-方案4)。为此，连续执行方法步骤7、8、9A和10A，并且从方法步骤获得作为油的相应产物并直接用于相应的下一阶段。
本发明还提供了制备式(X)化合物的方法
Figure BDA0003949494750000292
其特征在于，在第一步中，在-90℃至-50℃的温度下，在选自空间位阻仲胺和2,6-二取代吡啶的碱存在下，将三氟甲磺酸酐加入式(III)的化合物,
Figure BDA0003949494750000301
并在第二步中在-90℃至-50℃的温度下与式(XIV-1)化合物反应
Figure BDA0003949494750000302
其中
R2是甲硅烷基保护基，
在第三步中，反应产物与盐酸反应，并且在第四步中，反应产物在无机酸存在下与丁醇反应。
本发明还提供了制备上述式(X)化合物的方法，其中空间位阻仲胺选自二异丙胺、2,5-二甲基哌啶和2,2,5,5-四甲基哌啶。
本发明还提供了制备上述式(X)化合物的方法，其中碱为二异丙胺。
本发明还提供了制备上述式(X)化合物的方法，其中第一步和第二步中的温度为-78℃至-65℃，优选-76℃。
本发明还提供了制备上述式(X)化合物的方法，其中式(III)化合物已溶解于四氢呋喃或二氯甲烷，优选二氯甲烷。
本发明还提供了制备上述式(X)化合物的方法，其中以摩尔过量、优选以1.5：1的比例加入三氟甲磺酸酐，基于式(III)化合物计。
本发明还提供了制备上述式(X)化合物的方法，其中碱为摩尔过量，优选为3：1的比例，基于式(III)化合物计。
本发明还提供了制备上述式(X)化合物的方法，其中以1：1至1.1：1的摩尔比使用式(XIV-1)化合物，基于式(III)化合物计。
本发明还提供了制备上述式(X)化合物的方法，其中该方法在排除水的情况下进行，优选在保护性气体气氛下进行，更优选在喷射氩气的同时进行。
本发明还提供了制备上述式(X)化合物的方法，其中使用的丁醇是正丁醇。
本发明还提供了制备上述式(X)化合物的方法，其中无机酸是盐酸。
本发明还提供了制备上述式(X)化合物的方法，其中第三步中的转化在90℃至110℃、优选103℃的温度下进行，第四步中的转化在沸腾温度下进行。
实施例11
方法步骤11
Figure BDA0003949494750000311
为了制备式(XII)化合物，将式(X)的(5S)-5-({2-[4-(丁氧羰基)苯基]乙基}[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸丁酯(方法步骤11-方案4)溶解在惰性极性溶剂(例如合适的醚、丙酮或乙腈，优选乙腈)中，优选在10℃至40℃、优选25℃的温度下。然后优选在40℃至60℃的温度和低于大气压力下蒸馏，优选在80毫巴至120毫巴，更优选120毫巴，并加入乙腈。这个步骤可以重复。
将式(XI)的4-(溴甲基)-3-氯-4’-(三氟甲基)[联苯]加入到溶液中，优选以1当量至2当量，更优选1.2当量，基于式(X)化合物计。向溶液中加入添加剂，该添加剂选自碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾或氢氧化钠，或四烷基碳酸铵，例如四甲基-、四乙基-、四丙基-或四丁基碳酸铵、苄基三甲基-、苄基三乙基-、苄基三丙基-或苄基三丁基碳酸铵；优选使用碳酸铯。基于式(X)化合物计，添加剂以摩尔过量加入，优选2当量至4当量，更优选2当量。搅拌混合物直至完全转化为式(XII)化合物。优选地，可以向反应混合物中加入更多量的添加剂，优选碳酸铯，并再次搅拌。过滤所得悬浮液。在丢弃过滤残留物之前，优选用乙腈洗涤。
或者，式(XII)化合物可以分离为油。为了分离油，滤液在15℃至60℃、优选30℃至50℃、更优选40℃的温度下浓缩，得到油。浓缩优选在低于大气压力下进行。
本发明还提供式(XII)化合物及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
Figure BDA0003949494750000321
本发明还提供了制备式(XII-1)化合物的方法
Figure BDA0003949494750000322
其中
R3和R4独立地为C1-C4-烷基，
其特征在于式(X-1)化合物
Figure BDA0003949494750000331
其中
R3和R4独立地为C1-C4-烷基，
在碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或四烷基碳酸铵存在下，与式(XI)化合物反应
Figure BDA0003949494750000332
本发明还提供了制备式(XII)化合物的方法
Figure BDA0003949494750000333
其特征在于式(X)化合物
Figure BDA0003949494750000341
在碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或四烷基碳酸铵存在下，与式(XI)化合物反应
Figure BDA0003949494750000342
本发明还提供了制备上述式(XII-1)化合物的方法，其中作为溶剂使用合适的醚、丙酮或乙腈，优选乙腈。
本发明还提供了制备上述式(XII-1)化合物的方法，其中使用选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的碱金属碳酸盐，优选碳酸铯。
本发明还提供了制备上述式(XII-1)化合物的方法，其中使用选自氢氧化钠和氢氧化钾的碱金属氢氧化物。
本发明还提供了制备上述式(XII-1)化合物的方法，其中使用四烷基碳酸铵。
本发明还提供了制备上述式(XII-1)化合物的方法，其中碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或四烷基碳酸铵以摩尔过量使用，优选以基于式(X)化合物计的2：1至4：1的摩尔比使用，更优选以基于式(X)化合物计的2：1的摩尔比使用。
本发明还提供了制备上述式(XII-1)化合物的方法，其中基于式(X)化合物计，优选以1：1至2：1的摩尔比使用式(XI)化合物，更优选基于式(X)化合物计以1.2：1的摩尔比使用。
式(I)化合物可由式(XII)或(XII-A)化合物通过本领域技术人员已知的酯水解方法制备。举例来说，酯水解可以类似于WO 2014/012934的实施例23中描述的方法进行。
实验部分
缩写和缩略语
abs. 无水
acac 乙酰丙酮合(acetylacetonato)
BINAP (2,2'-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘)
cat. 催化
CI 化学电离(MS)
coe 环辛烯
D 天(数)
TLC 薄层色谱法
DCM 二氯甲烷
DMA 二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
ee 对映异构过量
EI 电子撞击电离法(MS)
Ent 对映异构体/对映异构纯
eq 当量
ESI 电喷雾电离(MS)
EtOAc 乙酸乙酯
GC-MS 气相色谱法-质谱法联用
％by weight 重量百分比
h 小时(数)
HPLC 高压高效液相色谱法
ID 内径
iPrOAc 乙酸异丙酯
iPrOH 异丙醇
conc. 浓缩
l 升
LC-MS 液相色谱法-质谱联用
LDA 二异丙基氨基锂
LiHMDS 二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
min 分钟(数)
MS 质谱
MTBE 2-甲氧基-2-甲基丙烷
NMR 核磁共振光谱
NMP N-甲基-2-吡咯啶
org. 有机
Ph 苯基
pTsOH 对甲苯磺酸
Rf 滞留系数(TLC)
RP-HPLC 逆向高效液相色谱法
RRT 相对滞留时间
Rt 滞留时间
RT 室温
TESCl 氯三乙基甲硅烷
THF 四氢呋喃
v/v (溶液的)体积-体积比
Tint 内部温度
Tout 外部温度
DM water 去矿质水
aq. 水性，水溶液
分析方法：
方法A
高效液相色谱法采用恒温柱烘箱、紫外检测器和数据评估系统，测量波长228nm，范围：6nm，烘箱温度25℃，柱：Chiralpak AD-H，长度：250mm，内径：4.6mm，粒度：5μm，流动相：A：正庚烷，B：异丙醇+0.1％二乙胺，梯度程序：初始1ml/min 80％洗脱液A，20％洗脱液B；16min 1ml/min 40％洗脱液A，60％洗脱液B。样品溶剂：乙醇+0.1％二乙胺，分析溶液：约1.0mg/ml物质，用样品溶剂溶解，进样体积：10μl
Rt：对映异构体1:7.6min，对映异构体2:8.5min
方法B
高效液相色谱法采用恒温柱烘箱、紫外检测器和数据评估系统，测量波长206nm，范围：6nm，烘箱温度30℃，柱：Chiralpak AD-H，长度：250mm，内径：4.6mm，粒度：5μm，流动相：A：正庚烷，B：乙醇+0.1％二乙胺，梯度程序：起始1ml/min 70％洗脱液A，30％洗脱液B；12min 1ml/min 40％洗脱液A，60％洗脱液B。样品溶剂：乙醇+0.1％二乙胺，分析溶液：约1.0mg/ml物质，用样品溶剂溶解，进样体积：5μl
Rt：对映异构体1:5.8min(RRT 1.00)，对映异构体2:7.2min RRT 1.25
方法C
高效液相色谱法采用恒温柱烘箱、紫外检测器和数据评估系统，测量波长204nm，范围：6nm，烘箱温度45℃，柱：Chiralpak AD-H，长度：250mm，内径：4.6mm，粒度：5μm，流动相：A：正庚烷，B：乙醇+0.2％三氟乙酸+0.1％二乙胺，梯度程序：1.5min 1ml/min 60％洗脱液A，40％洗脱液B；样品溶剂：乙醇，分析溶液：约1.0mg/ml物质，用样品溶剂溶解，进样体积：10μl
Rt：对映异构体1：2.9min RRT 1.00，对映异构体2：3.7min RRT1.28
方法D
高效液相色谱法采用恒温柱烘箱、紫外检测器和数据评估系统，测量波长230nm，范围：6nm，烘箱温度40℃，柱：Chiralpak AD-H，长度：250mm，内径：4.6mm，粒度：5μm，流动相：A：正庚烷，B：乙醇+0.1％二乙胺，梯度程序：1min 1ml/min 70％洗脱液A，30％洗脱液B；样品溶剂：乙醇+0.1％二乙胺，分析溶液：约2.0mg/ml物质，用样品溶剂溶解，进样体积：10μl
Rt：对映异构体1：4.9min(RRT 1.00),对映异构体2：5.7min(RRT 1.16)
方法E
高效液相色谱法采用恒温柱烘箱、紫外检测器和数据评估系统，测量波长226nm，范围：6nm，烘箱温度35℃，柱：Chiralpak IB，长度：250mm，内径：4.6mm，粒度：5μm，流动相：A：正庚烷，B：异丙醇+0.1％乙醇胺，梯度程序：1.5min 1ml/min 80％洗脱液A，20％洗脱液B；样品溶剂：正庚烷：异丙醇1:1，分析液：约2.0mg/ml物质，用样品溶剂溶解，进样体积：10μl
Rt：对映异构体1:4.1min，对映异构体2:4.5min
方法F
变形1：
高效液相色谱法采用恒温柱烘箱、紫外检测器和数据评估系统，测量波长228nm，范围：6nm，烘箱温度40℃，柱：Chiralpak OJ-H，长度：250mm，内径：4.6mm，粒度：5μm，流动相：A：正庚烷，B：乙醇+0.1％二乙胺，梯度程序：1min 1ml/min 60％洗脱液A，40％洗脱液B；样品溶剂：乙醇，分析溶液：约1.5mg/ml物质，用样品溶剂溶解，进样体积：10μl
Rt：对映异构体1:10.68min，对映异构体2:12.13min
变形2：
高效液相色谱法采用恒温柱烘箱、紫外检测器和数据评估系统，测量波长228nm，范围：6nm，烘箱温度40℃，柱：Lux 3μCellulose-3(Phenomenex)，长度：150mm，内径：4.6mm，粒度：3μm，流动相：A：正庚烷，B：乙醇+0.1％二乙胺，梯度程序：1min 1ml/min 75％洗脱液A，25％洗脱液B；样品溶剂：乙醇，分析溶液：约1.0mg/ml物质，用样品溶剂溶解，进样体积：10μl
Rt：对映异构体1:7.6min，对映异构体2:8.6min
方法G
高效液相色谱法采用恒温柱烘箱、紫外检测器和数据评估系统，测量波长226nm，范围：6nm，烘箱温度30℃，柱：Chiralpak AD-H，长度：250mm，内径：4.6mm，粒度：5μm，流动相：A：正庚烷，B：异丙醇+0.1％二乙胺，梯度程序：1min 1ml/min 96％洗脱液A，4％洗脱液B；样品溶剂：异丙醇+0.1％二乙胺，分析溶液：约2.0mg/ml物质，用样品溶剂溶解，进样体积：10μl
Rt：对映异构体1:8.6min，对映异构体2:10.7min
方法H
仪器：Waters SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50x1mm；洗脱液A：1L水+0.25ml 99％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.25ml 99％甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烤箱：50℃；流速：0.40ml/min；紫外检测：210nm。
方法I
仪器：Waters SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50x 1mm；洗脱液A：1L水+0.25ml 99％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.25ml 99％甲酸；梯度：0.0min 95％A→6.0min 5％A→7.5min5％A；烤箱：50℃；流速：0.35ml/min；紫外检测：210nm。
方法J
仪器：Micromass Quattro Premier配Waters UPLC；色谱柱：Thermo HypersilGOLD 1.9μ50x 1mm；洗脱液A：1L水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：1L乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min 5％A；烤箱：50℃；流速：0.3ml/min；紫外检测：210nm。
方法K
质谱仪器：Waters(Micromass)QM；HPLC仪器：Agilent 1100系列；色谱柱：AgilentZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5μm；洗脱液A：1L水+0.01mol碳酸铵，洗脱液B：1L乙腈；梯度：0.0min 98％A→0.2min 98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；烤箱：40℃；流速：1.75ml/min；紫外检测：210nm
方法L
MS仪器类型：Waters Synapt G2S；UPLC仪器类型：Waters Acquity I-CLASS；柱：Waters,HSST3,2.1x 50mm,C18 1.8μm；洗脱液A：1L水+0.01％甲酸；洗脱液B：1L乙腈+0.01％甲酸；梯度：0.0min 2％B→2.0min 2％B→13.0min 90％B→15.0min 90％B；烤箱：50℃；流速：1.20ml/min；紫外检测：210nm。
方法M
高效液相色谱法采用恒温柱烘箱、紫外检测器和数据评估系统，测量波长226nm，范围：40nm。柱：Zorbax Bonus-RP，长度：150mm，内径：3.0mm，粒径：3.5μm，流动相：A:水+0.1％TFA，B:ACN+0.1％TFA/甲醇＝2+1，梯度程序：0.0min 50％B→12.0min 70％B→17.0min 90％B→25.0min 90％B；流速：0.60ml/min；样品溶剂：异丙醇+0.1％二乙胺，分析溶液：将约35mg物质溶解在25ml ACN中，并使用水+0.1％TFA(0.7mg/ml)补足至50ml；进样体积：3μl
方法N
高效液相色谱法采用恒温柱烘箱、紫外检测器和数据评估系统，测量波长210nm。柱：XBridge BEH Phenyl，长度：50mm，内径：4.6mm，粒径：2.5μm，流动相：A:0.66g(NH4)2HPO4和0.58g(NH4)H2PO4在1L millipore水中；B：ACN，梯度程序：0.0min 95％B→8.3min 80％B→11.0min 80％；流速：1.2ml/min；样品溶剂：ACN+水，进样体积：3μL。
原料和中间体
实施例1
2-(4-氰基苯基)乙基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0003949494750000401
在40L反应容器中，将12.6L四氢呋喃和0.62kg(11.05mol)氢氧化钾(粉末，85％)冷却至-10℃，并在13min内加入813.3g(5.53mol)4-(2-羟乙基)苄腈在1.2L四氢呋喃中的溶液。随后，分若干份加入1.370kg(7.18mol)的4-甲苯磺酰氯；将混合物在-10℃下搅拌20min，加热至22℃并在22℃下搅拌1.5小时。加入12.2L水和12.2L二氯甲烷，搅拌混合物20min，分离出有机相。水相用12.2L二氯甲烷洗涤，合并的有机相用12.2L饱和氯化铵水溶液洗涤。
将两批有机相在45℃减压浓缩至8.75L，并在10min内将残留物计量加至40.7L环己烷中。用1L二氯甲烷冲洗容器，并将冲洗液加入环己烷中。在41℃减压下将混合物浓缩至24.4L；加入24.4L环己烷，并在41℃减压下将混合物再次浓缩至24.4L。将悬浮液冷却至22℃并搅拌30min，滤出固体，用8.2L环己烷洗涤，并在真空干燥箱中于40℃干燥。
产量：2.82kg；理论值的84.6％。
1H-NMR,DMSO:2.41(s,3H),2.99(t,2H),4.29(t,2H),7.21-7.42(dd,4H),7.52-7.72(dd,4H)
LC-MS(方法H):Rt＝1.03min,302.1[M+H]+
实施例2
4-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈
Figure BDA0003949494750000411
在反应容器中，将1.507kg(5.00mol)氰基苯乙基甲苯磺酸酯(实施例1)悬浮在3.8L四氢呋喃中，并与2.27kg(15.0mol)2-甲氧基苯乙胺和1.012kg(10.0mol)三乙胺一起在回流(约77℃)下加热2小时。将混合物冷却至50℃，并加入10.7L水。在减压下蒸馏出溶剂，直到只剩下水。将残留物冷却至22℃，并在40min内加入6.78L盐酸(25％)。将混合物搅拌30min，抽吸滤出固体并用1L水洗涤。
将两批固体与15L水搅拌30min，用抽吸过滤固体并用7.5L水洗涤，并重复该过程。将湿产物与7.5L乙酸乙酯在50℃搅拌1.5小时，冷却至22℃，在22℃搅拌1小时，过滤，用5L乙酸乙酯洗涤，并在真空干燥箱中于40℃干燥，得到2.13kg。将干产物在2.2L乙酸乙酯和5.38L盐酸(15％)中搅拌，抽吸过滤，用2.15L水洗涤，并在真空干燥箱中于40℃干燥，得到1.63kg盐酸盐。
将盐酸盐溶解在8.25L二氯甲烷和8.25L水中，使用45％氢氧化钠溶液将pH调节到13至14，分离相，并用2.75L水洗涤有机相。在40℃减压下浓缩有机相，加入3L二氯甲烷，并再次浓缩混合物，得到1.44kg油。
产量：1.44kg；理论值的51.5％。
1H-NMR,2.59-2.72(m,4H),2.77(s,4H),3.77(s,3H),6.80-6.98(m,2H),7.08-7.21(m,2H),7.41(d,2H),7.72(d,2H)
LC-MS(方法H):Rt＝0.63min,281.2[M+H]+
实施例3
(5R)-5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈
Figure BDA0003949494750000421
首先在30L不锈钢反应器中加入1.0kg5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈和10.0L乙酸乙酯。在20℃下15min内计量加入1.175kg三乙胺。在20℃下将18.5g(对伞花烃)[(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺]钌(Cas号：192139-92-7)加入溶液中。在1小时内将1.337kg甲酸在0℃至5℃下计量加入溶液中(气体释出)。反应在内部温度40℃下搅拌4小时。监测反应显示，在40℃下仅2小时后即可完全转化(实验室HPLC)。将反应混合物冷却至20℃，并在20℃下搅拌过夜以释放气体。为了后处理，将反应混合物与4.1L乙酸乙酯和4.1L 1N盐酸混合，并再搅拌15min。分离相。得到约13.9L的深褐色上层有机相。将含产物的上层相与13.9L正庚烷混合。在减压(约800毫巴，外部温度约40℃)下在约2.5小时内浓缩混合物，直到获得约17.6L馏出物。另外加入13.9L正庚烷，并在约2.5小时内再次浓缩混合物，直到获得约17.6L馏出物(混合物的最终体积约7L)。将混合物冷却至约20℃，并在20℃下搅拌过夜。通过过滤分离产物，并用每次3.7L正庚烷洗涤晶体两次。将湿产物在真空干燥箱中在外部温度约40℃下干燥约17小时至恒定质量。
产量：0.975kg；理论值的96％。
1H-NMR,DMSO(NBR 305-22-1):1.60-1.85(m,2H),1.90-2.05(m,2H),2.75-2.93(m,2H),4.65-4.70(m,1H),5.62(d,1H),7.85(d,1H),8.0(d,1H)
LC-MS(方法H):Rt＝0.52min 175.1[M+H]+
对映异构纯度(HPLC方法D)：98.03％ee
实施例4
(5S)-5-{[2-(4-氰基苯基)乙基][2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈
Figure BDA0003949494750000431
在6L烧瓶中，将121.2g(0.696mol)(5R)-5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈(实施例3)在220ml二氯甲烷中的溶液与211.2g(2.09mol)二异丙胺在氩气下冷却至-76℃。在85min内，在-76℃至-69℃下计量加入333.6g(1.18mol)三氟甲磺酸酐，并用20ml二氯甲烷冲洗，混合物搅拌20min。随后，在35min内，在-75℃至-67℃下计量加入292.5g(1.044mol)4-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈(实施例3)在720ml二氯甲烷中的溶液，并用80ml二氯甲烷冲洗，并将混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入172.1g(1.19mol)草酸，移除冷却浴，并搅拌混合物过夜。加入216g硅藻土，将反应混合物调节至0℃至5℃的温度并搅拌30min，抽吸滤出固体。滤饼用1680ml冷二氯甲烷洗涤，滤液用2L水洗涤。将有机相与2L水混合，并用40ml氨水溶液(27％)调节至pH＝8，分离出水相。将有机相在旋转蒸发器上于40℃减压浓缩，得到油(380.3g)。将油在回流下溶解于758ml乙醇中，冷却至40℃，接种产物并进一步冷却至室温。用抽吸滤出固体，用300ml乙醇洗涤，并在25℃真空干燥箱中于氮气流中干燥。
产量：167.8g；(理论值的55.2％)
对映异构纯度(HPLC法F)：87.9％ee
LC-MS(方法H)：Rt＝1.31min 437.2[M+H]+
实施例5
4-(2-{[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈
Figure BDA0003949494750000432
在2L烧瓶中，搅拌155.6g(1.167mol)氯化铝和429.5g(2.122mol)十二烷基硫醇直至溶解(15min)。在30min内，在10-20℃下计量加入119.0g(0.424mol)4-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈(实施例2)在418ml甲苯中的溶液。用42ml甲苯冲洗，混合物在40℃搅拌过夜。抽吸滤出所得固体，用530ml二氯甲烷洗涤，用800ml二氯甲烷搅拌，抽吸滤出。将湿产物溶解在835ml四氢呋喃中，并在冷却下加入526ml(2.33mol)饱和(360g/l)酒石酸钾钠溶液。用抽吸过滤该双相混合物，用1L乙酸乙酯搅拌固体并用抽吸滤出。将纯化的固体悬浮在835ml四氢呋喃中，并与526ml(2.33mol)饱和(360g/l)酒石酸钾钠溶液搅拌30min。从含产物的滤液中抽吸滤出固体，并用200ml四氢呋喃洗涤。合并含产物的滤液，分离出有机相并浓缩。将残留物溶解在835ml二氯甲烷中，用31ml氨水溶液(27％)碱化，并且每次用309ml水洗涤三次。合并的有机相用155ml二氯甲烷洗涤，合并的有机相浓缩得到油。
粗产量：70.8g；理论值的62.6％。
LC-MS(方法I)：Rt＝1.20min,267.2[M+H]+
实施例6
4-(2-{[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈
Figure BDA0003949494750000441
方法A：
在2L烧瓶中，将68.99g(0.26mol)4-(2-{[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈(实施例5)溶解在690ml二氯甲烷中。在冷却下，在23℃至33℃下加入68.43g(0.44mol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯和26.5g(0.39mol)咪唑，并在室温下搅拌混合物16小时。随后，加入60.85g碳酸钾在420ml水中的溶液，每次用350ml水洗涤有机相三次，合并的有机相用80ml二氯甲烷洗涤，合并的有机相用硫酸钠干燥，并在35℃下在旋转蒸发器上浓缩，得到116.5g粗产物。
粗产量：116.5g；理论值的118％。
LC-MS(方法J)：Rt＝2.21min,381.3[M+H]+,382.2
方法B：
在25-35℃的温度下，向甲苯磺酸氰基苯乙酯(10g，33.2mmol，1.0当量)在THF(130ml)中的溶液加入2-(2-氨基乙基)苯酚(9.1g，66.4mmol，2.0当量)和三乙胺(13.8ml，99.5mmol，3.0当量)。随后，将反应混合物加热至回流46小时。随后，在低于60℃的温度下减压除去THF，并将剩余的粗产物与DCM(50ml)混合。然后用饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)洗涤溶液，有机相在低于45℃的温度下浓缩。
向该DCM溶液(40ml)中加入咪唑(6.8g，99.5mmol，3.0当量)，然后分批加入叔丁基-二甲基甲硅烷基氯(14.0g，92.9mmol，2.8当量)。随后将反应混合物在25-35℃下搅拌2小时。反应结束后，用水(2×100ml)洗涤反应混合物。通过减压蒸馏，将溶剂换为甲醇(100ml)，并将混合物加热至65℃。随后，加入草酸(4.5g，49.7mmol，1.5当量)，混合物在50-55℃下搅拌1-2小时。将反应混合物逐渐冷却至5-10℃，再搅拌1-2小时。然后滤出固体并用甲醇(2×20ml)洗涤。随后，将过滤残留物悬浮于DCM/水(各137ml)，并在25-35℃下搅拌数小时。随后，加入45％ NaOH(4.5ml)以获得10.5-12.5的pH。1小时后，再加入70ml水并分离相。在减压下浓缩有机相。所得残留物对应于目标物质(6.78g，37％)。
产量：6.78g；理论值的37％。
纯度(面积)：91.3％(方法N，Rt 11min)
实施例7
(5S)-5-{[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基][2-(4-氰基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈
Figure BDA0003949494750000451
在1L烧瓶中，将15.0g(86.1mmol)(5R)-5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈(实施例3)在250ml二氯甲烷中的溶液与36.2ml(0.26mol)二异丙胺在氩气下冷却至-76℃。在30min内，在-74℃至-68℃下计量加入24.6ml(0.15mol)三氟甲磺酸酐，并将混合物搅拌30min。随后，在46min内，在-75℃至-72℃下计量加入49.2g(0.13mol)4-(2-{[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈(实施例6)在100ml二氯甲烷中的溶液，用20ml二氯甲烷冲洗，并将混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入9.93g(86.1mmol)85％磷酸，并在室温下每次用500ml水洗涤反应混合物两次。合并的水相用300ml二氯甲烷洗涤，合并的有机相在旋转蒸发器上于40℃减压浓缩，得到油(96.6g)。
将油溶解在50ml二氯甲烷中，并通过150g硅胶过滤，产物用800ml比例1：2的乙酸乙酯/正己烷洗脱。将产物溶液于40℃下在旋转蒸发器上减压浓缩，得到油(79.3g)。
将产物溶解在50ml二氯甲烷中，通过150g硅胶过滤，并用750ml比例1：2的乙酸乙酯/正己烷洗脱。洗脱液于35℃下在旋转蒸发器上浓缩，得到48.2g粗产物。
粗产物：48.2g；理论值的104％。
LC-MS(方法K)：Rt＝3.70min 537.2[M+H]+
实施例8
(5S)-5-{[2-(4-氰基苯基)乙基][2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈
Figure BDA0003949494750000461
在1L烧瓶中，将48.2g(不大于86.1mmol)(5S)-5-{[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基][2-(4-氰基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈(实施例7)悬浮在550ml甲醇中，并添加101.8g浓盐酸。将溶液在室温下搅拌过夜，在冷却下加入150.9g 30％氨溶液，并将混合物在旋转蒸发器上于40℃浓缩。将固体残留物在480ml去矿质水和250ml二氯甲烷中于室温下搅拌30min；下层有机相用450ml水洗涤，并在旋转蒸发器上于35℃浓缩，得到27.9g。
产量：27.9g；理论值的76.8％。
对映异构纯度(HPLC方法A)：91.4％ee
将残留物在100ml甲醇/10ml去矿质水中回流加热，将悬浮液冷却至室温并搅拌2小时。用抽吸滤出固体，用15ml甲醇洗涤，并在真空干燥箱中于50℃干燥。
产量：12.96g；理论值的35.6％。
对映异构纯度(HPLC方法A)：98.6％ee
实施例9
(5S)-5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸
Figure BDA0003949494750000471
方法A：
在25ml烧瓶中，将1.0g(2.4mmol)(5S)-5-{[2-(4-氰基苯基)乙基][2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈(实施例8)悬浮在5.79g浓盐酸中，并在100℃下搅拌24小时。反应溶液直接用于下一个反应阶段(实施例10)。
方法B：
在配有气体洗涤器的6L烧瓶(内容物：600g乙醇胺、1200g 5％氢氧化钠溶液、1200g异丙醇和约0.5g溴百里酚蓝)中，将332.5g(0.76mol)(5S)-5-{[2-(4-氰基苯基)乙基][2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈(实施例4)在3210g(2.15ml)48％氢溴酸中加热至108℃，并搅拌24小时。将溶液冷却至25℃，每次用650ml二氯甲烷洗涤两次。在下一阶段(实施例10)中使用下层水相产物。为了分析目的对样品进行纯化。
LC-MS(方法H)：Rt＝0.73min,461.2[M+H]+
实施例10
(5S)-5-({2-[4-(丁氧羰基)苯基]乙基}[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸丁酯
Figure BDA0003949494750000481
方法A：
在6L烧瓶中，向水相产物((5S)-5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸(实施例9)中加入1.5L正丁醇，将溶液加热至沸腾，并在连续加入6L丁醇的情况下蒸馏出丁醇/水混合物，直到塔顶温度达到117℃。将混合物冷却至室温，用抽吸过滤出沉淀的盐，并用600ml丁醇洗涤滤饼。合并的滤液于65℃下在旋转蒸发器上减压浓缩，得到521.7g。将残留物与2.2L乙酸乙酯和1.1L14％氨水溶液搅拌30min，分离出有机相，每次用1L水洗涤两次，并于40℃下在旋转蒸发器上减压浓缩，得到409.6g油。
将油溶解在500ml二氯甲烷中，再依次用8L二氯甲烷和2L甲醇通过覆盖有1kg硅胶的过滤器过滤。将产物溶液在旋转蒸发器上浓缩，得到337.8g油。
产量：337.8g；理论值的77.6％。
LC-MS(方法H)：Rt＝1.34min,573.3[M+H]+
为了分析目的对样品进行纯化。
1H-NMR,(400MHz,CDCl3):δ＝0.88 1.06(m,6H),1.36–1.53(m,4H),1.65–1.91(m,6H),2.05–2.31(m,2H),2.63–3.31(m,10H),4.19–4.34(m,2H),4.34–4.48(m,3H),6.69–6.83(m,1H),6.88–6.96(m,2H),7.08–7.21(m,3H),7.71–7.85(m,1H),7.85–7.97(m,2H),8.00–8.15(m,1H),10.40–10.59(br.s,1H)ppm。
方法B
在经过惰性化的2L反应器中，先加入含(5R)-5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈(实施例3)(40g，1.0当量)的二氯甲烷(850ml)。加入二异丙胺(3.0当量，69.6g)，并将溶液冷却至Tout＝-90℃。在Tint＝-77至-67℃下，在约1小时内计量加入三氟甲磺酸酐(1.5当量，60ml)和二氯甲烷(150ml)的溶液。随后再搅拌45min。然后，在Tint＝-78至-70℃下，在约30min内计量加入4-(2-{[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基]氨基}乙基)苄腈(实施例6)(1.05当量，70g)和二氯甲烷(200ml)的溶液。随后再搅拌1.5小时。然后在1小时内将混合物加热至Tint＝20℃。在第二个2L反应器中先加入3.6％盐酸(610ml)。加入反应混合物并将混合物搅拌5min。让各相分层，分离出水相(丢弃)。在标准压力和Tout＝60℃下将有机相浓缩至可搅拌的极限。加入25％盐酸，并在标准压力和Tout＝85℃下将混合物蒸馏至其变干。此后，加热至回流(Tint＝103℃，Tout＝125℃)并再搅拌5小时。然后将混合物冷却至Tint＝40℃并再搅拌14小时。随后，过滤所得悬浮液，将正丁醇(800ml)加入滤液中，浓缩混合物直到内部温度达到Tint＝88℃。再次加入正丁醇(800ml)，并在相同条件下浓缩混合物至Tint＝90℃。再次加入正丁醇(800ml)，并在相同条件下浓缩混合物至Tint＝102℃。最后一次加入正丁醇(800ml)，在相同条件下将混合物浓缩至可搅拌的极限。将溶液冷却至Tint＝22℃。加入乙酸乙酯(800ml)、去矿质水(400ml)和碳酸钾(44g)，并将混合物再搅拌10min。让各相分层，分离出水相(丢弃)。将去矿质水(385ml)和氯化钠(43kg)加入到有机相中，并将混合物搅拌10min。让各相分层，分离出水相(丢弃)。向有机相中加入去矿质水(200ml)，并将混合物搅拌10min。让各相分层，分离出水相(丢弃)。在120毫巴的减压和Tout＝45-55℃下将有机相浓缩至可搅拌的极限。将溶液冷却至Tint＝22℃并分配。
产量：68.3kg溶液，含量23.1％，52％
纯度(面积)：66.6％(方法N，Rt：11min)
实施例11
(5S)-5-({2-[4-(丁氧羰基)苯基]乙基}[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)[联苯]-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸丁酯
Figure BDA0003949494750000501
在室温下，向含337g(0.56mol)(5S)-5-({2-[4-(丁氧羰基)苯基]乙基}[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸丁酯(实施例10)在3765g乙腈中的溶液的6L烧瓶中加入197.2g(0.56mol)4-(溴甲基)-3-氯-4’-(三氟甲基)[联苯]。向溶液中加入551.3g(1.70mol)碳酸铯，搅拌混合物21小时直至转化完成。随后，用抽吸过滤出盐并使用600ml乙腈洗涤，合并的滤液在旋转蒸发器上于40℃浓缩，得到484.4g油。
粗产量：484.4g；理论值的103％。
对映异构纯度(HPLC方法B)：100.0％ee
LC-MS(方法L)：Rt＝14.63min 841.36[M+H]+

Claims (15)

1.制备式(XII)化合物的方法，
Figure FDA0003949494740000011
其特征在于，式(X)化合物
Figure FDA0003949494740000012
在碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或四烷基碳酸铵存在下，与式(XI)化合物反应
Figure FDA0003949494740000013
2.权利要求1所述的制备式(XII)化合物的方法，其中所述碱金属碳酸盐为碳酸铯。
3.式(XII)的(5S)-5-({2-[4-(丁氧羰基)苯基]乙基}[2-(2-{[3-氯-4’-(三氟甲基)[联苯]-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸丁酯，
Figure FDA0003949494740000021
及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
4.制备式(X)化合物的方法，其特征在于式(IX)化合物
Figure FDA0003949494740000022
在无机酸存在下与正丁醇反应。
5.制备式(X)化合物的方法，
Figure FDA0003949494740000023
其特征在于，在第一步中，在-90℃至-50℃的温度下，在选自空间位阻仲胺和2,6-二取代吡啶的碱存在下，将三氟甲磺酸酐加入式(III)化合物,
Figure FDA0003949494740000031
并在第二步中在-90℃至-50℃的温度下与式(XIV-1)化合物反应
Figure FDA0003949494740000032
其中
R2是甲硅烷基保护基，
在第三步中，反应产物与盐酸反应，并且在第四步中，反应产物在无机酸存在下与丁醇反应。
6.式(X)的(5S)-5-({2-[4-(丁氧羰基)苯基]乙基}[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸丁酯，
Figure FDA0003949494740000033
及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
7.制备式(IX)化合物的方法，其特征在于式(XVI)化合物
Figure FDA0003949494740000034
与无机酸反应。
8.式(IX)的(5S)-5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸
Figure FDA0003949494740000041
及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
9.制备式(XVI)化合物的方法，其特征在于式(XV-1)化合物
Figure FDA0003949494740000042
其中
R2是甲硅烷基保护基，
与无机酸反应。
10.式(XVI)的(5S)-5-{[2-(4-氰基苯基)乙基][2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈
Figure FDA0003949494740000043
及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
11.制备式(XV-1)化合物的方法，其特征在于，在第一步中，在-90℃至-50℃的温度下，在选自空间位阻仲胺和2,6-二取代吡啶的碱和三氟甲磺酸酐存在下，加入式(III)化合物,
Figure FDA0003949494740000044
并在第二步中与式(XVI-1)化合物反应
Figure FDA0003949494740000051
其中
R2是甲硅烷基保护基。
12.制备式(XIV-1)化合物的方法，其特征在于式(XVII)和(V)的化合物
Figure FDA0003949494740000052
在第一步中，在胺碱的存在下偶联，并且反应产物在第二步中同样在胺碱的存在下与适当的甲硅烷基氯反应。
13.制备式(III)化合物的方法，其特征在于式(II)化合物
Figure FDA0003949494740000053
与叔胺碱、(对伞花烃)[(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺]钌和甲酸反应以得到式(III)化合物
Figure FDA0003949494740000054
14.式(III)的(5R)-5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲腈
Figure FDA0003949494740000055
及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
15.制备式(V)化合物的方法，其特征在于式(IV)化合物
Figure FDA0003949494740000056
在惰性溶剂中与氢氧化钾和4-甲苯磺酰氯反应。
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