KR102513651B1 - 에테르 화합물 제조 방법 - Google Patents

에테르 화합물 제조 방법 Download PDF

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스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

다음을 포함하는 방법에 의해 식 (3)의 에테르 화합이 제조 가능하다:
Figure 112015082215727-pat00006

(식 중, R은 1 내지 6개 탄소원자를 가진 알킬기를 나타냄)
단계 A: 식 (1)의 화합물을 2-메톡시에탄올 중 1 내지 6개 탄소원자를 가진 금속 알칸티올레이트와 반응시킴
Figure 112015082215727-pat00007

(식 중, n은 0 내지 5의 정수, X는 할로겐 원자, 1 내지 3개 탄소원자를 가진 알킬기, 시아노기, 니트로기 또는 트리플루오로메틸기임),
단계 B: 단계 A 에서 수득한 반응 혼합물에 5 내지 8개 탄소원자를 가진 탄화수소 용매 및 물을 가하고 유기층을 분리함,
단계 C: 단계 B 에서 수득한 유기층으로부터 용매를 증류하여 비스(알킬티오메틸) 에테르를 생성함, 및
단계 D: 단계 C 에서 수득한 비스(알킬티오메틸) 에테르를, 에테르 용매 중 할로겐화제와 2-시아노에탄올과 반응시킴.

Description

에테르 화합물 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING ETHER COMPOUND}
본 발명은 하기 식 (3)의 에테르 화합물 제조 방법에 관련된다.
하기 식 (3)의 에테르 화합물은 뉴클레오티드의 포스포르아미다이트 제조에 유용하다:
Figure 112015082215727-pat00001
식 중, R은 1 내지 6개 탄소원자를 가진 알킬기를 나타낸다.
식 (3)의 에테르 화합물은 비스(클로로메틸) 에테르 (cf. WO 2013/027843)로부터 제조 가능하다. 그러나, 비스(클로로메틸) 에테르는 매우 반응성인 화합물로, 산업상 이용이 용이하지 않다.
α,α'-2치환된 디메틸 에테르를 제조하기 위해, 비스(클로로메틸) 에테르 대신 비스(아릴옥시메틸) 에테르를 사용하는 것이 제안된다 (cf. USP-3,954,878, JP Hei 04-036269A).
본 발명은 다음을 포함하는 식 (3)의 에테르 화합물 제조 방법을 제공한다:
단계 A: 식 (1)의 화합물을 2-메톡시에탄올 중 1 내지 6개 탄소원자를 가진 금속 알칸티올레이트와 반응시킴
Figure 112015082215727-pat00002
식 중, n은 0 내지 5의 정수, X는 할로겐 원자, 1 내지 3개 탄소원자를 가진 알킬기, 시아노기, 니트로기 또는 트리플루오로메틸기임,
단계 B: 단계 A 에서 수득한 반응 혼합물에 5 내지 8개 탄소원자를 가진 탄화수소 용매 및 물을 가하고 유기층을 분리함,
단계 C: 단계 B 에서 수득한 유기층으로부터 용매를 증류하여 비스(알킬티오메틸) 에테르를 생성함, 및
단계 D: 단계 C 에서 수득한 비스(알킬티오메틸) 에테르를, 에테르 용매 중 할로겐화제와 2-시아노에탄올과 반응시킴.
먼저, 단계 A를 상세히 설명한다.
식 (1)의 화합물의 예는 하기를 포함한다: 비스(페녹시메틸) 에테르, 비스(4-클로로페녹시메틸) 에테르, 비스(4-니트로페녹시메틸) 에테르, 비스(4-시아노페녹시메틸) 에테르, 비스(2,4-디클로로페녹시메틸) 에테르, 비스(2,4,6-트리클로로페녹시메틸) 에테르, 비스(2,3,6-트리클로로페녹시메틸) 에테르, 비스(2,3,5,6-테트라클로로페녹시메틸) 에테르, 비스(2,3,4,6-테트라클로로페녹시메틸) 에테르, 비스(2,3,4,5,6-펜타클로로페녹시메틸) 에테르, 비스(2,6-디클로로-4-니트로페녹시메틸) 에테르, 비스(2,6-디클로로-4-시아노페녹시메틸) 에테르, 비스(2,4,6-트리브로모페녹시메틸) 에테르, 비스(2,3,4,5,6-펜타브로모페녹시메틸) 에테르, 비스(2,6-디브로모-4-니트로페녹시메틸) 에테르, 비스(2,6-디브로모-4-시아노페녹시메틸) 에테르 및 비스(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시메틸) 에테르.
본 발명에서는 비스(2,4,6-트리클로로페녹시메틸) 에테르를 바람직하게 사용한다.
1 내지 6개 탄소원자를 가진 금속 알칸티올레이트의 예는, 소듐 메탄티올레이트, 소듐 에탄티올레이트, 리튬 메탄티올레이트 및 포타슘 메탄티올레이트와 같은 금속 알칸티올레이트를 포함한다. 금속 알칸티올레이트는 시판되며, 금속 알칸티올레이트의 수성 용액, 일례로 소듐 메탄티올레이트 및 물 (일례로 50% 수성 소듐 메탄티올레이트)의 혼합물을 사용 가능하다. 또한, 1 내지 6개 탄소원자를 가진 알칸티올과 금속 (일례로, Na 또는 K)의 반응, 1 내지 6개 탄소원자를 가진 알칸티올과 금속하이드라이드 (일례로, NaH 또는 KH)의 반응, 또는 1 내지 6개 탄소원자를 가진 알칸티올과 금속히드록시드 (일례로, NaOH 또는 KOH)의 반응에 따라 제조 가능하다.
본 발명에서는 소듐 메탄티올레이트 (NaSCH3)가 바람직하게 사용된다.
단계 A에서, 2-메톡시에탄올을 용매로 사용한다.
금속 알칸티올레이트는 식 (1)의 화합물에 대해 통상 2 내지 4 당량, 바람직하게는 3 당량으로 사용한다.
2-메톡시에탄올의 양은, 식 (1)의 화합물에 대해 통상 1 내지 20 중량배, 바람직하게는 5 내지 10 중량배로 사용한다.
단계 A의 반응 온도는 90 내지 120℃, 바람직하게는 100 내지 105℃의 범위이다. 반응 시간은 1 내지 24 시간, 바람직하게 4 내지 6 시간 범위이다.
반응의 종결은 일례로, 반응 혼합물 일부를 샘플링하여 기체 크로마토그래피 (GC), 박막 크로마토그래피 (TLC) 또는 액체 크로마토그래피 (LC) 등으로 분석하여 확인 가능하다.
다음으로, 단계 B를 자세히 설명한다.
5 내지 8개의 탄소 원자를 가진 포화 탄화수소 용매의 예는, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄과 같은 포화쇄 탄화수소 용매 및, 시클로헥산 및 시클로옥탄과 같은 포화 환형 탄화수소 용매를 포함한다. 본 발명에서는 5 내지 8개의 탄소 원자를 가진 포화 탄화수소 용매가 바람직하게 사용되지만, 헥산 또는 헵탄이 보다 바람직하게 사용된다.
단계 B에서, 포화 탄화수소 용매 및 물을, 통상 교반 하에, 단계 A에서 수득한 반응 혼합물에 가하고, 충분히 교반한다. 혼합물은 방치 후에 수상 및 유기상으로 분리되도록 한다.
반응 혼합물에 가하는 물의 양은, 단계 A에서 사용하는 2-메톡시에탄올에 대해 통상 0.5 내지 10 중량배, 바람직하게는 1 내지 4 중량배이다. 또한, 물은 알칼리 또는 무기염을 포함가능하며, 일례로 10% 소듐 히드록시드 용액 또는 소듐 클로라이드 용액을 사용 가능하다.
첨가하는 탄화수소 용매의 양은, 단계 A에서 사용하는 2-메톡시에탄올에 대해 통상 1 내지 20 중량배, 바람직하게는 4 내지 12 중량배이다.
탄화수소 용매 및 물은, 통상 10 내지 80℃에서 반응 혼합물에 첨가하며, 이후 통상 10 내지 80℃에서 또한 교반한다. 탄화수소 용매 및 물은 임의의 순서로 첨가가능하며 또는 동시에 부어넣을수 있다.
혼합물은 수층 및 유기층으로 분리한다. 이들 층으로의 분리를 위해, 수층의 pH는 무기 염기 (일례로, 수성 소듐 히드록시드 용액) 또는 무기산 (일례로 희석 염산)으로 9 내지 12로 조절된다.
분리 이후, 수층을 탄화수소 용매로 재추출 가능하다.
단계 B에서, 수득한 유기층은 물, 염수 또는 pH 8 내지 11의 알칼리 용액으로 세정 가능하다. 세정에 사용하는 물은 통상 유기층에 대해 1 내지 4 중량배이다. 유기층은, 무수 소듐 설페이트 또는 무수 마그네슘 설페이트와 같은 건조제를 첨가 또는, 필요시 활성 탄소와 같은 흡착제를 첨가하여 건조 또는 탈색시킬 수 있다.
다음으로 단계 C를 자세히 설명한다.
단계 C에서는, 단계 B에서 수득한 유기층으로부터 용매를 증류해냄으로써, 고순도의 비스(알킬티오메틸) 에테르를 수득한다.
용매를 증류해낼 때, 증류는 통상 대기압 내지 2 kPa (= 15 mmHg)의 압력 조건에서 실시하고, 농축시 액 온도는 바람직하게 실온 내지 100℃ 범위내이다.
단계 C에서 증류해낸 용매는, 단계 B의 추출용 용매로 재사용 가능하다.
다음으로, 단계 D를 자세히 설명한다.
할로겐화제의 예는, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 및 N-요오도숙신이미드와 같은 N-할로겐화 숙신이미드; 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인과 같은 N-할로겐화 히단토인; 및 염소, 불소, 요오드와 같은 할로겐을 포함한다. 단계 D에서는 N-할로겐화 숙신이미드를 바람직하게 사용하고, N-요오도숙신이미드를 보다 바람직하게 사용한다.
에테르 용매의 예는, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 시클로펜틸메틸에테르 및 디옥산을 포함한다. 단계 D에서, 테트라하이드로퓨란을 바람직하게 사용한다.
단계 C 에서 수득한 비스(알킬티오메틸) 에테르는, 증류 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 특수 정제 과정 없이 사용 가능하다.
단계 D에서, 반응 시스템 중에 산 또는 염이 존재하는 것이 바람직하다. 산 또는 염은 특히 제한되지 않으며, 일례로, 퍼플루오로알칸산 및 그 염, 퍼플루오로알칸설폰산 및 그 염, 알칸설폰산 및 그 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 산이 사용된다. 염의 예는, 구리염 및 은염을 포함한다. 트리플루오로메탄술폰산이 특히 바람직하게 사용된다.
단계 D의 반응 온도는 -80℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -50℃ 내지 -30℃의 범위 이내이다.
2-시아노에탄올의 양은, 비스(메틸티오메틸) 에테르의 양에 대해 통상 0.5 내지 2.0 당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 당량이다. 할로겐화제의 양은 비스(메틸티오메틸) 에테르의 양에 대해 통상 0.5 내지 2.0 당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 당량이다.
반응 시간은 1 내지 24 시간, 바람직하게는 2 내지 6시간 범위이다.
반응의 종결은 일례로, 반응 혼합물 일부를 샘플링하여 GC, TLC 또는 LC 등으로 분석하여 확인 가능하다.
반응 종결 이후, 반응 혼합물에 트리에틸아민과 같은 염기를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 유기 용매 추출, 세정 및 농축과 같은 통상의 후 처리조작에 의해, 에테르 화합물 포함 잔사를 수득 가능하다. 잔사는, 증류 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 정제 조작을 거쳐, 고순도의 에테르 화합물을 수득할 수 있다.
식 (1)의 화합물은, 일례로, USP-4,021,475 또는 JP Hei04-290840A에 개시된 제조 방법에 의해 제조 가능하다.
식 (1)의 화합물 제조를 아래에 기재한다.
식 (1)의 화합물은, 비스(아세톡시메틸) 에테르를 식 (2)의 화합물과 반응시켜 제조 가능하다:
Figure 112015082215727-pat00003
(식 중, n 및 X는 상기와 동일한 정의를 가진다).
반응은 통상 유기 용매 중 금속 촉매 존재 하에 실시한다.
식 (2)의 화합물의 예는, 페놀, 4-클로로페놀, 4-니트로페놀, 4-시아노페놀, 2,4-디클로로페놀, 2,4,6-트리클로로페놀, 2,3,6-트리클로로페놀, 2,3,5,6-테트라클로로페놀, 2,3,4,6-테트라클로로페놀, 2,3,4,5,6-펜타클로로페놀, 2,6-디클로로-4-니트로페놀, 2,6-디클로로-4-시아노페놀, 2,4,6-트리브로모페놀, 2,3,4,5,6-펜타브로모페놀, 2,6-디브로모-4-시아노페놀 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀을 포함한다.
유기 용매의 예는, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 디클로로벤젠 및 오르쏘디클로로벤젠을 포함한다. 오르쏘디클로로벤젠이 바람직하게 사용된다.
금속 촉매의 예는, 산화 알루미늄, 황산 알루미늄 및 산화 아연을 포함한다.
식 (2)의 화합물의 양은, 비스(아세톡시메틸) 에테르에 대해 통상 2 내지 6 당량이다.
식 (2)의 화합물, 비스(아세톡시메틸) 에테르, 금속 촉매 및 유기 용매의 혼합순서는 비제한적이며, 바람직하게는 비스(아세톡시메틸) 에테르를 기타의 혼합물에 첨가한다.
반응은 감압 하에 실시 가능하다.
반응 종결 후, 식 (1)의 화합물을 금속 촉매 함유 상태로 수득하며, 혼합물은 그대로 단계 A에서 사용 가능하다.
추가로, 고온 여과 또는 용매 중 용해 및 이후 금속 촉매의 여과 및 제거를 통한 식 (1)의 화합물은, 단계 A에서 사용 가능하다.
비스(아세톡시메틸) 에테르는, 아세트산 무수물 및 1,3,5-트리옥산과의 반응 및, 증류에 의한 정제를 실시함에 의해 수득 가능하다. 식 (1)의 화합물 제조를 위해 원료 물질로서, 증류에 의한 정제를 거치지 않은 조 (crude) 비스(아세톡시메틸) 에테르를 또한 사용 가능하다.
비스(아세톡시메틸) 에테르는, 수성 퍼클로로산 용액 중 아세트산 무수물 및 1,3,5-트리옥산과의 반응에 의해 수득 가능하다.
실시예
이후, 실시예 등에 의해 본 발명을 구체적으로 기술한다.
먼저, 에테르 화합물의 제조예에 대해 기술한다.
제조예 1-1 (단계 A 내지 C)
800 ml의 2-메톡시에탄올에, 5중량%의 알루미나 함유 100 g (순수 함량 95.0 g) 의 비스(2,4,6-트리클로로페녹시메틸) 에테르, 및 50% 의 물을 포함한 소듐 메탄티올레이트 91.4 g (순수 함량 45.7 g, 3.0 당량)을 가하고, 4시간 동안 100 내지 105℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 이후, 헥산 및 10% 수성 NaOH용액을 가하고 교반하였다. 혼합물을 방치 후 분리하였다. 수득한 유기용매층을 무수 소듐설페이트로 건조하고, 연이어 용매를 통상 압력하에서 증류하여, 32.2 g 의 비스(메틸티오메틸) 에테르 (화합물 Y로 칭함)를 잔사로 수득하였다.
제조예 1-2 (단계 D)
170 ml의 테트라하이드로퓨란에, 11.3 g의 화합물 Y, 7.0 g의 2-시아노에탄올 (화합물 Y 양에 대해 1.2 당량) 및 11.3 g 의 분자체 4A 를 가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 -50℃ 내지 -45℃ 로 냉각하였다. 트리플루오로메탄설폰산 (화합물 Y 양에 대해 0.03 당량) 및 N-요오도숙신이미드 (화합물 Y 양에 대해 1.2 당량)을 가하고, 등온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 소듐 티오설페이트 및 5% 소듐 히드로겐 카보네이트를 함유하는 미리 냉각한 수성 용액에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 용매층으로부터 감압 하에 유기 용매를 증류하고, 수득한 잔사를 실리카 젤 크로마토그래피 (용출제: 헥산-에틸 아세테이트)에 적용하여 6.7g의 에테르 화합물을 수득하였다.
비스(2,4,6-트리클로로페녹시메틸) 에테르에 기초한 수율은 55%이다.
제조예 2-1
800 ml의 2-메톡시에탄올에, 64.5 g의 비스(2,4,6-트리클로로페녹시메틸) 에테르, 및 50% 의 물을 포함한 소듐 메탄티올레이트 62.1 g (순수 함량 31.0 g, 3.0 당량)을 가하고, 4시간 동안 100 내지 105℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 헥산 및 10% 수성 NaOH용액을 가하고 교반하였다. 혼합물을 방치 후 분리하였다. 수득한 유기용매층을 무수 소듐설페이트로 건조하고, 연이어 용매를 통상 압력하에서 증류하여, 16.2 g 의 비스(메틸티오메틸) 에테르를 잔사로 수득하였다.
제조예 2-2 (단계 D)
제조예 2-1에서 수득한 비스(메틸티오메틸) 에테르, 2-시아노에탄올 및 분자체 4A 를 테트라히드로퓨란에 가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 -50℃ 내지 -45℃ 로 냉각하였다. 트리플루오로메탄설폰산 및 N-요오도숙신이미드를 가하고, 등온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 소듐 티오설페이트 및 5% 소듐 히드로겐 카보네이트를 함유하는 미리 냉각한 수성 용액에 부어 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 용매층으로부터 감압 하에 유기 용매를 증류하고, 수득한 잔사를 실리카 젤 크로마토그래피 (용출제: 헥산-에틸 아세테이트)에 적용하여 에테르 화합물을 수득하였다.
다음으로, 원료 물질로 사용하는 비스(2,4,6-트리클로로페녹시메틸) 에테르 제조 방법을 기재한다.
참고 제조예 1
1715 g의 아세트산 무수물 및 80 mg의 70% 수성 퍼클로로산 용액의 혼합물을 질소 분위기에서 65℃ 로 가열하였다. 내부온도를 110℃ 이하로 유지하면서, 721 g의 1,3,5-트리옥산을 소량씩 첨가하였다. 1,3,5-트리옥산 전체가 소비될 때까지 110℃에서의 가열을 유지하고 (2시간 이상), 감압 하에 분별 증류하여 (87 내지 90℃, 5 내지 6 mmHg) 1228 g의 비스(아세톡시메틸) 에테르를 수득하였다. 수율은 99.7%이다.
참고 제조예 2
972 ml의 오르쏘디클로로벤젠에, 592 g의 2,4,6-트리클로로페놀 및 20 g의 알루미나 (중성, 200 내지 300 메쉬)를 가하고, 185 내지 190℃로 가열하였다. 내부온도를 185 내지 190℃로 유지하면서, 162.0 g의 비스(아세톡시메틸) 에테르를 3시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 내지 120℃로 냉각하고, 감압 하에 오르쏘디클로로벤젠을 증류해버렸다. 증류 완결 이후, 실온으로 냉각하여, 메탄올을 첨가하고 2시간 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올로 세정하고 건조하여 5중량%의 알루미나를 함유하는 비스(2,4,6-트리클로로페녹시메틸) 에테르 377g을 수득하였다. 수율은 81.9%이다 (알루미나 부분 제외하여 계산).
제조에 따르면, 뉴클레오티드의 포스포르아미다이트의 제조에 유용한 식 (3)의 에테르 화합물을 제조할 수 있다.

Claims (9)

  1. 다음을 포함하는 식 (3)의 에테르 화합물 제조 방법:
    Figure 112015082215727-pat00004

    (식 중, R은 1 내지 6개 탄소원자를 가진 알킬기를 나타냄)
    단계 A: 식 (1)의 화합물을 2-메톡시에탄올 중 1 내지 6개 탄소원자를 가진 금속 알칸티올레이트와 반응시킴
    Figure 112015082215727-pat00005

    (식 중, n은 0 내지 5의 정수, X는 할로겐 원자, 1 내지 3개 탄소원자를 가진 알킬기, 시아노기, 니트로기 또는 트리플루오로메틸기임),
    단계 B: 단계 A 에서 수득한 반응 혼합물에 5 내지 8개 탄소원자를 가진 탄화수소 용매 및 물을 가하고 유기층을 분리함,
    단계 C: 단계 B 에서 수득한 유기층으로부터 용매를 증류하여 비스(알킬티오메틸) 에테르를 생성함, 및
    단계 D: 단계 C 에서 수득한 비스(알킬티오메틸) 에테르를, 에테르 용매 중 할로겐화제와 2-시아노에탄올과 반응시킴.
  2. 제 1 항에 있어서, 식 (1)의 화합물이 비스(2,4,6-트리클로로페녹시메틸) 에테르인 방법.
  3. 제 1 또는 제 2 항에 있어서, 단계 B 중 5 내지 8개 탄소원자를 가진 탄화수소 용매가 헥산 또는 헵탄인 방법.
  4. 제 1 또는 제 2 항에 있어서, 금속 알칸티올레이트가 소듐 메탄티올레이트인 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 금속 알칸티올레이트가 소듐 메탄티올레이트인 방법.
  6. 제 1 또는 제 2 항에 있어서, 단계 D 중 에테르 용매가 테트라히드로퓨란인 방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 단계 D 중 에테르 용매가 테트라히드로퓨란인 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 단계 D 중 에테르 용매가 테트라히드로퓨란인 방법.
  9. 제 5 항에 있어서, 단계 D 중 에테르 용매가 테트라히드로퓨란인 방법.
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