CN105384668A - 用于制备醚化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

由式(3)表示的醚化合物(其中R表示具有1至6个碳原子的烷基)可以由以下方法制备，所述方法包括：步骤A：在2-甲氧基乙醇中将由式(1)表示的化合物(其中n表示0至5的整数，X表示卤原子、具有1至3个碳原子的烷基、氰基、硝基或三氟甲基)与具有1至6个碳原子的金属烷烃硫醇盐反应；步骤B：向在步骤A中获得的反应混合物加入水和具有5至8个碳原子的烃溶剂，并分离有机层；步骤C：从在步骤B中获得的所述有机层中蒸馏掉所述溶剂，以制备双(烷硫基甲基)醚；以及步骤D：在醚溶剂中将在步骤C中获得的所述双(烷硫基甲基)醚与2-氰基乙醇和卤化剂反应。

Description

用于制备醚化合物的方法
技术领域
本发明涉及用于制备由下式(3)表示的醚化合物的方法。
背景技术
由式(3)表示的醚化合物用于制备核苷酸的亚磷酰胺：
其中R表示具有1至6个碳原子的烷基。由式(3)表示的醚化合物可以由双(氯甲基)醚制备(参见WO2013/027843)。然而，双(氯甲基)醚是非常反应性的化合物，并且它在工业中不易使用。
为了制备α，α’-二饱和的二甲醚，有建议使用双(芳氧基甲基)醚代替双(氯甲基)醚(参见USP-3,954,878，JPHei04-036269A)。
发明内容
本发明提供了一种用于制备由式(3)表示的醚化合物的方法，所述方法包括：
步骤A：将式(1)表示的化合物：
其中n表示0至5的整数，X表示卤原子、具有1至3个碳原子的烷基、氰基、硝基或三氟甲基，
与具有1至6个碳原子的金属烷烃硫醇盐(metalalkanethiolate)在2-甲氧基乙醇中反应，
步骤B：向在步骤A中获得的反应混合物加入水和具有5至8个碳原子的烃溶剂，并分离有机层，
步骤C：从在步骤B中获得的所述有机层中蒸馏掉所述溶剂，以制备双(烷硫基甲基)醚，以及
步骤D：将在步骤C中获得的所述双(烷硫基甲基)醚与2-氰基乙醇和卤化剂在醚溶剂中反应。
具体实施方式
首先，详细解释步骤A。
由式(1)表示的化合物的实例包括双(苯氧基甲基)醚、双(4-氯苯氧基甲基)醚、双(4-硝基苯氧基甲基)醚、双(4-氰基苯氧基甲基)醚、双(2，4-二氯苯氧基甲基)醚、双(2，4，6-三氯苯氧基甲基)醚、双(2，3，6-三氯苯氧基甲基)醚、双(2，3，5，6-四氯苯氧基甲基)醚、双(2，3，4，6-四氯苯氧基甲基)醚、双(2，3，4，5，6-五氯苯氧基甲基)醚、双(2，6-二氯-4-硝基苯氧基甲基)醚、双(2，6-二氯-4-氰基苯氧基甲基)醚、双(2，4，6-三溴苯氧基甲基)醚、双(2，3，4，5，6-五溴苯氧基甲基)醚、双(2，6-二溴-4-硝基苯氧基甲基)醚、双(2，6-二溴-4-氰基苯氧基甲基)醚和双(2，3，4，5，6-五氟苯氧基甲基)醚。
在本发明中优选使用双(2，4，6-三氯苯氧基甲基)醚。
具有1至6个碳原子的金属烷烃硫醇盐的实例包括如甲烷硫醇钠、乙烷硫醇钠、甲烷硫醇锂和甲烷硫醇钾等之类的金属烷烃硫醇盐。金属烷烃硫醇盐是可商购的，并且可以使用金属烷烃硫醇盐的水溶液，例如，甲烷硫醇钠和水的混合物(例如，50％水性甲烷硫醇钠)。而且，它可以在反应体系中制备通过如下方式制备：将具有1至6个碳原子的烷烃硫醇与金属(例如，Na或K)反应，将具有1至6个碳原子的烷烃硫醇与金属氢化物(例如，NaH或KH)反应，或将具有1至6个碳原子的烷烃硫醇与金属氢氧化物(例如，NaOH或KOH)反应。
在本发明中优选使用甲烷硫醇钠(NaSCH3)。
在步骤A中，使用2-甲氧基乙醇作为溶剂。
相对于由式(1)表示的化合物，金属烷烃硫醇盐通常为2至4当量，优选3当量。
相对于由式(1)表示的化合物，2-甲氧基乙醇的量通常为按重量计1至20倍，优选按重量计5至10倍。
在步骤A中的反应温度在90至120℃、优选100至105℃的范围内。反应时间在1至24小时、优选4至6小时的范围内。
可以通过例如以下方式确认反应的完成：将一部分反应混合物取样，并用气相色谱(GC)、薄层色谱(TLC)、液相色谱(LC)等分析它。
接着，具体解释步骤B。
具有5至8个碳原子的饱和的烃溶剂的实例包括：饱和的链烃溶剂比如戊烷、己烷、庚烷和辛烷，以及饱和的环烃溶剂比如环己烷和环辛烷。在本发明中，优选使用具有5至8个碳原子的饱和的烃溶剂，且更优选使用己烷或庚烷。
在步骤B中，将饱和的烃溶剂和水加入至在步骤A中获得的反应混合物中，通常在搅拌下加入，随后充分搅拌。随后，将混合物静置，以将其分离为水层和有机层。
相对于在步骤A中使用的2-甲氧基乙醇，加入至反应混合物中的水的量通常为按重量计0.5至10倍，优选按重量计1至4倍。此外，水可以含有碱或无机盐，且可以使用例如10％氢氧化钠水溶液或氯化钠溶液。
相对于在步骤A中使用的2-甲氧基乙醇，加入的烃溶剂的量通常为按重量计1至20倍，优选按重量计4至12倍。
通常在10至80℃将烃溶剂和水加入至反应混合物，随后也通常在10至80℃搅拌。烃溶剂和水可以以任何次序加入，或者可以将它们同时倒入。
将混合物分离为水层和有机层。为了分离这些层，可以用无机碱(例如，氢氧化钠水溶液)或无机酸(例如，稀盐酸)将水层的pH调节至9至12。
在分离之后，可以再次用烃溶剂萃取水层。
在步骤B中，可以用水、盐水或pH为8至11的碱溶液洗涤所得的有机层。洗涤中所使用的水通常相对于有机层为按重量计1至4倍。如果需要，可以通过加入干燥剂如无水硫酸钠或无水硫酸镁，或加入吸附剂如活性碳，对有机层进行干燥或脱色。
接着，详细解释步骤C。
在步骤C中，通过从在步骤B中获得的有机层中蒸馏掉溶剂，获得具有高纯度的双(烷硫基甲基)醚。
当蒸馏掉溶剂时，通常优选在大气压至2kPa(＝15mmHg)的压力条件下进行蒸馏，并且在浓缩时的液体温度优选在室温至100℃的范围内。
在步骤C中蒸馏掉的溶剂可以作为在步骤B中用于萃取的溶剂再利用。
接着，详细解释步骤D。
卤化剂的实例包括：N-卤代的琥珀酰亚胺，如N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-碘琥珀酰亚胺；N-卤代的乙内酰胺，如1，3-二碘-5，5-二甲基乙内酰胺；和卤素，如氯、溴和碘。在步骤D中，优选使用N-卤代的琥珀酰亚胺，且更优选使用N-碘琥珀酰亚胺。
醚溶剂的实例包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚和二烷。在步骤D中，优选使用四氢呋喃。
可以不经特别的纯化过程，如蒸馏或柱色谱，来使用在步骤C中获得的双(烷硫基甲基)醚。
在步骤D中，优选的是在反应体系中存在酸或盐。对酸或盐没有特别的限制，并且例如，使用选自由以下各项组成的组中的酸及其盐：全氟链烷酸及其盐，全氟烷烃磺酸及其盐，和烷烃磺酸及其盐。盐的实例包括铜盐和银盐。三氟甲磺酸是特别优选的。
在步骤D中的反应温度在-80℃至0℃、优选-50℃至-30℃的范围内。
相对于双(甲基硫代甲基)醚的量，2-氰基乙醇的量通常为0.5至2.0当量，优选0.8至1.5当量。相对于双(甲基硫代甲基)醚的量，卤化剂的量通常为0.5至2.0当量，优选0.8至1.5当量。
反应时间在1至24小时、优选2至6小时的范围内。
可以通过例如以下方式确认反应的完成：将一部分反应混合物取样，并用GC、TLC、LC等分析它。
在反应完成后，可以利用向反应混合物中加入碱如三乙胺来将停止反应。通过将反应混合物倒入水中，随后进行通常的后处理操作如有机溶剂萃取、洗涤和浓缩，获得含有醚化合物的残留物。对残留物进行纯化操作，如蒸馏或柱色谱，由此可以获得具有高纯度的醚化合物。
可以通过例如在USP-4,021,475或JPHei04-290840A中公开的制备方法，制备由式(1)表示的化合物。
以下描述由式(1)表示的化合物的制备。
由式(1)表示的化合物可以通过将双(乙酰氧基甲基)醚与由式(2)表示的化合物反应来制备：
其中n和X具有与上述相同的意义。
该反应通常在有机溶剂中并在金属催化剂的存在下进行。
由式(2)表示的化合物的实例包括苯酚、4-氯苯酚、4-硝基苯酚、4-氰基苯酚、2，4-二氯苯酚、2，4，6-三氯苯酚、2，3，6-三氯苯酚、2，3，5，6-四氯苯酚、2，3，4，6-四氯苯酚、2，3，4，5，6-五氯苯酚、2，6-二氯-4-硝基苯酚、2，6-二氯-4-氰基苯酚、2，4，6-三溴苯酚、2，3，4，5，6-五溴苯酚、2，6-二溴-4-氰基苯酚和2，3，4，5，6-五氟苯酚。
有机溶剂的实例包括甲苯、二甲苯、均三甲苯、二氯苯和邻二氯苯。优选使用邻二氯苯。
金属催化剂的实例包括氧化铝、硫酸铝和氧化锌。
相对于双(乙酰氧基甲基)醚，由式(2)表示的化合物的量通常为2至6当量。
对于由式(2)表示的化合物、双(乙酰氧基甲基)醚、金属催化剂和有机溶剂的混合次序没有限制，并且优选的是，将双(乙酰氧基甲基)醚加入另外两者的混合物中。
可以在减压下进行反应。
在反应结束后，获得处于含有金属催化剂状态的由式(1)表示的化合物，并且该混合物可以以原样用于步骤A中。
此外，也可以将经过热过滤或溶解在有机溶剂中、随后过滤并移除金属催化剂的由式(1)表示的化合物用于步骤A中。
可以通过将1，3，5-三烷与乙酸酐反应并通过蒸馏进行醇化，获得双(乙酰氧基甲基)醚。未经历蒸馏纯化的粗制双(乙酰氧基甲基)醚也可以在由式(1)表示的化合物的制备中用作原料。
可以通过在高氯酸水溶液的存在下将1，3，5-三烷与乙酸酐反应，获得双(乙酰氧基甲基)醚。
实施例
在下文中，参照实施例等，进一步对本发明进行具体描述。
首先，对醚化合物的制备例进行描述。
制备例1-1(步骤A至C)
向800ml的2-甲氧基乙醇中，加入含有5重量％氧化铝的100g(纯含量95.0g)的双(2，4，6-三氯苯氧基甲基)醚和含有50％的水的91.4g(纯含量45.7g，3.0当量)的甲烷硫醇钠，随后在100至105℃在氮气氛下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并且过滤。其后，加入己烷和10％NaOH水溶液，随后搅拌。将混合物静置，并随后分离。将获得的有机溶剂层经过无水硫酸钠干燥，并随后在常压下将溶剂蒸馏掉，由此获得32.2g的作为残留物的双(甲基硫代甲基)醚(称为化合物Y)。
制备例1-2(步骤D)
向170ml的四氢呋喃中，加入11.3g的化合物Y、7.0g的2-氰基乙醇(相对于化合物Y的量为1.2当量)和11.3g的分子筛4A，并将混合物在氮气氛下冷却至-50℃至-45℃。加入三氟甲磺酸(相对于化合物Y的量为0.03当量)和N-碘琥珀酰亚胺(相对于化合物Y的量为1.2当量)，随后在相同的温度搅拌3小时。将反应混合物倒入到预冷却的含有10％硫代硫酸钠和5％碳酸氢钠的水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。在减压下从所得的有机溶剂层蒸馏掉有机溶剂，并对所得的残留物进行硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)，由此获得6.7g的醚化合物。
基于双(2，4，6-三氯苯氧基甲基)醚的收率为55％。
制备例2-1
向800ml的2-甲氧基乙醇中，加入64.5g的双(2，4，6-三氯苯氧基甲基)醚和含有50％的水的62.1g(纯含量31.0g，3.0当量)的甲烷硫醇钠，并将反应混合物在100至105℃、在氮气氛下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并且加入己烷和10％NaOH水溶液，随后搅拌。将混合物静置，并随后分离。将获得的有机溶剂层经过无水硫酸钠干燥，并随后在常压下将溶剂蒸馏掉，由此获得16.2g作为残留物的双(甲基硫代甲基)醚。
制备例2-2(步骤D)
向四氢呋喃中加入在制备例2-1中获得的双(甲基硫代甲基)醚、2-氰基乙醇和分子筛4A，并将混合物在氮气氛下冷却至-50℃至-45℃。加入三氟甲磺酸和N-碘琥珀酰亚胺，随后在相同的温度搅拌。将反应混合物倒入到预冷却的含有10％硫代硫酸钠和5％碳酸氢钠的水溶液中，随后用乙酸乙酯萃取。在减压下从所得的有机溶剂层蒸馏掉有机溶剂，并对所得的残留物进行硅胶柱色谱(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯)，由此获得醚化合物。
接着，对用于制备用作原料的双(2，4，6-三氯苯氧基甲基)醚的方法进行描述。
参考制备例1
将1715g的乙酸酐和80mg的70％高氯酸水溶液的混合物在氮气氛下加热至65℃。将内部温度保持在110℃以下，同时分批地添加721g的1，3，5-三烷。将加热保持在110℃，直至全部1，3，5-三烷已经耗尽(2小时以上)，并在减压下(87至90℃，5至6mmHg)进行分馏，由此获得1228g的双(乙酰氧基甲基)醚。收率为99.7％。
参考制备例2
向972ml的邻二氯苯中，加入592g的2，4，6-三氯苯酚和20g的氧化铝(中性，200至300目)，随后加热至185至190℃。将内部温度保持在185至190℃，同时在3小时内滴加162.0g的双(乙酰氧基甲基)醚，并进一步搅拌反应混合物9小时。将反应混合物冷却至100至120℃，在减压下蒸馏掉邻二氯苯。在蒸馏完成后，冷却至室温，并且加入甲醇，随后搅拌2小时。将固体过滤，用甲醇洗涤，并随后干燥，由此获得含有5重量％的氧化铝的377g的双(2，4，6-三氯苯氧基甲基)醚。收率为81.9％(排除氧化铝部分计算的)。
工业实用性
根据所述制备，可以制备对核苷酸的亚磷酰胺的制备有用的由式(3)表示的醚化合物。

Claims (9)

1.一种用于制备由式(3)表示的醚化合物的方法
其中R表示具有1至6个碳原子的烷基，
所述方法包括：
步骤A：将由式(1)表示的化合物：
其中n表示0至5的整数，X表示卤原子、具有1至3个碳原子的烷基、氰基、硝基或三氟甲基，
与具有1至6个碳原子的金属烷烃硫醇盐在2-甲氧基乙醇中反应，
步骤B：向在步骤A中获得的反应混合物中加入水和具有5至8个碳原子的烃溶剂，并分离有机层，
步骤C：从在步骤B中获得的所述有机层中蒸馏掉所述溶剂，以制备双(烷硫基甲基)醚，以及
步骤D：将在步骤C中获得的所述双(烷硫基甲基)醚与2-氰基乙醇和卤化剂在醚溶剂中反应。
2.权利要求1所述的方法，其中所述由式(1)表示的化合物是双(2，4，6-三氯苯氧基甲基)醚。
3.权利要求1或2所述的方法，其中在步骤B中的所述具有5至8个碳原子的烃溶剂是己烷或庚烷。
4.权利要求1或2所述的方法，其中所述金属烷烃硫醇盐是甲烷硫醇钠。
5.权利要求3所述的方法，其中所述金属烷烃硫醇盐是甲烷硫醇钠。
6.权利要求1或2所述的方法，其中在步骤D中的所述醚溶剂是四氢呋喃。
7.权利要求3所述的方法，其中在步骤D中的所述醚溶剂是四氢呋喃。
8.权利要求4所述的方法，其中在步骤D中的所述醚溶剂是四氢呋喃。
9.权利要求5所述的方法，其中在步骤D中的所述醚溶剂是四氢呋喃。
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