CN114502567A - 糖苷化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供高纯度糖苷化合物的制造方法。本发明为使式(1)(式中，Ba表示可以被酰基取代的腺嘌呤基，i‑Pr表示异丙基)的糖苷化合物与式(2)(式中，R1表示C1～C6烷基或苯基，并且，n表示0或1)的醚化合物在选自由卤素、N‑卤代琥珀酰亚胺及N‑卤代乙内酰脲组成的组中的1种以上卤化剂的存在下，在选自由四氢吡喃及4‑甲基四氢吡喃组成的组中的至少1种溶剂中进行反应的式(3)(式中，Ba、i‑Pr及n的定义同上)的糖苷化合物的制造方法。
Description
技术领域
本专利申请基于日本专利申请2019-185109号(于2019年10月8日提出申请)主张巴黎公约规定的优先权及利益，上述申请中记载的全部内容通过引用并入本说明书中。
RNA作为含有核糖的核酸低聚物，是可用作RNA探针、反义RNA、核酶、siRNA、适配体等的有用材料。
背景技术
作为核酸低聚物的制造方法，使用核苷3’位的羟基被亚磷酰胺化而得的核苷的亚磷酰胺化合物。并且，作为此核苷的亚磷酰胺化合物的前体，核苷的3’位羟基和5’位羟基被保护基取代、且2’位的羟基被能在温和条件下脱离的保护基取代而得的糖苷化合物是已知的。
作为此糖苷化合物的制造方法，已知使3’位羟基和5’位羟基被硅保护基保护的糖苷化合物与硫醚化合物以四氢呋喃作为溶剂进行反应、得到在2’位羟基处导入了醚衍生物基团的糖苷化合物的制造方法(专利文献1及2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第5168145号公报
专利文献2：国际公开第2016/159374号公报
发明内容
发明所要解决的课题
根据上述专利文献1及2的方法制造的下述式(3)的糖苷化合物的纯度未必令人满意。本发明的目的为提供制造高纯度的糖苷化合物的方法。
用于解决课题的手段
本发明提供制造下述糖苷化合物的方法。本发明包含以下项中记载的实施方式，但不于此这些。
项1.式(3)的糖苷化合物的制造方法(以下称为“本发明的制造方法”)，其特征在于，使式(1)的糖苷化合物与式(2)的醚化合物在选自由卤素、N-卤代琥珀酰亚胺及N-卤代乙内酰脲组成的组中的1种以上卤化剂的存在下，在选自由四氢吡喃及4-甲基四氢吡喃组成的组中的至少1种溶剂中进行反应，
[化学式1]
(式(1)中，Ba表示可以被酰基取代的腺嘌呤基，i-Pr表示异丙基。)；
[化学式2]
(式(2)中，R1表示C1～C6烷基或苯基，并且，n表示0或1。)；
(式(3)中，Ba、i-Pr及n的定义同上。)。
项2.如项1所述的制造方法，其中，n为1。
项3.如项1所述的制造方法，其中，n为0。
项4.如项1～3中任一项所述的制造方法，其中，卤化剂为卤素。
项5.如项1～4中任一项所述的制造方法，其中，卤化剂为碘。
项6.如项1～5中任一项所述的制造方法，其中，R1为甲基。
项7.如项1～6中任一项所述的制造方法，其中，Ba为被乙酰基或苯甲酰基取代的腺嘌呤基。
项8.如项1～6中任一项所述的制造方法，其中，Ba为被乙酰基取代的腺嘌呤基。
发明效果
根据本发明的制造方法，能够抑制作为寡核酸(oligonucleic acid)合成原料的糖苷化合物的杂质的生成。该糖苷适合寡核酸的合成。
具体实施方式
以下，针对本发明进行详细说明。
此外，说明书中的“含有(comprise)”也包括“实质上由……组成(essentiallyconsist of)”、和“仅由……组成(consist of)”的含义。
针对式(3)的糖苷化合物的制造方法(以下称为“本发明的方法”)进行说明，所述方法的特征在于，使式(1)的糖苷化合物与式(2)的醚化合物在选自由卤素、N-卤代琥珀酰亚胺及N-卤代乙内酰脲组成的组中的1种以上卤化剂的存在下，在选自由四氢吡喃及4-甲基四氢吡喃组成的组中的至少1种溶剂中进行反应。
式(1)及式(3)的糖苷中，用Ba表示的可以被酰基取代的腺嘌呤基具有以下结构。
[化学式4]
(式中，R2表示氢原子或酰基。)
酰基表示直链状或支链状的脂肪族酰基、或者芳香族酰基，包括羰基的碳原子在内的合计碳原子数为2～12，优选碳原子数为2～7，作为酰基的例子，可举出脂肪族酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基(butanoyl/butyryl group)、异丁酰基(isobutanoyl/isobutyryl group)、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基及十一酰基等)、和芳香族酰基(例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基及2-萘甲酰基)，可优选举出乙酰基或苯甲酰基。
作为卤化剂，可举出例如碘、溴等卤素；N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)及N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)等N-卤代琥珀酰亚胺；1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲及1-溴-3-氯-5,5-二甲基乙内酰脲等N-卤代乙内酰脲。本发明中优选使用卤素，更优选使用碘。
对于本发明的反应而言，可以除卤化剂外还添加酸而实施。作为酸，可举出例如全氟烷基羧酸及其盐、烷基磺酸及其盐、芳基磺酸及其盐、全氟烷基磺酸及其盐、烷基磺酸及其盐、以及它们中的2种以上的组合。作为盐，可举出例如金属盐(例如，铜盐及银盐)。作为酸，具体而言，可举出甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸及三氟甲基磺酸银等、以及它们中的2种以上的组合。烷基磺酸的烷基可以是直链状或支链状中的任何，优选碳原子数为1～6的烷基。作为烷基，可举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基及己基。作为芳基磺酸的芳基，可举出例如苯基、甲苯基。
式(2)的醚化合物中，用R1表示的烷基可以是直链状或支链状中的任何，优选碳原子数为1～6的烷基。作为烷基，可举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、及己基。作为烷基，优选甲基。
作为本发明的反应的溶剂，可举出四氢吡喃化合物，具体可使用四氢吡喃(THP)或4-甲基四氢吡喃(MTHP)、或者它们的混合溶剂。相对于式(1)所表示的糖苷化合物而言，溶剂的量通常为0.5v/w～20v/w％，优选1v/w～10v/w％。
相对于1摩尔的式(1)所表示的糖苷化合物而言，式(2)所表示的醚化合物的量通常为0.8～5摩尔，优选1～3摩尔，更优选1～1.5摩尔。相对于1摩尔的式(1)所表示的糖苷化合物而言，卤化剂的量通常为0.8～10摩尔，优选3～10摩尔，更优选3～6摩尔。相对于1摩尔的式(1)所表示的糖苷化合物而言，酸的量通常为0～5摩尔，优选0～1.5摩尔，更优选0～0.1摩尔。
本发明的反应温度通常为-30～30℃，优选-20～25℃，更优选-15～5℃。本发明反应的反应时间通常为0.5～10小时，优选0.5～6小时。
式(1)所表示的糖苷化合物可以使用已知的方法来制造，或者也可以购买市售品。式(2)所表示的醚化合物可以使用已知的方法(前述专利文献1、2及日本特开2016-50203号公报)来制造。
本发明中获得的糖苷化合物可以作为粗产物而用于下一个反应，但也可以根据需要而通过硅胶柱层析等进行纯化。
实施例
以下，举出实施例对本发明进行更详细的说明。但是，本发明不限于这些实施例等。
合成的糖苷化合物的纯度通过HPLC进行测定。通过HPLC分离糖苷化合物的各成分，作为副产物的量，计算出获得的色谱图中的副产物的面积百分率的总和。使用的HPLC装置以检测出面积值1000以上的峰的方式进行了设定，在本条件下能检测出的最小面积值的峰按面积百分率计为0.03％。
[表1]
以下，本说明书中，CEM表示2-氰基乙氧基甲基、EMM表示2-氰基乙氧基甲氧基甲基。
实施例1
N6-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2’-O-(2-氰基乙氧基甲氧基甲基)腺苷(EMM A)
[化学式5]
将N6-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)腺苷(1.0g，1.8mmol)溶解于4-甲基四氢吡喃(10ml)，将混合物冷却至0℃。向其中加入甲磺酸(17mg，0.18mmol)、碘(2.7g，10.8mmol)及2-氰基乙氧基甲基甲硫基甲基醚(2-cyanoethoxymethylmethylthiomethyl ether)(0.44g，2.7mmol)，将混合物在氮气氛下于0℃搅拌3小时。将反应液添加至饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中，使用乙酸乙酯提取。蒸馏除去溶剂，获得含有目标化合物的粗产物。
HPLC分析的结果是副产物的LC面积百分率的总和为5.9％。
实施例2
N6-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2’-O-(2-氰基乙氧基甲基)腺苷(CEM A)
[化学式6]
将N6-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)腺苷(1.0g，1.8mmol)溶解于4-甲基四氢吡喃(5ml)，将混合物冷却至0℃。向其中加入甲磺酸(17mg，0.18mmol)、碘(2.7g，10.8mmol)及甲基甲硫基2-氰基乙醚(methylthiomethyl 2-cyanoethyl ether)(0.35g，2.7mmol)，将混合物在氮气氛下于0℃搅拌3小时。将反应液添加至饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中，使用乙酸乙酯提取。蒸馏除去溶剂，获得含有目标化合物的粗产物。
HPLC分析的结果是副产物的LC面积百分率的总和为3.3％。
实施例3
N6-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2’-O-(2-氰基乙氧基甲氧基甲基)腺苷(EMM A)
[化学式7]
将N6-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)腺苷(5.0g，9.0mmol)溶解于甲苯(25ml)，将溶液量浓缩至15ml。向此溶液中加入4-甲基四氢吡喃(10ml)，将混合物冷却至-10℃。向其中加入碘(13.8g，55.2mmol)及2-氰基乙氧基甲基甲硫基甲基醚(2.18g，13.4mmol)，将混合物在氮气氛下于0℃搅拌1小时。将反应液添加至饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中，使用甲苯提取。蒸馏除去溶剂，获得含有目标化合物的粗产物。
HPLC分析的结果是副产物的LC面积百分率的总和为7.1％。
比较例1
N6-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2’-O-(2-氰基乙氧基甲氧基甲基)腺苷(EMM A)
[化学式8]
将N6-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)腺苷(1.0g，1.8mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)，将混合物冷却至0℃。向其中加入甲磺酸(17mg，0.18mmol)、碘(2.7g，10.8mmol)及2-氰基乙氧基甲基甲硫基甲基醚(0.44g，2.7mmol)，将混合物在氮气氛下于0℃搅拌3小时。将反应液添加至饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中，使用乙酸乙酯提取。蒸馏除去溶剂，获得含有目标化合物的粗产物。
HPLC分析的结果是副产物的LC面积百分率的总和为10.2％。
比较例2
N6-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2’-O-(2-氰基乙氧基甲基)腺苷(CEM A)
[化学式9]
将N6-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)腺苷(1.0g，1.8mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)，将混合物冷却至0℃。向其中加入甲磺酸(17mg，0.18mmol)、碘(2.7g，10.8mmol)及甲基甲硫基2-氰基乙醚(0.35g，2.7mmol)，将混合物在氮气氛下于0℃搅拌3小时。将反应液添加至饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中，使用乙酸乙酯提取。蒸馏除去溶剂，获得含有目标化合物的粗产物。
HPLC分析的结果是副产物的LC面积百分率的总和为8.6％。
比较例3
N6-乙酰基-3’,5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1,3-二基)-2’-O-(2-氰基乙氧基甲氧基甲基)腺苷(EMM A)
[化学式10]
将N6-乙酰基-3’，5’-O-(四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)腺苷(5.0g，9.0mmol)溶解于甲苯(25ml)，将溶液量浓缩至15ml。向此溶液中加入四氢呋喃(10ml)，将混合物冷却至-10℃。向其中加入碘(13.8g，55.2mmol)及2-氰基乙氧基甲基甲硫基甲基醚(2.18g，13.4mmol)，将混合物在氮气氛下于0℃搅拌1小时。将反应液添加至饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中，使用甲苯提取。蒸馏除去溶剂，获得含有目标化合物的粗产物。
HPLC分析的结果是副产物的LC面积百分率的总和为10.7％。
上述实施例及比较例的试验结果示于表2。
[表2]
如上表2所示，通过使用4-甲基四氢吡喃(MTHP)作为溶剂，能够抑制副产物的生成，从而以更高的纯度获得了目标物。
产业上的可利用性
本发明提供糖苷化合物的制造方法。根据该制造方法获得的糖苷化合物为高纯度，因此适合用于高纯度寡核酸的合成。
Claims (8)
1.式(3)的糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使式(1)的糖苷化合物与式(2)的醚化合物在选自由卤素、N-卤代琥珀酰亚胺及N-卤代乙内酰脲组成的组中的1种以上卤化剂的存在下，在选自由四氢吡喃及4-甲基四氢吡喃组成的组中的至少1种溶剂中进行反应，
[化学式1]
式(1)中，Ba表示可以被酰基取代的腺嘌呤基，i-Pr表示异丙基；
[化学式2]
式(2)中，R1表示C1～C6烷基或苯基，并且，n表示0或1；
[化学式3]
式(3)中，Ba、i-Pr及n的定义同上。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，n为1。
3.如权利要求1所述的制造方法，其中，n为0。
4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，卤化剂为卤素。
5.如权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，卤化剂为碘。
6.如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，R1为甲基。
7.如权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，Ba为被乙酰基或苯甲酰基取代的腺嘌呤基。
8.如权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，Ba为被乙酰基取代的腺嘌呤基。
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