KR20230012494A - 부틸 (5s)-5-(｛2-[4-(부톡시카르보닐)페닐]에틸｝[2-(2-｛[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)[비페닐]-4-일]메톡시｝페닐)에틸]아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조 방법 - Google Patents
부틸 (5s)-5-(｛2-[4-(부톡시카르보닐)페닐]에틸｝[2-(2-｛[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)[비페닐]-4-일]메톡시｝페닐)에틸]아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 (XII)의 부틸 (5S)-5-({2-[4-(부톡시카르보닐)페닐]에틸}[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)[비페닐]-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트를 제조하는 신규하고 개선된 방법,
그의 제조를 위한 신규 전구체, 및 (5S)-5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)[비페닐]-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
그의 제조를 위한 신규 전구체, 및 (5S)-5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)[비페닐]-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화학식 (XII)의 부틸 (5S)-5-({2-[4-(부톡시카르보닐)페닐]에틸}[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)[비페닐]-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트를 제조하는 신규하고 개선된 방법,
그의 제조를 위한 신규 전구체, 및 (5S)-5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)[비페닐]-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
화학식 (XII)의 화합물은 화학식 (I)의 (5S)-5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)[비페닐]-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산의 전구체이다.
화학식 (XII)의 화합물은 에스테르 가수분해에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 활성화제로서 작용하고, 폐, 심폐 및 심혈관 장애의 예방 및/또는 치료, 예를 들어 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐고혈압 (PH), 만성 폐쇄성 폐 질환과 연관된 폐고혈압 (PH-COPD), 특발성 간질성 폐렴과 연관된 폐고혈압 (PH-IIP) 또는 만성 혈전색전성 폐고혈압 (CTEPH)의 치료를 위한 작용제로서 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 제조 방법은 WO 2014/012934에 기재되어 있다. WO 2014/012934에 기재된 합성의 단점은, 다른 이유 중에서도, 1개의 라세미체의 거울상이성질체의 분리를 위해 7개의 크로마토그래피 정제 단계 및 1개의 키랄 크로마토그래피 단계가 필요하기 때문에, 이 합성이 산업적 규모 공정에 부적합하다는 사실이다. 이들은 일반적으로 기술적으로 매우 복잡하고 비용이 많이 들며, 다량의 용매 소비를 필요로 하고, 따라서 가능하다면 피해야 한다. 또한, 거울상이성질체로의 분리는 키랄 상에서의 크로마토그래피에 의한 합성의 진행 단계에서 일어난다. 이는 추가의 합성에 사용될 수 없는 생성물을 높은 비율로 생성한다.
WO 2014/012934에 기재된 합성의 일부 단계는 또한 수일에 걸친 긴 반응 시간 및 낮은 수율을 특징으로 하며, 이는 산업적 규모의 합성 효율에 대한 상당한 단점이다. 예를 들어, 반응 시간은 실시예 6A의 제조에 대해 4일이고, 실시예 92A의 제조에 대해 3일이다. 또한, 실시예 92A의 제조에서는 과량의 메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트의 사용이 중합을 유도할 수 있다. 이는 복잡한 방식으로 제거되어야 하는 폴리스티렌을 형성한다.
일부 단계는 안전성- 및 공정-관련 곤란성 때문에 산업적 규모로 실행가능하지 않다. 일부 반응 단계는 매우 높은 희석률로 그리고 매우 다량의 시약을 사용하여 진행되고, 이는 배치의 부피에 비해 적은 생성물이 생성될 수 있음을 의미한다. 또한, WO 2014/012934에 개시된 합성은 17 단계로 이루어지며, 이러한 이유만으로도 매우 비용이 들고, 시간-소모적이다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물을 높은 전체 수율로, 낮은 제조 비용 및 높은 순도로 재현가능하게 제공하고, 모든 규제 요건을 충족시키는, 산업적 규모로 실행가능한 합성에 대한 필요성이 존재하였다.
본 발명에 따른 방법의 특징은 중간체의 정제를 위한 단계가 염 형성에 의해 수행되고, 따라서 크로마토그래피 정제 단계를 생략하는 것이 가능하다는 점이다. 거울상이성질체선택적 합성은 라세미체의 거울상이성질체의 분리를 위해 키랄 크로마토그래피 단계가 필요하지 않음을 의미한다. 본 발명에 따른 방법에서 합성 단계의 수는 WO 2014/012934에 개시된 합성과 비교하여 감소되었다.
따라서, 본 발명에 따른 방법은 화학식 (I)의 화합물을 산업적 규모로 실행가능한 합성으로 재현가능하게 높은 전체 수율 순도로 제조하는 데 적합하다.
반응식 1
반응식 2
반응식 3
반응식 4
반응식 1은 화학식 (XII)의 화합물의 제조에 필요한 화학식 (III)의 화합물의 제조를 나타낸다.
반응식 2는 화학식 (VIII)의 화합물의 중간체를 통한 화학식 (XII)의 화합물의 제조를 위한 합성 단계의 개관을 나타낸다.
반응식 3은 화학식 (XV)의 화합물의 중간체를 통한 화학식 (XII)의 화합물의 제조를 위한 합성 단계의 개관을 나타낸다.
반응식 4는 화학식 (XII)의 화합물의 제조를 위한 합성 단계의 개관을 나타내며, 여기서 다양한 중간 단계가 구분되지 않는 것을 제외하고는 반응 체계는 반응식 3에 제시된 것과 유사하다.
개별 합성 단계의 설명
실시예 1
공정 단계 1
공정 단계 1 (반응식 2 및 3)은 화학식 (IV)의 4-(2-히드록시에틸)벤조니트릴로부터 화학식 (V)의 2-(4-시아노페닐)에틸 4-메틸벤젠술포네이트의 제조를 기재한다. 여기서 화학식 (IV)의 화합물, 수산화칼륨 및 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (TsCl)를 불활성 용매, 예를 들어 적합한 에테르 예컨대 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MTHF), 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산, 바람직하게는 THF에 첨가하고, 교반한다. 시아노스티렌 및 그의 중합 생성물로 이어지는 제거 반응을 피하기 위해, 온도를 모든 화합물이 첨가될 때까지 -10℃ 내지 0℃에서 유지한다. 이어서, 전환이 완료될 때까지 0℃ 내지 30℃, 바람직하게는 22℃의 온도에서 교반한다.
화학식 (V)의 화합물은, 예를 들어 수성 후처리 및 후속 결정화에 의해 단리할 수 있다. 적합한 수성 후처리 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고 부산물 및 과량의 수산화칼륨을 분리할 수 있는 추출이다. 수성 후처리는, 예를 들어 염화암모늄의 존재 하에 디클로로메탄 (DCM) 및 물을 사용하여 실시할 수 있다. 결정화는, 예를 들어 시클로헥산 중에서 수행할 수 있다. 이는 용매를 시클로헥산으로 바꾸고, 감압 하에 30℃ 내지 50℃, 바람직하게는 41℃의 온도에서 농축시키고, 20℃ 내지 30℃, 바람직하게는 22℃의 온도로 냉각시키고, 고체를 단리하고, 건조 캐비닛에서 30℃ 내지 50℃, 바람직하게는 40℃의 온도에서 건조시키는 것을 포함한다.
본 발명은 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
화학식 (IV)의 화합물을
불활성 용매 중에서 수산화칼륨 및 4-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 불활성 용매가 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란 또는 디옥산을 포함하는 목록으로부터 선택된 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (IV)의 화합물, 수산화칼륨 및 4-톨루엔술포닐 클로라이드의 첨가시 온도를 -10℃ 내지 0℃에서 유지하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 전환을 0℃ 내지 30℃, 바람직하게는 22℃의 온도에서 실시하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
실시예 2
공정 단계 2
공정 단계 2 (반응식 2 및 3)에 의한 화학식 (VII)의 4-(2-{[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴의 제조를 위해, 화학식 (V)의 2-(4-시아노페닐)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 적합한 에테르, 바람직하게는 THF 중에 현탁시키고, 화학식 (VI)의 2-메톡시페네틸아민 및 3급 아민 염기, 예를 들어 및 바람직하게는 트리에틸아민을 첨가하고, 환류 하에, 바람직하게는 2시간 동안 가열한다. 이어서, 용매를 물로 바꾸고, 무기 산, 바람직하게는 염산, 보다 바람직하게는 25% 염산을 0 내지 30℃의 온도에서 첨가한다. 반응 혼합물 중 고체를 단리한다.
화학식 (VII)의 화합물은 바람직하게는 수성 후처리 후에 오일로서 단리한다. 적합한 수성 후처리 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고 부산물, 예를 들어 과량의 톨루엔술폰산을 분리할 수 있는 추출이다. 예로서 및 바람직하게는, 단리된 고체를 물과 혼합하고, 교반한 다음, 고체를 여과한다. 이 작업은 반복적으로 수행할 수 있다. 고체를 바람직하게는 30 내지 60℃, 보다 바람직하게는 50℃의 온도에서 에틸 아세테이트와 혼합하고, 교반하고, 고체를 바람직하게는 10 내지 30℃, 보다 바람직하게는 20℃의 온도에서 단리한다. 이 작업은, 고체를 감압 하에, 바람직하게는 40℃의 온도에서 건조시키기 전에, 반복적으로 수행할 수 있다. 추가의 단계에서, 고체를 에틸 아세테이트 및 염산, 바람직하게는 15% 염산의 혼합물과 혼합하여 화학식 (VII)의 화합물의 히드로클로라이드를 수득하고, 이를 감압 하에, 바람직하게는 40℃의 온도에서 건조시킨다. 화학식 (VII)의 화합물의 유리 염기를 수득하기 위해, 수득된 고체를 바람직하게는 동일한 부피 비율로의 DCM 및 물 중에 용해시키고, 알칼리, 바람직하게는 수산화나트륨 용액, 보다 바람직하게는 45% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 13 내지 14로 조정한다. 유기 상을 단리하고, 물로 세척하고, 감압 하에, 바람직하게는 40℃의 온도에서 농축시켜 오일을 수득한다.
1급 아민의 알킬화 반응은 일반적으로 가능한 폴리알킬화 생성물의 혼합물을 제공한다. 이 방법의 이점은 목적하는 모노알킬화 생성물 VII을 최적화된 반응 및 후처리 조건 하에 우수한 순도 및 수율로 수득한다는 것이다. 여기서 또한 형성되는 폴리알킬화 생성물은 최적화된 정제에 의해 성공적으로 제거된다.
본 발명은 추가로 화학식 (VII)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
본 발명은 추가로 화학식 (VII)의 화합물의 옥살레이트 염을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (V)의 화합물을
제1 단계에서, 3급 아민 염기의 존재 하에 적합한 에테르 중에 현탁시켜 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키고,
제2 단계에서 용매를 물로 바꾸고 무기 산을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 적합한 에테르가 테트라히드로푸란인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 3급 아민 염기가 트리에틸아민인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 반응을 제1 단계에서 환류 온도에서 수행하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 제2 단계가 0℃ 내지 30℃의 온도에서 수행되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 무기 산이 염산, 바람직하게는 25% 염산인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
실시예 3
공정 단계 3
선행 기술은 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 (II)의 화학식 XVII의 아민에 의한 환원성 아미노화 및 후속 알킬화 반응에 의해 라세미 최종 생성물을 생성하는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 기재한다. 후속적으로, 키랄 크로마토그래피 단계에서 거울상이성질체를 분리하는 것이 필요하다. 이는 기술적으로 매우 복잡하고 비용이 많이 들며, 용매의 높은 소비를 수반한다. 본 발명에서, (5R)-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 (화학식 (III)의 화합물)의 제조를 위한 효과적인 방법이 놀랍게도 발견되었다. 화학식 (III)의 화합물의 도움으로, 불리한 키랄 크로마토그래피 단계를 피하여 거울상이성질체적으로 순수한 최종 생성물을 수득하는 것이 가능하다.
공정 단계 3 (반응식 1)에서 화학식 (III)의 (5R)-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴의 제조를 위해, 화학식 (II)의 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 (실시예 4A로서 WO 2014/12934에 개시된 제조)을 초기에 적합한 용매에 충전한다. 적합한 용매는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용매로서 공지된 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 및 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란이고; 에틸 아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 0 내지 40℃, 보다 바람직하게는 20℃의 온도에서, 3급 아민 염기, 예를 들어 바람직하게는 트리에틸아민 및 루테늄-p-시멘-R,R-TsDPEN (CAS 번호: 192139-92-7)을 바람직하게는 촉매량으로 첨가한다. 바람직하게는 -5 내지 10℃, 보다 바람직하게는 0 내지 5℃의 온도에서, 포름산을 첨가하고, 형성된 기체를 제거한다. 바람직하게는 20 내지 50℃, 보다 바람직하게는 40℃의 온도에서 전환이 완료될 때까지 교반을 계속한다.
화학식 (III)의 화합물은 바람직하게는 후처리 및 후속 결정화 후에 단리한다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 바람직하게는 동일한 부피의 에틸 아세테이트 및 무기 산, 바람직하게는 염산, 보다 바람직하게는 1 N 염산의 혼합물과 혼합하고 교반하고, 상부 상을 단리한다. C6-C8-알칸, 바람직하게는 헵탄, 보다 바람직하게는 n-헵탄을 상부 상에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에, 바람직하게는 20 내지 50℃, 보다 바람직하게는 40℃의 온도에서 농축시킨다. 이 단계를 반복적으로 수행할 수 있다. 20℃의 바람직한 온도에서, 화학식 (III)의 화합물을 고체 형태로 혼합물로부터 단리하고, 바람직하게는 40℃의 온도에서 감압 하에 건조한다.
본 발명은 추가로 화학식 (III)의 (5R)-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
본 발명은 추가로 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (II)의 화합물을
3급 아민 염기, 루테늄-p-시멘-R,R-TsDPEN 및 포름산과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 아민 염기가 트리에틸아민이고, 루테늄-p-시멘-R,R-TsDPEN이 촉매량으로 사용되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (II)의 화합물을, 반응 전에, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란을 포함하는 목록으로부터 선택된 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 제1 단계에서 화학식 (II)의 화합물을 아민 염기 및 루테늄-p-시멘-R,R-TsDPEN과 혼합하고, 제2 단계에서 포름산을 첨가하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 제1 단계에서 화학식 (II)의 화합물을 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃의 온도에서 아민 염기 및 루테늄-p-시멘-R,R-TsDPEN과 혼합하고, 제2 단계에서 포름산을 -5℃ 내지 10℃, 바람직하게는 0℃ 내지 5℃의 온도에서 첨가하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 포름산의 첨가 후, 전환이 완료될 때까지 20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 40℃의 온도에서 교반을 계속하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
실시예 4
공정 단계 4
공정 단계 4 (반응식 2)는 화학식 (VIII)의 (5S)-5-{[2-(4-시아노페닐)에틸][2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴의 제조를 기재한다. 이러한 목적을 위해, 바람직하게는 물의 배제 하에, 보다 바람직하게는 보호 기체 분위기 하에, 예를 들어 아르곤에 의한 폭기 하에, (5R)-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 (III)의 용액을 적합한 용매 중에 용해시킨다. 적합한 용매는 반응 온도에서 액체인 것, 예를 들어 THF 또는 DCM이고; DCM을 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 염기를 용액에 첨가한다. 적합한 염기는 입체 장애 2급 아민 또는 2,6-이치환된 피리딘, 예를 들어 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘이다. 적합한 입체 장애 2급 아민은, 예를 들어 디이소프로필아민, 2,5-디메틸피페리딘 또는 2,2,5,5-테트라메틸피페리딘이다. 놀랍게도, 이들 화합물에 의해 입체 비장애 또는 3급 아민과 비교하여 보다 우수한 수율을 달성하는 것이 가능하다. 가장 유리한 수율이 디이소프로필아민의 사용에 의해, 바람직하게는 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 몰 과량으로 사용함으로써 달성된다는 것은 특히 놀라웠다. 2급 아민인 디이소프로필아민은 이러한 유형의 반응에 통상적이지 않은 염기이다. 반응 혼합물을 -90℃ 내지 -50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 -65℃의 온도로 냉각시킨다. 이 온도 범위를 유지하면서, 화학식 (VII)의 4-(2-{[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴을 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 바람직하게는 1:1의 몰비로 첨가하고, 교반한다.
화학식 (VIII)의 화합물은 바람직하게는 수성 후처리 및 후속 결정화 후에 단리된다. 적합한 수성 후처리 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고 부산물을 분리할 수 있는 추출이다. 예를 들어 바람직하게는, 완전한 전환 후에, 반응 혼합물을 적합한 산, 바람직하게는 옥살산 또는 인산, 보다 바람직하게는 옥살산과 혼합하고, -10 내지 15℃, 바람직하게는 0 내지 5℃의 온도로 조정할 수 있다. 규조토를 혼합물에 첨가하고, 이를 교반한다. 고체를 여과하여 버리고, 액체 유기 상을 물로 세척하고, 염기, 바람직하게는 암모니아 용액, 보다 바람직하게는 27% 암모니아 용액을 사용하여 7.5 내지 9, 바람직하게는 8의 pH로 조정한다. 유기 상을 단리하고, 바람직하게는 감압 하에 농축시켜 오일을 수득한다.
화학식 (VIII)의 화합물을 오일을 에탄올 중에 용해시킴으로써 결정화한다. 50℃ 이하, 바람직하게는 40℃ 이하, 보다 바람직하게는 40℃의 온도에서, 화학식 (VIII)의 화합물을 바람직하게는 시딩 후에 결정화한다. 고체를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 바람직하게는 감압 하에, 25℃의 온도에서 및 질소의 스트림에서 단리하고 건조시킨다.
본 발명은 추가로 화학식 (VIII)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
본 발명은 추가로 화학식 (VIII-1)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
여기서
R1은 C1-C4-알킬임.
본 발명은 추가로 화학식 (VIII-1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(여기서
R1은 C1-C4-알킬임)
제1 단계에서 -90℃ 내지 -50℃의 온도에서, 화학식 (III)의 화합물에 입체 장애 2급 아민 및 2,6-이치환된 피리딘을 포함하는 목록으로부터 선택된 염기의 존재 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 첨가하고,
제2 단계에서, 화학식 (VII-1)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다:
(여기서
R1은 C1-C4-알킬임)
본 발명의 문맥에서, "C1-C4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 바람직한 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
본 발명은 추가로 R1이 메틸인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VIII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 반응을 -78℃ 내지 -65℃의 온도에서 수행하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VIII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 입체 장애 2급 아민이 디이소프로필아민, 2,5-디메틸피페리딘 및 2,2,5,5-테트라메틸피페리딘을 포함하는 목록으로부터 선택되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VIII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 염기가 디이소프로필아민인 화학식 (VIII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 온도가 -78℃ 내지 -65℃, 바람직하게는 -76℃인 화학식 (VIII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (III)의 화합물을 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄, 바람직하게는 디클로로메탄 중에 용해시킨 것인, 화학식 (VIII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 염기가 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 몰 과량, 바람직하게는 3:1의 비로 존재하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VIII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 몰 과량으로, 바람직하게는 1.5:1의 비로 첨가하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VIII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (VII-1)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 1:1 내지 1.1:1의 몰비로 사용하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VIII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 물의 배제 하에, 바람직하게는 보호 기체 분위기 하에, 보다 바람직하게는 아르곤으로 폭기하면서 수행하는, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VIII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 물의 배제 하에, 바람직하게는 보호 기체 분위기 하에, 보다 바람직하게는 아르곤으로 폭기하면서 수행하는, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VIII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
실시예 5
공정 단계 5
공정 단계 5 (반응식 3)에서 화학식 (XIII)의 4-(2-{[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴의 제조를 위해, 먼저 염화알루미늄을 용해될 때까지 적합한 알킬 티올, 바람직하게는 n-도데칸티올 (도데실 메르캅탄)과 바람직하게는 1:1 내지 1:3, 보다 바람직하게는 1:1.8의 몰비로 교반한다. 0 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 20℃의 온도에서, 화학식 (VII)의 4-(2-{[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴을 첨가하고, 혼합물을 바람직하게는 30 내지 50℃, 보다 바람직하게는 40℃의 온도에서 수시간 동안 교반한다.
놀랍게도, 화학식 (XIII)의 화합물이 적합한 용매, 예를 들어 DCM 또는 톨루엔 중에서 알루미늄 착물 (Al 착물)로서 불용성이고 침전되어 나오기 때문에, 염화알루미늄의 도움으로 제조하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. Al 착물의 용해도는 용매에 따라 달라지며; 예를 들어, 이는 THF에 가용성이다. 이러한 예측불가능한 상황은, 형성된 반응 생성물을 불용성 Al 착물로서 단리하고 적합한 용매, 바람직하게는 DCM 또는 톨루엔, 보다 바람직하게는 DCM으로 세척하는 경우 반응 혼합물의 정제에 유리하게 사용될 수 있다. 후속적으로, 착물을 적합한 용매, 바람직하게는 THF 중에 용해시킬 수 있고, 타르트레이트, 바람직하게는 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액을 화학식 (VII)의 화합물을 기준으로 하여 몰 과량으로 첨가함으로써 화학식 (XIII)의 화합물을 착물로부터 방출시킬 수 있다. 타르트레이트의 첨가에 의한 착물로부터의 방출은 반복적으로 수행될 수 있다.
화학식 (XIII)의 화합물은 바람직하게는 수성 염기성 후처리 후에 단리한다. 수성 염기성 후처리의 적합한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고 부산물을 분리할 수 있는 추출이다. 이러한 목적을 위해, 예를 들어, 용매를 DCM으로 바꾸고, 수성 암모니아 용액, 바람직하게는 27% 수성 암모니아 용액을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하고, 유기 상을 오일로 농축시킨다.
본 발명은 추가로 화학식 (XIII)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
본 발명은 추가로 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 제1 단계에서 염화알루미늄을 적합한 알킬 티올과 혼합하고, 제2 단계에서 용매 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다:
본 발명은 추가로 적합한 알킬 티올이 n-도데칸티올인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 용매가 톨루엔 및/또는 디클로로메탄, 바람직하게는 디클로로메탄인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 적합한 알킬 티올을 화학식 (VII)의 화합물을 기준으로 하여 1:1 내지 1:3의 몰비로, 보다 바람직하게는 화학식 (VII)의 화합물을 기준으로 하여 1:1.8의 몰비로 첨가하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (VII)의 화합물을 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 10℃ 내지 20℃의 온도에서 첨가하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 제2 단계에서의 전환이 30℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 40℃의 온도에서 수행되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 형성된 화학식 (XIII)의 불용성 화합물을 단리하고 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 타르트레이트 용액을 첨가하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
실시예 6
공정 단계 6A 및 6B는 화학식 (XIV)의 4-(2-{[2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴의 제조를 기재한다.
공정 단계 6A:
공정 단계 6A (반응식 3)에 의한 화학식 (XIV)의 4-(2-{[2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴의 제조를 위해, 화학식 (XIII)의 4-(2-{[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴을 적합한 용매, 예를 들어 에테르 또는 할로탄화수소, 바람직하게는 DCM 중에 용해시킨다. 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃ 내지 35℃의 온도에서, 화학식 (XIII)의 화합물의 히드록실 기는 실릴 보호기로 보호된다. 사용되는 실릴 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 실릴 보호기, 예를 들어 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 또는 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS)일 수 있고; tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS)이 바람직하다. 이러한 목적을 위해, 화학식 (XIII)의 화합물을 아민 염기, 바람직하게는 이미다졸의 존재 하에 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃ 내지 35℃의 온도에서 전환이 완료될 때까지 적절한 실릴 클로라이드, 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 함께 교반한다. 아민 염기는 화학식 (XIII)의 화합물에 비해 1:1의 몰비 또는 과량으로, 바람직하게는 1.5배 몰 과량으로 존재한다.
농축 전에, 반응 혼합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 수성 염기성 정제에 의해 정제할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 예를 들어, 수성 탄산칼륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 물로 반복적으로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨다.
대안적인 바람직한 정제는 화학식 (XIV)의 화합물을 옥살산 염으로서 침전시킴으로써 달성할 수 있다. 이 목적을 위해, 반응 혼합물을 물로 세척한 후, 유기 상의 용매를 메탄올로 바꾸고, 혼합물을 40℃ 내지 80℃, 바람직하게는 65℃의 온도로 가열한다. 화학식 (XIV)의 화합물을 기준으로 하여 과량의 옥살산을 첨가한 후, 혼합물을 40℃ 내지 65℃, 바람직하게는 50℃ 내지 55℃의 온도에서 교반한 다음, 0℃ 내지 20℃, 바람직하게는 5℃ 내지 10℃의 온도로 냉각시킨다. 침전된 고체를 분리하고, 물 및 물과의 상 분리를 나타내는 불활성 용매, 예를 들어 DCM, 톨루엔 또는 에테르, 바람직하게는 DCM의 혼합물 중에 현탁시키고 교반한다. 적합한 염기, 예를 들어 바람직하게는 수산화나트륨 용액에 의해 pH를 10.5 내지 12.5로 조정한 후, 상을 분리하고, 유기 상을 농축시킨다.
농축은 25℃ 내지 70℃, 바람직하게는 30℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 35℃의 온도에서, 바람직하게는 감압 하에 실시하고, 화학식 (XIV)의 화합물을 오일로서 수득한다.
본 발명은 추가로 화학식 (XIV)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
본 발명은 추가로 화학식 (XIV-1)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
여기서
R2는 실릴 보호기임.
본 발명은 추가로 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(여기서
R2는 실릴 보호기임)
화학식 (XIII)의 화합물을
아민 염기의 존재 하에 적절한 실릴 클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명의 문맥에서, "실릴 보호기"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고 유기규소 화합물에 의해 반응성 관능기를 비반응성 형태로 전환시킬 수 있는 실릴 보호기이다. 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 또는 tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS)을 사용하는 것이 바람직하고, tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS)을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 적절한 실릴 클로라이드는 각각의 실릴 보호기의 제조에 사용된 실릴 클로라이드이다.
본 발명은 추가로 아민 염기가 이미다졸인 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 R2가 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 tert-부틸디메틸실릴을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 R2가 tert-부틸디메틸실릴인 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 적절한 실릴 클로라이드가 트리메틸실릴 클로라이드, 트리에틸실릴 클로라이드, 트리이소프로필실릴 클로라이드, tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 적절한 실릴 클로라이드가 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드인, 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 아민 염기가 화학식 (XIII)의 화합물을 기준으로 하여 1.5:1의 몰비 또는 과량으로 존재하는 것인, 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
공정 단계 6B:
대안적으로, 화학식 (XIV)의 화합물은 공정 단계 6B (반응식 4)에서 화학식 (V)의 2-(4-시아노페닐)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 화학식 (XVII)의 2-(2-아미노에틸)페놀로부터 제조할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 화학식 (V)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 에테르, 바람직하게는 DCM 또는 THF, 보다 바람직하게는 THF 중에 용해시키고, 화학식 (XVII)의 2-(2-아미노에틸)페놀을, 바람직하게는 화학식 (V)의 화합물을 기준으로 하여 2:1 이상의 비로, 그리고 트리에틸아민을, 바람직하게는 화학식 (V)의 화합물을 기준으로 하여 3:1 이상의 비로 첨가한다. 반응 혼합물을 수시간, 바람직하게는 20 내지 60시간, 보다 바람직하게는 46시간 동안, 바람직하게는 반응 혼합물의 비등 온도에 상응하는 온도에서 가열한다. DCM이 용매로서 사용되지 않은 경우에, 용매를 바람직하게는 DCM으로 바꾼다. 이는, 예를 들어 원래 용매를 감압 하에 60℃ 이하의 온도에서 제거한 다음, DCM을 첨가함으로써 실시될 수 있다. 이어서, 용액을 공지된 방법에 의해, 예를 들어 바람직하게는 중탄산나트륨으로의 1회 이상의 세척에 의해 세척하고, 임의로 예를 들어 바람직하게는 45℃ 이하의 온도에서 추가로 농축시킬 수 있다.
생성된 용액에 화학식 (V)의 화합물을 기준으로 하여 바람직하게는 2:1 내지 5:1, 바람직하게는 3:1의 비로 이미다졸을 첨가하고, 20 내지 35℃의 온도, 보다 바람직하게는 실온에서 전환이 완료될 때까지 교반한다.
이어서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 수성 염기성 정제를 수행할 수 있다. 하기 공정이 바람직하게는 이러한 목적을 위해 고려된다: 반응 혼합물을 물로 1회 또는 1회 초과로 세척하고, 용매를 메탄올로 바꾼다. 옥살산을 40 내지 70℃, 바람직하게는 50 내지 55℃의 온도에서 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 0 내지 20℃, 바람직하게는 5 내지 10℃의 온도로 냉각시킨 후, 고체를 단리하고, 메탄올로 세척한다. 잔류물을 DCM 또는 톨루엔 및 물, 바람직하게는 DCM 및 물의 혼합물 중에 바람직하게는 1:1의 부피비로 현탁시키고, 15 내지 40℃, 바람직하게는 25 내지 35℃의 온도에서 진한 염기, 바람직하게는 수산화나트륨 용액, 보다 바람직하게는 45% 수산화나트륨 용액과 혼합하고, 10.5 내지 12.5의 pH를 달성한다. 물을 첨가한 후, 유기 상을 단리시키고, 바람직하게는 감압 하에 농축시켰다. 화학식 (XIV)의 화합물은 오일로서 수득된다.
이 방법의 하나의 이점은 (염기성 조건 하에 알킬화 반응에 진입할 수 있는) 페놀의 히드록실 관능기의 사전 보호 없이, 화학식 (V)의 2-(2-아미노에틸)페놀의 알킬화가 1급 아민의 목적하는 모노알킬화 생성물을 제공할 수 있다는 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(여기서
R2는 실릴 보호기임)
화학식 (XVI) 및 (V)의 화합물을
제1 단계에서 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 커플링시키고, 제2 단계에서 반응 생성물을 마찬가지로 아민 염기의 존재 하에 적절한 실릴 클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 제1 단계에서의 아민 염기가 트리에틸아민인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 제1 단계가 용매로서 적합한 에테르 중에서 수행되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 적합한 에테르가 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (XVI)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물을 기준으로 하여 2:1 이상의 몰비로 사용하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 트리에틸아민을 화학식 (V)의 화합물을 기준으로 하여 3:1 이상의 몰비로 사용하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 제1 단계에서의 전환을 수시간, 바람직하게는 20 내지 60시간, 보다 바람직하게는 46시간 동안 비등 온도에서 실시하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 제2 단계에서의 아민 염기가 이미다졸인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 제2 단계에서의 아민 염기를 화학식 (V)의 화합물을 기준으로 하여 2:1 내지 5:1, 바람직하게는 3:1의 몰비로 사용하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 제2 단계가 20℃ 내지 35℃의 온도에서 수행되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
실시예 7
공정 단계 7
공정 단계 7 (반응식 3)에서 화학식 (XV)의 (5S)-5-{[2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)에틸][2-(4-시아노페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴의 제조를 위해, 화학식 (III)의 (5R)-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴을 적합한 용매에 첨가한다. 적합한 용매는 반응 온도에서 액체인 것, 예를 들어 THF 또는 DCM이고; DCM을 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 염기를 용액에 첨가한다. 적합한 염기는 입체 장애 2급 아민 또는 2,6-이치환된 피리딘이다. 적합한 입체 장애 2급 아민은, 예를 들어 디이소프로필아민, 2,5-디메틸피페리딘 또는 2,2,5,5-테트라메틸피페리딘, 바람직하게는 디이소프로필아민이다. 화학식 (X)의 화합물을 기준으로 하여 과량의 디이소프로필아민, 보다 바람직하게는 3 당량의 디이소프로필아민을 첨가하는 것이 특히 바람직하다. 놀랍게도, 이들 화합물에 의해 입체 비장애 또는 3급 아민과 비교하여 보다 우수한 수율을 달성하는 것이 가능하다. 가장 유리한 수율이 디이소프로필아민의 사용에 의해 달성된다는 것은 특히 놀라웠다.
반응 혼합물을 -90℃ 내지 -50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 -65℃의 온도로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 바람직하게는 과량, 보다 바람직하게는 1.5 당량으로 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 언급된 온도 범위를 유지하면서, DCM 중에 화학식 (XIV)의 4-(2-{[2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴을 바람직하게는 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 등몰량, 보다 바람직하게는 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 1.0 당량 내지 1.1 당량으로 첨가하고 용해시키고, 전환이 완료될 때까지 혼합물을 교반한다. 후속적으로, 반응 혼합물을 10 내지 30℃, 바람직하게는 20℃의 온도로 가온한다.
농축 전에, 반응 혼합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 수성 산성 정제에 의해 정제할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 반응 혼합물을 무기 산, 바람직하게는 인산 또는 염산, 보다 바람직하게는 염산으로 산성화시키고, 임의로 물로 세척하고, 유기 상을 단리한다.
농축은 30℃ 내지 80℃, 바람직하게는 30℃ 내지 60℃, 보다 바람직하게는 40℃의 온도에서, 바람직하게는 감압 하에 실시하고, 화학식 (XV)의 화합물을 오일로서 수득한다.
임의로, 수득된 오일을 실리카 겔을 통해 여과할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 오일을 적합한 용매, 바람직하게는 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과하고, 적합한 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 용매 혼합물로 1:2 (에틸 아세테이트:n-헥산)의 비로 희석한다. 후속적으로, 생성물 용액을 상기 기재된 조건 하에 다시 농축시켰다.
본 발명은 추가로 화학식 (XV)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
본 발명은 추가로 화학식 (XV-1)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
여기서
R2는 실릴 보호기임.
본 발명은 추가로 화학식 (XV-1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(여기서
R2는 실릴 보호기임)
제1 단계에서 -90℃ 내지 -50℃의 온도에서, 화학식 (III)의 화합물에 입체 장애 2급 아민 및 2,6-이치환된 피리딘으로 이루어진 목록으로부터 선택된 염기의 존재 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 첨가하고,
제2 단계에서 화학식 (XVI-1)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다:
(여기서
R2는 실릴 보호기임)
본 발명은 추가로 입체 장애 2급 아민이 디이소프로필아민, 2,5-디메틸피페리딘 및 2,2,5,5-테트라메틸피페리딘을 포함하는 목록으로부터 선택되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 염기가 디이소프로필아민인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 온도가 -78℃ 내지 -65℃, 바람직하게는 -76℃인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (III)의 화합물을 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄, 바람직하게는 디클로로메탄 중에 용해시킨 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 몰 과량으로, 바람직하게는 1.5:1의 비로 첨가하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 염기가 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 몰 과량, 바람직하게는 3:1의 비로 존재하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (XIV-1)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 1:1 내지 1.1:1의 몰비로 사용하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 물의 배제 하에, 바람직하게는 보호 기체 분위기 하에, 보다 바람직하게는 아르곤으로 폭기하면서 수행하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XV-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
실시예 8
공정 단계 8
공정 단계 8 (반응식 3)에서 화학식 (XVI)의 (5S)-5-{[2-(4-시아노페닐)에틸][2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴의 제조를 위해, 적합한 알콜, 바람직하게는 메탄올 중 화학식 (XV)의 (5S)-5-{[2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)에틸][2-(4-시아노페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴을 매우 진한 염산, 바람직하게는 37% 또는 25% 염산과 10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 25℃의 온도에서 전환이 완료될 때까지 혼합한다.
암모니아 수용액, 바람직하게는 30% 암모니아 용액으로 중화시킨 후, 화학식 (VI)의 화합물을 고체 형태로 추출할 수 있다. 이들 고체를 물 및 디클로로메탄의 혼합물 중에서 교반할 수 있고, 유기 상을 물로 세척하고, 농축시킬 수 있다.
수득된 고체를 또한 환류 온도에서 메탄올 및 물의 혼합물 중에 용해시킬 수 있고, 실온으로 냉각시킴으로써 놀랍게도 키랄 시약의 첨가 없이 비교적 높은 거울상이성질체 순도로 수득할 수 있다. 이는 거울상이성질체적으로 순수한 활성 성분의 제조에 특히 유리하다.
본 발명은 추가로 화학식 (XVI)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
본 발명은 추가로 화학식 (XVI)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (XV-1)의 화합물을
(여기서
R2는 실릴 보호기임)
무기 산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 무기 산이 염산, 바람직하게는 25% 염산인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XVI)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 전환이 10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 25℃의 온도에서 수행되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XVI)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 전환이 메탄올 중에서 수행되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XVI)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 반응 후에, 혼합물을 암모니아 용액, 바람직하게는 30% 암모니아 용액과 혼합하고, 화학식 (VI)의 화합물을 고체 형태로 추출하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XVI)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
실시예 9
공정 단계 9A:
공정 단계 9A (반응식 3)에서 화학식 (IX)의 (5S)-5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산의 제조를 위해, 화학식 (XVI)의 (5S)-5-{[2-(4-시아노페닐)에틸][2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴을 매우 진한 염산, 바람직하게는 25% 염산 중에 90℃ 내지 110℃, 바람직하게는 103℃의 온도에서 전환이 완료될 때까지 현탁시킨다. 반응 생성물을 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
대안적으로, 반응 생성물을 먼저 15℃ 내지 50℃, 바람직하게는 40℃의 온도로 냉각시키고, 현탁액을 여과하고, 여과물을 후속 단계에 사용하기 위해 사용한다.
본 발명은 추가로 화학식 (IX)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
본 발명은 추가로 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (XVI)의 화합물을
무기 산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 무기 산이 염산, 바람직하게는 25% 염산인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 전환이 90℃ 내지 110℃, 바람직하게는 103℃의 온도에서 수행되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
공정 단계 9B:
대안적 공정 단계 9B (반응식 2)에서, 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (VIII)의 (5S)-5-{[2-(4-시아노페닐)에틸][2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴로부터 제조할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 화학식 (VIII)의 화합물을 매우 진한 브로민화수소산, 바람직하게는 48% 브로민화수소산에 현탁시키고, 90℃ 내지 110℃, 바람직하게는 108℃의 온도에서 전환이 완료될 때까지 교반한다. 후속적으로, 반응 생성물을 먼저 15℃ 내지 40℃, 바람직하게는 25℃의 온도로 냉각시키고, DCM으로 세척하고, 수성 상을 후속 단계에 사용하기 위해 사용한다.
방법 9B는 독성의 메틸 브로마이드를 발생시키고; 따라서, 반응에서 형성된 기체는 기체 스크러버에 의해 수집되어야 한다. 또한, 반응물로서 사용되는 브로민화수소산은 높은 부식성을 갖는다.
본 발명은 추가로 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (VIII)의 화합물을
90℃ 내지 110℃의 온도에서 브로민화수소산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 48% 브로민화수소산을 사용하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 전환이 108℃의 온도에서 수행되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
실시예 10
공정 단계 10A:
공정 단계 10A (반응식 2 및 3)에서 화학식 (X)의 부틸 (5S)-5-({2-[4-(부톡시카르보닐)페닐]에틸}[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트의 제조를 위해, 화학식 (IX)의 (5S)-5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산을 무기 산, 바람직하게는 염산, 및 용매로서 적합한 알콜, 예를 들어 부탄올, 바람직하게는 n-부탄올 중에서 비등하도록 가열하고, 전환이 완료될 때까지 교반한다. 예를 들어 전구체에 의해 존재하고 반응에서 형성되는 임의의 수성 용매 성분은 제거된다. 이는, 예를 들어 유기 용매의 비등 온도가 달성될 때까지 유기 용매를 연속적으로 첨가하면서 증류에 의해 실시할 수 있다. 기재된 단계는 바람직하게는 감압 하에 수행한다. 이어서, 10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 22℃의 온도로 냉각시키고, 수성 염기성 정제를 수행한다. 임의로, 냉각한 다음, 여과하고, 여과물로 수성 염기성 정제를 수행한다.
수성 염기성 정제 절차는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고; 수성 염기성 정제의 경우, 에틸 아세테이트 및 수성 염기, 바람직하게는 암모니아 용액 또는 탄산칼륨 및 물을 첨가하고, 교반하고, 수성 상을 제거하고 버리는 것이 바람직하다. 제2 단계에서, 물 및 염화나트륨을 나머지 유기 상에 첨가하고, 교반하고, 수성 상을 제거하고 버리는 것이 바람직하다. 제3 단계에서, 물을 나머지 유기 상에 첨가하고, 교반하고, 수성 상을 제거하고 버리는 것이 바람직하다. 최종 단계에서, 나머지 유기 상을 30℃ 내지 80℃, 바람직하게는 40℃ 내지 70℃, 보다 바람직하게는 55℃의 온도에서, 바람직하게는 감압 하에 농축시키고, 화학식 (X)의 화합물을 오일로서 수득한다.
임의로, 수득된 오일을 DCM 및 메탄올 중에 용해시키고, 실리카 겔로 여과하고, 수득된 여과물을 상기 기재된 조건 하에 다시 농축시켜 오일을 수득한다.
이 방법의 하나의 이점은 반응 중에 존재하거나 형성된 물을 공비 증류에 의해 반응 혼합물로부터 매우 효과적으로 제거할 수 있고, 따라서 완전 전환이 달성되기 전의 반응 시간이 단축될 수 있다는 것이다. 여기서, 부탄올은 다른 용매와 비교하여, 다른 용매, 예를 들어 아세토니트릴과 비해 증류된 용매의 양을 기준으로 하여 반응 혼합물로부터 상당히 더 많은 물을 제거한다는 점에서 주목할 만하다. 이는 증류 시간에 유리한 영향을 갖는다. 산업적 규모에서, 보다 짧은 증류 시간은 보다 낮은 작업 비용 및 장치 점유 시간 및 보다 낮은 에너지 비용을 가져온다. 또한, 공비 증류에 사용되는 용매는 동시에 부틸 에스테르의 형성을 위한 시약이며, 이는 추가의 용매를 사용하는 것이 불필요하게 한다. 방법의 추가의 이점은, 완전한 전환의 달성 시, 반응의 종료를, 선택된 증류 조건 (증류 압력) 하에 부탄올의 비점에서의 내부 온도의 달성에 의해 추가의 분석 연구 없이 나타낸다는 것이다. 이는 특히 산업적 규모에서 상당한 이점이다.
본 발명은 추가로 화학식 (X)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
본 발명은 추가로 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (IX)의 화합물을
무기 산의 존재 하에 n-부탄올과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 n-부탄올을 사용하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 무기 산이 염산인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 전환이 비등 온도에서 수행되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
공정 단계 10B:
대안적으로, 화학식 (X)의 부틸 (5S)-5-({2-[4-(부톡시카르보닐)페닐]에틸}[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트는 중간체의 단리 없이 화학식 (III) 및 화학식 (XIV)의 화합물로부터 수득할 수 있다 (공정 단계 10B - 반응식 4). 이러한 목적을 위해, 공정 단계 7, 8, 9A 및 10A를 연속적으로 수행하고, 공정 단계로부터의 각각의 생성물을 오일로서 수득하고, 각각의 후속 단계에 직접 사용한다.
본 발명은 추가로 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
제1 단계에서 -90℃ 내지 -50℃의 온도에서, 화학식 (III)의 화합물에 입체 장애 2급 아민 및 2,6-이치환된 피리딘으로 이루어진 목록으로부터 선택된 염기의 존재 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 첨가하고,
제2 단계에서 화학식 (XIV-1)의 화합물과 -90℃ 내지 -50℃의 온도에서 반응시키고,
(여기서
R2는 실릴 보호기임)
제3 단계에서 반응 생성물을 염산과 반응시키고, 제4 단계에서 반응 생성물을 무기 산의 존재 하에 부탄올과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 입체 장애 2급 아민이 디이소프로필아민, 2,5-디메틸피페리딘 및 2,2,5,5-테트라메틸피페리딘을 포함하는 목록으로부터 선택되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 염기가 디이소프로필아민인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 제1 및 제2 단계에서의 온도가 -78℃ 내지 -65℃, 바람직하게는 -76℃인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (III)의 화합물을 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄, 바람직하게는 디클로로메탄 중에 용해시킨 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 몰 과량으로, 바람직하게는 1.5:1의 비로 첨가하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 염기가 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 몰 과량, 바람직하게는 3:1의 비로 존재하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (XIV-1)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물을 기준으로 하여 1:1 내지 1.1:1의 몰비로 사용하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 물을 배제하고, 바람직하게는 보호 기체 분위기 하에, 보다 바람직하게는 아르곤으로 폭기하면서 수행하는, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 사용된 부탄올이 n-부탄올인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 무기 산이 염산인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 제3 단계에서 전환이 90℃ 내지 110℃, 바람직하게는 103℃의 온도에서 수행되고, 제4 단계에서 전환이 비등 온도에서 수행되는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
실시예 11
공정 단계 11
화학식 (XII)의 화합물의 제조를 위해, 화학식 (X)의 부틸 (5S)-5-({2-[4-(부톡시카르보닐)페닐]에틸}[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (공정 단계 11 - 반응식 4)를 불활성 극성 용매, 예를 들어 적합한 에테르, 아세톤 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴 중에, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 25℃의 온도에서 용해시킨다. 이어서, 40℃ 내지 60℃의 온도 및 감압, 바람직하게는 80 mbar 내지 120 mbar, 보다 바람직하게는 120 mbar에서 증류시키고, 아세토니트릴을 첨가하는 것이 바람직하다. 이 단계를 반복할 수 있다.
화학식 (XI)의 4-(브로모메틸)-3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)[비페닐]을 화학식 (X)의 화합물을 기준으로 하여 바람직하게는 1 당량 내지 2 당량, 보다 바람직하게는 1.2 당량의 양으로 용액에 첨가한다. 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 또는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 또는 테트라알킬암모늄 카르보네이트, 예를 들어 테트라메틸-, 테트라에틸-, 테트라프로필- 또는 테트라부틸암모늄 카르보네이트, 벤질트리메틸-, 벤질트리에틸-, 벤질트리프로필- 또는 벤질트리부틸암모늄 카르보네이트을 포함하는 목록으로부터 선택된 첨가제를 용액에 첨가하고; 탄산세슘을 사용하는 것이 바람직하다. 첨가제는 화학식 (X)의 화합물을 기준으로 하여 몰 과량, 바람직하게는 2 당량 내지 4 당량, 보다 바람직하게는 2 당량으로 첨가한다. 화학식 (XII)의 화합물로의 전환이 완료될 때까지 혼합물을 교반한다. 바람직하게는 추가량의 첨가제, 바람직하게는 탄산세슘을 반응 혼합물에 첨가하고, 다시 교반하는 것이 가능하다. 생성된 현탁액을 여과한다. 필터 잔류물을 버리기 전에, 바람직하게는 아세토니트릴로 세척한다.
대안적으로, 화학식 (XII)의 화합물은 오일로서 단리할 수 있다. 오일의 단리를 위해, 여과물을 15℃ 내지 60℃, 바람직하게는 30℃ 내지 50℃, 보다 바람직하게는 40℃의 온도에서 농축시켜 오일을 수득한다. 농축은 바람직하게는 감압 하에 수행된다.
본 발명은 추가로 화학식 (XII)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
본 발명은 추가로 화학식 (XII-1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(여기서
R3 및 R4는 독립적으로 C1-C4-알킬임)
화학식 (X-1)의 화합물을
(여기서
R3 및 R4는 독립적으로 C1-C4-알킬임)
알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 또는 테트라알킬암모늄 카르보네이트의 존재 하에 화학식 (XI)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다:
본 발명은 추가로 화학식 (XII)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
화학식 (X)의 화합물을
알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 또는 테트라알킬암모늄 카르보네이트의 존재 하에 화학식 (XI)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다:
본 발명은 추가로 적합한 에테르, 아세톤 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴을 용매로서 사용하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘을 포함하는 목록으로부터 선택된 알칼리 금속 탄산염, 바람직하게는 탄산세슘을 사용하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함하는 목록으로부터 선택된 알칼리 금속 수산화물을 사용하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 테트라알킬암모늄 카르보네이트를 사용하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 또는 테트라알킬암모늄 카르보네이트를 화학식 (X)의 화합물을 기준으로 하여 몰 과량으로, 바람직하게는 2:1 내지 4:1의 몰비로, 보다 바람직하게는 화학식 (X)의 화합물을 기준으로 하여 2:1의 몰비로 사용하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (XI)의 화합물을 바람직하게는 화학식 (X)의 화합물을 기준으로 하여 1:1 내지 2:1의 몰비로, 보다 바람직하게는 화학식 (X)의 화합물을 기준으로 하여 1.2:1의 몰비로 사용하는 것인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (XII-1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 에스테르 가수분해 방법에 의해 화학식 (XII) 또는 (XII-A)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예로서, 에스테르 가수분해는 WO 2014/012934의 실시예 23에 기재된 방법과 유사하게 실시할 수 있다.
실험 섹션
약어 및 두문자어
분석 방법:
방법 A
온도조절 칼럼 오븐, UV 검출기 및 데이터 평가 시스템을 구비한 고성능 액체 크로마토그래프, 측정 파장 228 nm, 범위: 6 nm, 오븐 온도 25℃, 칼럼: 키랄팩 AD-H, 길이: 250 mm, 내부 직경: 4.6 mm, 입자 크기: 5 μm, 이동상: A: n-헵탄, B: 이소-프로판올 + 0.1% 디에틸아민, 구배 프로그램: 출발 1 ml/분 80% 용리액 A, 20% 용리액 B; 16분 1 ml/분 40% 용리액 A, 60% 용리액 B. 샘플 용매: 에탄올 + 0.1% 디에틸아민, 분석 용액: 약 1.0 mg/ml의 물질, 샘플 용매로 용해시킴, 주입 부피: 10 μl
Rt: 거울상이성질체 1: 7.6분, 거울상이성질체 2: 8.5분
방법 B
온도조절 칼럼 오븐, UV 검출기 및 데이터 평가 시스템을 구비한 고성능 액체 크로마토그래프, 측정 파장 206 nm, 범위: 6 nm, 오븐 온도 30℃, 칼럼: 키랄팩 AD-H, 길이: 250 mm, 내부 직경: 4.6 mm, 입자 크기: 5 μm, 이동상: A: n-헵탄, B: 에탄올 + 0.1% 디에틸아민, 구배 프로그램: 출발 1 ml/분 70% 용리액 A, 30% 용리액 B; 12분 1 ml/분 40% 용리액 A, 60% 용리액 B. 샘플 용매: 에탄올 + 0.1% 디에틸아민, 분석 용액: 약 1.0 mg/ml의 물질, 샘플 용매로 용해시킴, 주입 부피: 5 μl
Rt: 거울상이성질체 1: 5.8분 (RRT 1.00), 거울상이성질체 2: 7.2분 RRT 1.25
방법 C
온도조절 칼럼 오븐, UV 검출기 및 데이터 평가 시스템을 구비한 고성능 액체 크로마토그래프, 측정 파장 204 nm, 범위: 6 nm, 오븐 온도 45℃, 칼럼: 키랄팩 AD-H, 길이: 250 mm, 내부 직경: 4.6 mm, 입자 크기: 5 μm, 이동상: A: n-헵탄, B: 에탄올 + 0.2% 트리플루오로아세트산 + 0.1% 디에틸아민, 구배 프로그램: 1.5분 1 ml/분 60% 용리액 A, 40% 용리액 B; 샘플 용매: 에탄올, 분석 용액: 약 1.0 mg/ml의 물질, 샘플 용매로 용해시킴, 주입 부피: 10 μl
Rt: 거울상이성질체 1 2.9분 RRT 1.00 거울상이성질체 2 3.7분 RRT 1.28
방법 D
온도조절 칼럼 오븐, UV 검출기 및 데이터 평가 시스템을 구비한 고성능 액체 크로마토그래프, 측정 파장 230 nm, 범위: 6 nm, 오븐 온도 40℃, 칼럼: 키랄팩 AD-H, 길이: 250 mm, 내부 직경: 4.6 mm, 입자 크기: 5 μm, 이동상: A: n-헵탄, B: 에탄올 + 0.1% 디에틸아민, 구배 프로그램: 1분 1 ml/분 70% 용리액 A, 30% 용리액 B; 샘플 용매: 에탄올 + 0.1% 디에틸아민, 분석 용액: 약 2.0 mg/ml의 물질, 샘플 용매로 용해시킴, 주입 부피: 10 μl
Rt: 거울상이성질체 1: 4.9분 (RRT 1.00), 거울상이성질체 2: 5.7분 (RRT 1.16)
방법 E
온도조절 칼럼 오븐, UV 검출기 및 데이터 평가 시스템을 구비한 고성능 액체 크로마토그래프, 측정 파장 226 nm, 범위: 6 nm, 오븐 온도 35℃, 칼럼: 키랄팩 IB, 길이: 250 mm, 내부 직경: 4.6 mm, 입자 크기: 5 μm, 이동상: A: n-헵탄, B: 이소프로판올 + 0.1%에탄올아민, 구배 프로그램: 1.5분 1 ml/분 80% 용리액 A, 20% 용리액 B; 샘플 용매: n-헵탄:이소프로판올 1:1, 분석 용액: 약 2.0 mg/ml의 물질, 샘플 용매로 용해시킴, 주입 부피: 10 μl
Rt: 거울상이성질체 1: 4.1분, 거울상이성질체 2: 4.5분
방법 F
변형 1:
온도조절 칼럼 오븐, UV 검출기 및 데이터 평가 시스템을 구비한 고성능 액체 크로마토그래프, 측정 파장 228 nm, 범위: 6 nm, 오븐 온도 40℃, 칼럼: 키랄팩 OJ-H, 길이: 250 mm, 내부 직경: 4.6 mm, 입자 크기: 5 μm, 이동상: A: n-헵탄, B: 에탄올 + 0.1% 디에틸아민, 구배 프로그램: 1분 1 ml/분 60% 용리액 A, 40% 용리액 B; 샘플 용매: 에탄올, 분석 용액: 약 1.5 mg/ml의 물질, 샘플 용매로 용해시킴, 주입 부피: 10 μl
Rt: 거울상이성질체 1: 10.68분, 거울상이성질체 2: 12.13분
변형 2:
온도조절 칼럼 오븐, UV 검출기 및 데이터 평가 시스템을 구비한 고성능 액체 크로마토그래프, 측정 파장 228 nm, 범위: 6 nm, 오븐 온도 40℃, 칼럼: 룩스 3 μ 셀룰로스-3 (페노메넥스), 길이: 150 mm, 내부 직경: 4.6 mm, 입자 크기: 3 μm, 이동상: A: n-헵탄, B: 에탄올 + 0.1% 디에틸아민, 구배 프로그램: 1분 1 ml/분 75% 용리액 A, 25% 용리액 B; 샘플 용매: 에탄올, 분석 용액: 약 1.0 mg/ml의 물질, 샘플 용매로 용해시킴, 주입 부피: 10 μl
Rt: 거울상이성질체 1: 7.6분, 거울상이성질체 2: 8.6분
방법 G
온도조절 칼럼 오븐, UV 검출기 및 데이터 평가 시스템을 구비한 고성능 액체 크로마토그래프, 측정 파장 226 nm, 범위: 6 nm, 오븐 온도 30℃, 칼럼: 키랄팩 AD-H, 길이: 250 mm, 내부 직경: 4.6 mm, 입자 크기: 5 μm, 이동상: A: n-헵탄, B: 이소프로판올 + 0.1% 디에틸아민, 구배 프로그램: 1분 1 ml/분 96% 용리액 A, 4% 용리액 B; 샘플 용매: 이소프로판올 + 0.1% 디에틸아민, 분석 용액: 약 2.0 mg/ml의 물질, 샘플 용매로 용해시킴, 주입 부피: 10 μl
Rt: 거울상이성질체 1: 8.6분, 거울상이성질체 2: 10.7분
방법 H
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 I
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 95% A → 6.0분 5% A → 7.5분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 J
기기: 워터스 UPLC 액퀴티를 갖는 마이크로매스 쿼트로 프리미어; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.5 ml 50% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.5 ml 50% 포름산; 구배: 0.0분 97% A → 0.5분 97% A → 3.2분 5% A → 4.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 K
MS 기기: 워터스 (마이크로매스) QM; HPLC 기기: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: 애질런트 조르박스 익스텐드-C18 3.0x50mm 3.5-마이크로미터; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01 mol 탄산암모늄, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분 98% A → 3.0분 5% A → 4.5분 5% A; 오븐: 40℃; 유량: 1.75 ml/분; UV 검출: 210 nm
방법 L
MS 기기 유형: 워터스 시냅트 G2S; UPLC 기기 유형: 워터스 액퀴티 I-클래스; 칼럼: 워터스, HSST3, 2.1 x 50 mm, C18 1.8 μm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01% 포름산; 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0분 2% B → 2.0분 2% B → 13.0분 90% B → 15.0분 90% B; 오븐: 50℃; 유량: 1.20 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 M
온도조절 칼럼 오븐, UV 검출기 및 데이터 평가 시스템을 구비한 고성능 액체 크로마토그래프, 측정 파장 226 nm, 범위: 40 nm. 칼럼: 조르박스 보너스-RP, 길이: 150 mm, 내부 직경: 3.0 mm, 입자 크기: 3.5 μm, 이동상: A: 물 + 0.1% TFA, B: ACN + 0.1% TFA/메탄올 = 2+1, 구배 프로그램: 0.0분 50% B → 12.0분 70% B → 17.0분 90% B → 25.0분 90%B; 유량: 0.60 ml/분; 샘플 용매: 이소프로판올 + 0.1% 디에틸아민, 분석 용액: 물질 약 35 mg을 ACN 25 ml 중에 용해시키고, 물 + 0.1% TFA (0.7 mg/ml)로 50 ml를 구성함; 주입 부피: 3 μl
방법 N
온도조절 칼럼 오븐, UV 검출기 및 데이터 평가 시스템을 구비한 고성능 액체 크로마토그래프, 측정 파장 210 nm. 칼럼: 엑스브리지 BEH 페닐 길이: 50 mm, 내부 직경: 4.6 mm, 입자 크기: 2.5 μm, 이동상: A: 밀리포어 물 1 l 중 (NH4)2HPO4 0.66 g 및 (NH4)H2PO4 0.58 g; B: ACN, 구배 프로그램: 0.0분 95% B → 8.3분 80% B → 11.0분 80%; 유량: 1.2 ml/분; 샘플 용매: ACN + 물, 주입 부피: 3 μl.
출발 물질 및 중간체
실시예 1
2-(4-시아노페닐)에틸 4-메틸벤젠술포네이트
40 l 반응 용기에서, 테트라히드로푸란 12.6 l 및 수산화칼륨 (분말, 85%) 0.62 kg (11.05 mol)을 -10℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 1.2 l 중 4-(2-히드록시에틸)벤조니트릴 813.3 g (5.53 mol)의 용액을 13분 내에 첨가하였다. 후속적으로, 4-톨루엔술포닐 클로라이드 1.370 kg (7.18 mol)을 여러 부분으로 첨가하고; 혼합물을 -10℃에서 20분 동안 교반하고, 22℃로 가열하고, 22℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물 12.2 l 및 디클로로메탄 12.2 l을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 12.2 l로 세척하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 용액 12.2 l로 세척하였다.
2개 배치의 유기 상을 감압 하에 45℃에서 8.75 l로 농축시키고, 잔류물을 시클로헥산 40.7 l에 10분 내에 계량투입하였다. 용기를 디클로로메탄 1 l로 헹구고, 헹굼액을 시클로헥산에 첨가하였다. 혼합물을 41℃에서 감압 하에 24.4 l로 농축시키고; 시클로헥산 24.4 l을 첨가하고, 혼합물을 41℃에서 감압 하에 24.4 l로 다시 농축시켰다. 현탁액을 22℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 시클로헥산 8.2 l로 세척하고, 진공 건조 캐비닛에서 40℃에서 건조시켰다.
수율: 2.82 kg; 이론치의 84.6%.
1H-NMR, DMSO: 2.41 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.21-7.42 (dd, 4H), 7.52-7.72 (dd, 4H)
LC-MS (방법 H): Rt=1.03분, 302.1 [M+H]+
실시예 2
4-(2-{[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴
반응 용기에서, 시아노페네틸 토실레이트 (실시예 1) 1.507 kg (5.00 mol)을 테트라히드로푸란 3.8 l 중에 현탁시키고, 환류 하에 (약 77℃) 2-메톡시페네틸아민 2.27 kg (15.0 mol) 및 트리에틸아민 1.012 kg (10.0 mol)과 함께 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 물 10.7 l을 첨가하였다. 용매를 단지 물이 남아있을 때까지 감압 하에 증류시켰다. 잔류물을 22℃로 냉각시키고, 염산 (25%) 6.78 l을 40분 내에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 고체를 흡인 하에 여과하고, 물 1 l로 세척하였다.
2개 배치의 고체를 물 15 l과 함께 30분 동안 교반하고, 고체를 흡인 하에 여과하고, 물 7.5 l로 세척하고, 절차를 반복하였다. 습윤 생성물을 에틸 아세테이트 7.5 l과 함께 50℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 22℃로 냉각시키고, 22℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 5 l로 세척하고, 진공 건조 캐비닛에서 40℃에서 건조시켜 2.13 kg을 수득하였다. 건조 생성물을 에틸 아세테이트 2.2 l 및 염산 (15%) 5.38 l 중에서 교반하고, 흡인 하에 여과하고, 물 2.15 l로 세척하고, 진공 건조 캐비닛에서 40℃에서 건조시켜 히드로클로라이드 1.63 kg을 수득하였다.
히드로클로라이드를 디클로로메탄 8.25 l 및 물 8.25 l 중에 용해시키고, 45% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 13 내지 14로 조정하고, 상을 분리하고, 유기 상을 물 2.75 l로 세척하였다. 유기 상을 40℃에서 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 3 l을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켜 오일 1.44 kg을 수득하였다.
수율: 1.44 kg; 이론치의 51.5%.
1H-NMR, DMSO: 2.59-2.72 (m, 4H), 2.77 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.80-6.98 (m, 2H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.72 (d, 2H)
LC-MS (방법 H): Rt= 0.63분, 281.2 [M+H]+
실시예 3
(5R)-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴
30 l 스테인레스 스틸 반응기에 초기에 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 1.0 kg 및 에틸 아세테이트 10.0 l을 채웠다. 트리에틸아민 1.175 kg을 20℃에서 15분 이내에 계량투입하였다. 루테늄-p-시멘-R,R-TsDPEN (CAS 번호: 192139-92-7) 18.5 g을 20℃에서 용액에 첨가하였다. 포름산 1.337 kg을 0℃ 내지 5℃에서 1시간 내에 용액에 계량투입하였다 (기체의 발생). 반응물을 내부 온도 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 모니터링은 40℃에서 단지 2시간 후에 완전한 전환을 나타냈다 (실험실 HPLC). 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 기체의 방출을 위해 20℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 4.1 l 및 1 N 염산 4.1 l과 혼합하고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 약 13.9 l의 암갈색 유기 상부 상을 수득하였다. 생성물-함유 상부 상을 n-헵탄 13.9 l과 혼합하였다. 혼합물을 약 17.6 l의 양의 증류물이 달성될 때까지 감압 (약 800 mbar, 외부 온도 약 40℃) 하에 약 2.5시간 내에 농축시켰다. 추가의 n-헵탄 13.9 l을 첨가하고, 혼합물을 약 17.6 l의 양의 증류물 (혼합물의 최종 부피 약 7 l)이 달성될 때까지 약 2.5시간 내에 다시 농축시켰다. 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 결정을 매회 3.7 l의 n-헵탄으로 2회 세척하였다. 습윤 생성물을 진공 건조 캐비닛에서 약 40℃의 외부 온도에서 약 17시간 동안 일정한 질량으로 건조시켰다.
수율: 0.975 kg; 이론치의 96%.
1H-NMR, DMSO (NBR 305-22-1): 1.60-1.85 (m, 2 H), 1.90-2.05 (m, 2 H), 2.75-2.93 (m, 2H), 4.65-4.70 (m, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 7.85 (d, 1H), 8.0 (d, 1H)
LC-MS (방법 H): Rt= 0.52분 175.1 [M+H]+
거울상이성질체 순도 (HPLC 방법 D): 98.03% ee
실시예 4
(5S)-5-{[2-(4-시아노페닐)에틸][2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴
6 l 플라스크에서, 디클로로메탄 220 ml 중 (5R)-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 (실시예 3) 121.2 g (0.696 mol) 및 디이소프로필아민 211.2 g (2.09 mol)의 용액을 아르곤 하에 -76℃로 냉각시켰다. 85분 내에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 333.6 g (1.18 mol)을 -76℃ 내지 -69℃에서 계량투입하고, 디클로로메탄 20 ml로 헹구고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 후속적으로, 35분 내에, 디클로로메탄 720 ml 중 4-(2-{[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴 (실시예 3) 292.5 g (1.044 mol)의 용액을 -75℃ 내지 -67℃에서 계량투입하고, 디클로로메탄 80 ml로 헹구고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 옥살산 172.1 g (1.19 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 규조토 216 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃의 온도로 조정하고, 30분 동안 교반하고, 고체를 흡인 하에 여과하였다. 필터케이크를 차가운 디클로로메탄 1680 ml로 세척하고, 여과물을 물 2 l로 세척하였다. 유기 상을 물 2 l과 혼합하고, 수성 암모니아 용액 (27%) 40 ml를 사용하여 pH = 8로 조정하고, 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 회전 증발기 상에서 40℃에서 감압 하에 농축시켜 오일 (380.3 g)을 수득하였다. 오일을 환류 하에 에탄올 758 ml 중에 용해시키고, 40℃로 냉각시키고, 생성물로 시딩하고, 실온으로 추가로 냉각시켰다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 에탄올 300 ml로 세척하고, 질소의 스트림 하에 25℃에서 진공 건조 캐비넷에서 건조시켰다.
수율: 167.8 g; (이론치의 55.2%)
거울상이성질체 순도 (HPLC 방법 F): 87.9% ee
LC-MS (방법 H): Rt= 1.31분 437.2 [M+H]+
실시예 5
4-(2-{[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴
2 l 플라스크에서, 염화알루미늄 155.6 g (1.167 mol) 및 도데실 메르캅탄 429.5 g (2.122 mol)을 용해될 때까지 (15분) 교반하였다. 30분 내에, 톨루엔 418 ml 중 4-(2-{[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴 (실시예 2) 119.0 g (0.424 mol)의 용액을 10℃ - 20℃에서 계량투입하였다. 이를 톨루엔 42 ml로 헹구고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 흡인 하에 여과하고, 디클로로메탄 530 ml로 세척하고, 디클로로메탄 800 ml과 함께 교반하고, 흡인 하에 여과하였다. 습윤 생성물을 테트라히드로푸란 835 ml 중에 용해시키고, 포화 (360 g/l) 타르타르산칼륨나트륨 용액 526 ml (2.33 mol)를 냉각시키면서 첨가하였다. 2상 혼합물을 흡인 하에 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 1 l과 함께 교반하고, 흡인 하에 여과하였다. 정제된 고체를 테트라히드로푸란 835 ml 중에 현탁시키고, 포화 (360 g/l) 소듐 포타슘 타르트레이트 용액 526 ml (2.33 mol)와 함께 30분 동안 교반하였다. 고체를 생성물-함유 여과물로부터 흡인 하에 여과하고, 테트라히드로푸란 200 ml로 세척하였다. 생성물-함유 여과물을 합하고, 유기 상을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 835 ml 중에 용해시키고, 수성 암모니아 용액 (27%) 31 ml로 알칼리화시키고, 매회 물 309 ml로 3회 세척하였다. 합한 유기 상을 디클로로메탄 155 ml로 세척하고, 합한 유기 상을 농축시켜 오일을 수득하였다.
조 수율: 70.8 g; 이론치의 62.6%.
LC-MS (방법 I): Rt= 1.20분, 267.2 [M+H]+
실시예 6
4-(2-{[2-(2-{[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시}페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴
방법 A:
2 l 플라스크에서, 4-(2-{[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴 (실시예 5) 68.99 g (0.26 mol)을 디클로로메탄 690 ml에 용해시켰다. 냉각시키면서, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 68.43 g (0.44 mol) 및 이미다졸 26.5 g (0.39 mol)을 23℃ 내지 33℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물 420 ml 중 탄산칼륨 60.85 g의 용액을 첨가하고, 유기 상을 매회 물 350 ml로 3회 세척하고, 합한 유기 상을 디클로로메탄 80 ml로 세척하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기 상에서 35℃에서 농축시켜 조 생성물 116.5 g을 수득하였다.
조 수율: 116.5 g; 이론치의 118%.
LC-MS (방법 J): Rt= 2.21분, 381.3 [M+H]+, 382.2
방법 B:
THF (130 ml) 중 시아노페네틸 토실레이트(10 g, 33.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 25-35°C의 온도에서 2-(2-아미노에틸)페놀(9.1 g, 66.4 mmol, 2.0 당량) 및 트리에틸아민(13.8 ml, 99.5 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 환류 하에 46시간 동안 가열하였다. 후속적으로, THF를 감압 하에 60℃ 미만의 온도에서 제거하고, 나머지 양의 조 물질을 DCM (50 ml)과 혼합하였다. 이어서, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 50 ml)으로 세척하고, 유기 상을 45℃ 미만의 온도에서 농축시켰다.
이 DCM 용액 (40 ml)에 이미다졸 (6.8 g, 99.5 mmol, 3.0 당량)을 첨가한 다음, tert-부틸-디메틸실릴 클로라이드 (14.0 g, 92.9 mmol, 2.8 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 25-35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (2 x 100 ml)로 세척하였다. 감압 하에 증류에 의해, 용매를 메탄올 (100 ml)로 변경하고, 혼합물을 65℃로 가열하였다. 후속적으로, 옥살산 (4.5 g, 49.7 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 50-55℃에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5-10℃로 서서히 냉각시키고, 추가로 1-2시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 메탄올 (2 x 20 ml)로 세척하였다. 후속적으로, 필터 잔류물을 DCM/물 (각각 137 ml) 중에 현탁시키고, 25-35℃에서 수시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 10.5-12.5의 pH를 달성하기 위해 45% NaOH (4.5 ml)를 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 물 70 ml를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물은 표적 물질 (6.78 g, 37%)에 상응하였다.
수율: 6.78 g; 이론치의 37%.
순도 (면적): 91.3% (방법 N, Rt 11분)
실시예 7
(5S)-5-{[2-(2-{[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시}페닐)에틸][2-(4-시아노페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴
1 l 플라스크에서, 아르곤 하에 디클로로메탄 250 ml 및 디이소프로필아민 36.2 ml (0.26 mol) 중 (5R)-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 (실시예 3) 15.0 g (86.1 mmol)의 용액을 -76℃로 냉각시켰다. 30분 내에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 24.6 ml (0.15 mol)를 -74℃ 내지 -68℃에서 계량투입하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 46분 내에, 디클로로메탄 100 ml 중 4-(2-{[2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴 (실시예 6) 49.2 g (0.13 mol)의 용액을 -75℃ 내지 -72℃에서 계량투입하고, 디클로로메탄 20 ml로 헹구고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 85% 인산 9.93 g (86.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 매회 500 ml의 물로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄 300 ml로 세척하고, 합한 유기 상을 회전 증발기 상에서 40℃에서 감압 하에 농축시켜 오일 (96.6 g)을 수득하였다.
오일을 디클로로메탄 50 ml 중에 용해시키고, 실리카 겔 150 g을 통해 여과하고, 생성물을 1:2 비의 에틸 아세테이트/n-헥산 800 ml로 용리시켰다. 생성물 용액을 회전 증발기 상에서 40℃에서 감압 하에 농축시켜 오일 (79.3 g)을 수득하였다.
생성물을 디클로로메탄 50 ml 중에 용해시키고, 실리카 겔 150 g을 통해 여과하고, 1:2 비의 에틸 아세테이트/n-헥산 750 ml로 용리시켰다. 용리액을 35℃에서 회전 증발기 상에서 농축시켜 조 생성물 48.2 g을 수득하였다.
조 수율: 48.2 g; 이론치의 104%.
LC-MS (방법 K): Rt= 3.70분 537.2 [M+H]+
실시예 8
(5S)-5-{[2-(4-시아노페닐)에틸][2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴
1 l 플라스크에서, (5S)-5-{[2-(2-{[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시}페닐)에틸][2-(4-시아노페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 (실시예 7) 48.2 g (86.1 mmol 이하)을 550 ml의 메탄올 중에 현탁시키고, 101.8 g의 진한 염산을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 냉각시키면서 30% 암모니아 용액 150.9 g을 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기 상에서 40℃에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 탈염수 480 ml 및 디클로로메탄 250 ml 중에서 실온에서 30분 동안 교반하고; 유기 하부 상을 물 450 ml로 세척하고, 회전 증발기 상에서 35℃에서 농축시켜 27.9 g을 수득하였다.
수율: 27.9 g; 이론치의 76.8%.
거울상이성질체 순도 (HPLC 방법 A): 91.4% ee
잔류물을 환류 하에 메탄올 100 ml/10 ml의 탈염수 중에서 가열하고, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 메탄올 15 ml로 세척하고, 진공 건조 캐비닛에서 50℃에서 건조시켰다.
수율: 12.96 g; 이론치의 35.6%.
거울상이성질체 순도 (HPLC 방법 A): 98.6% ee
실시예 9
(5S)-5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산
방법 A:
25 ml 플라스크에서, (5S)-5-{[2-(4-시아노페닐)에틸][2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 (실시예 8) 1.0 g (2.4 mmol)을 진한 염산 5.79 g 중에 현탁시키고, 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 직접 후속 반응 단계 (실시예 10)에 사용하였다.
방법 B:
기체 스크러버가 장착된 6 l 플라스크 (함유율: 에탄올아민 600 g, 5% 수산화나트륨 용액 1200 g, 이소프로판올 1200 g 및 브로모티몰 블루 약 0.5 g)에서, 48% 브로민화수소산 3210 g (2.15 ml) 중 (5S)-5-{[2-(4-시아노페닐)에틸][2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 (실시예 4) 332.5 g (0.76 mol)을 108℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 용액을 25℃로 냉각시키고, 매회 650 ml의 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 하부 수성 생성물 상을 다음 단계 (실시예 10)에서 사용하였다. 샘플을 분석 목적을 위해 정제하였다.
LC-MS (방법 H): Rt= 0.73분, 461.2 [M+H]+
실시예 10
부틸 (5S)-5-({2-[4-(부톡시카르보닐)페닐]에틸}[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
방법 A:
6 l 플라스크에서, n-부탄올 1.5 l을 수성 생성물 상 ((5S)-5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 (실시예 9)에 첨가하고, 용액을 비등하도록 가열하고, 부탄올/물 혼합물을 117℃의 상단 온도가 달성될 때까지 부탄올 6 l의 연속 첨가로 증류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 염을 흡인 하에 여과하고, 필터케이크를 부탄올 600 ml로 세척하였다. 합한 여과물을 회전 증발기 상에서 65℃에서 감압 하에 농축시켜 521.7 g을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 2.2 l 및 14% 수성 암모니아 용액 1.1 l과 함께 30분 동안 교반하고, 유기 상을 분리하고, 매회 물 1 l로 2회 세척하고, 40℃에서 회전 증발기 상에서 감압 하에 농축시켜 오일 409.6 g을 수득하였다.
오일을 디클로로메탄 500 ml 중에 용해시키고, 추가의 디클로로메탄 8 l에 이어서 메탄올 2 l로, 실리카 겔 1 kg으로 덮인 필터를 통해 여과하였다. 생성물 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켜 오일 337.8 g을 수득하였다.
수율: 337.8 g; 이론치의 77.6%.
LC-MS (방법 H): Rt= 1.34분, 573.3 [M+H]+
샘플을 분석 목적을 위해 정제하였다.
1H-NMR, (400 MHz, CDCl3): δ= 0.88 1.06 (m, 6H), 1.36 - 1.53 (m, 4H), 1.65 - 1.91 (m, 6H), 2.05 - 2.31 (m, 2H), 2.63 - 3.31 (m, 10H), 4.19 - 4.34 (m, 2H), 4.34 - 4.48 (m, 3H), 6.69 - 6.83 (m, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 2H), 7.08 - 7.21 (m, 3H), 7.71 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.97 (m, 2H), 8.00 - 8.15 (m, 1H), 10.40 - 10.59 (br. s, 1H)ppm.
방법 B
불활성화된 2 l 반응기를 처음에 디클로로메탄 (850 ml) 중 (5R)-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 (실시예 3) (40 g, 1.0 당량)로 채웠다. 디이소프로필아민 (3.0 당량, 69.6 g)을 첨가하고, 용액을 Tout = -90℃로 냉각시켰다. Tint = -77 내지 -67℃에서, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.5 당량, 60 ml) 및 디클로로메탄 (150 ml)의 용액을 약 1시간 내에 계량투입하였다. 이어서, 이를 추가로 45분 동안 교반하였다. 이어서, Tint = -78 내지 -70℃에서, 4-(2-{[2-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)에틸]아미노}에틸)벤조니트릴 (실시예 6) (1.05 당량, 70 g) 및 디클로로메탄 (200 ml)의 용액을 약 30분 내에 계량투입하였다. 이어서, 이를 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 내에 Tint = 20℃로 가열하였다. 제2의 2 l 반응기를 초기에 3.6% 염산 (610 ml)으로 채웠다. 반응 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 상을 침강되도록 하고, 수성 상을 분리하였다 (폐기함). 유기 상을 표준 압력에서 교반가능한 한계로 농축시키고, Tout = 60℃. 25% 염산을 첨가하고, 혼합물을 표준 압력 및 Tout = 85℃에서 건조될 때까지 증류시켰다. 그 후, 이것을 환류 하에 가열하고 (Tint = 103℃, Tout = 125℃), 추가로 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 Tint= 40℃로 냉각시키고, 추가로 14시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 생성된 현탁액을 여과하고, n-부탄올 (800 ml)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 Tint = 88℃의 내부 온도에 도달할 때까지 농축시켰다. n-부탄올 (800 ml)을 다시 첨가하고, 혼합물을 동일한 조건 하에 Tint = 90℃로 농축시켰다. n-부탄올 (800 ml)을 다시 한번 첨가하고, 혼합물을 동일한 조건 하에 Tint = 102℃로 농축시켰다. n-부탄올 (800 ml)을 마지막에 한번 첨가하고, 혼합물을 동일한 조건 하에 교반가능한 한계로 농축시켰다. 용액을 Tint = 22℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (800 ml), 탈염수 (400 ml) 및 탄산칼륨 (44 g)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 상을 침강되도록 하고, 수성 상을 분리하였다 (폐기함). 탈염수 (385 ml) 및 염화나트륨 (43 kg)을 유기 상에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상을 침강되도록 하고, 수성 상을 분리하였다 (폐기함). 탈염수 (200 ml)를 유기 상에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상을 침강되도록 하고, 수성 상을 분리하였다 (폐기함). 유기 상을 120 mbar의 감압 및 Tout = 45-55℃ 하에 교반가능한 한계까지 농축시켰다. 용액을 Tint = 22℃로 냉각시키고, 분배하였다.
수율: 23.1%, 52%의 함량을 갖는 용액 68.3 kg
순도 (면적): 66.6% (방법 N, Rt: 11분)
실시예 11
부틸 (5S)-5-({2-[4-(부톡시카르보닐)페닐]에틸}[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)[비페닐]-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
실온에서 6 l 플라스크 내의 아세토니트릴 3765 g 중 부틸 (5S)-5-({2-[4-(부톡시카르보닐)페닐]에틸}[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 10) 337 g (0.56 mol)의 용액에 4-(브로모메틸)-3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)[비페닐] 197.2 g (0.56 mol)을 첨가하였다. 탄산세슘 551.3 g (1.70 mol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 전환이 완결될 때까지 21시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 염을 흡인 하에 여과하고, 아세토니트릴 600 ml로 세척하고, 합한 여과물을 회전 증발기 상에서 40℃에서 농축시켜 오일 484.4 g을 수득하였다.
조 수율: 484.4 g; 이론치의 103%.
거울상이성질체 순도 (HPLC 방법 B): 100.0% ee
LC-MS (방법 L): Rt= 14.63분 841.36 [M+H]+
Claims (15)
- 화학식 (XII)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
화학식 (X)의 화합물을
알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 또는 테트라알킬암모늄 카르보네이트의 존재 하에 화학식 (XI)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 알칼리 금속 탄산염이 탄산세슘인 화학식 (XII)의 화합물을 제조하는 방법.
- 화학식 (XII)의 부틸 (5S)-5-({2-[4-(부톡시카르보닐)페닐]에틸}[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)[비페닐]-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
- 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (IX)의 화합물을
무기 산의 존재 하에 부탄올과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법. - 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
제1 단계에서 -90℃ 내지 -50℃의 온도에서, 화학식 (III)의 화합물에 입체 장애 2급 아민 및 2,6-이치환된 피리딘으로 이루어진 목록으로부터 선택된 염기의 존재 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 첨가하고,
제2 단계에서 화학식 (XIV-1)의 화합물과 -90℃ 내지 -50℃의 온도에서 반응시키고,
(여기서
R2는 실릴 보호기임)
제3 단계에서 반응 생성물을 염산과 반응시키고, 제4 단계에서 반응 생성물을 무기 산의 존재 하에 부탄올과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법. - 화학식 (X)의 부틸 (5S)-5-({2-[4-(부톡시카르보닐)페닐]에틸}[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
- 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (XVI)의 화합물을
무기 산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법. - 화학식 (IX)의 (5S)-5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
- 화학식 (XVI)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (XV-1)의 화합물을
(여기서
R2는 실릴 보호기임)
무기 산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법. - 화학식 (XVI)의 (5S)-5-{[2-(4-시아노페닐)에틸][2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
- 화학식 (XV-1)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
제1 단계에서 -90℃ 내지 -50℃의 온도에서, 화학식 (III)의 화합물에 입체 장애 2급 아민 및 2,6-이치환된 피리딘으로 이루어진 목록으로부터 선택된 염기의 존재 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 첨가하고,
제2 단계에서 화학식 (XVI-1)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법:
여기서
R2는 실릴 보호기임. - 화학식 (XIV-1)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (XVII) 및 (V)의 화합물을
제1 단계에서 아민 염기의 존재 하에 커플링시키고, 제2 단계에서 반응 생성물을 마찬가지로 아민 염기의 존재 하에 적절한 실릴 클로라이드와 반응시키는 방법. - 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (II)의 화합물을
3급 아민 염기, 루테늄-p-시멘-R,R-TsDPEN 및 포름산과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 (III)의 (5R)-5-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
- 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (IV)의 화합물을
불활성 용매 중에서 수산화칼륨 및 4-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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